SU1005664A3

SU1005664A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами

Info

Publication number: SU1005664A3
Application number: SU802921249A
Authority: SU
Inventors: Наннини Джулиано; Перроне Этторе; Касабуона Ферруччио; Грассо Сильвио
Original assignee: Фармиталиа Карло Эрба С.П.А.(Фирма)
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-08
Publication date: 1983-03-15
Also published as: ATA249680A; JPS55151594A; CS219277B2; ZA802393B; DK191080A; FR2456109A1; NZ193615A; PT71220A; ES8104307A1; FR2456109B1; US4331666A; BE883209A; LU82429A1; SE8003429L; NO801400L; DE3015389A1; AU5744080A; IT8021822A0; ES491379A0; GB2053896B

Description

R - амино- или карбоксигруппа или карбамоил, или их солей с щелочными металлами, заключащемус в том, что соединени формулы 1 HZ... А N I I lY п 2 3 -If л / ,„ где R имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с кислото фopмvлы , Rii«i . Т с-соон II ч (111) в форме син-изомера, где RI и R2 имеют указанные,,выше зн чени , приведенные дл R и R2, кро ме атома водорода, или с ее реакцио носпособным производным, в раствори теле в присутствии основани и, в случае необходимости, в присутствии конденсирующего агента, при охлажде НИИ или при комнатной температуре и в случае необходимости, удал ют защитные группы, если они имеютс и, в случае необходимости, превращают полученный в свободном состо нии прод т в соль щелочного металла ил целевой продукт, полученный в виде соли щелочного металла, перевод т в свободную кислоту. В соединении формулы II свободны карбоксигруппы могут быть защищены, в случае необходимости, до проведени реакции. Примерами защищающих групп вл ютс трет-бутил, бензгидрил , п-метоксибензил, п-нитробензил тритил или триалкилсилил. Затем защитные группы могут быть удалены в конце реакции, например, путем м гкого кислотного гидролиза или катал тическим гидрированием. Реакционноспособным производным соединени формулы III вл етс , на пример, его галоидангидрид, ангидри смешанный ангидрид, азид, реакциониоспособный эфир-или соль, например образованна щелочным металлом или щелочноземельным металлом,аммиаком или органическим основанием. Реакционноспособным эфиром может быть, например, п-нитрофениловый эфир, 2, -динитрофениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, N-оксисукцинимидный эфир или N-оксифтальимидный эфир. Соединени насто щего изобретени обладают высокой противомикроЬн эй активностью как в организме животных, так и людей не только против грамположительных и грамотрицательных бактерий, обычно восприимчивых к цефалоспоринам , например стафилококков, стрептококков, диплококков KEebsieEЕа , EscherichiacoEi, Proteus mirabihs , SaEmoneEEa, ShigeEia, Haemophi-, Eus и Neisseria, но также против сильных , производ щих бета-лактамазу грамотрицательных микроорганизмов, например KfebsieZEa aerogenes 1082Е, Escherichia coPi Tern, Enterobacter cloacae P-99, индол-положительного Proteus и т.п., a также против штаммов Pseudomonas aeruginosa, которые обычно стойки по отношению к боль шинству цефалоспоринов. Поэтому эти соединени особенно пригодны дл лечени инфекций, вызванных грамотрицательными бактери ми, например заболеваний мочевого тракта и респираторного тракта. Активность соединений, полученных по предложенному способу, как против бактерий, обычно восприимчивых к цефалоспоринам, так и против производ щих бета-лактамазу выше, чем активность цефазолина и цефуроксима. Например, соединение 3- Г(8-амино-6-тетразоло- 1 ,5 ЬЗпиридазинил)-тиoмeтил -7-L2 (2-амино- -тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-3 цефем-4-карбонова кислота (син-изомер) (F СЕ 20127) приблизительно в 2 раза более активно, чем цефазолин, против стрептококков и приблизительно в 30 более активно, чем цефазолин и цефуроксим, против большинства грамотрицательных бактерий, Кроме того, соединение F СЕ 20127 приблизительно в 20-60 раз более активно, чем цефуроксим , против некоторых производителей бета-лактамазы, таких как KlebsieHa aerogenes 1082 Е, Enterobacter cloacae Р99, Escherichia coli Tern. Соединение F CE 20127 было также испытано на р де 10 штаммов Pseudomonas aeruginosa, k штаммов Proteus vufgaris и штаммов Proteus morganii, было найдено, что оно в несколько раз

активнее, чем цефазолин и цефуроксим , .

Соединение 3 1(8-карбокси-6:-тетразоло П,5-Ь пиридазинил)-тиометилЗ-7-{J2- (2-амино- -тиазолйл)-2-метокс ининоацетамидо -3-цефем- -карбонова кислота (син-изомер.) (Г СЕ ZOjSS) приблизительно в 5 разг активнее цефазолина против стрептококков и приблизительно в 32 активней цефазолина и в 0 раз активнее цефуроксима против большинства грамотрицательйых бактерий. Против Enterobacter aerogenes АТСС 8308, Enterobacter cloacae 1321 E, $а топеПа typht Watson и ShIgeEla Sonoei ATCC 11060 соединение F CE 20485 в раз активнее цефазолина и в . 50-100 раз активнее цефуроксима.

Кроме того, соединение F СЕ по крайней мере в 100-500 раз активнее цефазолина и цефуроксима против Proteus vulgaris Х20 и Proteus mirabiEis ATCC 9921. Кроме того, соединение ,F СЕ 20А85 показало значительную активность вне организма против Pseudomonas aeruginosa G и Bacteroides fragi is УР1 9032.

Другим-важным свойством соединени F СН 20485 вл етс очень длительный период полураспада плазмы в организме мышей (около 90 мин) и крыс (около 100 мин) после внутривенного введени , в то врем , как период полураспада плазмы при введении цефазолина составл ет соответственно 16 и 20 мин. Следовательно, соединение F СЕ показало высокую активность при испытани х в организме , например,, на мышах, заражённых микроорганизмами EscherlchJa coEi G, KEebsietEa pneumoniae ATCC 10031 , Proteus mirabitls ATCC 9921, Escherichia Tern, Haemophi2us influenzae , SaEmoheE2a typhi Watson и Proteus vutgarls X20, это соединение было в 20-200 раз более активным, чем цефазолин.

Токсичность соединений по изобретению совершенно незначительна- Например , приблизительна остра токсичность () соединений F СЁ t0127 и F СЕ 20.485 дл мышей, найденна по единичному внутривенному введению возрастающих дозировок и измеренна на седьмые сутки такого лечени , была выше 2000 мг/кг. Аналогичной активностью и токсичностью

обладают и другие соединени по изобретению .

Следовательно соединени изобретени вл ютс полезными при лечении инфекций, вызванных либо грамположительными , либо грамотрицательнымимикроорганизмами , такими как заболевани респираторного тракта, например бронхиты, бронхопневмони , плеврит; гепатобиллиарные и брюшныеЗаболевани , например холецистит, перитонит; заражени крови и сердечно-сосудистой системы,например септицеми заражени мочевого тракта, например пиелонефрит, цистит; обстетрикальна и гинекологическа инфекции, например цервицит, эндометрит; инфекции уха, горла и носа, например отит, синузит, паротит. Соединени по изобретению могут, назначатьс или люд м или животным в виде различных дозировок , например, перорально ё форме таблеток, капсул, капель и.пи сиропов; рёактально в виде суппозиториев парэнтерально, например внутривенно или внутримышечно (в виде растворов или суспензий), причем внутривенное введение вл етс предпочтительным на стадии возникновени ; путем ингалции в виде аэрозолей или растворов дл распылени ; интравагинально, например бужированием, или местно в виде примочек, кремов и мазей.

Фармацевтические или ветеринарные композиции, содержащие соединени по изобретению в сочетании с фармацевтически или ветеринарно приемлемым эксцепиентом, получают, использу традиционные эксцепиенты, обычно носители и/или разбавители, используемые дл других цефалоспоринов. Общеприн тыми носител ми или разбавител ми вл ютс , например, вода, желатина , лактоза, крахмал, стеарат магни , тальк, растите.льные масла,, целлюлоза и т.п. Суточные дозировки в пределах 1-100 мг на 1 кг веса тела могут использоватьс дл различных видов животных, причем точна дозировка зависит от возраста, веса и состо ни излечиваемого существа и от частоты и пути введени . Предпочтительным способом введени соединений изобретени вл етс парэнтеральный; в этом случае соединени могут вводитьс взрослым люд м в количестве 100-200 кг в дозе предпочтительно 150 мг I- раза в ,

сутки растворенными в соответствующем растворителе, например стерильной воде или растворе хлористоводородного лидокаина дл внутримышечны инъекций или стерильной воде, физио логических солевых растворах, растворе декстрозы или внутривенных жидкост х или электролитах дл внутривенных инъекций.

Кроме того, соединени могут использоватьс в качестве противомикробных агентов в профилактических цел х, например при очистке, или в виде композиций, дезинфицирующих поверхность , например, при концентраци х приблизительно 0,2-1 от веса такой композиции, смешанной, суспендированной или растворенной в традиционных инертных сухих или водных носител х дл использовани путем промывани или опрыскивани . Кроме того, они полезны в качестве питательных добавок к пище животных.

Ниже приведены примеры, иллйстрирующие изобретение.

Оценка температур плавлени в не которых случа х вл етс затруднитеной , так как эти соединени имеют тенденцию удерживать растворитель.

СпектрыИК записывали в твердой фазе (КВг) или в масле Нуджол на спетрофотометре Перкин-Эльмер 125 Уф-спектры - в буферном фосфатном растворе при рН J, или в расворе NaHCOa на приборе Бауш-Ломб.

Спектры ЯМР записывали на приборе Брукер НХ-90 (90 МГц) дл конечных продуктов и на приборе Перкин-Эльмер R-24B (60 МГц) дл промежуточных веществ в растворе ДМСО (диметилсульфоксида) или CDCf , использу в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилан.

П р и м ер 1. 3-С(8-Амино-6-тетразолор ,5-Ь -пиридазинил)-тиометил -7-Е2- (2 амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер).

Перемешиваемый раствор безводного хлбристогр метилена (.70 мл), содержа щий 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метокскиминоацетоуксусную кислоту (син-изомер) (4, г, 0,01 моль) и триэтиламин ( мл, 10 ммоль), охлаждают до О С. и по част м добавл ют п тихлористый фосфор (2,08 г, 10 ммоль). После перемешивани в течение 10 мин при и 1 ч при комнатной температуре смесь выпаривают при пониженном давлении, раствор ют в смеси ацетона и бензола, снова выпаривают, дл того чтобы удалить следы оксихлорида фосфора, и раствор ют в 50 мл безводного ацетона, Затем фильтрацией удал ют хлористоводородный триэтиламин. Полученный таким образом ацетоновый раствор 2-(2-тритиламино- -тиазолил)-2-метоксииминоацетилхлорида добавл ют по . капл м к тщательно перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 6-амино 3 f (8-амино-6-тетразоло 1,5 bJ-пиридазинил )-тиометилЗ 3 цефем-4-карбоновой кислоты (3,8 г, 10 ммоль бикарбоната натри (0,8 г) и триэтиламина (2,82 мл) в смеси воды и ацетона (75 мл : 50 мл). Суспензии перемешивают в течение 1/2 ч при 0-5С и затем 1,5 ч при комнатной температуре, раствор ют в 500 мл этилацетата, промывают водной хлористоводородной кислотой (50 мл), затем водным раствором хлористого натри (100 мл), высушивают сульфатом натри и выпаривают досуха. Остаток перемешивают в 5 мл хлористого метилена, затем добавл ют 50 мл этилацетата и 50 мл диэтилового эфи-ра .. Образовавшийс осадок собирают, раствор ют в теплом хлористом метилене (30 мл), охлаждают и обрабатывают при перемешивании с диэтиловым эфиром (100 мл). После 20 мин перемешивани отфильтровывают белое твердое вещество, промывают эфиром и высушивают , получа таким образом , fЗ г 3 (8-амино-6-тетразоло l ,5 -Ь пиридазинил)-тиометил -7 1.2- (2-тритиламино- -тиазолил )-2-метоксииминоацетамидоД-З-цефем- -карбоновую кислоту (син-изомер) в виде белого порошка.

Упом нутое выше соединение(2,0 г) по част м добавл ют к перемешиваемому гор чему (55С) раствору муравьиной кислоты (13 мл) в 13 мл воды. Продолжают перемешивание и нагревание при той же температуре в течение 25 мин и затем отфильтровывают твердое вещество из охлажденной смеси. Твердое.вещество растирают в порошок в 90%-ной муравьиной кислоте (19 мл) затем добавл ют 2 мл воды и отфильтровывают чистый трифенилметанол.

Подкисленные маточные растворы объедин ют и выпаривают, получа осадок . После полного удалени воды и муравьиной кислоты с последующим растиранием в порошок с безводным этанолом получают твердое вещество (1,225 г). Неочищенный продукт суспенДируют в воде (70 мл) и добавл ю достаточное количество NaHCO-j, чтоб получить раствор. Значение рН раств ра понижают до 2,0 добавл 2 н. сол ную кислоту и спуст 20 мин вып ший в осадок продукт собирают, тщательно промывают водой и высушивают в течение 18 ч при 75 С. Таким обра зом, получают 1,-13 г целевого проду та, который разлагаетс без плавлегни при температуре выше 225°С. Найдено,о: С 37,90; Н 3. N 26,78; S 16,83 Вычислено,: С 38,53; Н З-. N 27,33; S 17,07 ИК-спектр (см-), (КВг) : 33203180 NIH, 1520 - CONH (втор.амид), 1030 (-N-0-CH), 1760 (беталактам )} ЯМР, 100 МГц (DMCO - dg); млн.д. 3,7 .(2Н, дубл. -2-CH,i), J 17 Гц, 3,88 (ЗН, с., -ОСИ); 4,3б (2Н, д., 3-CH.S) J 13 Гц, 5,20 (IN, д., 6-Н) J 5 Гц; 5,83 (1Н, д., 7-Н) J 5 Гц + 8 Гц; 6,41 (1Н, с., 7-Н в пиридазиновом кольце); 6,82 (1Н, с,, 5-Н в тиазо овом кольце); 6,807 ,80 (2Н, шир., с., NH в тиазолово кольце), 8,02 (2Н, шир., с., -МНз. в пиридазиновом кольце); 9,б9 (1Н, д., -CONH) J 8 Гц. Использу этот метод, получают 3 Г(8-карбокси-6-тетразоло 1,5-bJ пиридазинил)-тиометилЗ-7-С2-(2-амин -4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоновую кислоту (синизомер ). Найдено,I: С 39,71; Н 3,06; N 22,88; S 15,82 ЧоН й оОтЗз Вычислено,%: С 39,J60; Н 2,99; N 23,09; S 15,86 ИК-спектр (КВг) (см): 17757С ( бета-лактам) ; 1715 С О (карбонова кислота); 1660-CONH (втор, амид.). ЯМР-спектр,100 МГц, (DMSO - d) (сГ. млн.доли): 1,26 (ЗН, t, 3,73 (2Н, dd, 2-CHi), Ц,22 (2Н, q, -0-СН2.СН,,) i,52 (2Н, dd, 3-СН,), . 5,18 (1Н, d, 6Н), 5,82 (1Н, dd, 7-Н 6,82 (1Н, S, 5-Н на тиазольном коль Це), 7,30 (2Н, широк. S -NHj, на тиазольном кольце), 8,02 (1Н, S, 7-Н на пиридазиновом кольце), 9,7 (1Н, , -CONH). Пример 2.3- С(8-Аминокарбоил-6-тетразоло 1 ,5-ЬЗпиридазинил)-тиометил -7- 2- (2-амино-4-тиазолил)2-метоксииминоацётамидоЗ-3 цефем-«-карбоновую кислоту (син-изомер) получают путем взаимодействи 2-(2тритиламино- -тиазолил )-2-метокси- миноуксусной кислоты с 7 амино-3-Ц8-аминокарбонил-6-тетразолоу ,5-ь1 пиридазинил)-тиометилЗ-3 Цефем- - . -карбоновой кислотой, примен не ТОД11КУ, описанную в пример1е 1; т. пл. 220С (разл.). Найдено,%: С. 38,71; Н 2,9б; N 25,81; S 16,01 Вычислено,%: С 38,57; Н 2,89; N 26,ОЙ; S 16,26 Тонкослойна хроматографи (ТСХ): СНСе : Me ОН : НСООН : : : 75 : 20 : 20. Rf Q,k27-Амино-З- С8-аминокарбонил-6-тетразоло О , 5-ЬЗпиридазинил) -тио-. метил -3-цефем-4-карбоно8ую кислоту, используемую в качестве исходного вещества,, получают следующим образом. 6-Хлор-8-аминокарбонилтетразоло (1,5-Ь)пиридазин. К охлаждаемому льдом раствору 3-гидразино-4-аминокарбонил-6-хлорпиридазина (+,2 г, 0,024 моль) в. уксусной кислоте по капл м добавл ют раствор нитрита натри (1,55 г) в 10 мл воды. После перемешивани в течение 1 ч при 5-10 С выпавший осадок фильтруют, кристаллизуют из воды, снова фильтруют и высушивают в вакууме при , получа 3,44 г (77,5%) указанного выше соединени , т.пл. (разл.). Найдено,: С 30,11; Н 1,44; N 42,00; се 17,69. С Hj CENgO Вычислено,%; С 30,24; Н 1,52; N 42,32; се 17,85. 6-Меркапто-8-аминокарбонилтетразоло (1,5-Ь)пиридазин. , X . К перемешиваемому раствору NaSH-H O (10 г, 0,135 моль) в 150 мл воды добавл ют 10 г (0,05 моль) 6-хлор-8-аминокарбонилтетраз .оло(1,5-Ь)пиридазина и смесь тщательно перемешивают 90 мин. После охлаждени при 0°С реакционную смесь подкисл ют 11-1 сол ной кислотой. После охлаждени в течение 1 ч при отбирают твердое вещество, промывают небольшим количеством холодной воды. Получают указанное выше соединение, т.пл. 185 1874 (разл), ИК-спектр (нуджол): SH см - С О 1675 см- . тех в СНСг,: : СН,,ОН J НСООН 1бО : 70 : 30 чистый продукт. УФ-спектр (буфер фосфатный, РН 7,):ЛдАакс 262; 8l8 Найдено,: С 30,б5; Н 2,00; N ,53; S 16,16. .C5-H4Nf,OS Вычислено,%: С 30,60; Н 2,05; N 2, 16,347-Амино-З- 1(8-карбокси-6-тетразоло . азолоС1,5-Ь -пиридазинил)-тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота. К гор чему раствору (50-55с) 6-меркапто-8-аминокарбонилтетразоло 1,5-Ь пиридазина (2 г, 10 ммоль) и 2,8 г бикарбоната натри в 90 мл фосфатного буфера (рН 6,) по част м добавл ют 4,6 г (0,017 моль) 7 АЦК (7-аминоцефалоспорановой кислоты) и смесь нагревают k ч при . После охлаждени при вйпавшую в осадок 7-амино-3-(8-аминокарбонил-6-тетразо лор,5 Ь пиридазинил)-тиометил -3 -Цефем- -карбоновую кислоту собирают фильтрацией. Твердое вещество суспендируют в 150 мл смеси ацетона и воды (1:2}, перемешивают в течение 30 мин и фильтруют снова. Собранный осадок промывают ацетоном и высушивают в вакууме при . Получают целевой продукт (80), т.пл. 228-230 С (раз .) Найдено,: С 37,93; Н 2,93; N 27,13; S 15,5 Ч% В0452. Вычислено,: С .38,22; Н 2,9б; N 27,3; 5,15,70 ИК-спектр (нудхюл): / С 0. беталактам , 1780 . УФ-спектр (М NaHCO): Лмакс и 332. Пример 3. 3-(8-Карбокси-6-тетразрло О,5 ЬЗпиридазинил)-тиометил -7- 2- (2-амино-4-тиазолил)-2 .-метоксииминоацетамидоЗ -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). Перемешиваемый раствор безводного хлористого метилена, содержащий 2-(2-тритиламинс- тиазолил )-2-метоксиими ноуксусную кислоту(син-изомер)(11,35 6412 25,6 ммоль) и триэтиламин (3,61 мл, 25,6 ммоль ) охлаждают при и по част м добавл ют 5,6 г (27 ммоль) п тихлористого фосфора. После перемешивани в течение 15 мин при 0°С и 1 ч при комнатной температуре смесь выпаривают при пониженном давлении, раствор ют в безводном бензоле, снова выпаривают дл удалени следов оксихлорида фосфора. Эту обработку пойтор ют дважды (2-50 мл). Остаток суспендируют в 50 мл безводного ацетона , затем удал ют фильтрацией хлористоводородный триэтиламин. Ацетоновый раствор 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацётилхлорида , полученный таким образом, прикапывают в тщательно перемешиваемый и охлаждаемый льдом раствор 7-амино и охлаждаемый льдом раствор/-амине (8-карбокси-6-тетразолор ,5-Ь пиридазинил;-тиометилЗ-3-цефеи-чкарбоновой кислоты (10 г, 23,2 ммоль) и 15 г бикарбоната натри в смеси воДЬ1 и ацетона (500:250 мл). Смесь перемешивают 30 мин при 0-5 С и затем в течение 90 мин. при комнатной температуре, отфильтровывают нерастворившеес вещество и удал ют ацетон выпариванием в вакууме. Довод т значение рН водной фазы до 2,0 с помощью сол ной кислоты и экстрагируют этилацетатом (3 раза по +00 мл), промывают водным хлористым натрием, высушивают сульфатом натри и выпаривают досуха. Остаток перемешивают с диэтиловым эфиром 20 мин, отфильтровывают белое твердое вещество , промывают эфиром и высушивают. Получают 3-1(В-карбокси-6-тетразоло 1,5-Ь пиридазинил)-тиометил -7- 2- (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефеМ-k-карбоновую кислоту, которую по капл м добавл ют к гор чему (55 с) леремешиваемому раствору муравьиной кислоты ( мл). Перемешивание и нагревание при той же температуре осуществл ют в течение 30 мин и затем твердое вещество отфильтровывают из охлажденной смеси. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме, оставл осадок. После полного удалени воды и муравьиной кислоты с последующим растиранием с водой получают твердое вещество. Неочищенный продукт кристаллизуют из этанола, получа 9,1 г (60) целевого продукта, который разлагаетс при . Найдено,: С 38,10; Н 2,91; N 23, S 15, 07 S, Вычислено,%: С 38,50; Н 2,72; N 23,63; S 16,23 тех в СНСЙз : МеОН : НСООН : H,j,0 : 75 : 20 ; 20, Rf 0,25. ИК-спектр (КВг): 3500-2300 см св занна - СООН; 17б5 С О бета-лактам; 1710 см - СО кислота 1650 см втор.амид.; I620j-1580 см- ( С N оксим, -V (С - М) + (Г(Ы - Н) ; 1540 CM-lV(C - N) + (f(N - Н) амид ЯМР-спектр, 100 МГц (ЬМСО - d) млн. доли: 3,68 (1Н, д., 2-CHi}, 3,86 (1Н, д., 2-СН2), 3,92 (ЗН, с; ;.М-ОСНз),.4,Зб (1Н, д., 3-CH,), 69 (Illr Д., 3-CHi-S), 5,21 (1Н, д., 6-Н), 5,85 (1Н, д,д., 7-Н), 6,83 (1Н, с., 5-Н в кольце тиазола 7,30 (2Н, шир. с., -NHj. в кольце тиазола), 8,02 (1Н, синг., 7Н, в кольце пиридазина), 9,28 (1И, д., -CONH). 7-Амуно-З-С(8-карбокси-6-тетразо ,5 Ь пиридазинил)-тиометил -3цефен-4-карбоновую кислоту, используемую в качестве исходного веществ получают следующим обдазом. 3 Гидразино-А-карбокси-6-хлорпиридазин . Смесь 20 г (0,103 моль) 3,6-Дихлор-4-карбоксипиридазина и 22 мл 98 -ного гидразингидрата в 200 мл 50 -ного этанола кип т т с обратным холодильником при перемешивании в т чение 1 ч. После охлаждени при собирают твердый осадок, промывают 20 мл безводного этанола. Твердое в щество суспендируют в 100 мл воды, смесь довод т до значени рН 1-2 с помощью 23%-ной сол ной кислоты; по ле охлаждени при твердое вещес во фильтруют, высушивают в вакууме при , получа М8,29 г (93,) указанного выше соединени ,т.пл. 1 2014. Найдено,: С 31, Н 2,6k; , N 29,32; С 18,53 СдгНуСем.о. Вычислено,%: С 31, Н 2,67; N 29,71; се 18,80 ЯМР-спектр (DHCO - d): 7,8 (1Н с., 5-Н в кольце пиридазина), 9,2 (Н, шир., с., -СООН, -NHNHj.). 6-Хлор-8-карбокситетразоло 1 ,5пиридиазин . 4It К охлаждаемой льдом суспензии З-гидразино- -карбокси-Ь-хлорпиридазина (1,88 г. 10 ммоль) в уксусной кислоте по капл м добавл ют раствор нитрита натри (0,70 г) в воде (5 мл), перемешивают 1ч при 5 1(Г С, выделившийс осадок отфильтровывают и промывают безводным этанолом . Твердое вещество суспендируют в 2 н. сол ной кислоте, смесь перемешивают 30 мин, твердое вещество отфильтровывают , промывают холодной водой и высушивают в вакууме при , получа 1,73 г (87) указанного выше соединени , т,пл. . Найдено,%: С 29,95; Н 0,98; N 35,15; се 17,58 Вычислено,: С 30,09; Н 1,00; N 35,09; C8 17,76 ИК-спектр (нуджол): С О1730 СМ- ЯМР-спектр (DMCO - d): 8,33 (1Н, с., 7-Н в кольце пиридазина). 6-Меркапто-8-карбокситетразоло Р ,5 Ь пиридазин. К перемешиваемому раствору NaSH (10 г, 0,135 моль) в 150 мл воды добавл ют 10 г (0,05 моль) 6-хлор-87карбоксйтетразолоЕ1, пиридазина и смесь интенсивно перемешивают 2 ч. После охлаждени при реакционную смесь подкисл ют сол ной кислотой. После охлаждени при в течение 1 ч отдел ют твердое вещество, промывают ие-большим количеством холодной воды, получа 9 г (91,5%) указанного выше соединени , т.пл. 210С (разл.). Элементный анализ Найдено,: С 30,Й1; Н 1,52; N 35,61; S 16,19 С5Нз%025 Вычислено,%: С 30,5; Н 1,53; N 35,52; S 16,26 ИК-спектр (КВг): (S-H), 1725 (-С 0). УФ-спектр (фосфатный буфер при рН 7,): woKC 25.8..; ЕД„ 9б2. 7-Амино- р8-карбокси-6-тетразоло D 5-ЬЗпиридазинил)-тиометил -3-цефем-+-карбонова кислота. К гор чему раствору (4.) 6-меркапто-8-карбокситетразоло 1 ,5-Ь пиридазина (8,2 г, 41,5 ммоль) и 11,69 г бикарбоната натри в 2б5 мл фосфатного буфера (рН 6,4) по част м добавл ют 18,5 г 7-АЦК (68 ммоль) . и смесь нагревают, перемешива , при в течение 5 ч. После охлаждени при отфильтровывают нерастворен ное вещество и раствор подкисл ют сол ной кислотой до рН 4,4. Остаток отфильтровывают, промывают смесью ацетона и воды (3:1) и затем ацетоном, получа натриевую соль ука занного выше соединени (75). т.пл. выше 270 С (разл.). . Найдено,: С 35,80; Н 2,66; N 22,43; S 14,66; Na 5,10 Вычислено,%: С 36,19; Н 2,33; N 22,72; S 14,86; Na 5,32 ИК-спектр (нуджол): С О, бета лактам, 1770 УФ-спектр (Г МаНСО) Чем 432. Натриевую соль суспендируют в воде и подкисл ют сол ной кисло той. Получают твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают водой , т.пл. (разл.). Найдено,: С 38,45; Н 2,90; N 23,55; S 15, вычислено,: С 38,13; Н 2,70; N 23,94; S 15,76. Используют этот же способ, получают 3 С(8-амино-6-тетразоло D,5-b3 пиридазинил) тиометилЗ-7 2-(2-амино -4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидоЗ-3 цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер). Найдено,: С 37,21; Н 3,02 N 24,98; S 15,64 - 9 7 11 Вычислено,: С 37,56; Н 2,82; N 25,36; S 15,83 ИК-спектр (КВг) (см).: 1770 (бета-лактам). ЯМР-спектр 100 МГЦ, (OMSO-dx) (сГмлн.д.): 3,76 (2Н, dd, .); 4,39 (2Н, dd, ); 4,64 (2Н, S, -0-СН4.СООН); 5,21 (IH, d, 6-Н) ; 5,84 (1Н, dd, 7-Н); 6,40 (IH, S, 7-Н на пиридазиновом кольце); 6,8l (1Н, S, 5-Н на тиазольном кольце); 6,90-7,50 ( 2Н, широк. S, -NHij на тиазоле) ; 7,96 (2Н, широк. S, -NH,j на пиридази новом кольце); 9,55 (1Н, d, -CONH-). Пример 4. 3-С(8-Амино-6-тетразолор , 5-bj пиридазинил)-тиометил -7-12- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). N,N Дициклогексилкарбодиимид (0,9 г, 4J38 ммоль) добавл ют к охлажденному до 0-5°С раствору 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоуксусной кислоты (3,675 г, 8,28 ммоль) в 13 мл безводного хлористого метилена. После перемешивани в течение 40 мин .при и 30 мин при комнатной температуре полученную суспензию разбавл ют безводным хлористым метиленом. Выделенное твердое вещество дициклогексилмочевину (0,98 г, количественный выход) отфильтровывают и промывают свежим хлористым метиленом. Объединенные растворы в хлористом метилене выпаризают досуха и получают симметричный ангидрид исходной кислоты, который немедленно раствор ют в безводном ацетоне (30 мл). Полученный раствор при перемешивании прикапывают к охлажденному на лед ной бане раствору 7-амино-З-Е(8-амино-6-тетразоло D,5-b)пиридазинил)-тиометилЗ-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,65 г, 4,3б ммоль), тризтиламина (1,22 мл, 8,72 ммоль) и МаНСО з (0,347 г, 4,14 ммоль) в водном ацетоне (1: :1,120 мл). После перемешивани в течение 1 ч при 0-5 С удал ют баню со льдом и после выдерживани дополнительно в течение 2 ч смесь раствор ют в этилацетате (500 мл) и встр хивают с 1н. сол ной кислотой (too мл). Нераствор ющеес вещество (небольшое количество непрореагироваашего 7 аминс цефема) отфильтровывают , органический слой промывают водным раствором хлористого натри . Высушивают над сульфатом натри , отфильтровывают и выпаривают; Больша часть исходной 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоуксусной кислоты, содержащейс в неочищенной реакционной смеси, осаждаетс из диоксанового pactBopa (30 мл) при медленном добавлении дициклогексиламина (1,4 мл). Спуст 20 мин при 12С эту циклогексиламиновую соль отфильтровывают, раствор разбавл ют этилацетатом (200 мл), подкисл ют 1 Н. сол ной кислотой, и водный слой выбрасывают. Органическую фазу промывают водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом натри , концентрируют до небольшого объема, затем добавл ют к диэтиловому эфиру, получа при этом 3,1 г

3- (8-аминсг b-тетразоло l ,5-Ь пиридазинил )тиометил -7 С2 {2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидо -3 цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер ). Это вещество обрабатывают 501-ной муравьиной кислотой, как описано в примере 1, в результате получают целевой продукт, который, как было показано методами ТСХ, ИКи ЯМР-спектроскопии идентичен продукту , полученному в примере.1.

Использу этот же метод, получают 3-(З-амино-б-тетразолоЕт ,5-Ь пиридазинил )-тиометилЗ-7-12(2-амино-4-тиазолил )-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер); (элементный анаЛИЗ приведен в примере 3).

Пример 5. 3 1(8-Карбокси-6-тетразоло , 5-ЬЗ пиридазинил)-тиометил -7-1 2- (2-амино- -тиазолил)-2-. -метоксииминоацетамидоЗ-З-цефем- -карбонова кислота (син-изомер-) .

N,N-Дициклoгeкcилкapбoдиимид (0,9 г,о ,38 ммоль) добавл ют к охлаждеиному до 0-5°С раствору 2-(2-тритиламино- -тиазблил )-2-метоксииминоуксусной кислоты ( г, 8,28 ммоль) в безводном хлористом метилене (,13 мл). После перемешивани в течение 40 мин при и 30 мин при комнатной температуре полученную суспензию разбавл ют безводным хлористым метиленом. Выделившеес твердое вещество, а именно дициклогексил мочевину (о,98 г, количественный выход ) , отфильтровывают и промывают чистым хлористым метиленом. Объединенные растворы хлористого метилена выпаривают досуха и получают симметричный ангидрид исходной кислоты, который немедленно раствор ют в безводном ацетоне (30 мл). Полученный раствор прикапывают при перемешивании к охлажденному на лед ной бане раствору 7 амино-3- и(8-карбокси-6-тетразло р ,5 Ь пиридазинил)-тиометил -3-цефем- -карбоновой кислоты (1,78 г, k,3( ммоль), 1j22 мл триэтиламина ( 8,72 ммоль) и бикарбоната натри (0, г, ,14 ммоль) в водном ацетоне (1:1, 120 мл). После перемешивани в течение 1 ч при 0-5°С баню со

льдом убирают и спуст 2 ч смесь раствор ют в этилацетате (500 мл) и встр хивают с водным 1 н. раствот ром HCf (100 мл). Нерастворившеес вещество (небольшое количество непрореагировавшего 7-аминоцефема) отфильтровывают , органический слой промывают водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом натри , отфильтровывают и выпаривают. Больша часть исходной 2-(2-тритиламино- -тиазолил )-2-метоксииминоуксусной кислоты, содержащейс в неочищенной реакционной смеси, осаждаетс из диоксанового раствора (30 мл) при медленном добавлении дициклогексиламина (1,4 мл). Спуст 12 мин при соль дициклогексиламина отфильтровывают , раствор разбавл ют 200 мл этилацетата, подкисл ют 1 н. сол ной кислотой и водный слой выбрась(вают. Органическую фазу промывают водным раствором хлористого натри ,.высушивают над сульфатом натри , концентpиpyюt до малого объема, затем добавл ют к диэтиловому эфиру, получа в результате 3,3 г 3 08-карбокси-6-тетразоло ,5-Ь пиридазинил)тиометилЗ-7 2- (2-тритиламино- -тиазолил )-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoJ-3-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер ) . Это вещество обрабатывают муравьиной кислотой, как описано в примере 3, в результате получают целевой продукт, который идентичен продукту, полученному в примере 3, согласно данным ТСХ, ИК- и ЯМР-спектроскопии,

Пример 6. 3-Е(8-Амино-тетразоло j ,5 Ь пиридазинил)-тиометил -7 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер).

К раствору 2-(2-тритиламино- -тиазолил )-2-тритилоксииминоуксусной кислоты (2,25 г, 3,35 ммоль) и триэтиламина (0,7 мл, 3,35 ммоль) в безводном хлористом метилене, охлажденному до -5 С, в один прием добавл ют 0,б97 г (3,35 ммоль) п тихлористого форфора. После перемешивани при в течение 20 мин и 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении без внешнего обогрева до тех пор, пока весь РОСЕ, не израсходуетс . Остаток раствор ют в безводном ацетоне (50 мл) и отфильтровывают хлористоводородный триэтиламин. Полученный ацетоновый раствор 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-тритилоксииминоацетилхлорида прикапывают к раствору, содержащему 0,76 г (2 ммоль 7 амино-3- 1(8-амиио-6-тетразоло l ,5ЪЗпиридазинил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,5б2 мл ( k моль) триэтиламмна и 0,281 г ( ммоль) бикарбоната натри в 35 мл воды и 25 мл ацетона, охлажде ному до . После добавлени раствора суспен зию перемешивают при в течение 30 мин и при - 90 мин. Реакцио ную смесь выливают в этилацетат (350 мл) при тщательном перемешивании; добавл ют 50 мл воды и потом добавл ют такое количество 2 н. сол ной кислоты, чтобы довести значение рН водной фазы до 2,0. Отдел ю органическую фазу, промь вают водным раствором хлористого натри , высушивают сульфатом натри и выпаривают досуха. Полученную пену растирают в порошок с диэтиловым эфиром, получа 1,98 г неочищенного продукта, содержащего значительное количество исходной кислоты. Больша часть этой примеси удал етс при растворении неочищенного материала в диоксане (10 мл) и прикапывании полученного раст.вора в 70 мл диэтилового эфира. После перемешивани в течение 10 мин отдел ют фильтрацией белый осадок, получа в результате 1,02 г 3-(8-амино-6-тетразолор ,5-ЬЗпиридазинил тиометилЗ-7 Е2 (2-тритиламино- -тиазолил )-2-тритилоксииМиноацетамиДоЗ 3 цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер). Полученное выше соединение (1 г) добавл ют при перемешивании к водной муравьиной кислоте (40 мл), выдерживают при (масл на бан ). Через 35 мин смесь охлаждают до и фильтруют с отсасыванием; твердое вещество промывают свежей порцией (20 мл) 50%-ной муравьиной кислоты и затем диctиллйpoвaннoй водой и выбрасывают. Подкисленные раст воры объедин ют и выпаривают при пониж нном давлении. Остаток раствор ют в этаноле и снова выпаривают , раствор ют в этаноле , выпаривают до малого объема (5 мл) и фильтруют. Полученный порошок раствор ют в 2%-ном водном растворе бикарбоната натри (20 мл) и добавл ют древесный уголь. Профильтрованный раствор подкисл ют до рН 2 сол ной кислотой (2 н.) и перемешивают 5 мин. Осадок собирают фильт6 рацией, тщательно промывают водой, затем небольшим количеством этанола и высушивают при в течение 16 ч,, получа 0,25 г 3(9 °6 тетразоло{ 1 ,5-ЪЗ иридаэинил)-ти6мётилД-7{2- (2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидоД-З-цефем- -карбоновой кислоты (син-изомер) в виде белого порошка , разлагающегос без плавлени приблизительно при 205 С. Найдено,%: С Зб,81; Н 2,88; N 27,73; S 16,92 ,fN, Н 2,75; Вычислено,/и: С 37,15; N 28,03; S 17,20 ЗАОО (-NH), ИК-спектр (КВг), см 3000 (-ОН), 1760 (::: С О, бета-лактам ), ЯМР-спектр, 100 МГц (DMCO - dg). млн.д.: 3,61 (1Н, д., Z-CHj); 3,89 ( 1Н, д., 2-СНа), J 17 Гц; 4,16 (1Н, д., 3-CH2S), 4,60 (1Н, д., 3-CH.S) Э 13 Гц; 5,21 (1Н, д. 8-Н 7 5,86 (1Н, АД. 7Н), 6,42 ( 1И, С., 7-Н в кольце пиридазина), 6,76 (1Н, с., 5Н в кольце тиазола), 7,20 (2Н, шир. с., -NHi в кольце тиазола); 8,02 (.2Н, шир., с., -NH2 в кольце пиридазина); 9,5б (1Н, д., -CONH-), 11,66 (1Н, шир. с., N-OH). Пример 7.К суспензии 3 -(8-амино-6-тетразоло||1,5-ЬЗ-пиридазинил )-тиометилЗ-7 Г2(2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидоД-З-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер , 5.63 г) в 80 мл воды добавл ют стехиометрическое количество бикарбоната натри , при этом достигаетс полное растворение соединени . Этот раствор затем лиофйлизуют дл получени натриевой соли 3-(8-амино-6-тетразоло 1 ,5-Ь}пиридазинил)-тиометилЗ-2-| 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер), т.пл. выше (разл.). Найдено,: Na 3,80 Вычислено,%: Na 3,90 ИК-спектр (КВг), 17бО ( бета-лактам). .. . i . Пример 8. К суспензии 3.L(8 -карбокси-6-тетразоло р ,5-bJ-пиридазинил )-тирметилЗ 7 2- (2-амино-4-тиазо ил )-2-метоксииминоацетамидо 3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер. 5,92 г) в 80 мл воды добавл ют два эквивалента бикарбоната натри дл полного растворени соединени . Этот

Claims

Формула изобретения

Способ получения производных цефалоспорина формулы 1 t в форме син-изомера, где R^ и R^ имеют значения, приведен* : ные для R^ и R₂, кроме атома водорода, или с ее реакционноспособным производным в растворителе в присутствии и, в случае необходимости, в присутствии конденсирующего агента при охлаждении или при комнатной температуре и, в случае необходимости, удаляют, защитные группы при их наличии . и, в случае необходимости, целевой продукт, полученный в виде свободной кислоты, переводят в соль щелочного металла или целевой продукт, полученный в виде соли с щелочным металлом, переводят в свободную кислоту.