CS219277B2 - Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine - Google Patents
Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine Download PDFInfo
- Publication number
- CS219277B2 CS219277B2 CS803212A CS321280A CS219277B2 CS 219277 B2 CS219277 B2 CS 219277B2 CS 803212 A CS803212 A CS 803212A CS 321280 A CS321280 A CS 321280A CS 219277 B2 CS219277 B2 CS 219277B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- amino
- pyridazinyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- -1 p-nitrobenzyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 90
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 8
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 3
- NQFSDTYFVOMDJK-WVQRXBFSSA-N (6R)-3-[(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 NQFSDTYFVOMDJK-WVQRXBFSSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 11
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 10
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 7
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- IGQHBKOKHMLOGI-RXMQYKEDSA-N (6R)-8-oxo-4-sulfinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S(=O)=C1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O IGQHBKOKHMLOGI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYSNHNLTNNUZLI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydrazinylpyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound NNC1=NN=C(Cl)C=C1C(O)=O XYSNHNLTNNUZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWNNBRHWJXTRS-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylidene-5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-8-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(S)=NN2N=NN=C12 RSWNNBRHWJXTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RYNRITNUESNQPS-DFDFJRDNSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(8-carbamoyltetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 RYNRITNUESNQPS-DFDFJRDNSA-N 0.000 description 1
- UOKOGWRDCBRYCX-WVQRXBFSSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(8-carboxytetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 UOKOGWRDCBRYCX-WVQRXBFSSA-N 0.000 description 1
- PUKDVTMMJPRARA-RKSKCOGQSA-N (6R)-7-amino-3-[(8-carbamoyltetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2C=C(C=3N(N=2)N=NN=3)C(=O)N)C(=O)O)C1=O PUKDVTMMJPRARA-RKSKCOGQSA-N 0.000 description 1
- IGQHBKOKHMLOGI-YFKPBYRVSA-N (6S)-8-oxo-4-sulfinyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S(=O)=C1S[C@@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O IGQHBKOKHMLOGI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORFPYRUQSUCCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-trityloxyiminoacetyl chloride Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)Cl)=NOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JORFPYRUQSUCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIWUHQNIKKLMSC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl chloride Chemical compound CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 IIWUHQNIKKLMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCXPDWDMAYSCE-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=NN=C1Cl FRCXPDWDMAYSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDKDQNZMNQGOW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydrazinylpyridazine-4-carboxamide Chemical compound NNC1=NN=C(Cl)C=C1C(N)=O PCDKDQNZMNQGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAFQJAHERWYDF-UHFFFAOYSA-N 6-chlorotetrazolo[1,5-b]pyridazine-8-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=NN2N=NN=C12 GPAFQJAHERWYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLUTHGFVAHFBM-UHFFFAOYSA-N 6-chlorotetrazolo[1,5-b]pyridazine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=NN2N=NN=C12 JCLUTHGFVAHFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBWSJVQCRAVKEJ-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylidene-5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S)=NN2N=NN=C12 YBWSJVQCRAVKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004672 Cardiovascular Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010062631 Cholecystitis infective Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 206010053636 Obstetric infection Diseases 0.000 description 1
- 206010058803 Oesophageal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical compound OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- ZFZWTXHHDOCZCZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;trihydrate Chemical compound O.O.O.CCN(CC)CC ZFZWTXHHDOCZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical group C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
- C07C59/21—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
R představuje skupinu obecného vzorce — (CH2)n—COOR’, ve kterém n značí nulu, 1· nebo 2 a R’ značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R představuje skupinu vzorce
R’ z
—N \
R”
R’ /
nebo —CON , \
R” ve kterých každá jednotlivá skupina R’ a ' R”, které mohou být . stejné nebo rozdílné, . značí atom· vodíku nebo alkylovou skupinu s . 1 ' · · až 6 atomy uhlíku,
Ri značí atom vodíku nebo· chránící . skupinu aminoskupiny,
R2 značí atom vodíku, chránící skupinu hydroxylové skupiny nebo zbytek nesyceného nebo nenasyceného alifatického · uhlovodíku až se 6 atomy uhlíku s · rozvětveným nebo přímo probíhajícím uhlíkatým řetězcem, který může být popřípadě substituován· substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, kyanskupinu, skupinu obecného vzorce —COOR’, ve kterém R’ má shora uvedený význam, a skupinu obecného vzorce
R’ /
—CON \
R” ve kterém
R’ a R” mají shora uvedený význam, a x značí nulu, 1 nebo 2.
V rozsahu vynálezu jsou rovněž zahrnuty farmaceuticky a veterinárně vhodné soli sloučenin obecného vzorce I a rovněž všechny možné isomery, například syn- a anti-lsomery, cis- a trans-isomery a optické isomery a jejich směsi, dále metabolity za předpokladu, že mají antibakteriální účinnost, a metabolické prekursory sloučenin obecného· vzorce I.
V obecných vzorcích uváděných v popisu vynálezu značí vlnitá čára ( { ), že oximová skupina může být v konfiguraci jak syn-, tak anti.
Jak bylo uvedeno výše, v rozsahu vynálezu jsou zahrnuty jak jednotlivé syn- a anti-isomery sloučenin obecného vzorce I, tak i jejich směsi.
Řetězec vázaný na uhlíkovém atomu v poloze 7 je vždy v konfiguraci 7β.
Ve sloučeninách obecného vzorce I může být zmíněný 7/?-řetězec v jedné nebo v obou z následujících dvou tautomerních forem IA nebo IB,
*1^
HN q-cONHII о«л
HN^c-c0NHN
OR^
IA (thiazolinová forma)
IB [thiazolová forma)
V rozsahu vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny obecného vzorce I jak se 7/?-řetězcem v thiazolinové formě (IA), tak se 7β-řetězcem v thiazolové formě (IB), a rovněž jejich směsi.
Když v obecném vzorci I značí x 1, jde o sulfoxidy, které mohou být v R nebo· S konfiguraci. Když x značí 2, představují tyto sloučeniny sulfony.
Představuje-li Ri chránicí skupinu aminoskupiny, je tato skupina vybrána ze skupiny, kterou tvoří formylová skupina, alifatická acylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná popřípadě jedním nebo více atomy halogenu, výhodně chloracetylová nebo dichloracetylová skupina, nebo terciární butoxykarbonylová, p-nitrobenzyloxykarbonylová nebo tritylová skupina.
Představuje-li R2 chránicí skupinu hydroxylové skupiny, je tato skupina vybrána ze skupiny, kterou tvoří formylová, chloracetylová, dichloracetylová, trifluoracetylová, tetrahydropyranylová, tritylová nebo silylová skupina, výhodně trimethylsilylová nebo dimethyl-terc.-butylsilylová skupina.
Představuje-li R2 zbytek alifatického uhlovodíku s 1 až 6 atomy uhlíku, je to výhodně alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkenylová skupina s 2 nebo 3 atomy uhlíku.
Výhodnou třídou sloučenin podle vynálezu jsou syn-isomery sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R značí skupinu vzorce —NH2, —NHCH3, —COOH, —CONH2 nebo —CH2COOH,
Ri představuje atom vodíku,
R2 značí atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, nebo skupiny vzorců —CH2—COOH,
СНз
I —C—COOH,
I
СНз —CHaCN, —CH2—CONH2 nebo —CH ='CH—COOH, x představuje nulu, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky a veterinárně vhodné soli.
Ještě výhodnější třídou sloučenin podle vynálezu jsou syn-isomery sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R značí skupinu vzorce —NH2, —COOH nebo —CH2COOH,
Ri představuje atom vodíku,
R2 značí atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, β
χ představuje nulu, a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou syn-isomery sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R značí skupinu NH2 nebo· —COOH,
Ri představuje atom vodíku,
R2 značí methylovou nebo ethylovou skupinu, x je nula, a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
Pod pojmem „farmaceuticky a veterinárně vhodné soli sloučenin obecného vzorce I” jsou zahrnuty jak soli s kyselinami, tak soli s bázemi. Jako kyselin lze při přípravě solí používat jak anorganických kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, tak organických kyselin, jako kyseliny citrónové, vinné, jablečné, maleinové, mandlové, fumarové nebo methansulfonové. Jako bází lze použít anorganických bází, jako alkalických kovů, zvláště sodíku a draslíku, kovů alkalických zemin, zvláště vápníku, a hliníku (soli s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin se · dají připravovat reakcí s příslušnými hydroxidy, uhličitany nebo -hydrogenuhličitany, a hlinité soli reakcí s kysličníkem hlinitým], nebo lze použít organických bází, jako organických aminů, zvláště lysinu, triethylaminu, prokainu, dlbenzylaminu, N-benzyl-/3-fenethylammu, (N,N’-dibenzyl)ethylendiaminu, dehydroabiethylaminu, N-ethylpiperidinu, dlethanol^mlnu, N-methylglukaminu, tris(hydroxymethylamino) methanu a podobných. V rozsahu vynálezu · jsou zahrnuty také vnitřní soli (tj. „zwitterionty'’ ] sloučenin obecného vzorce I.
V dalším jsou uvedeny specifické příklady výhodných sloučenin podle vynálezu:
1) kyselina 3--(8--111010-6461^2010- [ 1,5-b] pyridazinyl ] thiomethyl}-7- [ 2- (2famino-4-thiazolyl ] -2-hydroxyiminoacetamido] f3-c·efemf4-karbOxylová (syn-isomer);
2) kyselina 3-{(8-amino-6--etrazolOf [ 1,5-llb] pyridazinyl} thiomethyjl-7f [ 2- (2r -amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová (syn-isomer);
3) kyselina 3-·{(8-ammo-6-fetrazolo- [ 1,5-b] pyridazinyl) thlomethyj}-7-' [ 2- (2-amlno-4-thiazolyl ] -2-]kyanomethoxyiminoacetamido ] -3fcefemf4-karboxylo·vá (syn-isomer);
4) kyselina 3-j(8-amino-6-tetrazolo- [ 1,5-1) ] pyridazinyl Hhiomethyl^-t 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-aminokarbonyl methoxyiminoačetamido]-3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer);
] kyselina 3-( (8-amino-6-tetrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomet hyjj-7- [2-(2-aminOf4-thiazolyl )f2-karboxymethoxyf iminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová (syn-isomer);
6) kyselina 3-{(8-amino-6-tetrazolo- [ 1,5-b] pyridazinyl) t-hiomethyl)-7- [2- (2-amlno-4-thlazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -1 (R) -sulfinyl-3-cefem-4fkarbof xylová (syn-isomer);
7) , kyselina 3-{(8-amino-6--etrazolo- [ 1,54b] pyridaz^ny^^) thlomethyll-7- [ 2- (2famino-4-thiazolyl)f2fhydroxyiminoacetamido ] -1 (S) -sulfinyl-3-cef em-4-karb0f xylová (syn-isomer);
-) kyselina 3-(8-8111100-6401^2010[ 1,5-b] pyridazinyl ] thlomethyl}-7- [2- (2r -amino^thiazolyl^-methoxylminoacet:amldo ] -1 (R) -sulf inyl-3-cefem-4^^arboxylová (syn-isomer);
9) kyselina 3-{(8-amino-64e trazolo- [ 1,54b ] pyridazinyl) thiomethyj}-7-[ 2- (2-amino-4-thlazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-l( S--sulliny--3-cerem-4-karboxylová (syn-isomer);
10) kyselina 3-([8-8ΐη1ηο-64·βΐΓ3Ζθ1ο[ 1,5-b] pyi?idaz^^^^^] thiomethyll-7- [ 2- (2- amino -4--hiazo lyl) -2-hydroxyiminoacet- . amido ] -1-sulf onyl-3-cefem-4-karboxylová (syn-iaomer);
11) kyselina 3-1(8--111010-646(:1^010[ 1,4-b ] pyridazinyl ] thlonmthyji-7- [ 2- (2-amino-4-^hiazolyl )'-2-m(эrhoxyiminoacetamido ] -1-sulf onyl-3-c,efem-4-karboxylová (syi'!-^'!!^;
12) kyselina 3-{(8-aa.rboxy-6-fetrazolo[ 1,5 -b ] pyridazinyl) thiomet: 1ιυ11-7- [ 2- (2-amino-4--:hiazolyl j-2fhydroxyimlnoacetf amido]f3fCefrm-4-karboxylová [sy γι--β·Ο'Π1 er);
13) kyselina 3-{(8-karboxy-6-tetrazolo[ 1,5,4b ] pyridazinyl ] thlomethyjjT’-[ 2- (2-amino--^-^-^^i^^z^:^^^J-2-^i^(^thoxyiminoacet^amido]-3-cef em-4-karboxylová (syn-isomer);
14) kyselina 3-[(8-aminokarbonylf6f -tetrazolo' [ 1,5-b ] pyridazinyl) thlomethyll-7- [ 2- (2-aim 1гю-4--111а^о1у 1 ] -2-hydroxyiminoacetamkio]-3-cef'em-4-karboxylová (syn-isomer);
15) kyselina 3-{(8-aminokarbonylf6f -tetrazolo] 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethylj-7- [ 2- (2-<^ι^ί^ι^^(^-^-^--Ι^ϊι^:^(^1ι^1) iminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer);
16) kyselina 3-{(8-methylamino-6-tetrazolo[ 1,5-b] pyridazinyl jthiomethyl}-7- [ 2- (2-amino-4-thtazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer);
17) kyselina 3-{(8--nethylamino-6t -tetrazolo) 1,5-b] pyridazinyl jthiomethylj-7- [ 2- (2-almnΌt4-thiazo]yl) -2-11101110x1iminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer);
18) kyselina 3-t(8-karboxy-6--etrazΌlΌt [ 1,5-b] pyridazinyl )thiomethyl}-7-[ 2- (2-amino-4-thiazoly 1) -2-ethΌxyiminΌacett . amido ] -3-cef em-4-kar boxy lová (syn-isomer);
19] kyselina 3t{(8-kaaboxymethyl-6t -tetrazolo( 1,5-b] pyridazinyl jthiomethylj-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methOxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer);
20) kyselina 3t{(8-t?-karboxyethyl-6t -tetrazOto [ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethyl]-7- [ 2- (2tamino--l-thtazolyl) ^-met-boxyimmΌacetamidΌl-3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer);
a jejich farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli.
Strukturní vzorce shora vyjmenovaných sloučenin vyplývají z následující tabulky, ve které jsou uvedeny příslušné významy jednotlivých substituentů, které je nutno dosadit do obecného vzorce I.
Tabulka
| Sloučenina | R | Ri | Rž | X |
| 1 | —NHz | H | H | nula |
| 2 | —NHz | H | CH5 | nula |
| 3 | —NHz | H | —CHzCN | nula |
| 4 | —NHz | H | —CH2CONH2 | nula |
| 5 | —NHz | H | —CHzCOOH | nula |
| 6 | —NH2 | H | H | 1(R) |
| 7 | —NH2 | H | H | 1(S) |
| 8 | —NHz | H | CH3 | 1(R) |
| 9 | —NHz | H | CH3 | 1(S) |
| 10 | —NHz | H | H | 2 |
| 11 | —NH2 | H | CH3 | 2 |
| 12 | —COOH | H | H | nula |
| 13 | — COOH | H | CH3 | nula |
| 14 | —CONH? | H | Η | nula |
| 15 | —CONHz | H | CHs | nula |
| 16 | —NHCH3 | H | H | nula |
| 17 | —NHCH3 | H | CH3 | nula |
| 18 | —COOH | H | C2H5 | nula |
| 19 | —CHzCOOH | H | CH3 | nula |
| 20 | — (CHz)zCOOH | H | CH3 | nula |
Sloučeniny obecného vzorce I lze podle vynálezu vyrábět tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce II,
ve kterém x a R mají shora uvedený význam a
E představuje aminoskupinu nebo skupinu obecného vzorce —N ='C—Y, ve kterém Y značí atom kyslíku nebo síry, nebo její reaktivní derivát uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce III,
H s /J!—1!—c-cooh
II
ORí (Hl) ve kterém
Ri a Rz mají shora uvedený význam s výjimkou, že nepředstavují atom vodíku, nebo s reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III, a popřípadě se odstraní chránící skupiny, jsou-li přítomny, a/nebo se popřípadě uvedenými způsoby získaná sloučenina obecného vzorce I převede na příslušnou sůl, nebo se připraví volná sloučenina z její soli, a/nebo se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery, a/nebo se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
Ve sloučeninách obecného vzorce II se před vlastní reakcí může volná karboxylová skupina, je-li to nutné, chránit obvyklým způsobem. Jako chránících skupin lze používat skupin obvykle užívaných při syntéze peptidů, například skupiny terc.butylové, benzhydrylové, p-methoxybenzylové, p-nitrobenzylové, tritylové nebo trialkylsilylové. Chránící skupiny lze po skončení reakce odstranit známými způsoby, například mírnou kyselou hydrolýzou nebo katalytickou hydrogenací v přítomnosti paládia na aktivním uhlí při atmosférickém tlaku. Avšak, i když jsou sloučeniny obecného vzorce 1 obsahující shora uvedené chránící skupiny zahrnuty v rozsahu vynálezu, není odstraňování chránících skupin podstatným stupněm postupu podle vynálezu.
Obsahují-li výchozí sloučeniny jeden nebo více asymetrických uhlíků, lze použít buď opticky aktivních, nebo racemických sloučenin. Výchozí látky mohou být dále ve formě syn- nebo anti-isomerů nebo jejich směsí a rovněž ve formě cis- nebo trans-isomerů a jejich směsí.
Jako reaktivního derivátu výchozí sloučeniny obecného vzorce II lze použít například její soli s aminem, silylesteru nebo soli s kovem. Jako reaktivního derivátu sloučeniny obecného vzorce III lze použít například příslušného acylhalogenidu, anhydridu, smíšeného anhydridu, azidu, reaktivního esteru nebo solí, například solí vytvořených s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, s amoniakem nebo s organickými bázemi. Reaktivním esterem sloučeniny obecného vzorce III může být například p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, pentachlorfenylester, N-hydroxysuksinimidester nebo N-hydroxyftalimidester.
Reakci sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce III nebo s jejím reaktivním derivátem lze provádět buď při teplotě místnosti, nebo za chlazení, výhodně při teplotě v rozmezí asi od —50 °C asi do -(-40 °C, v prostředí vhodného rozpouštědla, například acetonu, dioxanu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu. chloroformu, methylenchloridu, N,N-dimethylformamidu nebo 1,2-dichlorethanu, nebo ve směsi vody s rozpouštědlem mísitelným s vodou, a popřípadě v přítomnosti báze, například hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného nebo trialkylaminu, nebo v přítomnosti jiného akceptoru kyseliny, jako alkylenoxidu, například propylenoxidu.
Nechá-li se reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce II, ve kterém E značí aminoskupinu, ve formě volné kyseliny nebo její soli, je účelné, aby se reakce prováděla v přítomnosti kondenzačního činidla, například N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu. Po skončení reakce lze chránící skupiny popřípadě odstranit známými způsoby. Tak například terc.butoxykarbonylovou skupinu lze odštěpit působením vodného roztoku kyseliny (například kyseliny chlorovodíkové nebo sírové), a monochloracetylovou skupinu lze odstranit působením thiomočoviny. Formylovou a thioformylovou skupinu lze odštěpit působením hydrogenuhličitanu draselného ve vodném methanolu; tetrahydropyranylovou skupinu působením zředěné kyseliny chlorovodíkové a tritylovou skupinu působením kyseliny mravenčí nebo trifluoroctové.
Případné převádění sloučeniny obecného vzorce I na její sůl, příprava volné sloučeniny z její soli nebo esteru a rovněž případné dělení směsi isomerů na jednotlivé isomery a případné převedení sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I lze provádět známými způsoby. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém x značí 1 a ve kterém sulfoxidová skupina je v konfiguraci S, lze s výhodou získat z odpovídajících výchozích sloučenin obecného vzorce I, ve kterém x značí nulu, působením oxidačních činidel, obzvláště perkyselin, například působením kyseliny perbenzoové, kyseliny permaleinové, jodistanu sodného·, peroxidu vodíku nebo působením směsí těchto látek s anorganickými nebo organickými kyselinami, například s kyselinou mravenčí, octovou nebo trifluoroctovou. Reakce se účelně provádí ve vhodném rozpouštědle, například v dioxanu, tetrahydrofuranu, chloroformu, methylenchloridu, kyselině mravenčí, kyselině octové, benzenu, Ν,Ν-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu a podobných. Výhodná reakční teplota leží v rozmezí asi od —30 °C asi do -j- 90 stupňů Celsia.
Má-li se získat sulfoxid s konfigurací R, provede se tatáž oxidační reakce s výhodou za použití vhodného meziproduktu, výhodně za užití sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém E značí aminoskupinu, po předchozím chránění této aminoskupiny ve formě Schiffovy báze. Příslušnou Schiffovu bázi lze připravit známými způsoby, například reakcí aminu obecného vzorce II s aldehydem, jako s benzaldehydem, salicylaldehydem nebo p-nitrobenzaldehydem; po provedení oxidační reakce se sloučenina s volnou aminoskupinou získá například působením derivátu hydrazinu, jako fenylhydrazinu, 2,4-dínitrofenylhydrazinu nebo Girardova činidla. Karboxylová skupina se během oxidační reakce s výhodou chrání, například pomocí chránících skupin popsaných výše.
Uvedené převádění sulfidu na sulfoxid, to jest konverzi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém x značí nulu, ' na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém x představuje 1, lze uskutečnit za použití 1 až 1,2 molekvivalentů oxidačního činidla na jeden mol oxidované sloučeniny.
Analogické převedení sulfidu na sulfon, to jest konverzi sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém x značí nulu, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém x představuje 2, lze uskutečnit pomocí stejných oxidačních činidel používaných výše k přípravě sulfoxidů, ale v tomto případě za použití alespoň dvou molekvivalentů oxidačního činidla na každý mol oxidované sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém E značí aminoskupinu a x představuje nulu, lze připravit například reakcí kyseliny 7-aminocefalosporanové nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce V, za použití reakčních podmínek v literatuře dobře popsaných.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém E značí skupinu vzorce —N='C = Y a x představuje nulu, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém E značí aminoskupinu a x představuje nulu, s fosgenem nebo thiofosgenem v přítomnosti akceptoru chlorovodíku, za použití známých metod.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé látky nebo je lze připravit známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce . II, ve kterém x značí 1 nebo 2, lze získat oxidací příslušných sloučenin, ve kterých x značí nulu, stejným způsobem, jak bylo popsáno výše pro přípravu analogických sloučenin obecného vzorce I.
Použije-li se při shora uvedené reakci jako výchozí látky vzorce III syn isomerů, jsou reakčními produkty rovněž syn-isomery a více versa. V některých případech se současně se syn-isomerem může ' získat malé množství anti-isomerů. Uvedené isomery se dají rozdělit známými metodami, například frakční krystalizací nebo chromatografií.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou antibakteriální účinnost jak u lidí, tak u zvířat, a to· nejen vůči gram-pozitivním a gram-negativním bakteriím normálně citlivým na cefalosporiny, jako jsou stafylokoky, streptokoky, diplokoky, Klebsiella, Escherichia coli, Próteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus a Neisseria, ale i vůči gram-negativním mikroorganismům produkujícím ve zvýšené míře beta-laktamasu, jako je například Klebsiella aerogenes 1082 E, Escherichia coli Tem, Enterobacter cloacae P 99, indol-pozitivní Próteus a podobné, a rovněž vůči kmenům Pseudomonas aeruginosa, které jsou normálně rezistentní vůči většině cefalosporinů. Sloučeniny obecného· vzorce I jsou proto zvláště vhodné k léčení infekčních onemocnění způsobovaných gram-negativními bakteriemi, například k léčení infekcí močových cest a infekcí dýchacích cest.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jak vů či bakteriím normálně citlivým na cefalosporiny, tak vůči bakteriím produkujícím beta-laktamasu je vyšší ne? účinnost komerčních preparátů Cefazolinu a Cefuroximu.
Tak například sloučenina podle vynálezu, kyselina 3-{ (8-amino-6-tetrazolo [ 1,5-b jpyridazinyl jthiomet hylj--7- [ 2- (2-ammo-4-thiazolyi) -2-methoxyiminoacetamido ] -3 cefem-4-karboxylová (syn-isomer), označená jako FCE 20 127, je asi 241krát účinnější vůči streptokokům než Cefazolin, a asi 30krát účinnější než Cefazolin a než Cefuroxim vůči většině gram-negativních bakterií. Kromě toho je sloučenina FCE 20 127 asi 20 až 60krát účinnější než Cefuroxim vůči některým bakteriím produkujícím beta-laktamasu, jako jsou Klebsiella aerogenes ·1082 E, Ent-erobacter cloacae P 99 a Escherichia coli Tem. Sloučenina FCE 20 127 byla rovněž testována na řadě 10 kmenů Psoudomonas aeruginosa, 4 kmenů Próteus vulgaris a 4 kmenů Próteus morganii a bylo nalezeno, že je několikrát účinněj‘ší než Cefazolin a Cefuroxim.
Jiná sloučenina podle vynálezu, kyselina 3-j (8-karboxy-6-tetr azolo [ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethy l}-7-[ 2- (2-amino-4--hiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ]-3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer), označená jako FCE 20 485, je asi 5krá't účinnější než Cefazolin vůči streptokokům' a asi 32krát účinnější než Cefazolin a 40krát účinnější než Cefuroxim · vůči většině · gram-negativních bakterií. Vůči bakteriím Enterobakter aerogenes ATCC 8308, Enterobacter cloacae 1321 E, Salmonella typhi Watson a Schigella sonnei ATCC 11060 je sloučenina FCE 20 485 asi · 15 až 50krát účinnější než Cefazolin a 40 až lOOkrát účinnější než Cefuroxim.
Kromě toho je sloučenina FCE 20 485 alespoň 100 až 5O0krát účinnější než Cefazolin a Cefuroxim vůči bakteriím Próteus vulgaris X 20 a Próteus mirabilis ATCC 9921. Sloučenina FCE 20 485 vykázala rovněž signifikantní účinnost in vitro vůči bakteriím Pseudomonas aeruginosa G. ' a Bacteroides fragilis VPI 9032.
Jiná důležitá vlasnost sloučeniny FCE 20 485 je velmi dlouhý poločas v plazmě u myši (asi 90 minut) a u krysy (asi 100 minut) po intravenózním podání, zatímco poločas v plazmě uvedených zvířat po podání Cefazolinu je 16, popřípadě 20 minut.
Sloučenina FCE 20 485 vykazuje · v důsledku toho vysokou účinnost i v testech in vivo; tak například u myší infikovaných bakteriemi Escheria coli G., Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031, Próteus mirabilis ATCC 9921, Escheria coli Tem., Haemophilus influenzae, Salmonella typhi Watson nebo Próteus vulgaris X 20 byla uvedená sloučenina 20 až 200krát účinnější 'než Cefazolin.
Toxicita sloučenin obecného vzorce I je téměř zanedbatelná a · proto jich lze při léčení bezpečně používat. Tak například přiЙ1-9277 bližná akutní toxicita (LDso) sloučenin FCE 10 127 a FCE 20 485 u myší, stanovená po jednorázovém a intravenózním podání uvedených látek ve stoupajících dávkách a zjišťovaná v sedmém dnu po podání, je vyšší než 2000 mg/kg. Podobné hodnoty účinností a toxicit byly nalezeny i · u jiných sloučenin podle vynálezu.
Sloučenin obecného vzorce I lze proto používat při léčení infekčních onemocnění způsobených jak gram-pozitivními, tak gram-negativními mikroorganismy, jako infekčních onemocnění dýchacích cest, například bronchitidy, bronchopneumonie a pleuritidy; jaterních, žlučníkových a břišních infekcí, například cholecystitidy a peritonitidy; krevních a · kardiovaskulárních infekcí, například septikemie; infekcí močových cest, například pyelonefritidy a cystitidy; porodnických a gynekologických infekcí, například cervicitidy a endometritidy; ušních, nosních a jícnových infekcí, například otitidy, sinusitidy a par-otitidy.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat, jak lidem, · tak zvířatům, v různých aplikačních formách, například orálně ve formě tablet, tobolek, kapek nebo sirupů; rektálně ve formě čípků; parenterálně, například intravenózně nebo intramuskulárně, ve · formě roztoků nebo suspenzí, · přičemž intravenózní aplikace je výhodná zvláště v naléhavých případech; inhalačně ve formě aerosolů nebo · roztoků určených pro · inhalátory; intravaginálně ve formě například bužií; nebo lokálně ve formě omývadel, krémů nebo mastí.
Vynález zahrnuje rovněž farmaceutické nebo veterinární přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky nebo veterinárně vhodným excipientem. Uvedené přípravky lze vyrábět konvenčními způsoby, za použití běžných excipientů, obvyklých nosičů a/nebo ředidel používaných pro formulování jiných cefalosporinů. Jako obvyklých nosičů nebo ředidel lze používat například vody, želatiny, laktosy, škrobů, stearanu horečnatého, talku, rostlinných olejů, celulózy a podobných.
Při aplikaci živočichům lze sloučeniny obecného vzorce I podávat v denních dávkách v rozmezí asi od 1 asi do 100 mg na kilogram tělesné hmotnosti; přesná výše dávky závisí na věku, hmotnosti a stavu léčeného jedince a frekvenci a způsobu podávání. Výhodný způsob aplikace sloučenin podle vynálezu je parenterální podávání; v tomto případě lze dospělým lidem podávat sloučeniny obecného vzorce I v množství 100 až 200 mg na jednu dávku, výhodně asi 150 mg na dávku, 1- až 4krát denně, ve formě roztoku ve vhodném rozpouštědle, například, v případě intramuskulární aplikace, ve sterilní vodě nebo v roztoku hydrochloridu lldokainu, nebo, v případě intravenózní aplikace, ve sterilní vodě, ve fyziologickém roztoku soli, v roztoku glukózy nebo v jiných běžných kapalinách nebo elektrolytech používaných při intravenózních aplikacích.
Sloučenin obecného vzorce I lze dále používat jako antibakteriálních látek profylaktickým způsobem, například ve formě čisticích a povrch předmětů desinfikujících přípravků, například v koncentraci asi 0,2 až 1 hmotnostní % uvedené sloučeniny přimíchané, ·nasuspendované nebo · rozpuštěné v běžném inertním, suchém nebo vodném nosiči, určených pro aplikaci mytím nebo postřikem. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné jako nutriční doplňky krmiv určených pro živočichy.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Stanovení teploty tání některých sloučenin podle vynálezu · bylo obtížné, neboť látky mají snahu zadržovat krystalické rozpouštědlo.
Infračervená (IC) spektra byla stanovena buď v pevně fázi (KBr), nebo v Nu jotu. (g) na spektrofotometru Perkin-Elmer 125. Ultrafialová · (UF] spektra byla vyhodnocována v roztoku ve fosfátovém pufru o pH 7,4 nebo v 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, za použití přístroje firmy Bausch-Lomb. Nukleární magnetická rezonanční spektra (NMR) byla stanovována v případě konečných produktů na přístroji Bruker HX-90 (90 MHz) a v případě meziproduktů na spektrofotometru Perkin-Elmer R-24B (60 MHz), v roztoku v DMSO (dimethylsulfoxid) nebo CDCI3, za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu.
Příklady provedení
Příklad 1
Kyselina 3-{ (8-amino-6-tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazinyl)thoomethyl)-7-[,2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová (syn-isomer)
Do roztoku 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminooctové kyseliny (syn-isomer) (4,43 g, 0,01 mol) a triethylaminu (1,41 · ml, 0,01 mol) v bezvodém methylenchloridu (70 mililitrů) se za míchání a chlazení na 0· °C vnese po částech chlorid fosforečný (2,08 g, 0,01 mol). Reakční směs se míchá 10 minut při 0 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve směsi acetonu s benzenem a rozpouštědla se za účelem odstranění posledních stop oxychloridu fosforečného opět oddestilují.
Odparek se vyjme do· 50 ml bezvodého acetonu a vyloučený hydrochlond triethylaminu se odfiltruje. Takto získaný acetonový roztok chloridu kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminooctové se za intezívního míchání a za chlazení ledem přikape do roztoku kyseliny 7-amino-3-((8-amino-6-tetrazolo[ 1,5-b jpyridazinyljthiome219277 thyl)-3-cefem -4-karboxylové (3,8 g, 0,01 mol), hydrogenuhličitanu sodného (0,84 g) a triethylaminu (2,82 ml) ve směsi vody s acetonem (70 ml : 50 ml).
Suspenze se míchá У2 hodiny při teplotě 0 až 5 °C a pak 1½ hodiny při teplotě místnosti a produkt se vyjme do ethylacetátu. (500 ml). Ethylacetátový extrakt se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (50 mililitrů] a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje.
Odparek se rozmíchá s methylenchloridem (5 ml), pak še ke směsi přidá ethylacetát (50 ml) a diethylether (50 ml). Vyloučený produkt se odfiltruje, rozpustí v teplém methylenchloridu (30 ml), roztok se ochladí a za míchání se zředí diethyletherem (100 ml). Směs se míchá 20 minut, pak se vyloučená bílá látka odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Získá se 4,3 g kyseliny 3-( (8-amino-6-tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazinyl )thiomethyl}-7- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-cefem-4-karboxylové (syn-isomeru) ve formě bílého práškovitého produktu.
Shora uvedeným způsobem připravená sloučenina (2,0 g) se za míchání po částech vnese do horkého (55 °C) roztoku kyseliny mravenčí (13 ml) ve vodě (13 ml). Reakční směs se míchá při uvedené teplotě po dobu 25 minut, pak se ochladí a vyloučená pevná látka se odfiltruje. Odfiltrovaný produkt se rozmíchá s 99% kyselinou mravenčí (10 mililitrů), ke směsi se přidá voda (2 ml) a nerozpuštěný čistý trifenylmethanol se odfiltruje.
Kyselé filtráty se spojí a rozpouštědla se oddestilují. Po úplném odstranění vody a kyseliny mravenčí se odparek rozetře s bezvodým ethanolem a pevná látka 1,225 g) se odfiltruje. Surový produkt se nasuspenduje do vody (70 ml) а к suspenzi se přidává hydrogenuhličitan sodný až do rozpuštění látky. Pak se roztok okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,0 a po 20 minutách se vyloučený produkt odfiltruje, promyje důkladně vodou a suší 18 'hodin při 75 °C. Získá se 1,13 g v nadpisu uvedené kyseliny, která se rozkládá, aniž roztává, při teplotě nad 225 °C.
Elementární analýza:
Pro C18H17N11O5S3 vypočteno:
38,35 % C, 3,04 % H, 27,33 % N, 17,07 % S;
nalezeno:
37,90 % C, 3,14 % H, 26,78 % N,
16,83 % S.
spektrum (KBr). cm-1:
3320—3180 NH, \
1760 C = O (/3-laktam),
1520 —CONH— (sek. amid), 1030 = N—О—СНз.
NMR spektrum, 100 MHz (DMSO-ds), S, p.p.m.:
3,74 (2H, d.d., 2-CHž) J = 17 Hz
3,88 (3H, s., — ОСНз)
4,36 (2H, d.d., 3-CH2S) J 13 Hz
5,20 (1H, d., 6-H) Js=5Hz
5,83 (1H, d.d., 7H) J s 5 Hz +8 Hz 6,41 (1H, s., 7-H na pyridazinovém kruhu)
6,82 (1H, s., 5-H na thiazolovém kruhu)
6,80 — 7,80 (2H, široký s., —NH2 na thiazolovém kruhu)
8,02 (2H, široký s., — NH2 na pyridazinovém kruhu) 9,69 (1H, d., —CONH—) J s 8 Hz
Příklad 2
Kyselina 3-{ (8-aminokarbonyl-6-tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethyl}-7 -(2-(2amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová (sýn-isomer) se získá způsobem popsaným v příkladu 1, ale reakcí kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-octové s kyselinou 7-amino-3-{ (8-aminokarbonyl-6-tetrazolo[ 1,5-b] pyridazinyl) thiomethyl)-3-cef em-4-karboxylovou. Teplota tání 220 aC (za rozkladu).
Elementární analýza:
Pro C19H17N11O6S3 vypočteno:
38,57 % C, 2,89 % H, 26,04 % N, 16,26 % S;
nalezeno:
38,71 % C, 2,96 % H, 25,81 % N, 16,01 % S.
Tenkovrstvá chromatografie (CHCI3 : MeOH : : HCOOH : НгО = 140 : 75 : 20 : 20). RF = 0,42
IC spektrum (KBr):
\
C = O, β-laktam
Z
Kyselina 7-amino-3-{ (8-aminokarbonyl-6-tetrazoio[ 1,5-b]-pyridazinyl )thiomethyl|219277
-3-cefem-4-karboxylová, používaná - jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
6-Cihor-8-amlnokkrbonylletrazolo [ 1,5-b ] pyridazin
K roztoku 3-hydrazino-4-aminokarbonyl-6-chlorpyrídazlnu (4,2 g, 0,0244 mol) [připravený způsobem popsaným v J. Het. Chemistry 7, 465 (1970)) v 15% kyselině octové se za chlazení ledem přidá roztok dusitanu sodného (1,55 g) ve vodě (10 ml) po kapkách. Reakční směs se míchá jednu hodinu při 5 až 10 -°C, pak se vyloučený produkt odfiltruje a překrystaluje z vody. Po vysušení za sníženého tlaku při 50 °C se získá 3,44 g (77,5 %) sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 226 °C (za rozkladu).
Elementární analýza:
Pro C5H3CIN6O vypočteno:
30,24 O/o C, 1,52 % H, 42, 32 % N, 17,85 % Cl;
nalezeno:
30,11 % C, 1,44 % H, 42,00 % N, 17,69 % Cl.
6-Merkapto-8-aminokarbonyl-tetrazolo- [ 1,5-b) pyridazin
K roztoku NaSH.HzO (10 g, 0,135 mol] ve 150 ml vody se za míchání přidá 6-chlor-8-aminokarbonyltetrazolo[ 1,5-b] pyridazin Ί0 g, 0,05 mol) a směs se intenzívně míchá po dobu 90 minut. Roztok se ochladí na 0°C, okyselí 23·% kyselinou chlorovodíkovou a po 1 hodině stání při 0 °C se vyloučená pevná látka odfiltruje, promyje malým množstvím chladné vody a vysuší. Získá se v kvantitativním výtě'žku v nadpisu uvedená sloučenia, teplota tání 185 až 187 °C (za rozkladu).
IČ spektrum (nujol):
—SH 2480 cm“1, ^C=O 1675 cm1
Z
Tenkovrstevná chromatografie (CHCI3: CH3OH : HCOOH=160 : 70 :
: 30) : čistý produkt
UF spektrum (fosfátový pufr o pH 7,4):
%
A,,^=262 nm; E =818.
cm
Elementární analýza:
Pro C5H4NSOS vypočteno.
30,60 - % C, 2,05 % H, 42,84 % N,
16,34 % S;
nalezeno:
30,65 % - C, 2,00 % H, 42,53 % N, 10,16 % S.
Kyselina 7-amino-3-{(8-aminokarbonyl-6-tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazlnyl ) thiomethyl}-3-cefem-4-karboxylová
K horkému roztoku (50 až 55 °C) 6-merkap_to-8-aminokarbonyltetrazolo[1,5-b )pyridazinu (2 g, 0,010 mol) a 2,8 g hydrogenuhličitanu -sodného v 90 ml fosfátového pufru (pH 6,4) se po částech přidá kyselina 7-aminocefalosporanová (7-ACA) (4,6 gramu, 0,017 mol) a směs se zahřívá 4 hodiny na 60 °C. Reakční směs se ochladí na 10 °C a vyloučená kyselina 7-amin o-3-{(8-aminokarbonyl-6-tetrazolo [1,5-b )-pyridazinyl) thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová se odfiltruje. Surový produkt se nasuspenduje do 150 ml -směsi acetonu -s vodou (1:2), -suspenze se míchá 30 minut a kyselina se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší za sníženého tlaku při 60 °C. Získá se v nadpisu uvedená -sloučenina (výtěžek 80 %) o teplotě tání 228 až 230 °C (za rozkladu).
Elementární analýza:
Pro C13H12N8O4S2 vypočteno:
38,22 % C, 2,96 % H, 27,43 O/o N, 15,70 % S;
nalezeno:
37,93 % C, 2,93 % H, 27,13 % N,
15,45 % S.
IČ spektrum [v nujolu):
\
C = O /,-aktam 1780 cm_1
UF spektrum (v 1% NaHCOá):
/•nrají —— 249 nm, ·' 332 um
2Π
Příklad 3
Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:
kyselina 3-(( 8-amino-fj-tctrazolo[ . 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethyl}-7- [ 2 - (2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetamido ] -1 (R) -sulf inyl-3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer);
kyselina 3-{(8-amino-6--etrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl.) thiomethyl|-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamilo- ] -1 (S j -sulfinyl-3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer' );
kyselina 3-{ (8-amino-6-tetrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl j thiomet hylj-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -1-sulf onyl-3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer);
kyselina 3-{(8-methylamino-6-tetrazolo· [ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethy 1j-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacttamido ] -3-cef em-4-karboxylová (syn-isomer);
kyselina 3-{(8-amino-6-tetrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomííthylj-7-[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-crf em-4-karboxylová (syn-isomer);
kyselina 3-{(8-karboxy-6--etrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethy lj-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl j -2-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer);
kyselina 3-{(8-aminokarbonyl-6-tetrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethyl]-7- [ 2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido ]-3-cefem-4-karboxylová (syn-soinee);
kyselina 3-{ (--methylamino-S-tetrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl )thiomethylj-7-[ 2- (2-amino-5-thiazolyl ) -2-hydroxyiminoacetamido]-3-crf tmt4-karboxylová (syntisomer);
kyselina 3-{(karboxymethyl-6--etrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethylj-7·· [ 2- (2-amino-4-hiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] t3-ceftm-4-karboxylová · (syn-isomer);
kyselina 3-(( 8-(-karboxχethyl-6--etrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethyl)-7- [ 2- (2-aminot4-thiazolyl) t2-methoxyiIninoacetamido· ] t3-cefrm-4-karboxylová (syn-isomer);
kyselina 3-[(8-amin-o-6-tetrazolo[1,5-b] pyridazinyl) thiomethyl]^- [ 2- (2 tamino-4-thiazolyl)t2-hydroxyimmo-acetamido] -1 (R) -sulf inyl-3-cef em-4-karboxylová (syn-isomer);
kyselina 3-{ (8-amino-6-tetr azolo[ 1,5-b] pyridazinyl )thiomethyl}-7- [ 2- (2-amino^-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido]-l (S )-sulfmyl-3-cefemt4-karboxylová (syn-isomer);
kyselina 3-[ (8-amino-6--tttrazolOt [ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethyl|-7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)t2thydroxyimmoacetamido]-1tsulf onyl-3-cefrm-4-karboxylová (syn-isomer).
Příklad 4
Kyselina 3-{(8-karboxy-6-tetrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethy l]-7- [ 2- (2taminot4-thiazoly 1)-2-1: nethoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-k-arboxylová [syn-isomer);
K roztoku kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazoly!) -2-methoxyiminooctové (syn-isomeru) (11,35 g, 0,0256 mol) a triethylaminu (3,61 ml, 0,0256 mol) v bezvodém methylenchloridu (200 ml) se za míchání a chlazení na 0 °C přidá po částech chlorid fosforečný (5,6 g, 0,027 mol). Reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se těkavé složky oddestilují za sníženého tlaku a odparek se vyjme do bezvodého benzenu.
Rozpouštědlo se za účelem odstranění stop oxychloridu . fosforečného oddestiluje a uvedená operace se opakuje dvakrát (2X 50 ml). Odparek se pak suspenduje v 50 ml bezvodého- acetonu a . vyloučený hydrochlorid triethylaminu se odfiltruje. Takto získaný acetonový roztok 2-(2-tritylaminot4tthiazolyl)-2tmrthoxyiminoacetylchloridu se za intenzivního míchání a za ' chlazení ledem přikape do roztoku kyseliny 7-amino-3-((8-karboxy-6--:etrazGlo [ 1,5-b ] -pyridazinyl jthiomrthyl|-3tcrfrm-4-karboxylové (10 g, 0,0232 mol) a hydrogmuhličitanu sodného- (15 g) ve směsi vody s acetonem (500. ml: 250 ml). Reakční směs -se míchá 30 minut při 0 až 5 °C a 90 minut při teplotě místnosti, pak se nerozpuštěný podíl odfiltruje a aceton se oddrstilujr za sníženého tlaku.
Vodný podíl se okyselí na pH 2 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (8%) a produkt se vyjme do ethylacetátu (3X400 ml). Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se rozmíchá s dirthylrthrrem; po 20 minutách míchání se vyloučená bezbarvá látka odfiltruje, promyje etherem a vysuší; získá se kyselina 3-{ (8-karboxy-6-tetrazolo[ 1,5-b] pyridazinyl) thiomethy l)-7- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)t2-methoxyiminoacetamit do]-3-crfem-4tkarboxylová. Posléze uvedená sloučenina se po částech a za míchání vnese do horkého (55 °C) roztoku 50% vodné kyseliny mravenčí (140 ml). Reakční směs se míchá při téže teplotě po dobu 30 minut, pak se ochladí a vyloučená pevná látka se odfiltruje. Z filtrátu se oddestilují rozpouštědla za sníženého tlaku. Odparek se po dokonalém odstranění vody a kyseliny mravenčí rozmíchá s malým množstvím vody a vyloučený produkt se odfiltruje. Po překrystalizování surové látky z 50% ethanolu se získá 9,1 g (60 %) v nadpisu uvedené sloučeniny, která se rozkládá při 255 °C.
Elementární analýza:
Pro C19H16N10S3O7 vypočteno:
38,50 % C, 2,72 % H, 23,63 % N, 16,23 % S;
nalezeno:
38,10 % C, 2,91 % H, 23,34 % N, 15,93 % S.
TLC chromatografie soustava CHCI3 : СНзОН : HCOOH :
: H2O =1 140 : 75 : 20 : 20) : RF = 0,25
IČ spektrum (KBr) v cm-1:
3500—2300 vázaný —COOH;
\
1765, C = O /?-laktam;
/
1710, C —O kyseliny; 1650, sek. amid; 1620—1580, C = N oxim. (C—N) + + <5 (N-H);
1540, (C—N) + δ (N—H) amid.
NMR spektrum, 100 MHz (DMSO-d6), δ p. p. m.:
3.68 (1H, d, 2-CHz)
3,86 (1H, d, 2-CH2)
3,92 (3H, s, ='N—ОСНз)
4,36 (1H, d, 3—CH2—S)
4.69 (1H, d, 3—CH2—S)
5,21 (1H, d, 6—H)
5,85 (1H, d—d, 7—H)
6,83 (1H, s, 5—H na thiazolovém kruhu)
7,30 (2H, br—s, —NH2 na thiazolovém kruhu)
8,02 (1H, s, 7-H na pyridazinovém kruhu)
9,38 (1H, d, —CONH).
Výchozí kyselina 7-amino-3-((8-karboxy-6-tetrazolo[l,5-b] pyridazinyl)thiomethylj-3-cefem-4-karboxylová se připraví následujícím způsobem:
3-Hydrazino-4-karboxy-6-chlorpyridazin
Směs 3,6-dichlor-4-karboxypyridazinu (20 gramů, 0,103 mol) a 22 ml 98% hydrazinhydrátu ve 200 ml 50% ethanolu se za míchání zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí na 5 °C, pevná vyloučená látka se odfiltruje, promyje 20 ml bezvodého ethanolu a vysuší. Pevná látka se nasuspenduje do 100 ml vody, směs se okyselí 23% kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2, pak se ochladí na 5 °C, vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku při 80 °C; získá se 18,29 g (93,4 %) v nadpise uvedené sloučeniny o teplotě tání 198 až 201 °C.
Elementární analýza:
Pro C5H5CIN4O2 vypočteno:
31,84 % C, 2,67 % H, 29,71 % N,
18,80 % Cl;
nalezeno:
31,64 % C, 2,64 % H, 29,32 0/0 N, 18,53 % Cl.
NMR spektrum (DMSO-d6):
7,8 (1H, s, 5-H na pyridazinovém kruhu)
9,2 (4H, br-s, —COOH, —NHNH2)
6-Chlor-8-karboxy-tetrazolo[l,5-b]pyridazin
К suspenzi 3-hydrazino-4-karboxy-6-chlorpyridazinu (1,88 g, 0,01 mol) v 15% kyselině octové se za míchání a chlazení ledem přikape roztok dusitanu sodného (0,70 g) ve vodě (5 ml). Reakční směs se míchá jednu hodinu při 5 až 10 °C, pak se vyloučená sraženina odfiltruje a promyje bezvodým ethanolem. Získaný produkt se nasuspenduje do 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, směs se míchá 30 minut, pevná látka se odfiltruje, promyje studenou vodou a vysuší za sníženého tlaku při 70 °C. Získá se 1,73 g ( výtěžek 87 %) v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání 225 °C.
Elementární analýza:
Pro C5H2CIN5O2 vypočteno:
30,09 % C, 1,00 % H, 35,09 % N,
17,76 % Cl;
nalezeno:
29,95 % C, 0,98 % H, 35,15 % N,
17,58 % Cl.
IČ spektrum (nujol):
\
C=’O 1730 cm'1
Z
NMR spektrum (DMSO-d6):
8,33 (1H, s, 7-H na pyridazinovém kruhu)
6-Merkapto-8-karboxy-tetrazolo[ 1,5-b ] pyridazinu
K roztoku NaSH . H2O (10 g, 0,135 mol) ve 150 ml vody se za míchání přidá 6-chlor-8-karboxy--et:razolo[l,5-b]pyridazin (10 gramů, 0,05 mol) a směs se intenzívně míchá 2 hodiny. Reakční směs se ochladí na 0 °C, okyselí se 23% kyselinou chlorovodíkovou a po 1 hodině chlazení na 0 °C se vyloučená pevná látka odfiltruje a promyje malým množstvím studené vody. Získá se 9 g (výtěžek 91,5 %) v nadpisu uvedené sloučeniny o teplotě tání 210 °C (za rozkladu).
Elementární analýza:
Pro C5H3N5O2.S vypočteno:
30,45 % C, 1,53 % H, 35,52 % N,
16,26 % S;
nalezeno:
30,41 % C, 1,52 % H, 35,61 % N,
16,19 % S.
IČ spektrum (KBr):
\ (S-H) 2540 cm-1, C = O 1725 cm'1
Z
UF spektrum [ve fosfátovém pufru o pH 7,4):
%
Amax = '258 nm, E =962.
cm
Kyselina 7-aminč-3-((8-kaгboxy-6--etrazolc[ 1,5-b ] opridazinpl) thiomrthyl!-3-cefrm-4-karboxylová
K horkému roztoku (40 °C) 6-merkapto-8-karbcxy-terrazolo[l,5-b]pyridazinu (8,2 g, 0,0415 mol) a hpdrčgrnuhlititanu sodného (11,6 g) ve . fosfátovém pufru ' o· pH 6,4 (265 mililitrů) se po částech přidá kyselina 7-ACA (18,5 g, 0,068 mol) a směs se za míchání zahřívá 5 hodin na 60 °C. Po ochlazení na 20 °C se nerozpuštěný podíl odfiltruje a filtrát se okyselí 23% kyselinou chlorovodíkovou na pH 4,4. Vyloučená látka se odfiltruje, promyje směsí acetonu s vodou (3:1) a pak acetonem a vysuší se. Získá se sodná sůl v nadpisu uvedené sloučeniny (výtěžek 75 %) o teplotě tání nad 270 °C (za rozkladu).
Elementární analýza:
Pro C^HioNyCisS?'^ vypočteno:
36,19 % C, 2,33 % H, 22,72 % N,
14,86 % S, 5,32 % Na;
nalezeno:
35,80 % C, 2,66 % H, 22,43 % N,
14.66 % S, 5,10 % Na.
IC spektrum (nujol):
\
C = O /Maktam 1770 cm-1
Z
UF spektrum [v 1% . roztoku NaHCO3):
%
Amax =· 246 nm, E =' 432.
cm
Shora uvedeným způsobem získaná sodná sůl se nasuspenduje do vody a suspenze se okyselí 8% kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a promyje vodou; získá se v nadpisu uvedená sloučenina o teplotě tání 245 °C (za rozkladu).
Elementární analýza:
Pro C13H11N7O5S2 vypočteno:
38,13 % C, 2,70 · 0/0 H, 23,94 % N,
15.66 % S;
nalezeno:
38,45 % C, 2,90 % H, 23,55 % N,
15,10 % S.
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
kyselina 3-{ (e-karboxy-O-tetrazolo[ 1,5-b ] ·ppriclazinpI) thtomethyl}-7- [2-(2-aminc-4-thiazclyl)-2-ethoxyiminoacrtamido]-3-cefem-4-karboxplová (synůsomcr);
kyselina 3--(8-karboxymerhyl-6-tetrazolč[ 1,5-b ] pyridazinyl )thiomethylj-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminčacetamido]-3-crfem-4-karbč)xployá (syn-isomer);
kyselina 3--(8--^kaгboxyerhyl-6--etrazčlč [ 1,5-b ] pyridazinyl) thiom-ethyl)-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxy iminoacet· amido]-3-cefem-4-karboxylová (syii--some r);
Příklad 5
Kyselina 3-{(8-amino-6--errazolo[ 1,5-b ]pyridazinyll thiomethylí-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-imjr:hoxyiin'rn^iacetamido ] -3-cef em-4-karboxylová (syn-isomer)
Do roztoku kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) 2-methoxyiminooctové (3,675 g, 0,0828 mol) v bezvodém methylenchloridu (13 ml) se za chlazení vnese N,N’-dicyklohexylkarbodiimid (0,9 g, 0,00438 mol) a směs se míchá 40 minut při 5 °C a 30 minut při teplotě místnosti. Kašovitá suspenze se zředí bezvodým methylenchloridem, vyloučená pevná látka (dicyklohexylmočovina0,98 g, kvantitativní výtěžek) se odfiltruje a promyje čerstvým methylenchloridem. Po oddestilování rozpouštědla ze spojených methylenchloridových filtrátů se získá symetrický anhydrid výchozí kyseliny, který se ihned rozpustí v bezvodém acetonu (30 ml).
Takto získaný acetonový roztok se za míchání a chlazení ledem přikape do roztoku kyseliny 7-amino-3-{(8-amino-6-tetra'zolo[ 1,5-b] pyridazinyl lthiomethylj-3cefem-4-karboxylové (1,65 g, 0,00436 mol), triethylaminu (1,22 ml, 0,00872 mol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,347 g, 0,00414 mol) ve vodném acetonu 1 : 1 (120 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 až 5 °C a po sejmutí ledové lázně další 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem (500 ml) a protřepe s vodnou 1N kyselinou chlorovodíkovou (100 ml). Nerozpustný podíl (malé množství nezreagované kyseliny
7-amino-cefrmkarboxylovél se odfiltruje, organický podíl se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Většina výchozí kyseliny 2-(-tritylamino-4-thiazolyl) -2-insthoxyiniinooctové, která je obsažena v surovém reakčním produktu, se vysráží z dioxanového roztoku (30 ml) pomalým přidáním dicyklohexylaminu (1,4 mililitru). Po 20 minutách chlazení směsi na 12 °C se vyloučená dicyklohexylamoniová sůl odfiltruje, filtrát se zředí ethylacetátem (200 ml) a roztok se vytřepe 1N kyselinou chlorovodíkovou. Organický podíl se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí na malý objem. Po· přidání diethyletheru k . zahuštěnému roztoku se získá 3,1 g kyseliny 3-{ (8-amino-6-tetrazolo [ 1,5-b) pyridazinyl) thiomethyj}-7- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiTmdoacetamido ^-celem-4-karboxylové (syn-is^me™). Po odstranění chránící tritylové skupiny působením 50% vodné kyseliny mravenčí, způsobem popsaným v příkladu 1, se získá v nadpisu uvede ná sloučenina, která je podle TLC chromatografie a IC a NMR spekter totožná s produktem připraveným způsobem podle příkladu 1.
Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:
kyselina 3-{ (8-amino-6-tetrazolo· [ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethylj-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl-2-kyanmrthoxyimincacetamido]-3-cef em-4-karboxylová kyselina 3-{ (8-aminc-6-tetrazoIo[ 1,5-b ] pyridazinyl ] thiomethyl!-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl)a2-aminokarbcnylmethcxyimmoacetamido]-3-cef em-4-karboxylová (syn-isomer);
kyselina 3-{ ^-amino-—-tetrazolo[ 1,5-b ]pyridaziny 1) thíomethyl}-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyi)'-2-karboxymethcxyiminoacetamido]-3-cef em-4-karboxylová (syn-iscmer);
kyselina 3-{( 8-ammo-6-aerrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethyj|-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -1 (R) -suli inyl-3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer);
kyselina 3-{ (8-amino-6-tetrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl) th':etnelliy-}^- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-metnoxyiminoacetamido ] -1 (S) -sulfiny!-3acefem-4-karboxelová (syn-isomer);
kyselina ' 3-{(8-amino-6-aerгazolo[ 1,5-b]pyridazinyl ltniomethyl|-У- [ 2- (2-amino-4-thiazolyll-2-mrthcxyiminoacetamido]-laSulfonyI-3-cefem-4-karbcxylová (syn-isomee);
kyselina 3-{ (8-ammckarbonyl-6-tetrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl l'tniomethyl}a7- [ 2- (2-2-metnoxeiininoacrtamido l-3-cefem-4-karboxelcvá (syn-isomerl.
kyselina 3-{ (8-methylamino-6-tetrazcloa [ 1,5-b ] pyridazineΓ)1tniomethyll-7- [ 2- (2-ammo-4-tniazolyll -2-methoxyiminoacetamido· )-3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer).
P ř í k 1 a d 6
Kyselina 3-{(8-aka’boxy-a-tertazolo[1,5-b]pyridaziny^) tniomethyl!-7- [ 2- (2-amino-4-thiazoly!) -ž-j^^^^hoxi^i^^i^í^^cetamido ] -3-cefem-4-karboxylová (syn-isomer)
Do roztoku kyseliny 2-(2-tritylamino-4-tniazclyi')-2-mrthoxyiminooctové (3,675 g, 0,0828 · mol) v bezvodém methylenchloridu (13 ml) se za chlazení na 0 až 5 °C · vnese Ν,Ν’-dicyklonexylkarbodnmld (0,9 gramu,
219 27
0,00438 mol) a směs se míchá ' 40 minut . při 5 °C a 30 minut při teplotě místnosti.
Vzniklá kašovitá suspenze se zředí bezvodým methylenchloridem, vyloučená pevná látka (dicyklohexylmočovina; 0,98 g, kvantitativní výtěžek) se odfiltruje a promyje čerstvým methylenchloridem. Po oddestilování rozpouštědla ze spojených methylenchloridových podílů se získá symetrický anhydrid výchozí kyseliny ve formě pevného odparku, který . se bezprostředně rozpustí v bezvodém acetonu (30 ml).
Takto získaný acetonový roztok anhydridu se za míchání a za chlazení v ledové lázni přikape do roztoku kyseliny 7-amino-3-((8-karboxy-6-tetr azolo[ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethyl|-3-cefem-4- karboxylové (1,78 g, 0,00436 mol), triethylaminu (1,22 ml, 0,00872 mol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,347 g, 0,00414 mol'] ve vodném acetonu (1:1, 120 mililitrů). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 až 5 °C a . po sejmutí chladicí lázně s ledem další 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem (500 ml) a vytřepe vodným 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Nerozpuštěný podíl (malé množství nezreagované kyseliny . 7-amino-cefemkarboxylové) se odfiltruje, organický podíl se promyje vodným roztokem . chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Většina výchozí kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-.methoxyiminooctové, která . je obsažena v surovém reakčním . produktu, se vysráží z dioxanového roztoku (30 ml) pomalým přidáním dicyklohexylaminu (1,4 ml). Po 20 minutách chlazení reakční směsi na 12 °C se vyloučená dicyklohexylamoniová sůl odfiltruje, filtrát se· zředí ethylacetátem (200 mililitrů) a vytřepe 1N kyselinou chlorovodíkovou.
Organický podíl se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí na malý objem. Po přidání diethyletheru k zahuštěnému roztoku se získají 3,3 . gramu kyseliny 3-((8-karboxy-6--etrazolo [ 1,5-b] pyridazinyl )thiomethylj-7- [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-niethoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové (syn-isomeru')'. Po odstranění chránící tritylové skupiny působením 50% vodné kyseliny mravenčí, způsobem . popsaným v příkladu 1, se získá v nadpisu uvedená sloučenina, která je podle tenkovrstevné chromatografie a I6 a NMR spekter totožná s produktem připraveným způsobem popsaným v příkladu 4.
Příklad 7
Kyselina 3-!(8-aanino-6-ttttazolo|1,5-bjpyridazinyl )thiomethyl}-7-[ 2-(2-amino-4-thiazoly!) -2-^]^ť^lthoxyi^i^i^i^<^<acetamido ] -3-cef emt4-karboxylová (syn-iso-mer)
K roztoku kyseliny 2-(2ttritylaminot4tthiat zolyl)t2ttrit:yloxyiminooctové (2,25 . gramu, 0,00335 mol) a triethylaminu (0,47 ml, 0,00335 mol) v bezvodém methylenchloridu se za chlazení na —5 °C přidá, v jedné dávce, chlorid fosforečný (0,697 g, 0,00335 mol). Reakční směs se míchá 20 minut při —5 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se těkavé podíly oddestilují za sníženého tlaku, bez vnějšího zahřívání, až se odstraní veškerý oxychlorid fosforečný.
Odparek se vyjme . do bezvodého acetonu (50 ml) a vyloučený tydroctlorid triettylaminu se odfiltruje. Takto získaný acetonový roztok 2- (2rtritylamino-4-thiazolyl) -2-trityloxyiminoacetylchloridu se za míchání a chlazení na 0 °C přikape do roztoku kyseliny 7tamino-3-(( 8-amino-6-tetrazolo [ 1,5-b] -pyridazinyl) thiomethyl^-cef em^-karboxylové (0,76 gramu, 0,002. mol), triethylaminu (0,562 ml, 0,004 mol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,281 g, 0,00335 mol') ve směsi vody (35 ml) -s acetonem (25 ml).
Vzniklá suspenze se míchá 30 minut při 0 °C a 90 minut při 25 °C a pak se za intenzivního míchání nalije do ethylacetátu (350 mililitrů). Přidá se voda (50 ml) a . pak . 2N kyselina chlorovodíková v takovém . množství, aby vodná fáze měla pH 2, organický podíl se .Oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku. Získaný pěnovitý odparek se rozetře s trochou diettylttteru - a pevná látka se odfiltruje.
Získá se 1, 98 g surového· . produktu, který obsahuje . značné množství výchozí kyseliny. Větší část této znečišťující látky se odstraní rozpuštěním surového materiálu v dioxanu (10 ml) a přikapáním získaného roztoku do diettyletteru (70 ml). Po lOminutovém . míchání směsi se vyloučená bílá sraženina odfiltruje; získá se kyselina 3-{(8-am-ino-6-tet trazolo [ 1,5-b ] pyr-idazinyl) thimethyjj-74 2- (2-tritylammo-4-thiazolyl)-2-trityloxyimit noacetamldo ] ^-cef em-4-karboxylová (syntisomeг) (1,02 g).
Shora uvedeným způsobem získaná sloučenina (1 g) se za míchání vnese . do 50% vodného roztoku kyseliny mravenčí (40. ml], zahřátého na 55 °C (olejová lázeň). Směs se zahřívá 35 minut na uvedenou teplotu, - .pak se ochladí na 25 °C a vyloučená látka se odfiltruje odsátím; podíl filtru se promyje čerstvou 50% kyselinou mravenčí (20 ml) a destilovanou vodou a pak se z-likviduje. Vodné kyselé podíly se spojí a rozpouštědla se oddestilují za . sníženého tlaku.
Odparek se vyjme do 99% ethanolu a rozpouštědlo se znovu odpaří, pak se odparek rozpustí v 99% ethanolu a roztok se. zahustí na malý objem (5 ml). Vyloučený béžové zbarvený práškovitý produkt se odfiltruje, rozpustí ve 2% roztoku tydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a zfi-ltruje s aktivním uhlím. Zfiltrovaný roztok se upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou . na pH 2 a míchá se 5 minut. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje dobře vodou a pak malým množstvím ethanolu a suší se 16 hodin při 65 °C. Získá se 0,25 g kyseliny 3-{(8-amino-6-tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethyl}-7-[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové [ syn-isomeru j ve formě téměř bezbarvé práškové látky, která se rozkládá asi při 205 °C, aniž roztála.
Elementární analýza:
Pro C17H15N11O5S3 vypočteno:
37,15 % C, 2,75 % H, 28,03 % N, 17,20 % S;
nalezeno:
36,81 % C, 2,88 % H, 27,73 0/0 n,
16,92 % S.
IC spektrum (KBr). cm-1:
3400, —NH; 3000, —OH;
\
1760, C = O (/J-laktam)
Z
NMR spektrum, 100 MHz (DMSO-d6), δ, p.p.m.:
3,61 (1H, d., 2-СНг)
J s 17 Hz
3,89 (1H, d., 2-CH2)
4,16 (1H, d., 3-CH2S)
J s 13 Hz
4,60 (1H, d., 3-CH2S)
5,21 (1H, d., 6-H)
5,86 (1H, d. d., 7-H)
6,42 (1H, s., 7-H na pyridazinovém kruhu1)
6,76 (1H, s., 5-H na thiazolovém kruhu)
7,20 (2H, široký s., -NH2 na thiazolovém kruhu)
8,02 (2H, široký s., -NH2 na pyridazinovém kruhu)
9,56 (1H, d., -CONH-)
11,66 (1H, široký s., ='N—OH)
Stejným způsobem se připraví sloučeniny číslo 6, 7, 10, 12, 14 a 16 uvedené v tabulce vpředu.
Příklad 8
К vodné suspenzi kyseliny 3-{(8-amino-6-tetrazolof 1,5-b ] pyridazinyl jthiomethyl)-7-[ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cef em-4-karboxylové (syn-isomeru) (5,63 g')' ve vodě (80 ml) se přidá stechiometrické množství hydrogenuhličítanu sodného. Po rozpuštění kyseliny se roz tok zlyofilizuje; získá se sodná sůl kyseliny 3-{(8-amino-6-tetrazolo[l,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl}-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylové (syn-isomeru) o teplotě tání nad 240 stupňů Celsia (za rozkladu).
Elementární analýza:
vypočteno:
3.90 % Na;
nalezeno:
3,80 % Na.
IČ spektrum (KBr):
\
1760 cnri C = O (/?-laktam).
Z
Příklad 9
К vodné suspenzi kyseliny 3-{(8-karboxy-6-tetrazolo[ 1,5-b] pyridazinyl jthiomethylj-7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-cefem-4-karboxylové (syn-isomeru)' (5,92 g) ve vodě (80 ml) se přidají dva ekvivalenty hydrogenuhličitanu sodného, čímž se dosáhne úplného rozpuštění kyseliny. Po zlyofilizování vodného roztoku se získá dvojsodné sůl kyseliny 3-{(8-karboxy-6-tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethylj-7-(2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové (syn-isomeru) o teplotě tání nad 270 °C (za rozkladu).
Elementární analýza:
vypočteno:
7,19 % Na;
nalezeno:
6.91 % Na.
IČ spektrum (KBr):
\
1765 cm1 C = O (/?-laktam).
Příklad 10
К roztoku kyseliny 3-((8-karboxy-6-tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethylj-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl )-2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové (syn-isomeru) (5,92 g) v acetonu (400 ml)' se přidávají dva ekvivalenty 30% roztoku 2-ethylhe;;anoátu sodného v isopropylalkoholu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se zředí petroletherem a vyloučená látka se odfiltruje; získá se dvojsodná sůl kyseliny 3-{(8-karboxy-6--etrazolo[ 1,5-b ] pyridazinyl) thiomethylj-7- [ 2- (2-amino-4-thiazolyl ] -2-methoxyiminoacetamido* ]-3-cefem-4-karboxylové (syn-isomeru) o teplotě tání nad 270 °C (za rozpadu).
Elementární analýza:
vypočteno:
7,19 '% Na;
nalezeno:
6,91 % Na.
IČ spektrum (KBr):
\
1765 cm1 C = O (Jdaktam).
Příklad 11
Injekční farmaceutický přípravek se připraví tak, že se 100 až 50θ mg dvojsodné soli kyseliny 3-( (8-karboxy-6-tetrazolo [ 1,5-b ] pyridazinyl ) thiomethyl}-7- [2-(2-amino-4-thiazoly 1 j -2-methoxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylové (syn-isomeru) rozpustí ve sterilní vodě nebo ve sterilním normálním roztoku soli (1 až 2 ml).
Claims (2)
- předmEt vynalezu1. Způsob výroby 3-(tetIazoio[ 1,5-^-D]pyrid^a^2:ir^yl-«lhío^m^thyl) derivátů oxy-imino-substituovaných cefalosporinů obecného vzorce I, ve kterémR představuje skupinu obecného vzorce -(CHzJn-COOR’, ve kterém . n . značí nulu, 1 nebo 2 aR’ značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, . neboR představuje skupinu obecných vzorcůR’ /—N \R”R’ /nebo —CON , \R” ve * kterých každá jednotlivá skupina R’ a R”, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Ri značí atom vodíku nebo chránící skupinu aminoskupiny vybranou ze skupiny zahrnující formylovou skupinu, alifatickou acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou popřípadě jedním nebo více atomy . halogenu, terciární butoxykarbonylovou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou nebo stylovou skupinu,Rž značí atom vodíku, chránící skupinu hydroxylové skupiny vybranou ze skupiny zahrnující formylovou, chloracetylovou, dichloracetylovou, tIifiuoIacetylovou, . tetrabydropyranylovou, tritylovou nebo silylovou skupinu, . nebo zbytek nasyceného nebo ' nenasyceného alifatického uhlovodíku 1 až 6 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímo probíhajícím uhlíkatým řetězcem, který může být . popřípadě substituovaný substítuentem zvoleným ze skupiny zahrnující hydřoxylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu obecného vzorce —COOR’, ve kterém * R’ * má shora uvedený význam, a skupinu obecného vzorceR’ /ve kterémR’ a R” mají shora uvedený význam, x značí nulu, 1 nebo 2 a vlnitá čára ( $ ) značí, že oximinová skupina může být v konfiguraci jak syn, tak anti, a jejich farmaceuticky a veterinárně vhodných solí, vyznačující se tím, že se * sloučenina obecného vzorce II, na z její soli, a/nebo se popřípadě získaná směs Isomerů rozdělí na jednotlivé isomery, a/nebo se popřípadě uvedenými způsoby získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R představuje skupinu obecného vzorce —COOR’, v němž R’ má shora uvedený význam, nebo R představuje skupinu obecného vzorce ve kterém x a R mají shora uvedený význam aE představuje aminoskupinu nebo skupinu obecného vzorce —N='C—Y , ve kterémY značí atom kyslíku nebo síry, nebo její reaktivní derivát uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce III,C-COOH IIORZ (III) ve kterémRi a Rz mají shora uvedený význam, s výjimkou, že nepředstavují atom vodíku, nebo s reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III, a popřípadě se odstraní chránící skupiny, jsou-li přítomny, a/nebo se popřípadě uvedenými způsoby získaná sloučenina obecného vzorce I převede na příslušnou sůl, nebo se připraví volná sloučeniR’Z —N \R” R’Z nebo —CON ve kterýchR’ a R” mají shora uvedený význam, x a E mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát uvede do· reakce se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém Ri a R2 mají shora uvedený význam, s výjimkou, že nepředstavují atom vodíku, nebo s reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III, a popřípadě se odstraní chránící skupiny, jsou-li přítomny, a/nebo se popřípadě uvedenými způsoby získaná sloučenina obecného vzorce I převede na příslušnou sůl, nebo se připraví volná sloučenina z její soli, a/nebo se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery, a/nebo se popřípadě uvedenými způsoby získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7916376 | 1979-05-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219277B2 true CS219277B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=10505086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS803212A CS219277B2 (en) | 1979-05-11 | 1980-05-07 | Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4331666A (cs) |
| JP (1) | JPS55151594A (cs) |
| AT (1) | AT368512B (cs) |
| AU (1) | AU530638B2 (cs) |
| BE (1) | BE883209A (cs) |
| CA (1) | CA1148939A (cs) |
| CS (1) | CS219277B2 (cs) |
| DE (1) | DE3015389A1 (cs) |
| DK (1) | DK191080A (cs) |
| ES (1) | ES491379A0 (cs) |
| FI (1) | FI801517A7 (cs) |
| FR (1) | FR2456109A1 (cs) |
| GB (1) | GB2053896B (cs) |
| GR (1) | GR67280B (cs) |
| IL (1) | IL59791A0 (cs) |
| IT (1) | IT1195268B (cs) |
| LU (1) | LU82429A1 (cs) |
| NL (1) | NL8002690A (cs) |
| NO (1) | NO801400L (cs) |
| NZ (1) | NZ193615A (cs) |
| PH (1) | PH17085A (cs) |
| PT (1) | PT71220A (cs) |
| SE (1) | SE8003429L (cs) |
| SU (1) | SU1005664A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA802393B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| US4499088A (en) * | 1983-01-04 | 1985-02-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| EP0150507B1 (en) * | 1983-12-29 | 1992-08-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| EP0359291A1 (en) * | 1985-04-01 | 1990-03-21 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| AU586229B2 (en) * | 1985-04-01 | 1989-07-06 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| ATE103923T1 (de) * | 1985-12-13 | 1994-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| GB8805642D0 (en) * | 1988-03-09 | 1988-04-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds & processes for preparation thereof |
| EP0333082A3 (en) * | 1988-03-15 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds, their production and use |
| WO2023250017A1 (en) * | 2022-06-21 | 2023-12-28 | Ohio State Innovation Foundation | Compounds for treating infections |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| BE878514A (fr) * | 1978-09-04 | 1980-02-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique a disubstitution en positions 3 et 7, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne |
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| US4061861A (en) * | 1976-06-21 | 1977-12-06 | Eli Lilly And Company | 7-[α-(2,3-DIHYDRO-2-OXO-1H-benzimidazol-1-ylcarbonyl-amino)arylacetamido]cephalosporins |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2716677C2 (de) | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2387235A1 (fr) * | 1978-01-23 | 1978-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne |
| JPS5511600A (en) * | 1978-07-10 | 1980-01-26 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Cephem compound, its salt, their preparation and remedy and prophylactic for microbism containing mainly the same |
| US4268509A (en) * | 1978-07-10 | 1981-05-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
-
1980
- 1980-04-08 US US06/138,338 patent/US4331666A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-09 IL IL59791A patent/IL59791A0/xx unknown
- 1980-04-14 AU AU57440/80A patent/AU530638B2/en not_active Ceased
- 1980-04-16 GB GB8012573A patent/GB2053896B/en not_active Expired
- 1980-04-18 PH PH23919A patent/PH17085A/en unknown
- 1980-04-21 ZA ZA00802393A patent/ZA802393B/xx unknown
- 1980-04-22 DE DE19803015389 patent/DE3015389A1/de not_active Ceased
- 1980-04-30 DK DK191080A patent/DK191080A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-03 GR GR61857A patent/GR67280B/el unknown
- 1980-05-05 NZ NZ193615A patent/NZ193615A/xx unknown
- 1980-05-06 IT IT21822/80A patent/IT1195268B/it active
- 1980-05-07 CS CS803212A patent/CS219277B2/cs unknown
- 1980-05-07 SE SE8003429A patent/SE8003429L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-05-08 SU SU802921249A patent/SU1005664A3/ru active
- 1980-05-09 FI FI801517A patent/FI801517A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 CA CA000351677A patent/CA1148939A/en not_active Expired
- 1980-05-09 BE BE0/200542A patent/BE883209A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 AT AT0249680A patent/AT368512B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NO NO801400A patent/NO801400L/no unknown
- 1980-05-09 PT PT71220A patent/PT71220A/pt unknown
- 1980-05-09 NL NL8002690A patent/NL8002690A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 LU LU82429A patent/LU82429A1/fr unknown
- 1980-05-09 FR FR8010488A patent/FR2456109A1/fr active Granted
- 1980-05-10 ES ES491379A patent/ES491379A0/es active Granted
- 1980-05-10 JP JP6126980A patent/JPS55151594A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE883209A (fr) | 1980-11-10 |
| ES8104307A1 (es) | 1981-04-01 |
| GR67280B (cs) | 1981-06-26 |
| DK191080A (da) | 1980-11-12 |
| IT8021822A0 (it) | 1980-05-06 |
| FI801517A7 (fi) | 1980-11-12 |
| DE3015389A1 (de) | 1980-11-20 |
| SU1005664A3 (ru) | 1983-03-15 |
| US4331666A (en) | 1982-05-25 |
| AT368512B (de) | 1982-10-25 |
| NZ193615A (en) | 1982-02-23 |
| NO801400L (no) | 1980-11-12 |
| PH17085A (en) | 1984-05-24 |
| FR2456109A1 (fr) | 1980-12-05 |
| CA1148939A (en) | 1983-06-28 |
| AU530638B2 (en) | 1983-07-21 |
| ZA802393B (en) | 1981-04-29 |
| PT71220A (en) | 1980-06-01 |
| NL8002690A (nl) | 1980-11-13 |
| AU5744080A (en) | 1980-11-13 |
| IL59791A0 (en) | 1980-06-30 |
| FR2456109B1 (cs) | 1983-12-16 |
| ES491379A0 (es) | 1981-04-01 |
| GB2053896B (en) | 1983-04-07 |
| SE8003429L (sv) | 1980-11-12 |
| LU82429A1 (fr) | 1980-07-31 |
| ATA249680A (de) | 1982-02-15 |
| IT1195268B (it) | 1988-10-12 |
| GB2053896A (en) | 1981-02-11 |
| JPS55151594A (en) | 1980-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
| US4264595A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins | |
| US4517361A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4603129A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| HU184145B (en) | Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| EP1221446B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| CS219277B2 (en) | Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine | |
| CS199714B2 (en) | Process for preparing heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| HU184140B (en) | Process for preparing 7-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4144391A (en) | Cephalosporin displacement reaction | |
| HU198726B (en) | Process for producing new cefemcarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions comprising same | |
| US3946000A (en) | 7-[α-(2-Aminomethyl-1-cyclohexenyl)-acetamido]-3-heterocyclic thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4971961A (en) | Cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
| US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
| PL122152B1 (en) | Process for preparing derivatives of 3-/thiomethyl/ cephalosporinsnov | |
| US4239758A (en) | Cephalosporins | |
| KR840000254B1 (ko) | 옥스-이미노-치환된 세팔로스포린의 헤테로싸이클유도체의 제조방법 | |
| GB2065098A (en) | N-substituted Thiazolyl Derivatives of 7-amino- cephalosporanic Acid | |
| US4963542A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR810000759B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| RU2059641C1 (ru) | Производные цефалоспорина и их фармацевтически приемлемые соли, антибиотическая фармацевтическая композиция, производное цефалоспорина и его аддитивная соль с галоидводородной кислотой | |
| CS196382B2 (cs) | Způsob výroby nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylove | |
| JPS5924158B2 (ja) | 抗菌剤の製法 | |
| GB2064535A (en) | N-substituted Thiazolyl Derivatives of Oxyimino-substituted Cephalosporins | |
| HU195966B (en) | Process for preparing antibacterial compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds |