JPS6043074B2 - 新規セフアロスポリン類およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセフアロスポリン誘導体類およびその製
造法に関する。

更に詳しくは、病原菌のシュードモナス属菌、セラチア
属菌、エンテロパクター属菌に対し、特に優れた抗菌活
性を有する新規なセフアロスポリン誘導体類ならびに、
それらの各種製造方法に関する。

本発明の目的とする新規なセフアロスポリン誘導体は、
式式中、Ｒは水素原子、 Ｒ″は水素原子、アルカリ金属、ジシクロヘキシルアミ
ン、α一エトキシカルボニルオキシエチル、またはα一
エトキシカルボニルオキシメチルを表す、Ｒ１およびＲ
２は同一または異なつており、水素原子またはメチル基
を表す、Ｂは１，４ーシクロヘキシルジエニル基または
または ″１１′ 一”゜を表すが、さらに−゜一瓦一
”゛ （ただしＲ５は１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基、アリール基、または１〜４個の炭素原子のアル
コキシ基である）であつてもよく、またＹが結合するフ
ェニル基はＹの他に１〜２のハロゲン原子を有していて
もよい。

〕を表す、で示される新規な化合物である。

更に、これらの製薬上許容される塩類またはそれらの水
和物、有機溶媒和物も当然本発明の技術的範囲に包含さ
れる。

そこで、前記式（１）に於いて総括的に示されている各
基につき、まづ具体的に説明を加える。

Ｒの説明Ｒは前記記載のものに加えてアシルオキシ基、
カルバモイルオキシ基、置換または未置換のピリジニウ
ム基、または−ｓ−ＨｅｔＣＨｅｔは、置換または未置
換の、ヘテロ原子を含む５員または６員の複素環基を示
すが、一此−．ＶＲ３（ただし、Ｒ３は水素原子または
低級アルキル基を示す）である基は除く〕でありうる。

１アシルオキシ基ョとはＲ４−ＣＯ−０−（ただしＲ４
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基または置換も
しくは未置換のアリール基を示す。

）をいう。就中、Ｒが−０−ＣＯ−ＣＨ３である式（１
）の化合物の製造に使用する７−ＡＣＡは市場に於て入
手が容易であること、ならびに該化合物の抗菌力が優れ
ているので、Ｒが−０−ＣＯ−ＣＩ（３であることが特
に好ましい。０置換基を有するピリジニウム基ョとは、
（ただし、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基
、カルボキシル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基
、ハロゲン原子、またはスルファモイル基を表す）をい
う。

１−ｓ−Ｈｅｔョとは、例えば下記の基をいう。

すなわち、上に示した如くＨｅｔは置換または未置換の
、ヘテロ原子を含む、５員または６員の複素環基を示す
が、」 ．１１．Ｒ，（ただし、Ｒ３は水素原子また
は１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基を示す）
である基は除く。Ｒ″の説明Ｒ″を−ＣＯＯＲ″として
説明すると、遊離のカルボキシル基：またはそのナトリ
ウム、カリウムの如きアルカリ金属塩；ジシクロヘキシ
ルアミン塩；α一エトキシカルボニルオキシエチルまた
はα一エトキシカルボニルオキシメチルのエステル基で
あるが、さらにトリエチルアミン、ジイソプロピルアミ
ン等の有機アミン塩；メチル、エチル、ベンジル、アセ
トキシメチル、α−アセトキシエチル、ピバロイルオキ
シメチル、α−メトキシカルボニルオキシメチル、α−
メトキシカルボニルオキシエチルベンズヒドリル、１−
インダニル、フタリジル、ジメチルアミノエチル、トリ
メチルシリル等のエステル基でありうる。

Ｒｌ，Ｒ２の説明 Ｒｌ，Ｒ２は水素原子、メチル基の他、炭素原子数が２
〜４個の低級アルキル基、例えばエチル、プロピル、ブ
チル等であり、分枝鎖を有していてもよい。

Ｂの説明 Ｂは１，４−シクロヘキサジエニル基、ｐ−ヒドロキシ
フェニル基またはｐ−アセトキシフェニル基であるが、
フラン基、チオフェン基、一般式−／０７＼−ァ〔ただ
し、Ｙは、水素原（ただしＲ５は１〜５個の炭素原子を
有するアルキル基、アリール基、または１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシ基である、Ｚは水素原子または
ハロゲン原子であり、ｐは１〜２の整数であ７る〕で示
されるような化合物であつてもよい。

これを更に具体的に示すと、バラ−ヒドロキシフェニル
基、４−ヒドロキシー３−クロルフェニル基またはこれ
らのアシルエステル例えば酢酸エステル、プロピオン酸
エステル、酪酸エステル、カプ）ロン酸エステル、安息
香酸エステル、メチル炭酸エステル、プロピル炭酸エス
テル、ブチル炭酸エステルなどである。新規セフアロス
ポリン類の各種製造法 本発明の目的とする新規セフアロスポリン誘導体は概略
的に述べれば以下のような３つの方法に従つて作ること
ができる。

第１の方法 式 を有する化合物と、 式 （Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りである）で示される
化合物（■）またはその反応性誘導体とを反応させてう
ることができる。

なお、Ｂが例えばバラヒドロキシ・フェニル（Ｙ＝ー０
Ｈ）の場合、またはＲ″が例えば水素原子である（Ｒ″
＝Ｈ）ような場合には、夫々アシル化またはエステル化
を必要により行なう。

この方法に於て原料物質として使用する化合物（■）は
式： を有する化合物から式： （Ｒｌ，Ｒ２は前記定義通りである） の化合物を得、この化合物（■）を、さらにシリル化し
た後、ホスゲンまたはトリクロロメチル・クロロホルメ
ートによりクロロカルボニル化することにより、得るこ
とができる。

第２の方法 式： （Ｒ１、Ｒ″は前記定義の通りである） で示される化合物（■）と、 式 （Ｒ１、Ｒ２およびＢは前記定義の通りである）の化合
物またはその反応性誘導体を反応させて製造することが
できる。

まず第１の方法で述べたと同様に、必要によりアシル化
またはエステル化を行なう。

ここで化合物（■）は、前記化合物（■）の反応性誘導
体を（Ｂは前記定義の通りである） で示される化合物（Ｘ）と反応させることにより得るこ
とが出来る。

第３の方法 式： （Ｒ１、Ｒ２およびＢは前記定義の通り、Ｒ″″″は水
素原子またはアルカリ金属を表すが、さらにＲ″５はア
ンモニウム基であつてもよい）の化合物（■）と、式Ｍ
−ｓ−Ｈｅｔ（■）（ただし、Ｈｅｔは前記定義の通り
である。

Ｍは水素原子またはアルカリ金属を表す。）の化合物（
■）とを反応させて得られる。なお、第１の方法で述べ
たと同様、必要によりアシル化またはエステル化するこ
とによソー般式（１″）で表される下記化合物を得るこ
とができる。

以下、本発明の新規セフアロスポリン誘導体の製造方法
を新規な中間体と共に更に詳細に説明す・る。

まず、原料化合物（４）は公知の方法に従つて、例、え
ば１−ベンザルイミノー２−オキソーイミダゾリドン（
Ｂ）を、硫酸酸性の下で水蒸気蒸留することにより容易
に製造することができる。

反応式で示せば以下の通りである。

この化合物（４）の単離、精製は常法に従つて行うこと
ができる。

２本発明に於て原
料化合物（■）は、新規化合物ぇであり、以下の３通り
の方法により合成可能である。（ここで、Ｒ１、Ｒ２は
前記定義の通りであり、Ｘ＋はハロゲンイオンである）
（ただし、Ｒ１、Ｒ２は前記定義に同じであり、Ｍはナ
トリウムまたはカリウムであり、Ｘはハロゲン原子であ
る）方法（ａ）では化合物Ａを１，３ージチオランー２
チオンもしくはその誘導体と無溶媒でほぼ等モル比で混
合し、８０〜１５０′Ｃで硫化水素の発生が止むまで加
熱することにより行われ、以下常法により精製する。

方法（ｂ）では、１，３ージチオランー２−チオンまた
はその誘導体をアルキルハライド、一般的にはヨウイピ
メチルと反応させて得られるｓ−メチルー１，３ージチ
オランー２−チオンーハライド（アイオダイド）または
その誘導体と化合物Ａとを、トリエチルアミンの如き３
級アミンの存在下で適当な有機溶媒、例えばメタノール
、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、アセトニトリル等の中で、−１０〜８０℃、好
ましくは−５℃〜３０℃にて反応させ、薄層クロマトグ
ラフィーにより反応の終了を確認した後、常法により単
離、精製を行う。

上記反応に於て、Ｓ−メチルー１，３ージチオランー２
−チオンーハライド（アイオダイド）またはその誘導体
は、化合物Ａに対して約１．０〜１．５モル倍、好まし
くは等モルの量で使用される。

また上記３級アミンは化合物Ａに対して約２モル倍使用
される。方法（ｃ）では、まずイヒ合物Ａを水酸化アル
カリの存在下で二硫化炭素と−１０〜５０℃の温度で、
約１〜１叫間反応させる。

上記反応に於て、水酸化アルカリは化合物Ａに対して約
２倍モル使用する。この場合水酸化アルカリは、最初に
全部添加してもよく、また２回に分けて約１倍モルずつ
添加してもよい。また、二硫化炭素は化合物Ａに対して
１〜３モル倍使用する。次に、上記反応生成物にハロゲ
ン化エチレン（例えば臭化エチレン、塩化エチレン）ま
たはこれらの誘導体を化合物Ａに対して１〜３モル倍の
量添加し、２０〜１００℃、好ましくは３０〜３５℃に
て加熱して約１〜１０１ｆ！間反応させる。

以後常法に従つて単離、精製する。更に、化合物（■）
の反応性誘導体である化合物（■）″の製造方法として
は、品質、収量共に優れたものとして以下の例を挙げる
ことができる。即ち、 この反応において使用するシリル化剤としては、トリメ
チルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン、ビスト
リメチルシリルアセトアミド等が好ましい。

シリル化後、生成物をテトラヒドロフラン、ジオキサン
、ジクロロメタン等の有機溶媒中に溶解しホスゲン、ま
たはホスゲン先駆物質、例えばトリクロルメチルクロル
ホルメートを接触させることにより容易に新規化合物（
■）″を得ることができる。上記反応に於て、ホスゲン
ガスを使用する場合には、化合物■のシリル化体に対し
過剰量のホスゲンガスを用い室温で約２〜８時間反応を
行なう。

またホスゲン前駆体を使用する場合には、前記シリル化
体に対し約１１２モル倍の該前駆体を用い、−２５℃〜
３０′Ｃで約１〜７時間反応を行なう。化合物（■）″
は通常の不活性有機溶媒から再結晶することができるが
、上記反応によれば精製しなくとも次の反応に差支えな
いほどに高純度の製品を得ることができる。また、化合
物（Ｖ）は、前記化合物（■）″と化合物（Ｘ）または
そのシリル誘導体とをほぼ等モルの比率で適当な窯媒中
で、脱酸剤の存在下に反応させることにより容易に製造
することができる。

ここで使用する溶媒としては、水、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロルメタンま
たはこれらの混合溶媒を挙げることができる。

一方、脱酸剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン
、ピリジン、ジメチルアニリン等をほぼ等モル倍の量で
使用することができる。反応温度は−１０〜５０′Ｃで
あり、反応時間は約３扮〜１２紛であり、かくして得ら
れる化合物（■）は公知方法に従つて単離、精製する。
更に、式（■）の化合物の一部は、セフアレキシン、セ
フアログリシリンまたはこれらの誘導体として市販され
ている。

その他の化合物（■）は、従来公知の技術を用いて製造
することができる。本発明の新規セフアロスポリン誘導
体は、前記の如くして製造された原料（中間体）を使用
して得ることができる。

まず第１の方法に於ては、化合物（■）の、例えばナト
リウム、カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアニリン等塩またはシリル化物と化合物（■）の反
応性誘導体（■）″とをほぼ等モル比で、水、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン
またはこれらの混合溶媒中で低温条件下で、一般的には
−５０〜３０℃の範囲の温度下で約３紛〜３時間反応さ
せる。

かくして得られる生成物は、当該技術分野で公知の方法
により単離、精製する。

次に、第２の方法に於ては、前記の如くして合成された
化合物（■）と等モル倍の化合物（■）とを縮合反応す
る。

この場合、一般には化合物（■）の反応性誘導体を使用
することが望ましい。反応性誘導体としては、例えば、
酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等が使用され
る。また遊離のカルボン酸をそのまま使用することがで
きるが、その場合には、適当な縮合試薬をほぼ等モル倍
の量で用いるとよい。該試薬としては例えばＮ，Ｎ″ー
ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ″一カルボニ
ルイミダゾール、オキシ塩化燐、ビルスマイヤー試薬等
が用いられる。このような反応はペニシリン化学、セフ
アロスポリン化学、ペプチド化学の分野において良く知
られた反応試薬である。これらの反応は普通適当な溶媒
、例えば二塩化メタン、クロロホルム、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスル
ホキシド、水またはこれらの混合溶媒中で行う。

反応温度は反応性誘導体または縮合試薬の種類によつて
異るが、一般には−５０〜３０℃の範囲である。

反応時間は約３紛〜３時間である。かくして得られた化
合物（１）は公知の方法により容易に単離、精製するこ
とができる。

更に第３の方法においては、化合物（■）と１〜２モル
倍の化合物（■）とを、水または水混和性有機溶媒との
混合溶媒中で接触させることによりおこなう。

この反応は中性付近で行うのが望ましく、チオール類を
遊離の状態で使用する場合には、水酸化アルカｌ八炭酸
アルカリ、炭酸水素ア．ルカリ、燐酸２水素アルカリ、
燐酸１水素アルカリなどのアルカリ性化合物を適宜加え
、中性付近に保持する。反応温度は一般に２０え〜７０
℃で行なう。反応の終点は、薄層クロマトグラフィーに
より．確認する。

このようにして得られた化合物（１″）は、水溶性のア
ルカリ塩として、反応液中に溶解しているのでこれを酸
により、液性を弱酸性とする。

かくて化合物（１″）が析出してくる。得られた粗・製
物は、当該技術分野でよく知られた方法により精製され
る。本発明に於ては以上の（１），（２），（３）の各
方法により得られた化合物（１）又は（１″）は、さら
に必要に応じ、公知の方法に従つて、遊離水酸基を有す
る場合にはアシル化し、また遊離カルボン酸を有する場
合には、製薬上許容される塩またはエステルに転化する
こともできる。

かくして本発明により得られる式（１）の化合物は高い
抗菌活性を有する一方、有効投与量において毒性を有さ
ず（マウスに対して静脈内投与した場合のＬＤ５Ｏ値は
５ｆ／Ｋｇ以上である）、医薬として有用な化合物であ
る。

例えば緑膿菌を含むグｌラム陰性菌およびグラム陽性菌
の広範囲の病原菌に対し優れた抗菌活性を示す。従つて
本発明による新規セフアロスポリン誘導体は、人間、ま
たは動物において、前記の如き病原菌に起因する病気の
予防もしくは治療のために有効に利用することができる
。

本発明のセフアロスポリン誘導体は、経口、非経口的に
、種々の公知の投与形式で、人間または動物に投与する
ことができる。

また、該誘導体は単独て、もしくは製薬上一般的に許容
される佐薬、液体稀釈剤、バインダー、滑剤、保湿剤な
どと配合して、例えは錠剤、顆粒剤、糖衣錠、粉末、カ
プセル、ゲル剤、ドライシロツプ、シロツプ、アンプル
、懸濁剤、液剤、乳剤、軟膏、ペースト、クリーム、坐
薬等の一般的薬剤組成物形で使用される。

さらに配合し得る他の添加物として溶解遅延剤、吸収促
進剤、表面活性剤などを挙げることができる。

いずれにしろ製薬上許容される公知のあらゆるものを使
用することができる。本発明の新規セフアロスポリン誘
導体はまた単独で、もしくは異種誘導体との２種以上の
混合物として使用することができ、その量は全薬剤組成
物の重量基準で、約０．１〜９９．５％好ましくは０．
５〜９５％の範囲である。

本発明の薬剤組成物は該新規セフアロスポリン誘導体ま
たはその混合物の他、薬理学的に活性なその他の化合物
をさらに有効成分として混合することも可能である。

なお本発明の新規セフアロスポリン誘導体の患者に対す
る１日当りの投与量は、人によりあるいは動物の種類、
その体重、ならびに治療すべき状態に依存して変化する
が、普通体重１ｋ９当り約１〜１０００ｍ９好ましくは
約１０〜８００ｍ９の範囲である。

以下、本発明を実施例に従つて具体的に説明する。参考
例１ １−アミノー２−オキソーイミダゾリジンの製造１−ベ
ンザルイミノー２−オキソーイミダゾリジン２０８′、
水２ｅおよび濃硫酸１２５ｍｔの混合液を、４時間、水
蒸気蒸留すると、殆んどベンズアルデヒドの留出が止ん
だ。

この反応液を枦過しクロロホルムで抽出した。この水溶
液を水酸化ナトリウムで中和し、蒸発乾固した。雑査を
クロロホルム５ｅで抽出し、クロロホルムを留去した。
得られた粗結晶をエタノールから再結晶した。収量６２
ｙ（収率５５％）融点１１０−１１２．５℃参考例２１
−（１，３ージチオランー２−イミノ）−２ーオキソー
イミダゾリジンの製造１−アミノー２−オキソーイミダ
ゾリジン１３．７ｙを水３０ｍ１に溶解し、これに水酸
化カリウム７。

６３ｙ１水１０ｍ１の溶液を加えた。

これに二硫化炭素１２．４ｙを１時間で滴下した。この
混合液を室温で１時間、更に４５℃で５時間攪拌した。
次に減圧にして過剰の二硫化炭素を留去し、水酸化カリ
ウム７．６３ｇ、水１０ｍ１の溶液を加え、室温で３紛
攪拌した後、臭化エチレン２５．６ｆを水冷しながら滴
下した。さらに室温で１叫間攪拌した。結晶の析出した
反応液に水を加え加温溶解した。これに石油エーテルを
加えて洗浄した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。次に溶媒を留去し、雑査をエチル
アルコールより再結晶した。収量９．８ｙ（収率３５％
）、融点２１９〜２２０℃元素分析値、Ｃ６Ｈ９ＯＮ３
Ｓ２に対する実測値：Ｃｌ３５．７ｌ＝Ｈｌ４．４５：
Ｎｌ２Ｏ．４３計算値：Ｃｌ３６．ＯＯＨｌ４．５Ｏ：
Ｎｌ２Ｏ．７Ｏ参考例３１−（１，３ージチオランー２
−イミノ）−２−オキソーイミダゾリジンの製造１−ア
ミノー２−オキソーイミダゾリジン３．０３ｙと１．３
ージチオランー２−チオン３．４０７ｆを混合し、窒素
気流中、１１０′Ｃの油浴中で３時間加熱攪拌した。

これに温水を加え溶解し、ベンゼン−ヘキサン混合液で
洗浄し沖過した。沖過から減圧下に水を留去し、残査を
エタノールより再結晶した。収量３．６（収率７２．５
％）、融点２１９〜２２０℃参考例４１−（１，３ージ
チオランー２−イミノ）−２ーオキソーイミダゾリジン
の製造１−アミノー２−オキソーイミダゾリジン６．４
６ｙをジメチルホルムアミド５０ｍ１に溶解した。

これにトリエチルアミン２０ｍｔを加え−５℃に冷却し
た。この溶液を攪拌しながら沃化Ｓ−メチルー１，３ー
ジチオランー２−チオン１９．４６ｆを３時間で添加し
た。室温で２時間攪拌した後、減圧下でジメチルホルム
アミドを留去した。雑査を水に溶解しベンゼンで洗浄し
た後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、クロロホルムを留去した。雑査をエタノールで
再結晶した。収量６．８ｙ（収率５２％）融点２１９〜
２２０℃参考例５１−（４−メチルー１，３ージチオラ
ンー２ーイミノ）−２−オキソーイミダゾリジンの製造
１−アミノー２−オキソイミダゾリジン６．０６ｙ１水
酸化カリウム７．８８ｙ１二硫化炭素６．９ダ、１，２
−ジプロームプロパン１２．１ｙを使用し参考″例２と
同様に反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、ベンゼンで再結晶した。

収量２２．０９ｆ（収率１６％）、融点１２３〜１２６
℃参考例６１−クロルカルボニルー２−オキソー３一（
１，３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンの
製造１−（１，３ージチオランー２−イミノ）−２−オ
キソーイミダゾリジン３．５ｇ、ヘキサメーチルジシラ
ザン７．４ｍ１の混合物を、窒素気流中で６時間加熱還
流した。

次に減圧にして過剰のヘキサメチルジシラザンを留去し
た。これにテトラヒドロフラン５０ｍ１を加え溶解し、
室温でホスゲンを５時間導入した。次に反応容器を密栓
して一晩攪拌した。この反応液を減圧にして揮発分を完
全に留去すると目的の粗結晶４．８９ｙが得られた。融
点１２６℃参考例７ １−クロルカルボニルー２−オキソー３一（１，３ージ
チオランー２−イミノ）−イミダゾリジンの製造１−（
１，３ージチオランー２−イミノ）−２ーオキソーイミ
ダゾリジン３．０ｙ（０．０１５モル）を乾燥ジクロル
メタン５０ｍ１に懸濁し、室温下、トリエチルアミン２
．５ｍｔ（０．０１６モル）及び、トリメチルクロルシ
ラン２．３ｍＬ（０．０１６モル）を加え、１．５時間
攪拌する。

次に反応液を−２５℃に冷却しトリクロルチルクロルホ
ルメート１ｍ１（０．００８３モル）を加え、そのまま
−５℃迄、約１時間かけて昇温し室温にて３時間攪拌し
た。反応液に活性炭を加え、３０′Ｃにて減圧濃縮後活
性炭を淵過し、酒液を−減圧留去して淡黄色固体を得た
。得られた固体に乾燥ジオキサンを加えて不溶物を？去
し、得られた溶解液より、ジオキサンを留去して得られ
る淡黄色油状物に少量のジクロメタンを加えて溶解させ
、次いで乾燥エーテルを追加することにより１−クロル
カルボニルー２−オキソー３−（１，３ージチオランー
２−イミノ）−イミダゾリジンの白色結晶３．１ダ（７
８．８％）を得た。参考例８ １−クロルカルボニルー２−オキソー３−（４−メチル
ー１，３ージチオランー２−イミノ）．−イミダゾリジ
ンの製造１−（４−メチルー１，３ージチオランー２一
イミノ）−２−オキソーイミダゾリジン２．０ｙヘキサ
メチルジシラザン３．８８ｍ１の混合物を窒素気流中で
６時間加熱還流した。

次に減圧にして過剰の，ヘキサメチルジシラザンを留去
した。これにテトラヒドロフラン５０ｍ１を加え溶解し
、室温でホスゲンを２時間導入した。次に反応容器を密
栓して一晩攪拌した。この反応液を減圧にして揮発分を
完全に留去した。粘性の粗結晶２．８８ダを得た。この
粗結晶は精製することなく次の反応に用いた。参考例９
Ｄ−（−）−α−（〔２−オキソー３−（１，３ージチ
オランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イル〕一
カルボキサミド）−フェニル酢酸の製造Ｄ−（−）−α
−フェニルグリシン２．５７ｙをパー水酸化ナトリウム
１０ｍＬ１水３０ｍ１に溶解し、これに△一塩酸１０ｎ
１を加えＰＨ７．６とし、Ｄ−（−）−α−フェニルグ
リシンを細かく分散させた形で析出させた。

この懸濁液に１−クロルカルボニルー２−オキソ丁３−
（１，３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジン
の粗結晶４．８９ｙを加えた。この混合物を攪拌しなが
ら、パー水酸化ナトリウムを加えＰＨ７．７に保持した
。次に？過し、枦過をクロロホルムで洗浄した後、氷冷
しながら△一塩酸を加えＰＨ２とした。結晶５．１ｆ１
（収率７８．９％）が得られた。融点２２７〜２３０℃
元素分析Ｃｌ５Ｈｌ６Ｏ４Ｎ４Ｓ２参考例１０ Ｄ−（−）−α−（〔２−オキソー３−（１，３ージチ
オランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イル〕一
カルボキサミド）−４−ヒドロキシフェニル酢酸の製造
Ｄ−（一）−４−ヒドロキシフェニルグリシン９．２ダ
をジクロルメタン１５０ｍＬに懸濁し、これにトリエチ
ルアミン２３．８ｍ１を加え、氷冷〜１０℃を保ちつつ
、トリメチルクロルシラン２１．７ｍ１を１紛で滴下し
た。

次に氷浴を除き室温で１時間攪拌した。これに１−クロ
ルカルボニルー２−オキソー３一（１，３ージチオラン
ー２−イミノ）−イミダゾリジン粗結晶１６．１ｙを氷
冷しつつ、１紛で添加し、更に室温で４時間攪拌した後
、水１００ｍＬを加え攪拌すると結晶が析出した。これ
を戸取水洗、乾燥した。収量１８．７１ｆ（収率９４．
５％）融点２３０．５〜２３１．５量Ｃ０元素分析Ｃｌ
５Ｈｌ６Ｎ４Ｏ５Ｓ２ 実測値Ｃ：４５．０１Ｈ；４．０２Ｎ；１４．１０計算
値Ｃ：４５．４５Ｈ；４．０４Ｎ：１４。

１４実施例１ ７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３一（１，３
ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イ
ル）一カルボキサミド〕一（１，４−シクロヘキサジエ
ンー１−イル）−アセタミド）−３−メチルー３−セフ
エムー４−カルボン酸の製造法セフラジンー水和物１．
８３７ｙ８０％水性テトラヒドロフラン６０ｍ１に懸濁
させ、トリエチルアミンの０．６０７ｇを加え溶解した
。

これを氷冷し攪拌しながら、１−クロルカルボニルー２
−オキソー３一（１，３ージチオランー２−イミノ）−
イミダゾリジン１．７３５９を少量づつ加え、同時にト
リエチルアミンを滴下し、ＰＨ７．Ｏ〜７．５に保持し
た。１時間の反応後、水１００ｍ１を加えＰＨ７とした
。

ついで減圧にしてテトラヒドロフランを留去した。次に
淵過し、枦液を氷冷しつつへー塩酸を加えＰＨ２とした
。析出した結晶を淵取、水洗し真空デシケータ中で乾燥
した。収量２．５８５ｙ（収率８９％）融点１６０〜１
７０。Ｃ（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）ＣｒｆＬ−１：ν。

＝０１７７０（ラクタム）、． １７２０、１６７５（
ＣＯＯＨ，．ＣＯＮ〈）ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）８：
２．０２（３Ｈ．．ｓ１ＣＨ３）、２．４〜２．８（？
、ｍ１シクロヘキサ ジエン核ＣＨ２Ｘ２）、３．２
０−３．９０（１０Ｈ１ｍ．．ＣＨ２Ｘ５）、５．０４
（１ＨＮｄ．ｓＪ＝５Ｈｚ１６−Ｈ）、５．４５〜５．
８５（５）１．．ｍ１７一 Ｈ１α−Ｈ１シクロヘキサ
ジエン核、ＣＨＸ３）８．５０（１Ｈ．ｓｄ．．Ｊ＝８
Ｈｚ１ＮＨＣ０）、９．１６（１Ｈｓｄ．．Ｊ＝８Ｈｚ
１実施例２１−エトキシカルボニルオキシエチル７−（
Ｄ一（−）−α一〔（２−オキソー３−（１，３ージチ
オランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イル）一
カルボキサミド〕−（１，４一シクロヘキサジエンー１
−イル）アセトアミド）−３−メチルー３−セフエムー
４−カルボキシレートの製造法実施例１で得た化合物０
．８１ダを、ジメチルスルホキシド１０７７１Ｌに溶解
し、これに炭酸カリウム０．１８ｙ１８−クラウンー６
（１）本曹達製クラウンエーテル）０．０２ダを加え、
室温で１時間攪拌した。

これにα−クロル炭酸ジエチル０．３２ｙを加え窒素ガ
ス７気流中３５゜Ｃの水浴中で４時間攪拌した。これに
氷水１００ｍＬを加え、ジクロルメタン１５０ｍ１で抽
出し、２回水洗した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。アメ状物が得られた。これを少量のジク
ロルメタンに溶解し、エチルエーテル１００ノｍｌ中に
攪拌しながら滴下すると結晶化した。これを炉取、乾燥
した。収量０．３６ｙ（収率３７％）融点１２４〜１２
８たＣ（分解）（３Ｈ，．Ｓ１−ＣＨ３）、２．４〜２
．８（４Ｈ１ｍ１シクロヘキサジエン核ＣＨ２Ｘ２）、
３．６０（８ＦＩ．．ｂｒ０ａｄｓ１ＣＦ１２Ｘ４）、
４．１５（２Ｈ．，ｑ．．Ｊ＝７Ｈｚ１−ＣＦＩ２−Ｃ
Ｈ３）、４．９８（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝５Ｈｚ１６−Ｈ
）、５．４６〜５．８３（５ＦＩ．ｓｍ１７−Ｈ１α−
Ｈ１シクロヘキサジエン核ＣＨ×３）、ＶＶ轟ｖ ＼
Ｕ）Ｊ υ１１Ｊ４） νＶｌｌ↓ノ〜実施
例３７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３−（１
，３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１
−イル）一カルボキサミド〕−フェニルアセトアミド）
−３−メチルー３−セフエムー４−カルボン酸の製造法
セフアレキシンー水和物１．８２７ｆ１１−クロルカル
ボニルー２−オキソー３−（１，３ージチオランー２−
イミノ）−イミダゾリジン１．５９３ｙトリエチルアミ
ン０．６０７ｙを用いて実施例１と同様に反応させ、上
記化合物２．９ｙを得た。

融点１６２〜１７０℃（分解）実施例４ ７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３−（１，３
ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イ
ル）カルボキサミド〕−４ーヒドロキシフェニルアセト
アミド）−３一〔（１，２，３−トリアゾールー５−イ
ル）−チオメチル〕−３−セフエムー４−カルボン酸の
製造法７−（Ｄ−（一）−α−アミノー４−ヒドロキー
シフエニルアセタミド）−３−〔（１，２，３−トリア
ゾールー５−イル）−チオメチル〕−３−セフエムー４
−カルボン酸メタノール付加物４．３５ｙをジクロルメ
タン５０ｍ１に懸濁させ、氷一食塩浴で０℃に冷却し、
攪拌しつつＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド１７．２ｍ１を滴下した。

滴下後室温で２時間攪拌した。この溶液を氷一食塩浴で
、−３℃に冷却しつつ、１−クロルカルボニルー２−オ
圭ソー３−（１，３ージチオランー２−イミハー６イミ
ダゾリジン２．３４ｙを加え、同一温度で４０分、室温
で２．時間攪拌した。次に室温で減圧にしてジクロルメ
タンを留去し、残査に水３００ｍ１を加え、析出する結
晶をボー水酸化ナトリウムを加え溶解した。これに活性
炭を少量加え淵過した。淵液を氷冷しつつへー塩酸で、
ＰＨ２とした。析出した結晶を淵別水洗し真空デシケー
タ中で乾燥した。収量４．６３５ｙ（収率７６％）融点
１７７〜１８６しＣ（分解）、ジシクロヘキシルアミン
塩融点１７６〜１８７ＩＣ（分解）実施例 ？ ７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３−（１，３
ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イ
ル）一カルボキサミド〕−４ーアセトキシフェニルアセ
トアミド）−３−〔（１，２，３−トリアゾールニ５−
イル）−チオメチル〕−３−セフエムー４−カルボン酸
の製造法実施例４で得た化合物２．０７５ｙと水２５ｍ
１の懸濁液に１Ｎ一水酸化ナトリウム６ｍ１を加え溶解
した。

これを氷冷し、攪拌しつつ無水酢酸０．６７４ｆを２０
５３−間で滴下した。この間、１Ｎ一水酸化ナトリウム
を加えＰＨ７〜８を保持した。更にＰＨ７〜８を保ちつ
つ１．５時間水冷したまま攪拌した。これをろ過し、氷
冷しつつ歩一塩酸でＰＨ２とした。析出した結晶を淵取
、水洗した後、真空デシケータ中で乾燥した。収量１．
４６ｙ（収率６６％）融点１６６〜１７５。Ｃ（分解）
実施例５ｂ″−ーーー゛ １−エトキシカルボニルオキシエチル７−（Ｄ−（一）
−α−〔（２−オキソー３−（１，３ージチオランー２
−イミノ）−イミダゾリジンー１−イル）一カルボキサ
ミド〕−４−アセトキシフェニルアセトアミド）−３−
〔（１，２，３−トリアゾールー５−イル）チオメチル
〕−３−セフエムー４−カルボキシレートの製造法。

実施例？で得た化合物０．８６ｇをジメチルスルホキサ
イド１０ｍｔに溶解し、炭酸カリウム０．１２１ｙ１１
８−クラウンー６（日本曹達製クラウンエーテル）０．
０１ｆ１を加え室温で２０分間攪拌した。

これに、α−ク曵レ炭酸ジエチル０．２６８ｆを加ええ
窒素ガス気流中室温で１７時間３０℃で９時間攪拌し、
反応液を水１００ｍ１中に注加し、ジクロルメタン１５
０ｍｔで抽出した。これを２回水洗した後、無水硫酸ナ
トリウムて乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状の残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒クロロ
ホルムニエタノール混液）により精製した。更に得られ
た油状物を少量のジグ町レメタンに溶解し、エーテルを
加え結晶化させた。収量０．２１ｇ（収率２１％）融点
１０５〜１１ｒＣ（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−１：ν
。＝０１７７５、１７６０（ラクタ ム）、１７２０１
１６８０（エステル・アミド）ＮＭＲ（（１６−ＤＭＳ
Ｏ）δ：１．０４〜１．５８（６Ｈ１−ＣＨ２×５）、
４．１３（２Ｈ．．ｑ．．Ｊ＝７Ｈｚ１−ＣＨ２一ＣＨ
３）、５．０１（１Ｈ，．ｄ＝５Ｈｚ１６−Ｈ）、５．
４０〜５．７４（２Ｈ．，ｍ１７−Ｈ１α−Ｈ）、７．
０５、７．３８）（４Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝８Ｈｚ１−Ｃ６
Ｈ４−）８．１５（１Ｈ１Ｓ１トリアゾール核ＣＨ）、
８．８６（１Ｈ．．ｄ，，Ｊ＝８Ｈｚ，．Ｃ０ＮＨ）、
９．４２（１ＨＮｄ，．Ｊ＝８Ｈｚ１Ｃ０ＮＨ）、実施
例６ ７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３−（４−メ
チルー１，３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリ
ジンー１−イル）一カルボキサミド〕−フェニルアセト
アミド）−３−アセトキシメチルー３−セフエムー４−
カルボン酸ｊ の製造法セフアログリシン２．４３３ｙ
を８０％水性テトラヒドロフラン６０ｍ１に懸濁し、ト
リエチルアミンの０．６０７ダを加え溶解した。

これを氷冷しつつ、１ークロロカルボニルー２−オキソ
ー３−（４−メチルー１，３ージチオランー２−イミノ
）−イミダゾリジン粗結晶２．８８ｇを少量づつ加え、
同時にトリエチルアミンを加えＰＨ７．Ｏ〜７．５に保
つた。３０分間で加え終り、更に１時間反応を続ける。

次に水１００ｍ１を加えＰＨ７とした後、減圧にしてテ
トラヒドロフランを留去し、淵過した。淵液を氷冷しつ
つ△一塩酸でＰＨ２とした。析出する結晶を枦取、水洗
し減圧デシケータ中で乾燥した。融点１７５〜１７８℃
（分解）、収量３．７５ｙ（収率９６％）ＩＲ（ＫＢｒ
）Ｃｒｌｌ−１：ν。＝０１７７５（ラクタム）、 １
７２０１１７００１１６８５（エステル、カルボン
酸、アミド）（２Ｈ．．ＡＢｑ．．Ｊ＝１２Ｈｚ１３−
ＣＨ２）、４．９６（１Ｈ１ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ１６−Ｈ）
、５．５０〜５．９０（２Ｈ，，ｍ１７−Ｈｌ６−Ｈ）
、７．３６（５１１，．ｂｒ０ａｄｓ．．Ｃ６Ｈ５）、
８．８８（１Ｈ，．ｄ．．Ｊ＝８Ｈｚ，．Ｃ０ＮＨ）９
．４１（１Ｈ１ｄ．．Ｊ＝８Ｈｚ．．Ｃ０ＮＨ）実施例
７ａ ７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３−（１，３
・ジチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イ
ル）一カルボキサミド〕−フェニルアセタミド）−３−
アセトキシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸の製
造法無水セフアログリシン３．１２ダ（イ）．００７７
モル）を乾燥ジグ的レメタン４０ｍ１に懸濁し、トリエ
チルアミン２．１２ｍｔを氷冷下に加えて溶解した後、
トリメチルクロルシラン１．９６ｍ１を加え１５〜２０
℃にて１時間攪拌した。

反応後１−クロロカルボニルー２一オキソー（１，３ー
ジチオランー２−イミノ）一イミダゾリン２．０ｙ（０
．００７５モル）を加え２時間室温にて攪拌した。次い
で水２０ｍｔを加え２紛間攪拌後、希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でＰＨを７〜８とし酢酸エチルにて洗浄し、得
られた水層に４ＮＨＣ１を加えてＰＨ＝２として生じた
白色沈澱物を枦取、水洗し、真空乾燥して白色粉末、７
−（Ｄ−（−）−α一〔（２−オキソー３−（１，３ー
ジチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イル
）一カルボキサミド〕−フェニルアセタミド）−３−ア
セトキシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸３．２
２ｙ（６９．４％）を得た。融点１７４〜１８５ンＣ（
分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃ７ｎ−１：ν。＝０１７８０
（ラクタム）実施例７ｂ ７−（Ｄ−（−）−α一〔（２−オキソー３−（１，３
ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イ
ル）一カルボキサミド〕−フェニルアセタミド）−３−
アセトキシメチルー３−セフエムー４−カルボン酸のジ
シクロヘキシルアミン塩の製造法７−（Ｄ−（−）一α
−〔（２−オキソー３一（１，３ージチオランー２−イ
ミノ）−イミダゾリジンー１−イル）一カルボキサミド
〕−フェニルアセタミド）−３−アセトキシメチルー３
−セフエムー４−カルボン酸１．１ｙを酢酸エチル及び
エタノールの混液２０ｍ１に溶解、不純物を枦去し、ろ
過液にジシクロヘキシルアミン０．８８ｎｔを加えて濃
縮後、アセトンを加えて冷蔵庫中に静置した。

析出物を炉取しアセトン洗浄して白色結晶性粉末、７−
（Ｄ−（−）一α−〔（２−オキソー３一（１，３ージ
チオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イル）
一カルボキサミド〕−フェニルアセタミド）−３−アセ
トキシメチルー３ーセフエムー４−カルボン酸のジシク
ロヘキシルアミン塩０．９ｆ（収率６３．８％）を得た
。融点１６２〜１６４℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃ７
７！−１：ν。＝０１７８０（ラクタム）１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３＋Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：０．８９〜２．３
８；２．７７〜３．４１（ｍ１ジシクロヘキシル 基の
Ｈ）、１．９９（３Ｈ．．ｓ１−ＣＨ３）、３．３０〜
３．２１（２Ｈ，．ｍ１２−ＣＨ２）、３．６１（８Ｈ
１ｂｒ０ａｄｓ，．ＣＨ２×４）、４．９１〜４．８３
（３Ｈ１ｍ１３位の−ＣＨ２−、６−Ｈ）、５．４５〜
５．７４（２Ｈ．．ｍ１α−Ｈｌ７−Ｈ）、７．２２〜
７．６２（５Ｈ，．ｍ１フェニル核Ｈ）、８．９４（１
Ｈ１ｄ，．Ｊ＝７．８Ｈｚ．．Ｃ０ＮＨ）、９．３６（
１Ｈ．．ｄ１Ｊ＝８．８Ｈｚ１Ｃ０ＮＨ）、Ｄ２Ｏ添加
δ：０．８９〜２．２４；２．７７〜３．４１（ｍ１ジ
シクロヘキシル基のＨ）、２．０２（３Ｈ．．ｓ１一
ＣＨ３）、３．３１〜３．２１（２Ｈ．．ｍ１２一ＣＨ
２）、３．６２（８Ｈ．．ｓ．ＣＨ２×４）、４．８４
〜４．９０（３Ｈ，．ｍ１３−ＣＨ２、６−Ｈ）、５．
５４〜５．６４（２１１．．ｍ１α−Ｈｌ７−Ｈ）、７
．２２〜７．２６（５Ｈ．，ｍ１フェニル核−Ｈ）、実
施例７Ｃ７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３一
（１，３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジン
ー１−イル）一カルボキサミド〕−フェニルアセタミド
）−３−アセトキシメチルー３−セフエムー４−カルボ
ン酸ナトリウム（ＫＩ−６２０３と略称）の製造法及び
その精製法７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３
一（１，３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジ
ンー１−イル）一カルボキサミド〕−フェニルアセタミ
ド）−３−アセトキシメチルー３−セフエムー４−カル
ボン酸のジシクロヘキシルアミン塩０．５ｙを乾燥ジメ
チルホルムアミド１０ｃｃに溶解後、１Ｍ１２−エチル
ヘキサン酸ナトリウムのイソプロパノール溶液０．８ｍ
ｔを加え５分間攪拌、次いで乾燥エーテルを追加すると
白沈を生じた。

沈澱物を枦取後、乾燥エーテルにて洗条、真空乾燥して
白色結晶性粉末７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソ
ー３−（１，３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾ
リジンー１−イル）一カルボキサミド〕−フェニルアセ
タミド）−３−アセトキシメチルー３−セフエムー４−
カルボン酸ナトリウムのジメチルホルムアミド付加生成
物、０．４ｙ（８９．２８％）を得た。融点２２０〜２
２２４Ｃ（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−１：ν。＝０
１７６０（ラクタム）前記７−（Ｄ−（−）−α一〔（
２−オキソー３−（１，３ージチオランー２−イミノ）
−イミダゾリジンー１−イル）一カルボキサミド〕−フ
ェニルアセタミド）−３−アセトキシメチルー３−セフ
エムー４−カルボン酸ナトリウムのジメチルホルムアミ
ド付加体１．０ｆを乾燥ジメチルホルムアミド及びメタ
ノールの混液（１：５）１０ｍｔに溶かし、脱色炭処理
後、得られた溶液中へ乾燥１０％メタノール・エーテル
溶液を加えて沈でん物を；生成させた。沈でん粉を？取
、乾燥メタノール・エーテル混液、次いで乾燥エーテル
にて洗条後、真空乾燥して白色結晶性粉末７−（Ｄ−（
一）−α−〔（２−オキソー３−（１，３ージチオラン
ー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イル）一，カル
ボキサミド〕−フェニルアセタミド）−３一アセトキシ
メチルー３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウム０．
６ｙ（６２．５％）を得た。融点２１９〜２２７Ｃ（分
解）更に上記ナトリウム塩は、セフアデツクスＬＨこ−
２０（展開溶媒：メタノール）を用いて精製して白色結
晶性粉末７−（Ｄ−（−）−α一〔（２一オキソー３−
（１，３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジン
ー１−イル）一カルボキサミド〕−フェニルアセタミド
）−３−アセトキシ５メチルー３−セフエムー４−カル
ボン酸ナトリウムを得た。

融点２１８〜２２ｒＣ（分解）元素分析：Ｃ２５Ｈ２５
Ｎ６Ｏ８ｓ３Ｎａ・１１汎０に対する計算値：Ｃｌ４５
．ｌｌ：Ｈｌ３．９４：Ｎｌｌ２．６３実測値：Ｃｌ４
４．９５：Ｈｌ４．ｌへＮｌｌ２．９４４ＩＲ（ＫＢｒ
）ｃ！ｎ−１：ν。

＝０１７６０（ラクタム）、１７２０１１６８０（アミ
ド）１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．９９（３
Ｈ．．ｓ１−ＣＨ３）、３．３８（２Ｈ，．ｂｒ０ａｄ
−Ｓｌ２一ＣＨ２）３．６２（８１１．．ｂｒ０ａｄ−
Ｓ．．ＣＨ２×４）、４．８８（１Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝４
．８８Ｈｚ１６−Ｈ）、４．８７（２１（、Ｓｌ３−Ｃ
Ｈ２）、５．４０〜５．７２（２Ｈ．．ｍ１７−Ｈ１α
−Ｈ）、７．３６（５１１１ｂｒ０ａｄ−ｓ１フェニル
ーＨ）、８．９０（１Ｈ１ｄ，．Ｊ＝７．３２Ｈｚ．．
Ｃ０ＮＨ）、９．３２（１Ｈ１ｄ，．Ｊ＝７．３３Ｈｚ
１−ＣＯＮＨ−）Ｄ２Ｏ添加δ：１．９９（３Ｈ．，ｓ
１−ＣＨ３）、３．３１（２Ｈ．．ｂｒ０ａｄｓ−、？
、２−ＣＨ２）、３．６２（８１１，．ｂｒ０ａｄｓ，
，ＣＨ２×４）、４．８５（１Ｈ１ｄ，．Ｊ＝４。

８８Ｈｚ１６−Ｈ）、４．８５（２Ｈ１ｓ１−Ｃｌｌ，
）、５．５３（１Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝４．８８Ｈｚ１７−
Ｈ）、５．６３（１Ｈ．．ｓ１α−Ｈ）、７．３７（５
１（、Ｓ１フェニルーＨ）１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ６−１２
Ｃ−ＤＭＳＯ）δ：２０．６６（ｑ１−ＣＨ３）、２５
．０８（Ｔｌ２−Ｃ）、３５．９９；４４。

３１（ｔ１イミダゾリジン核一ＣＨ２）、３７．８１；
３８．８５（ｔ１ジチオラン核ＣＨ２）、５６．０１（
Ｄｌ６−Ｃ）、５７．３１（ｄ１ α−Ｃ）、５８．０
９（α、７−Ｃ）、６４．３２（Ｔｌ３位のＣＨ２）、
１１３．１８（Ｓｌ４−Ｃ）、１２６．５７（Ｄｌ２″
、６″−フェニル核Ｃ）、１２７．８７（Ｄｌ４″−フ
ェニル核Ｃ）、１２８．３９（Ｄｌ３″，５″−フェニ
ル核Ｃ）、１３４．２４（Ｓｌ３−Ｃ）、１３８．２６
（Ｓｌｌ″−フ エニル核Ｃ）、１５１．２６（ｓ１〉
ＮＣＯＮＨ−）１５５．０３（ｓ１ジチオラン核〉Ｃ＝
Ｎ）、１６２．９５（Ｓｌ８−Ｃ）、１６４．５１（Ｓ
ｌＣＯＯＮａ）、１７０．４９（ｓ１イミダゾリジン核
〉。

＝ｏ及び １１．．，，，）、１８１．５３（Ｓ１−３
施例 ？７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３一
（１，３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジン
ー１−イル）一カルボキサミド〕−フェニルアセトアミ
ド）−３−〔（１−メチル１，２，３，４−テトラゾー
ルー５−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４−カル
ボン酸の製造法実施例７ａで得られた７−（Ｄ−（−）
−α−（２−オキソー３−（１，３ージチオランー２一
″ミノ）−イミダゾリジンー１−イル）一カルボキサミ
ド〕−フェニルアセトアミド）−３−アセトキシメチル
ー３−セフエムー４−カルボン酸１ｙと５−メルカプト
ー１−メチルー１Ｈ−テトラゾール０．２７３ｙの混合
物に水５０ｍＬを加え、１Ｎ一水酸化ナトリウムを加え
溶解しＰＨ６．５にした。

これに窒素ガスを通じつつ６０℃の油浴中で丘時間加熱
した。反応中は常にＰＨ６．５を保つ。次に泊過し、氷
冷しつつボー塩酸でＰＨ−２とし、析出する結晶を淵取
し、水洗し真空デシケータ中で乾燥した。この結晶をさ
らに酢酸エチルに加温溶解し、エチルエーテルを加えた
ところ結晶が析出した。収量０．５５ｙ（収率５０％）
融点１５８〜１６４℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃ７７！
−１：ν。＝０１７８０（ラクタム）、１７２へ１６８
０（−ＣＯＯＨｌ−ＣＯＮく）実施例 油７−（Ｄ−（
一）−α一〔（２−オキソー３−（１，３ージチオラン
ー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イル）一カルボ
キサミド〕−フェニルアセタミド）−３−〔（１−メチ
ル１，２，３，４−テトラゾールー５−イル）チオメチ
ル〕−３−セフエムー４−カルボン酸の製造方法Ｄ−（
−）−α−〔（２−オキソー３−（１，３ージチオラン
ー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イル〕一カルボ
キサミド）フェニル酢酸，１．０ｙ（０．００２６モル
）を乾燥塩化メモレン１０ｍｔに懸濁、氷冷下トリエチ
ルアミン０．３６６ｍ１（０．００２６モル）、次いで
トリメチルクロルシラン０．３１７ｍ１（イ）．００２
６モル）を加え、室温で１時間攪拌した。

本反応混合物を約−２０℃に冷却後、乾燥ジメチル！ホ
ルムアミド０．２ｍ１（０．００２６モル）トリクロル
メチルクロルホルメート０．１７ｍ１（０．００１４モ
ル）を加え、−２０ホ〜−１５℃にて４．時間攪拌した
。一方、７−アミノー３−〔（１−メチルー１，２，３
，４−テトラゾールー５−イル）チオメチ．ル〕−３−
セフエムー４−カルボン酸０．８６ダ（イ）．００２６
モル）の乾燥塩化メチレン７ｍ１の懸濁液にＮ，Ｏ−ビ
ス（トリメチルシリル）アセタミド１．３ｍ１を加えて
室温で４時間攪拌、溶解させた溶液を−２０゜Ｃに冷却
し、該クロライド生成溶液の中くに加え、−２０に〜−
１５℃にて１時間攪拌した。次に水１６ｍ１を加えて、
攪拌すると沈澱物の生成を見たが、１０％炭酸水素ナト
リウムの水溶液を加えＰＨ＝７．０として溶解した後、
塩化メチレン層を分離し、得た水層は酢酸エチルにて洗
浄した。分離水層は、脱色炭処理後、へー塩酸を加えて
ＰＨ＝２．０として析出物を淵取、水洗後、真空乾燥し
て白色粉末の７−（Ｄ−（−）−α一〔（２−オキソー
３−（１，３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリ
ジンー１−イル）一カルボキサミド〕−フェニルアセタ
ミド）−３−〔（１−メチルー１，２，３，４−テトラ
ゾールー５−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４−
カルボン酸１．２８ｙ・（７０．５％）を得た。融点１
６２〜１６９℃（分解）、１Ｒ（ＫＢｒ）Ｃ７７！−１
ν。＝。：１７８０（ラクタム）実施例 ？７−（Ｄ−
（−）−α−〔（２−オキソー３−（１，３ージチオラ
ンー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イル）一カル
ボキサミド〕−フェニルアセタミド）−３−〔（１−メ
チルー１，２，３，４−テトラゾールー５−イル）チオ
メチル〕−３−セフエムー４−カルボン酸のジシクロヘ
キシルアミン塩の製造法７−（Ｄ−（−）−α−〔（２
−オキソー３一（１，３ージチオランー２−イミノ）−
イミダゾリジンー１−イル）一カルボキサミド〕−フェ
ニルアセタミド）−３−〔（１−メチルー１，２，３，
４−テトラゾールー５−イル）−チオメチル〕−３−セ
フエムー４−カルボン酸１．２ｙを用い実施例７ｂの方
法に準じて合成し白色結晶性粉末７−（Ｄ−（−）−α
−〔（２−オキソー３−（１，３ージチオランー２−イ
ミノ）−イミダゾリジンー１−イル）一カルボキサミド
〕−フェニルアセタミド〕−３−〔（１−メチルー１，
２，３，４−テトラゾールー５−イル）チオメチル〕一
３−セフエムー４−カルボン酸のジシクロヘキシルアミ
ン塩１．０ダ（６６．０５％）を得た。

融点１５８〜１６『Ｃ（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−
１：νｏ＝０１７８０（ラクタム）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３＋Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：０．９４〜 ２．１３；
２．７９〜３．０８（ｍ１ジシクロヘキシル 基のＨ
）、３．４５（２ＨＮｂｒ０ａｄ−Ｓｌ２一 Ｃ１（２
）、３．６０〜３．６９（８Ｈ，．ｍ．．ＣＨ２Ｘ４）
、 ３．９２（３１（、Ｓ１−ＣＨ３）、４．５４〜４
．２１（２Ｈ．．ｍ１３−ＣＨ２）、４．８４（１Ｈ．
．ｄ，．Ｊ＝４．８８Ｈｚ１６−Ｈ）、５．４４〜５．
７３（２Ｈ１ｍ１７−Ｈ１α−Ｈ）、７．０７〜７．７
０（５１（、 ｍ１フェニル核Ｈ）、８．９６（１Ｈ．
，ｄ．．Ｊ＝７．８Ｈｚ１１Ｈ１−ＣＯＮＨ−）、９．
３４（１Ｈ１ｄ．．Ｊ＝８．３０Ｈｚ１−ＣＯＮＨ）Ｄ
２Ｏ添加δ：０．９４〜２．１３；２．７９〜３．０８
（ｍ１ジ シクロヘキシル基のＨ）、３．４４（２Ｈ１
ｂｒ０ａｄ−Ｓ，，２ｌＨｌ２−ＣＨ２）、３．６１〜
３．７１（８１（、Ｍ，．ｃＨ２×４）、３．９４（３
Ｈ．．ｓ１ＣＨ３）４．５４〜４．２１（２Ｈ，．ｍ１
３−ＣＨ２）４．８５（１Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝４．８８Ｈ
ｚ１６−Ｈ）、５．６３（１Ｈ．．ｄ，．Ｊ＝４．８８
Ｈｚ１７−Ｈ）、５．６４（１Ｈ，．ｓ１α−Ｈ）、７
．０８〜７．７４（５１１，．ｍ１フェニル核Ｈ）実施
例 ？ ７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３一（１，３
ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イ
ル）一カルボキサミド〕−フェニルアセタミド）−３−
〔（１−メチルー１，２，３，４−テトラゾールー５−
イル）チオメチル〕−３−セフエムー４−カルボン酸ナ
トリウム塩（ＫＩ−６２４８と略称）の製造法及びその
精製法７−（Ｄ−（一）−α−〔（２−オキソー３−（
１，３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー
１−イル）一カルボキサミド〕−フェニルアセタミド）
−３−〔（１−メチルー１，２，３，４−テトラゾール
ー５−イル）−チオメチル〕−３−セフエムー４−カル
ボン酸のジシクロヘキシルアミン塩２．５ｙを用い実施
例７Ｃの方法に準じて合成し白色結晶性粉末７−（Ｄ−
（−）一α−〔（２−オキソー３−（１，３ージチオラ
ンー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イル）−カル
ボキサミド〕−フェニルアセタミド）−３−〔（１−メ
チルー１，２，３，４−テトラゾールー５−イル）−チ
オメチル〕−３−セフエムー４ーカルボン酸ナトリウム
のジメチルホルムアミド付加体２．１ｙ（９３．３３％
）を得た。

融点１９４〜１９８゜Ｃ（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ
−１：ν。

＝。１７６０（ラクタム） 同様にして７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３
−（１，３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジ
ンー１−イル）一カルボキサミド〕−フェニルアセタミ
ド）−３−〔（１−メチルー１，２，３，４−テトラゾ
ールー５−イル）チオメチル〕−３−セフエムー４−カ
ルボン酸ナトリウムのジメチルホルムアミド付加体２．
１ｑより白色結晶性粉末７−（Ｄ−（−）−α−〔（２
一オキソー３−（１，３ージチオランー２−イミノ）−
イミダゾリジンー１−イル）一カルボキサミド〕−フェ
ニルアセタミド）−３−〔（１−メチルー１，２，３，
４−テトラゾールー５−イル）−チオメチル〕−３−セ
フエムー４−カルボン酸ナトリウム１．４ｇ（７３．６
８％）を得た。

融点１９６〜１９９℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｌｎ
−１：ν。＝０１７６０（ラクタム）同様に上記ナトリ
ウム塩を精製して白色結晶性粉末７−（Ｄ−（−）−α
−〔（２−オキソー３一（１，３ージチオランー２−イ
ミノ）−イミダゾリジンー１−イル）一カルボキサミド
〕−フェニルアセタミド）−３−〔（１−メチルー１，
２，３，４−テトラゾールー５−イル）−チオメチル〕
−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウムを得た。

融点１９８〜１９９℃（分解） 元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＮｌＯＯ６ｓ４Ｎａ−Ｈ２Ｏに
対する 計算値：Ｃ４ｌ．Ｏ９；Ｈ３．７２；Ｎｌ９
．ｌ７実測値：Ｃ４ｌ．ｌ５；Ｈ４．５５：Ｎｌ９．７
ｌＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−１：ν。

＝０１７６０（ラクタム）、 １７２へ１６１０（アミ
ド）１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．６２（１
０Ｈ．．ｓ１Ｃ１（２×５）、３．９１（３ＦＩ．．ｓ
１ＣＨ３）、４．３３〜 ４．２９（沙Ｌｍｌ３−ＣＨ
２）、４．８６（１Ｈ１ｄ．ｓＪ＝４．８８Ｈｚ１６−
Ｈ）、５．７０〜５．４４（沙Ｌｍｌ７−Ｈ１α−Ｈ）
、７．３６（５１１１ｂｒ０ａｄ−ｓ１フェニル核Ｈ）
、８．９１（１Ｈ１ｄ，．Ｊ＝７．８１Ｈｚ．．Ｃ０Ｎ
Ｈ）、９．４２（１Ｈ１ｄ，．Ｊ＝７．８Ｈｚ．，Ｃ０
ＮＨ）Ｄ２Ｏ添加δ：３．５８（１０ＨＮｂｒ０ａｄ−
ＳＮＣＨ２× ５）、３．９１（３Ｈ．．ｓ１−ＣＨ３
）、４．３３（２Ｈ．．ｍ１３−ＣＨ２）、４．８５（
１Ｈ．，ｄ．．Ｊ＝４．８８Ｈｚ１６−Ｈ）、５．５６
（１Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝ ４．８８Ｈｚ１７−Ｈ）、５．
６１（１Ｈ．．ｓ１α一 Ｈ）、７．３７（５Ｆ［、Ｂ
ｒＯａｄ−ｓ１フェニル核 一Ｈ）１３Ｃ−ＮＭＲ（
Ｄ６−１２Ｃ−ＤＭＳＯ）δ：２６．２５（Ｔｌ２−Ｃ
）、３３．５３（ｑ１−ＣＨ３）、 ３５．９９：４４
．３１（ｔ１イミダゾリジン核一 ＣＨ２）、３６．６
５（ｔ１−ＣＨ２Ｓ−）、３７．８１： ３８．８５（
ｔ１ジチオラン核ＣＨ２）、５６．０１（Ｄｌ６−Ｃ）
、５７．１８（ｄ１α−Ｃ）、５７．９６（Ｄｌ７−Ｃ
）、１１５．３９（Ｓｌ４一Ｃ）、１２６．５７（Ｄｌ
２″、６″、フェニル核Ｃ）、１２７．８７（Ｄｌ４″
−フェニル核Ｃ）、１２８．３９（Ｄｌ３″５″、フェ
ニル核Ｃ）、１３３．４６（Ｓｌ３−Ｃ）、１３８．２
６（Ｓｌｌ″−フェニル 核Ｃ）、１５１．２６（ｓ１
〉ＮＣＯＮ）、１５４．５１（Ｓ１テトラゾール核５−
Ｃ）、１５５．０３（Ｓ１ジチオラン核Ｃ＝Ｎ）１６２
．８３（Ｓｌ８−Ｃ）、１６４．２５（ｓ１ −ＣＯＯ
Ｎａ）、１７０．２３（ｓ１イミダゾリジン核。

＝ｏ）、１８１．５３（ｓ１−ＣＯＮＨ−）実施例Ｓ７
−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３−（１，３ー
ジチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イル
）一カルボキサミド〕−４一ヒドロキシフェニルアセタ
ミド）−３−〔（１−メチルー１，２，３，４−テトラ
ゾールー５−イル）−チオメチル〕−３−セフエムー４
−カルボン酸の製造法Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソ
ー３−（１，３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾ
リジンー１−イル〕一カルボキサミド）−４−ヒドロキ
シフェニル酢酸１．０ｙ（０．００２５モル）、及び７
−アミノー３〔（１−メチルー１，２，３，４−テトラ
ゾールー５−イル）−チオメチル〕−３−セフエムー４
−カルボン酸０．８３９（０．００２５モル）を用いト
リメチルクロルシラン及びトリエチルアミンは実施例ゆ
のモル比で２倍量の計算量を用いる他は実施例ゆの方法
に準じて合成し、白色粉末７−（Ｄ−（−）一α一〔（
２−オキソー３−（１，３ージチオランー２−イミノ）
−イミダゾリジンー１−イル）一カルボキサミド〕−４
−ヒドロキシフェニルアセタミド）−３−〔（１−メチ
ルー１，２，３，４−テトラゾールー５−イル）−チオ
メチル〕−３−セフエムー４−カルボン酸１．２０ｙ（
６７．４％）を得た。

融点１７４〜１７９℃（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−
１：ν。＝０１７８０（ラクタム）実施例 ？ ７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３一（１，３
ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イ
ル）一カルボキサミド〕−４一ヒドロキシフェニルアセ
タミド）−３−〔（１−メチルー１，２，３，４−テト
ラゾールー５７イル）−チオメチル〕−３−セフエムー
４−カルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩の製造法７
−（Ｄ−（−）−α一〔（２−オキソー３一（１，３ー
ジチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イル
）一カルボキサミド〕−４−ヒドロキシフェニルアセタ
ミド）−３−〔（１−メチルー１，２，３，４−テトラ
ゾールー５−イル）−チオメチル〕−３−セフエムー４
−カルボン酸０．６ｆを用い実施例７ｂの方法に準じて
合成し、白色結晶性粉末７−（Ｄ−（−）−α一〔（２
−オキソー３−（１，３ージチオランー２一イミノ）−
イミダゾリジンー１−イル）一カルボキサミド〕−４−
ビドロキシフエニルアセタミド）−３−〔（１−メチル
ー１，２，３，４−テトラゾールー５−イル）−チオメ
チル〕−３−セフエムー４−カルボン酸のジシクロヘキ
シルアミン塩０．３ｙ（３９．６３％）を得た。

又、反応溶媒にアセトンを用いた場合には収率６３．７
％で上記物質を得た。融点１６７〜１７０℃（分解）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）Ｃ７７！−１：ν。

＝０１７７０（ラクタム）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋
Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：０．７３〜 ２．３４；２．６６
〜３．２８（ｍ１ジシクロヘキシル 基のＨ）、３．
４５（２Ｈ，．ｂｒ０ａｄ−Ｓｌ２− ＣＨ２）、３．
５８〜３．７４（８１１．ｍ．ＣＨ２×４）、 ３．９
１（３Ｈ．．ｓ１−ＣＨ３）、４．２０〜４．５８（２
Ｈ．．ｍ１３−ＣＨ２）、４．８５（１Ｈ．ｄ．Ｊ＝４
．８８Ｈｚ１６−Ｈ）、５．３７〜５．９４（２ＨＮｍ
１７−Ｈ１α−Ｈ）、６．７３（２Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝８
．３Ｈｚ１３″，５″−フェニル核Ｈ）、７．３７（２
Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝８．３Ｈｚ１２″，６″−フェニル核
Ｈ）、８．６９（１Ｈ，，ｄ．．Ｊ＝９．２８Ｈｚ１
− ＣＯＮＨ）、８．８９（１Ｈ，．ｄ．．Ｊ＝６．８
４Ｈｚ１− ＣＯＮＨ）Ｄ２Ｏ添加δ：０．７３〜２．
３４：２．６６〜３．２８（ｍ１ジ シクロヘキシル
基のＨ）、３．４５（２Ｈ１ｂｒ０ａｄ−Ｓｌ２−ＣＨ
２）、３．５７〜３．７５（８Ｈ１ｍ．ｃＨ２×４）、
３．８９（３ＦＩ．ｓ１−ＣＨ３）、ノ ４．
２０〜４．５８（２Ｈ．．ｍ１３−ＣＨ２）、４．８５
（１Ｈ，．ｄ．．Ｊ＝４．８８Ｈｚ１６−Ｈ）、５．５
３（１Ｈ，．ｓ１α−Ｈ）、５．６６（１Ｈ，．ｄ．．
Ｊ＝ ４．８８Ｈｚ１７−Ｈ）、６．７８（２１１．．
ｄ．．Ｊ＝ ８．７８Ｈｚ１３″，５″−フェニル核Ｈ
）、７．２７ （２Ｈ．．ｄ．．ｊ＝８．７８Ｈｚ１２
″，６″−フェニル 核Ｈ）実施例 ？ ７−（Ｄ−（一）−α，一〔（２−オキソー３−（１，
３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−
イル）一カルボキサミド〕−４ーヒドロキシフェニルア
セタミド）−３一〔（１−メチルー１，２，３，４−テ
トラゾールー５−イル）−チオメチル〕−３−セフエム
ー４−カルボン酸のナトリウム塩（ＫＩ−６２６９と略
称）の製造法及びその精製法。

７−（Ｄ−（−）−α一〔（２−オキソー３−（１，３
ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イ
ル）一カルボキサミド〕−４−ヒドロキシフェニルアセ
タミド）−３−〔（１−メチルー１，２，３，４−テト
ラゾールー５−イル）−チオメチル〕−３−セフエムー
４−カルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩１．０ｙを
用い実施例７Ｃの方法に準じて合成し、白色結晶性粉末
、７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３−（１，
３ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−
イル）一カルボキサミド〕−４−ヒドロキシフェニルア
セタミド）−３−〔（１−メチルー１，２，３，４−テ
トラゾールー５−イル）−チオメチル〕−３−セフエム
ー４−カルボ７ン酸ナトリウムのジメチルホルムアミド
付加体０．８ｙ（８８．８８％）を得た。

融点２１５〜２１８℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃ７ｒｉ
−１：ν。

＝０１７６０（ラクタム）同様にして７−（Ｄ−（一）
−α−〔（２−オ３キソー３−（１，３ージチオランー
２−イミノ）ーイミダゾリジンー１−イル）一カルボキ
サミド〕−４−ヒドロキシフェニルアセタミド）−３一
〔（１−メチルー１，２，３，４−テトラゾールー５−
イル）−チオメチル〕−３−セフエムー３４−カルボン
酸ナトリウムのジメチルホルムアミド付加体１．５ｙよ
り白色結晶性粉末７−（Ｄ一（−）−α−〔（２−オキ
ソー３−（１，３ージチオランー２−イミノ）−イミダ
ゾリジンー１−イル）一カルボキサミド〕−４−ヒドロ
キシフエニ４．ルアセタミド）−３−〔（１−メチルー
１，２，３，４−テトラゾールー５−イル）−チオメチ
ル〕−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウム１．１
ｙ（８０．８８％）を得た。

融点２１５〜２１８℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−１
：ν。

＝０１７６０（ラクタム）同様に上記ナトリウム塩を精
製して白色結晶性粉末７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−
オキソー３一（１，３ージチオランー２−イミノ）−イ
ミダゾリジンー１−イル）一カルボキサミド〕−４ーヒ
ドロキシフェニルアセタミド）−３−〔（１−メチルー
１，２，３，４−テトラゾールー５−イル）−チオメチ
ル〕−３−セフエムー４−カルボン酸ナトリウムを得た
。

融点２２１〜２２７Ｃ（分解） 元素分析：Ｃ２５Ｈ２５ＮｌＯＯ７ｓ４Ｎａ．？Ｏに対
する 計算値：Ｃ４Ｏ．２ｌ：Ｈ３．６４：Ｎｌ
８．６７実測値：Ｃ４Ｏ．Ｏ８：Ｈ３．７ｌ：Ｎｌ９．
２ＯＩＲ（ＫＢｒ）ＣＴｒｌ−１：ν。

＝０１７６０（ラタム）、 １７２０、１６８０（アミ
ド）１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．６２（１
０Ｈ．．ｓ１ＣＨ２×５）、３．９１（３Ｈ．．ｓ．．
ＣＨ３）、４．０６〜４．５９（２Ｈ．．ｍ１３−ＣＨ
２）、４．８５（１Ｈ、 Ｄ，ｓＪ＝４．８８Ｈｚ１６
−Ｈ）、５．２９〜５．７９（沙収Ｍｌ７−Ｈ１α−Ｈ
）、６．７１（２Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝８．３Ｈｚ１３″，
５″−フェニル核Ｈ）、７．１９（２Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝
８．３Ｈｚ１２″，６″−フエ ニル核Ｈ）、８．７６
（１Ｈ，．ｄ．．Ｊ＝７．８１Ｈｚ１−ＣＯＮＨ）、９
．２３（１Ｈ．．ｄ，ｓＪ＝６．８４Ｈｚ１−ＣＯＮＨ
）、９．６３（１Ｈ．ｓ、フェニル核４′−０Ｈ）Ｄ２
Ｏ添加δ：３．６１（１０Ｈ．．ｓ．．ＣＨ２×５）、
３．９１（３Ｈ，．Ｓ１−ＣＨ３）、４．０６〜４．５
７（２Ｈ１ｍ１３−ＣＨ２）、４．８４（１Ｈ．．ｄ．
．Ｊ＝４．８８Ｈｚ１６−Ｈ）、５．４７．（１Ｈ，．
ｓ１α−Ｈ）、５．５３（１Ｈ１α、Ｊ＝４．８８Ｈｚ
１７−Ｈ）、６．７２（１Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝８．３Ｈｚ
１３″，５″−フエ ニル核Ｈ）、７．２０（１Ｈ．．
ｄ．．Ｊ＝８．３Ｈｚ１２″，６″−フェニル核Ｈ）１
３Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ６−１２Ｃ−ＤＭＳＯ）δ：２６．２
５（Ｔｌ２−Ｃ）、３３．５３（ｑ１−ＣＨ３）３５．
９９：４４．３１（ｔ１イミダゾリジン核ＣＨ２）、３
６．６５（ｔ１−ＣＨ２Ｓ）、３７．６８：３８．８５
（ｔ１ジチオラン核ＣＨ２）、５５．４９（Ｄｌ６−Ｃ
）、５７．１８（ｄ１α−Ｃ）、５８．０９（Ｄｌ７−
Ｃ）、１１５．１３（Ｓｌ４−Ｃ）、１１５．１３（Ｄ
ｌ３″，５″−フェニル核Ｃ）、１２７．７４（Ｄｌ２
″，６″フェニル核Ｃ）、１２８．２６（Ｓｌｌ″−フ
ェニル核Ｃ）、１３３．４６（Ｓｌ３−Ｃ）、１５１．
２６（Ｓ，，ＮＨＣＯＮＨ）、１５４．５１（ｓ１テト
ラゾール核５−Ｃ）、１５５．０３（ｓ１ジチオラン核
Ｃ＝Ｎ）、１５７．１１（Ｓｌ４″−フェニル核Ｃ）、
１６２．８３（Ｓｌ８−Ｃ）、１６４．１２（Ｓ．．Ｃ
ＯＯＮａ）１７０．７５（ｓ１イミダゾリジン核Ｃ＝Ｏ
）、１８１．４１（ｓ１−ＣＯＮＨ）実施例１０ ７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３−（１，３
ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イ
ル）一カルボキサミド〕−４−アセトキシフェニルアセ
トアミド）−３一〔（１−メチルー１，２，３，４−テ
トラゾールー５−イル）−チオメチル〕−３−セフエム
ー４−カルボン酸の製造。

実施例？で得られたナトリウム塩３．８２ｙを水５０ｍ
１に溶解し、無水酢酸１．０７ｙを使用し実施例Ｓと同
様に反応させ、上記化合物３．１７ｙを得た。

（収率８１％）、融点１５９〜１６７Ｃ（分解）ＩＲ（
ＫＢｒ）Ｃｌｎ−■４ニニ。１７７０（ラクタム）、実
施例１１″−ーーー”本発明により得られた化合物の最
少発育阻止濃度（■Ｃ）を日本化学療法学会標準法に準
じて測定した。

なお対照化合物としてセフオチアム、セフアレキシ及び
セフアロチンを用いた。

結果を次の表に示す。

実施例１２ ７−（Ｄ−（−）−α−〔（２−オキソー３一（１，３
ージチオランー２−イミノ）−イミダゾリジンー１−イ
ル）一カルボキサミド〕−ｐ−ヒドロキシフェニルアセ
タミド）−３−〔（１−カルボキシメチルー１，２，３
，４−テトラゾールー５−イル）−チオメチル〕−３ー
セフエムー４−カルボン酸の製造法Ｄ−（一）一α−（
〔２−オキソー３−（１，３ージチオランー２−イミノ
）−イミダゾリジンー１−イル〕一カルボキサミド）フ
ェニル酢酸８．７２１ｆ（２ミリモル）を乾燥塩化メチ
レン１００ＴｒＬＬに懸濁し、トリエチルアミン４．４
５２ｑ（４４ミリモル）、次いでトリメチルクロロシラ
ン５．０１９ｙ（４６．２ミリモル）を加え、室温で１
時間攪拌した。

本反応混合物を−２０℃に冷却後、乾燥ジメチルホルム
アミド１．６１ｙ（２２ミリモル）、トリクロルメチル
クロルホルメート２．３９ｙ（１２．１ミリモル）を加
え、−１０℃−１５℃にて５時間攪拌した。一方、７−
アミノー３−〔（１−カルボキシメチ，ルー１，２，３
，４−テトラゾールー５−イル）一チオメチル〕−３−
セフエムー４−カルボン酸８．１９２Ｖ（２２ミリモル
）の乾燥塩化メチレン１５０ｍ１の懸濁液にトリエチル
アミン６．６７９ｙ（６６ミリモル）、トリメチルクロ
ルシラン７．６４８ｑ（７０．４ミリ２モル）を加えて
室温で２時間攪拌、溶解させた溶液を−３０゜Ｃに冷却
し、該クロライド生成溶液の中に加え、−１０〜−１５
゜Ｃにて１時間攪拌した。次に氷冷水２００ｍｔ中に注
加して攪拌すると沈澱物の生成を見たが、１０％炭酸水
素ナトリウムの水溶液を５加えＰＨ＝７．０として溶解
した後、塩化メチレン層を分離し、得た水層は酢酸エチ
ルにて洗浄した。分離水層は、脱色炭処理後、へー塩酸
を加えてＰＨ＝１。５として析出物を沖取、水洗後、真
空乾燥して淡黄色の粗結晶７−（Ｄ−（−）−α一〔（
２−オキソー３−（１，３ージチオランー２ーイミノ）
−イミダゾリジンー１−イル）一カルボキサミド〕−ｐ
−ヒドロキシフェニルアセタミド）−３−〔（１−カル
ボキシメチルー１，２，３，４−テトラゾールー５−イ
ル）−チオメチル〕−３−セフエムー４−カルボン酸１
３．９９ｙを得た。本品はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール／ギ酸
＝５０：１０：３→５０：１５：１０）に付し精製白色
結晶７．９１ｙ（４７．９％）を得た。融点１９０℃（
分解） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃ７ｎ−１：１７１５、１７６０〜１７
８０（Ｃ＝ ０）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ
：３．６０（１０Ｈ．．ｂｒ０ａｄ一Ｓ．．ＣｌＩ，×
５）、 ４．２０〜４．４０（２Ｈ．．ｍ１３−ＣＨ２
）、 ４．９６（１Ｈ．，ｄ．．Ｊ＝５Ｈｚ．．６Ｈ）
、 ５．２０（２Ｈ．．ｓ．．Ｎ−ＣＨ２−）、 ５．
４３〜５。

８０（２Ｈ．．ｍ１７−Ｈ１α−Ｈ）、 ６．７２；７
．２０（４Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝８Ｈｚ１− Ｃ６Ｈ４−）
、 ８．７６（１Ｈ．．ｄ．．Ｊ＝７．６Ｈｚ，．Ｃ０
ＮＨ）、 ９・３２（１Ｈ，．ｄ．．Ｊ＝７．６Ｈｚ．
．Ｃ０ＮＨ）、Ｄ２Ｏ添加δ：３．６０（１０Ｈ．．ｂ
ｒ０ａｄ−Ｓ．．Ｃ）］２× ５）、 ４．２０〜４．
４０（２Ｈ．．ｍ１３−ＣＨ２−）、 ４．９６（１Ｈ
．，ｄ．，Ｊ＝８Ｈｚ．．６Ｆ［）、 ５．２０（州、
Ｓ．．Ｎ−ＣＦＩ２つ、 ５．４４（１Ｈ．．ｓ１α−
Ｈ）、 ５．６８（１Ｈ，．ｄ，．Ｊ＝５Ｈｚ１７−Ｈ）、
６．７２；７．２０（４Ｈ．．ｄ．，Ｊ＝８Ｈｚ１一
Ｃ６Ｈｌ−）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒは
   水素原子、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
   等があります▼を表わす。 Ｒ′は水素原子、アルカリ金属、シンクロヘキシルアミ
   ン、α−エトキシカルボニルオキシエチル、またはα−
   エトキシカルボニルオキシメチルを表す。 Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なつており、水素原
   子またはメチル基を表わす、Ｂは１，４−シクロヘキサ
   ジエニル基または▲数式、化学式、表等があります▼〔
   ただし、Ｙは水素原子、−ＯＨまたは▲数式、化学式、
   表等があります▼である〕、を表す、で示される新規セ
   フアロスポリン類。 ２ 式（ I ）で示される化合物が７−｛Ｄ−（一）−
   α−〔（２−オキソ−３−（１，３−ジチオラン−２−
   イミノ）−イミダゾリジン−１−イル）カルボキサミド
   〕−（１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）−アセ
   タミド｝−３−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
   である、特許請求の範囲１項記載の新規セフアロスポリ
   ン類。 ３ 式（ I ）で示される化合物が、７−｛Ｄ−（一）
   −α−〔（２−オキソ−３−（１，３−ジチオラン−２
   −イミノ）−イミダゾリジン−１−イル）カルボキサミ
   ド〕−４−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−３−〔
   （１，２，３−トリアゾール−５−イル）−チオメチル
   −３−セフエム−４−カルボン酸である、特許請求の範
   囲１項記載の新規セフアロスポリン類。 ４ 式（ I ）で示される化合物が、７−｛Ｄ−（一）
   −α−〔（２−オキソ−３−（４−メチル−１，３−ジ
   チオラン−２−イミノ）−イミダゾリジン−１−イル）
   −カルボキサミド〕−フェニルアセトアミド｝−３−ア
   セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸である
   、特許請求の範囲１項記載の新規セフアロスポリン類。 ５ 式（ I ）で示される化合物が７−｛Ｄ−（一）−
   α−〔（２−オキソ−３−（１，３−ジチオラン−２−
   イミノ）−イミダゾリン−１−イル）−カルボキサミド
   〕−フエニルアセヨミド｝−３−アセトキシメチル−３
   −セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩である、特許
   請求の範囲１項記載の新規セフアロスポリン類。 ６ 式（ I ）で示される化合物が、７−｛Ｄ−（一）
   −α−〔（２−オキソ−３−（１，３−ジチオラン−２
   −イミノ）−イミダゾリジン−１−イル）−カルボキサ
   ミド〕−フェニルアセタミド｝−３−〔（１−メチル−
   １，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−チオメチ
   ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩であ
   る、特許請求の範囲１項記載の新規セフアロスポリン類
   。 ７ 式（ I ）で示される化合物が、７−｛Ｄ−（一）
   −α−〔（２−オキソ−３−（１，３−ジチオラン−２
   −イミノ）−イミダゾリジン−１−イル）−カルボキサ
   ミド〕−４−ヒドロキシフェニルアセタミド｝−３−〔
   （１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
   ル）−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
   ナトリウム塩である、特許請求の範囲１項記載の新規セ
   フアロスポリン類。８ 式（ I ）で示される化合物が
   、７−｛Ｄ−（一）−α−〔（２−オキソ−３−（１，
   ３−ジチオラン−２−イミノ）−イミダゾリジン−１−
   イル）−カルボキサミド〕−４−アセトキシフェニルア
   セトアミド｝−３−〔（１−メチル−１，２，３，４−
   テトラゾール−５−イル）−チオメチル〕−３−セフエ
   ム−４−カルボン酸である、特許請求の範囲１項記載の
   新規セフアロスポリン類。 ９ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）ただし、Ｒは
   水素原子、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
   等があります▼を表わす、Ｒ＿１は水素原子、アルカリ
   金属、シンクロヘキシルアミン、α−エトキシカルボニ
   ルオキシエチルまたはα−エトキシカルボニルオキシメ
   チルを表す、Ｂは１，４−シクロヘキサジエニル基また
   は▲数式、化学式、表等があります▼〔ただし、Ｙは水
   素原子、−ＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります
   ▼である〕、を表わす、で示される化合物（II）と、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）ただし、Ｒ
   ＿１およびＲ＿２は同一または異なつており、水素原子
   またはメチル基を表す、で示される化合物（III）また
   はその反応性誘導体とを反応させ、ついで必要によりア
   シル化またはエステル化することを特徴とする、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただし、Ｒ，Ｒ′Ｒ＿１，Ｒ＿２およびＢは既に定義し
   たものと同じである、で示される新規セフアロスポリン
   類の製造法。 １０ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）ただし、Ｒは
   水素原子、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼または▲数式、化学式、表等があります▼を
   表わす、Ｒ′は水素原子、アルカリ金属、ジシクロヘキ
   シルアミン、α−エトキシカルボニルオキシエチル、ま
   たはα−エトキシカルボニルオキシメチルを表す、で示
   される化合物（IV）と、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）ただし、Ｒ＿
   １およびＲ＿２は同一または異なつており、水素原子ま
   たはメチル基を表す、Ｂは１，４−シクロヘキサジエニ
   ル基または▲数式、化学式、表等があります▼〔ただし
   、Ｙは、水素原子、−ＯＨまたは▲数式、化学式、表等
   があります▼である〕、を表す、で示される化合物（Ｖ
   ）またはその反応性誘導体とを反応させ、ついで必要に
   よりアシル化またはエステル化することを特徴とする、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）ただし、Ｒ
   ，Ｒ′，Ｒ＿１，Ｒ＿２およびＢは既に定義したものと
   同じである、で示される新規セフアロスポリン類の製造
   法。 １１ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）ただし、Ｒ″
   ′は水素原子またはアルカリ金属であり、Ｒ＿１，Ｒ＿
   ２は同一または異なつており、水素原子またはメチル基
   を表す、Ｂは１，４−シクロヘキサジエニル基または▲
   数式、化学式、表等があります▼〔ただし、Ｙは水素原
   子、−ＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼で
   ある〕を表す、で示される化合物（IV）と、 式 Ｍ−Ｓ−Ｈｅｔ（VII） Ｍは水素原子またはアルカリ金属を表し、Ｈｅｔは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼または▲数式、化学式、表等があります
   ▼を表す、で示される化合物（VII）とを反応させ、つ
   いで必要により、アシル化またはエステル化することを
   特徴とする、式▲数式、化学式、表等があります▼（
   I ′）ただし、Ｒ′は水素原子、アルカリ金属、ジシク
   ロヘキシルアミン、α−エトキシカルボニルオキシエチ
   ルまたはα−エトキシカルボニルオキシメチルを表し、
   Ｒ＿１，Ｒ＿２，ＨｅｔおよびＢは既に定義したものと
   同じである、で示される新規セフアロスポリン類の製造
   法。