PL158341B1 - Sposób otrzymywania pólsyntetycznych cefalosporynZ gloszen ie ogloszon o:12.06.1989 BUP 12/89O u d zielen iu p a te n tu ogloszono: 31.08.1992 WUP 08/92U p raw n ion y z p a ten tu :Osrodek Badawczo-Rozwojowy Biotechnologii, Warszawa, PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób otrzym yw ania pólsyntetycznych cefalos- poryn o wzorze ogólnym 1, zawierajacych w lancuchu bocznym uklad 2-aminotiazolu, w którym R 1 oznacza atom wodoru lub grupe latwo odszczepialna i powszech- nie stosow ana do ochrony grupy aminowej, korzystnie niepodstawiony lub podstaw iony silil, benzyl, acetyl, fenyloacetyl, trityl, alkilooksykarbonyl lub tez R 1NH - oznacza grupe H C l·N H 2-, R 2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca maksymalnie 5 atom ów wegla, ewentualnie podstaw iona grupe karboksylowa, korzystnie k arboksym etylow a, 1-karboksyizopropy- lowa, grupe cykloalkilowa lub alkenylowa zawierajaca m aksymalnie 7 atom ów wegla lub grupe alkoksykarbo- nyloalkilowa, w których alkil i alkoksyl zawieraja maksymalnie 5 atom ów wegla, R 3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa, alkilowa, alkoksylowa, zawierajaca maksymalnie 4 ato m y wegla, grupe hydro- ksymetylowa, chlorow com etylowa, acylooksymetylowa, karbam oilooksymetylowa, niepodstawiona lub podsta- wiona grupe pirydyniowa, grupe [2 ,3 -/1,3-propenylo/]- 1 -piperydynio-1 -metylowa, 1 -metylo-piperydynio-1 -mety- lowa, winylowa, tetrazolilom etylowa, grupe -C H 2-S-R5 gdzie R5 oznacza niepodstaw iony lub podstaw iony uklad heterocykliczny, zawierajacy takie heteroatom y jak siarka, azot, tlen, taki jak niepodstawiony lub podsta- wiony tetrazol, korzystnie 1-metylo-1H-tetrazol, niepod- stawiony lub podstaw iony triazol, tiazol, tiadiazol, tria- zyna, korzystnie. . . ( 4 3 ) ( 7 3 ) © Wzór 1. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania półsyntetycznych cefalosporyn, zawierających w łańcuchu bocznym grupę 2-aminotiazolową.

Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę łatwo odszczepialną i powszechnie stosowaną do ochrony grupy aminowej lub też R1NH- oznacza grupę HCI.NH2; R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupę karboksylową, grupę cykloalkilową lub alkenylową lub grupę alkoksykarbonyloalkilową; R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, alkilową, alkoksylową, grupę hydroksymetylową, chlorowcometylową, acylooksymetylową, karbamoilooksymetylową, niepodstawioną lub podstawioną grupę pirydyniową, l-metylo-piperydynio-lmetylową, winylową, tetrazolilometylową, grupę -CH2-S-R5, w której R5 oznacza niepodstawiony lub podstawiony układ heterocykliczny, zawierający takie heteroatomy jak siarka, azot, tlen, lub grupę -CH = CH-S-F6, w której R₆ oznacza niepodstawioną lub podstawioną 1,2,4-triazynę; R4 oznacza atom wodoru, metalu alkalicznego, aminę trzeciorzędową, niepodstawiony lub podstawiony silił, alkil, aryl lub aralkil.

Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania nowych produktów pośrednich, używanych jako reaktywne związki acylujące dla otrzymywania docelowego związku o wzorze ogólnym 1.

Związki o wzorze ogólnym 1 wykazują silne działanie antybiotyczne na bakterie Gramdodatnie głównie gronkowce i paciorkowce, w tym również szczepy oporne na działanie penicylin, działają też na bakterie Gram-ujemne, zwłaszcza na szczepy Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Proteus, Shigella, Serratia i Providencia. Silnie działają na Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis i Neisseria gonorrhoeae, słabiej natomiast na szczepy Pseudomonas. Ze względu na szeroki zakres działania antybiotycznego cefalosporyny o wzorze ogólnym 1 są skutecznymi lekami stosowanymi w zwalczaniu ciężkich zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na te leki, w szczególności przy posocznicach, ropnych zakażeniach skóry, zakażeniach ran pooperacyjnych, zakażeniach i ropniach płuc, zakażeniach układu moczowego, zapaleniu opon mózgowych i.t.p. Wymienione cefalosporyny są również lekami z wyboru przy zwalczaniu ciężkich zakażeń mieszanych. Jednocześnie wykazują one wysoką odporność na działanie B-laktamaz bakteryjnych, co zwiększa ich użyteczność jako leków stosowanych w zakażeniach bakteriami wytwarzającymi te enzymy. Szereg związków o wzorze ogólnym 1 znalazło zastosowanie w medycynie jako leki o nazwach rodzajowych: cefotaksym, cefmenoksym, ceftizoksym, ceftriakson, ceftazydym, ceftioIen, cefteram, cefozydym.

Znane metody otrzymywania cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, w którym R1-R4 zostały określone powyżej polegają głównie na acylowaniu grupy aminowej związków o wzorze 2,

158 341 w którym R3 i R4 zostały określone powyżej, zaś R7 oznacza wodór, niepodstawiony lub podstawiony silił lub R7NH- oznacza grupę HC1-NH2, za pomocą aktywnych pochodnych kwasów o wzorze ogólnym 4, w którym R1 oznacza podstawnik zabezpieczający grupę aminową zaś R4 został podany uprzednio. Jako aktywne pochodne stosuje się chlorki, symetryczne lub mieszane bezwodniki, aktywne estry lub amidy (opisy patentowe: amerykański nr 4305 937, europejski nr nr 0060745, 0075104, 0098609, RFN nr 3342317, polskie 122458, 122698, 122977, angielski nr 15 81 854). Innym sposobem otrzymywania jest reakcja między związkami o wzorze ogólnym 2, w którym R3 i R4 zostały podane powyżej, z kwasami o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 mają znaczenie podane powyżej, w obecności Ν,Ν-dicykloheksylokarbodiimidu (polski opis pat. nr 124 945). Po zakończeniu reakcji usuwa się zabezpieczenie grupy aminowej przez hydrolizę kwaśną lub zasadową, przez wodorolizę lub przez działanie tiomocznika (polskie opisy pat. nr nr 120 128, 118475, 120363, 122458), bądź też metodą enzymatycznej hydrolizy (polski opis patentowy nr 154681).

Innym sposobem otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, jest acylowanie związków o wzorze ogólnym 2, gdzie R3, R4 i R7 zostały podane powyżej, za pmocą aktywnych estrów, tioloestrów lub amidów związków o wzorze ogólnym 4, w którym R1 i R2 podano uprzednio (opisy pat.: brytyjski nr 2146 332, europejski 73061, światowy nr 85/4659, polskie zgłoszenie patentowe P. 257440 i P. 257441). Metoda ta jednak, w odróżnieniu od sposobów podanych powyżej charakteryzuje się stosunkowo niską wydajnością oraz dosyć skomplikowanym sposobem wytwarzania aktywnych pochodnych. Podobnym sposobem jest synteza przy użyciu nieaktywnych estrów i amidów, przebiegająca jedynie w obecności trifluorku boru jako katalizatora (polskie zgłoszenie patentowe nr P 249 955).

Znany jest również drugi podobny do omawianego zgłoszenia sposób otrzymywania związków o wzorze 1, przy użyciu nieaktywnego estru holowego, stosowanego do acylowania jedynie w obecności katalizatora tj. trifluorku boru lub jego związku kompleksowego (polski opis patentowy nr 145 900). Silny wpływ katalizatora spowodował, że nawet nieaktywne tioloestry - pochodne

2-aminotiazolu, uznawane dotychczas za nieodpowiednie czynniki acylujące, uległy w podanych warunkach (wobec BF3) reakcji z wytworzeniem docelowych cefalosporyn o wzorze 1. Wspomniane w opisie patentowym tioloestry, podstawione praktycznie wszystkimi znanymi podstawnikami, ograniczono jednakże jedynie do związków pozbawionych aktywności, przy czym związków o wzorze 3 jako takich nie otrzymano.

Natomiast w przypadku wytwarzania cefalosporyn sposobem według wynalazku stosowane jako półprodukty tioloestry są odmiennie od tioloestrów z patentu nr 145 900 bardzo reaktywne, a reakcja kondensacji z wytworzeniem cefalosporyn zachodzi w łagodnych warunkach bez dodatku katalizatora. Opisano także metodę polegającą na zastosowaniu wolnego kwasu 2-/2-aminotiazolilo-4/-2/Z/-metoksyiminooctowego w obecności Ν,Ν-dicykloheksylokarbodiimidu (opis pat. europejski nr 51 381).

Znany jest również sposób użycia estrów kwasów merkaptoalkilokarboksylowych do syntezy cefamandolu, a także cefuroksymu i jego pochodnych (polskie opisy patentowe nr nr 149 446 i 151 670), a więc cefalosporyn o budowie i właściwościach fizykochemicznych zasadniczo różnych od właściwości związków o wzorze ogólnym 1, otrzymywanych sposobem według wynalazku.

Według wynalazku sposób otrzymywania półsyntetycznych cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, zawierających w łańcuchu bocznym układ 2-aminotiazolu, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę łatwo odszczepialną i powszechnie stosowaną do ochrony grupy aminowej, korzystnie niepodstawiony lub podstawiony silił, benzyl, acetyl, fenyloacetyl, trityl, alkilooksykarbonyl lub też R1NH- oznacza grupę HC1-NH2-; R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową zawierającą maksymalnie 5 atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupę karboksylową, korzystnie karboksymetylową, 1-karboksyizopropylową, grupę cykloalkilową lub alkenylową zawierającą maksymalnie 7 atomów węgla lub grupę alkoksykarbonyloalkilową, w których alkil i alkoksyl zawierają maksymalnie 5 atomów węgla; R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, alkilową, alkoksylową, zawierającą maksymalnie 4 atomy węgla, grupę hydroksymetylową, chlorowcometylową, acylooksymetylową, karbamoilooksymetylową, niepodstawioną lub podstawioną grupę pirydyniową [2,3-/l,3-propenyIo/]-l-piperydynio-I-metyIową, l-metylo-piperydynio-lmetylową, winylową, tetrazolilometylową, grupę -CH2-S-R5, w której R5 oznacza podstawiony lub niepodstawiony układ heterocykliczny, zawierający takie heteroatomy jak siarka, azot, tlen, taki

158 341 jak niepodstawiony lub podstawiony tetrazol, korzystnie 1-metylo-lH-tetrazol, niepodstawiony lub podstawiony triazol, tiazol, tiadiazol, triazyna, korzystnie 4-karboksymetylo-3-metylo-l,3tiazol, 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metylo-5-okso-1,2,4-triazyna, 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metylo5-oksylano-l ,2,4-tiazynę lub oznacza grupę -CH = CH-S-Re, w której Re oznacza niepodstawioną lub podstawioną 1,2,4-triazynę; R4 oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego, aminę trzeciorzędową, korzystnie trimetyloaminę, trietyloaminę, tripropyloaminę, tributyloaminę, Nmetylopirolidynę, N-metylopiperydynę, N-etylopiperydynę, N-metylomorfolinę, N,N-dimetyloanilinę, niepodstawiony lub podstawiony silił, korzystnie trimetylosilil, niepodstawiony lub podstawiony alkil zawierający maksymalnie 6 atomów węgla, korzystnie acetylometyl, acetylooksymetyl, acetylooksyetyl, piwaloilooksymetyl, 2-metoksy-2-metylopropionylooksymetyl, 2-metoksy2-propionylooksyetyl, niepodstawiony lub podstawiony aryl lub aralkil, polega na tym, że kwasy lub sole kwasów o wzorze 4, w którym Ri i R2 zostały podane powyżej, poddaje się reakcji z disiarczkami o wzorze 5, w którym Re oznacża alkil zawierający maksymalnie 4 atomy węgla, zaś R9 oznacza wodór, grupę metylową, etylową, acetylometylową lub etoksykarbonylową, w obecności trifenylofosfiny lub fosforynu trialkilowego, korzystnie trietylowego, w rozuszczalnikach organicznych, w temperaturze od -40° do 80°, ewentualnie w obecności amin trzeciorzędowych, po czym otrzymany nowy reaktywny związek o wzorze 3, w którym Ri, R2, Re i R9 mają znaczenie podane powyżej, izoluje się bądź poddaje się kolejnej reakcji ze związkami o wzorze 2, w którym R3 i R4 zostały podane powyżej, zaś R7 oznacza wodór, niepodstawiony lub podstawiony silił, korzystnie trimetylosilil lub R7NH- oznacza grupę HCbNEU-, w rozpuszczalnikach organicznych, w temperaturze od -20°C do 100°C, po czym związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1-R4 mają znaczenie podane uprzednio, izoluje się w znany sposób jako produkty końcowe w postaci estrów, soli estrów, wolnych kwasów lub soli.

Sposobem według wynalazku nowe półprodukty o wzorze 3 wytwarza się w wyniku reakcji kwasów lub soli kwasów o wzorze 4, posiadających grupę 2-alkoksyiminową (-NOR2) zarówno o konfiguracji Z (syn), jak i E (anti), jak również będących mieszaniną obu izomerów z disiarczkami o wzorze 5, w którym Re i R9 mają znaczenie podane uprzednio. Jako disiarczki o wzorze 5, w którym Re i R9 zostały określone uprzednio, stosuje się korzystnie 2,2'-ditio-bis-octan etylu, 2,2'-ditio-bispropionian etylu, 2,2-ditio-bis-acetyIooctan etylu oraz 2,2'-ditio-bursztynian etylu.

Jako rozpuszczalniki przy syntezie nowych półproduktów o wzorze 3, w którym R1, R2, Re i R9 mają znaczenie podane uprzednio, stosuje się korzystnie acetonitryl, chlorowco-pochodne węglowodorów alifatycznych, takie jak chlorek metylenu, chlorek etylenu, chlorek etylu, chloroform, etery cykliczne, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid lub Ν,Ν-dimetyIosulfotlenek lub też mieszaniny tych rozpuszczalników. Reakcję otrzymywania związków o wzorze 3 prowadzi się korzystnie w czasie 0,5-48 godzin, przy czym używane są do dalszych syntez w postaci surowej lub też wymienione związki oczyszcza się i izoluje.

Jako ewentualne aminy trzeciorzędowe przy syntezie wymienionych półproduktów o wzorze 3, w którym R1, R2, Re i R9 zostały podane powyżej, stosuje się korzystnie trimetyloaminę, trietyloaminę, tripropyloaminę, tributyloaminę, N-metylopirolidynę, N-metylopiperydynę, Netylopiperydynę, N-metylomorfolinę, N,N-dimetyloanilinę.

Sposobem według wynalazku nowe, reaktywne półprodukty o wzorze 3, stosowane są do acylowania związków o wzorze 2, w którym R3, R4 i R7 zostały podane uprzednio, w cJu otrzymania końcowego produktu o wzorze 1.

Jako rozpuszczalniki organiczne w sposobie według wynalazku na etapie otrzymywania produktu końcowego stosuje się korzystnie acetonitryl, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych, takie jak chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform, chlorek etylu, etery cykliczne, takie jak tetrahydrofuran, dioksan, estry alifatyczne, takie jak octan etylu, octan butylu, amidy takie jak N-N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid lub Ν,Ν-dimetylosulfotlenek lub też mieszaniny tych rozpuszczalników. Reakcję otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R1-R4 mają znaczenie podane uprzednio, prowadzi się w czasie 0,5-100 godzin, korzystnie 1-72 godzin.

Uzyskane cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1-R4 zostały podane powyżej, izoluje się w postaci estrów, soli estrów, wolnych kwasów lub soli, ewentualnie poddaje się znanym

158 341 reakcjom w pozycji 3 układu cefalosporanowego, ewentualnie znaną metodą usuwa się ochronę (Ri) grupy aminowej, w wyniku czego uzyskuje się końcowe pochodne o wzorze ogólnym 1, w którym R1-R4 zostały podane powyżej. Wszystkie reakcje wymiany grup w pozycji 3 mogą być prowadzone w zakresie jedynie podstawników R3 określonych uprzednio, na przykład wymiana grupy 3-acetoksymetylowej na 3-hydroksymetylową metodą alkalicznej lub enzymatycznej hydrolizy, wymiana grupy 3-hydroksymetylowej na karbamoilooksymetylową w wyniku działania izocyjanianu, wymiana grupy 3-hydroksymetylowej na piwaloilooksymetylową lub wymiana grupy

3-acetoksymetylowej lub 3-chlorowcometylowej na grupę -CH2-S-R5, w której R5 ma znaczenie podane powyżej. Otrzymane w ten sposób związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1-R4 zostały podane uprzednio, izoluje się w postaci estrów, soli estrów, wolnych kwasów lub soli. Ochronę grupy aminowej R1 usuwa się drogą hydrolizy kwaśnej, alkalicznej lub enzymatycznej, wodorolizą lub też w reakcji z tiomocznikiem. Otrzymane w ten sposób związki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, a R2-R4 zostały podne uprzednio, izoluje się w postaci estrów, soli estrów, wolnych kwasów lub soli. Jako sole estrów związków o wzorze 1, w którym R1-R4 zostały podane uprzednio, stosuje się korzystnie chlorowodorki, bromowodorki lub octany a również szczawiany i winiany. Jako sole związków o wzorze ogólnym 1 stosuje się (otrzymuje się) korzystnie sole metali alkalicznych lub sole z aminami trzeciorzędowymi, wymienionymi uprzednio.

Powyższy sposób jest nową, oryginalną metodą otrzymywania cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, zawierających w łańcuchu bocznym układ 2-aminotiazolu. W metodzie tej jako czynnik acylujący zostały użyte nowe, nieopisane w literaturze półprodukty o wzorze 3, w którym R1, R2, Ra i R9 zostały podane uprzednio. Sposób według wynalazku odznacza się następującymi, istotnymi zaletami. Jak wiadomo antybiotyki o wzorze ogólnym 1, stanowią specyficzną grupę cefalosporyn zarówno ze względu na obecność wrażliwego na działanie czynników chemicznych pierścienia tiazolowego, a także ze względu na występowanie w pierścieniu tiazolowym dodatkowej grupy aminowej. Obecność tej ostatniej wiąże się z koniecznością ochrony podstawnikami łatwymi do usunięcia, lub też z dobraniem odpowiednich warunków otrzymywania związków o wzorze 3 (w przypadku, gdy R1 oznacza wodór). Obydwie konieczności zrealizowano otrzymując końcowe cefalosporyny o wysokiej 92-98% czystości. Ponadto sposobem według wynalazku, warunki reakcji są tak dobrane, że przy użyciu wyjściowych związków,· zawierających grupę Z (syn) alkoksyiminową, nie następuje zmiana jej konfiguracji. Jest to niezwykle istotne, gdyż jedynie cefalosporyny zawierające ugrupowanie Z (syn) alkoksyiminowe, wykazują wysoką aktywność antybiotyczną w odróżnieniu od konfiguracji E (anti), wykazującej znikomą aktywność antybiotyczną. Poza tym otrzymane sposobem według wynalazku nowe półprodukty o wzorze 3, zwłaszcza gdy Ri oznacza H, otrzymywane są z wysoką wydajnością i odznaczają się znacznie wiąkszą stabilnością od związków o zbliżonej budowie, stosowanych do syntezy cefuroksymu i jego pochodnych. Jest to ich cenną zaletą, gdyż odmiennie od związków stosowanych do otrzymywania cefuroksymu mogą być przechowywane przez stosunkowo długi okres czasu i nie muszą być używane do dalszych reakcji bezpośrednio po wytworzeniu. Ze względu na stosunkowo dużą trwałość półproduktów o wzorze 3, warunki ich kondensacji ze związkami o wzorze ogólnym 2 są bardziej korzystne, niż podane w polskim opisie patentowym nr 151670. Sposobem według wynalazku optymalna temperatura kondensacji wynosi 10-30°C przy stosowaniu niewielkiego nadmiaru środka acylującego oraz obojętnych rozpuszczalników.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.

Przykład I. Do zawieszonego w 400cm³ acetonitrylu 20,lg (0,1 mola) kwasu 2-/2aminotiazolilo-4/-2-/Z-metoksyimino/-octowego dodano 16,7 cm³ (0,15 mola) N-metylomorfoliny. Po 15 minutach mieszania w temperaturze pokojowej dodano 28,6g (0,12 mola) 2,2'-ditiobis-octanu etylu i chłodzono do temperatury 0°C. W tej temperaturze dodano porcjami w ciągu 1 godziny 43,9 g (0,14 mola, trifenylofosfiny. Zawiesinę mieszano 4 godziny w temperaturze 0°C, po czym wydzielony osad przesączono, przemyto 20 cm³ zimnego acetonitrylu oraz 20 cm³ eteru dietylowego. Uzyskany ester etylowy kwasu (2-(2-aminotiazolilo-4)-2(Z-metoksyimino)acetylotio)-octowego dodano następnie do roztworu otrzymanego w wyniku reakcji 31,0g (0,01 mola) kwasu 7-amino-3-[l-metyIo-lH-tetrazol-5-ilo/-tiometylo]-cff-3-emo-4-karboksylowego w 1 dm³ r-etoni-rylu z 65 cm³ Ν,Ο]bis-trimetylosil1lorcetrmidu. Uzyskany roztwór mieszano przez 72 godziny w temperaturze 18°C, kontrolując postęp reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej - nanoszono roztwór na płytki pokryte żelem krzemionkowym i rozwijano chromato158 341 ' gramy układem octan etylu, etanol, woda, kwas mrówkowy (60:25:15:1). Po zakończonej reakcji roztwór chłodzono do temperatury 0°C, dodano 2N wodny roztwór KH CO3 do wartości pH 7 ± 0,5, po czym otrzymany roztwór ekstrahowano czterokrotnie porcjami po 400 cm3 octanu etylu. Otrzymaną warstwę wodną odbarwiono węglem aktywnym, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości, ochłodzono do temperatury 5-10°C i zakwaszono kwasem solnym (1:1) do pH o wartości 1,8. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 4 godziny w temperaturze 5-10°C, odsączono osad i przemyto go niewielką ilością zimnej wody i następnie acetonu oraz wytrącono produkt przy wartości pH — 3. Po wysuszeniu otrzymano kwas 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/Z-metoksyimino/acetamido]-3-[/l-metylo-lH-tetrazolilo-5/-tiometylo]-eef-3-emo-4-karboksylowy.

IR /KBr/, tfco /cm'¹/; 1760 /CO /3-laktamu/, 1655 /-CONH amidu/, 1610 /-COO^ekarboksylanu/.

H-NMR /100 MHz, DMSO-de/, δ /ppm/; 3.68 i 3.81 /dd AB, 2H, 2-CH₂, J = 7.2 Hz//, 3.85 i 3.89 /2s, 6H, NOCH3 i NCH/, 4.18 i 4.31 /dd AB, 2H, CH2OCO, J = 5.2 Hz/, 5.07 /d, IH, CHS, J = 3,4 Hz/, 5.85 /d, 1H, CHN, J = 3.4 Hz/, 6.83 /s, 1H, CH tiazolu/.

Przykład II. Postępowano analogicznie jak w przykładzie I stosując identyczne ilości kwasu 2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/Z-metoksyimino/-octowego, N-metylomorfoliny, trifenylofosfiny i 2,2'-ditiobis-octanu etylu. Po wysuszeniu wytrąconego osadu otrzymano 28,2 g estru etylowego kwasu [2-/2-aminotiαzolilo-4/f2-/Z-metoksyimino/-acetylotio]-octowego, co stanowi 93% wydajności teoretycznej. Temperatura topnienia: 139-140°C.

IR /KBr/, t?co /cm’1/: 1730 /COO estru/, 1660 /-COS tioloest.ru/.

1H-NMR /100 MHz, DMSO-de/ó/ppm/: 1.23 /t, 3H, CH etylu, J = 6.8 Hz/, 3.76 /s, 3H, CHO/, 3.81 /s, 2H, SCH2/, 3.94 /q, 2H, CH etylu, J = 6,8 Hz/, 6.81 /s, 1H, CH tiazolu/.

Przykład III. Do 150 cm3 chlorku metylenu dodano 9,5 /9.13 g, 0,055 mola/ fosforynu trietylowego i 15,5 g /0,052 mola/ 2-/2'-ditio-bis-acetylooctanu etylu i powstałą zawiesinę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie po ochłodzeniu do 0°C dodano 15,8 g (0,048 mola) kwasu 2-/2-aminotiazolilo-4/f2-[Z-l-/f-butoksykarbonylo-l-metylo-toksy] iminooctowego i mieszano w czasie 4-5 godzin. Otrzymaną zawiesinę odsączono, osad zawieszono w 30 cm3 octanu etylu i ponownie sączono. Po wysuszeniu osadu otrzymano 19,7 g estru etylowego kwasu 2-(2-/2--minotiazalilot4//f--Z-l-/t-butoksykarbonylo/-l-metyIoetoksy]-iminoacetylotiojacetylooctowego, co stanowi 89% wydajności teoretycznej.

IR /KBr/, fco /cm'¹^: 1720 /COO estru/, 1710 /-COO estru/ 1700 /-CO acetylu/, 1665 /-COS tioloestru/.

Przykład IV. 11,6g (0,0425 mola) kwasu 7-amino-3-acetoksymetylocef-3-emo-4-karboksylowego zawieszono w 500 cm3 acetonitrylu, dodano 30 cm3 Ν,Ο-bis-trimetylosililo/acetamidu do rozpuszczenia osadu. W temperaturze 18°C do roztworu dodano 17,5 g (0,046 mola) estru etylowego kwasu {2-/Z-/N-chloroacetylo/-amino-iazoillo-4]-2-/Z-metoksyimino/acetylotio}octowego (otrzymanego jak w przykładzie I) w 170 acetonitrylu. Otrzymany roztwór mieszano przez 72 godziny w temperaturze 18°C i postępowano analogicznie jak w przykładzie I. Po wysuszeniu otrzymano kwas 7-{2--2-ON-chloroacetyto/-αminotiaaolilo-4]-2-/Z-metoksyimino/acetamido}-3-acetoksymetyloc-f-3-emo-4-karboksylowy w postaci biało-kremowego osadu o czystości 96% według oznaczeń HPLC.

IR /KBr/, fco /cm'1/: 1775 /CO-0-laktamu/, 1710 /-COOH kwasu/, 1650, 1655 /2 X CONH amidu/

1H-NMR /100 MHz, DMSO-de/, δ /ppm/: 2.10 /s, 3H, COCH/, 3.45 i 3.65 /dd AB, 2H,

2- CH2, J = 7.8 Hz/, 3.82 /s, 2H, C1CH/, 3.95 /s, 3H, OCH/, 4.90 i 5.17 /dd AB, 2H, CH2OCO, J = 11.9 Hz/, 5.29 /d, 1H, SCH, J = 3.7 Hz/, 5.98 /d, 1H, NCH, J = 3.7 Hz/, 7,31 /s, 1H, CH-tiazolu/.

Przykład V. Postępowano analogicznie jak podano w przykładzie IV, stosując odpowiednio równomolową ilość kwasu 7-amino-3-[/2,2-dihydro-2-metylo-6-hydroksy-5-okso-l ,2,4-triazyn3- ylo/-tiometylo]-cef-3-emo-4-karboksylowego zamiast kwasu 7-amino-3-aceetoksymetylocef-3emo-4-karboksylowego oraz równomolową ilość estru etylowego kwasu (2--2-/N-chloroacetylo/aminotiaaolilo-4]-2-/Z-metoksyimino5αcetylotio}-propionowego zamiast estru etylowego kwasu {2--2-/N-chloroacetylo/-aminotiazolilo-4]-/2-/Z-metoksyimino/acetylo-io}-octowego. Otrzymano kwas 7-{2--2-0N-fhloroacctyto/-aminotiazolilo-4]-2-Z/-metoksyimino/-αcetamido}-3-[/2,58 dihydrO-2-metylo-6-hydroksy-5-keto-l,2,4-triazyn-3-ylo/-tiometylo]-cef-3-emo-4-karboksylowy.

IR /KBr/, -ϊο/^'¹/: 1765 /-CO B-laktamu/, 1700, 1690 /-COOH kwasu, -CO ketonu/ 1670, 1660 (2 X -CONH amidu/.

¹H-NMR /100 MHz, DMSO-de/.ó /ppm/: 3.24 i 3.56 /dd AB, 2H, 2-CH₂, J = 8 Hz/, 3.52 /s, 3H, N-CHa/, 3.79 /s, 2H, C1CH₂/, 3.90 /s, 3H, NOCH3/, 3.90 i 4.22 /dd AB, 2H, CH2OCO, J = 7 Hz/, 5.11 /d, 1H, CHS, J = 3,9 Hz/, 5.92 /d, 1H, CHN, J = 3,9 Hz/, 7.29 /s, 1H, CH tiazolu/.

Przykład VI. Postępowano analogicznie jak podano w przykładzie IV, stosując zamiast kwasu 7]amino-3-acetoksyme-ylocee-3]emo-4-karboksylowego równomolową ilość kwasu 7amino-3]/pirydynio-l-metyio/-ee'-3-emo-4-karboksylowego zamiast estru etylowego kwasu {2[2-/N]-hloroacetylo/aπtinotiazoilio-4]-2]/Z-metoksyimino/i^acetyiotio}-o-towego równomolową ilość estru etylowego kwasu 2-{2-/2-aa^irto-tiaaoiilo-44-2-[Z-l-/ttbutoksykarbonyto/-lmetyloetoksyj-iminoacetylotioj-acetylooctowego. Otrzymano odpowiednio kwas 7-{-2-/2-amino' -iazolilo-4/]2-[Z-l]/t-buioksykarbonylo/-]-metyioeioksy]-iminoace-amido}-3-/pirydynio/-lmetylo/cee'3-emo-4-karboksylowy, który po wysuszeniu rozpuszczono w dwukrotnej ilości kwasu trifluorooctowego, w temperaturze 0-5°C. Po podniesieniu temperatury do pokojowej roztwór mieszano w ciągu 30 minut, po czym nadmiar kwasu trifluorooctowego oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 25°C. Otrzymany olej rozpuszczono w pięciokrotnej ilości /w/v/ wody o -empera-urze 35°C, odbarwiono węglem aktywnym i dodano 6N roztwór wody amoniakalnej do pH o wartości 3,9. Otrzymaną zawiesinę mieszano w ciągu 2 godzin, w temperaturze 5°C, filtrowano, przemyto niewielką ilością zimnej wody, acetonu i wysuszono. Otrzymano kwas 7-[-2-/2]aminotiazolilo-4/-2-/l-karboksy-l-metyioetoksy/-ίminoacetamido]-3/pirydynio/-]-metyio/-cef-3-emo-4-karboksylowy w postaci pięciowodzianu.

IR /KBr/, <co /cm*i/: 1777 /-CO 1705 /-CoOh kwasu/, 1655 /-CONH amidu /, 1605 /-COO°karboksylanu/.

¹H-NMR /100 MHz, DMSO-de/, δ /ppm/: 1.72 /s, 6H, Ο/Ο^Λ/, 3.55 i 3.91 /dd AB, 2H, 2-CH2, J = 13.2 Hz/, 5.25 - 6.2 /m, 4H, CH-CH, CH^/, 6.80 /s, 1H, CH-eiazolu, 7.8 - 8.9 /m, 5H, -C5H5N/.

c- C0-S-CH-C00R₈

R₈COC-CH-S-S-CH-COOR₈ I I ^Rg f^gg

Wzór 5 n—Tr

NOR2 Rg

Wzór 3

N -,- C-C00H

R]HN Λ JJ nQR₂

Wzór 4

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patento we

   1. Sposób otrzymywania półsyntetycznych cefalosporyn o wzorze ogólnym 1, zawierających w łańcuchu bocznym układ 2-aminotiazolu, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę łatwo odszczepialną i powszechnie stosowaną do ochrony grupy aminowej, korzystnie niepodstawiony lub podstawiony silił, benzyl, acetyl, fenyloacetyl, trityl, alkilooksykarbonyl lub też RiNH- oznacza grupę HC1-NH2-, R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową zawierającą maksymalnie 5 atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupę karboksylową, korzystnie karboksymetylową,

   1-karboksyizopropylową, grupę cykloalkilową lub alkenylową zawierającą maksymalnie 7 atomów węgla lub grupę alkoksykarbonyloalkilową, w których alkil i alkoksyl zawierają maksymalnie 5 atomów węgla, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową, alkilową, alkoksylową, zawierającą maksymalnie 4 atomy węgla, grupę hydroksymetylową, chlorowcometylową, acylooksymetylową, karbamoilooksymetylową, niepodstawioną lub podstawioną grupę pirydyniową, grupę [2,3-/l,3-propenylo/]-l-piperydynio-l-metylową, 1 -metylo-piperydynio-l-metylową, winylową, tetrazolilometylową, grupę -CH2-S-R5 gdzie R5 oznacza niepodstawiony lub podstawiony układ heterocykliczny, zawierający takie heteroatomy jak siarka, azot, tlen, taki jak niepodstawiony lub podstawiony tetrazol, korzystnie 1-meeylo-lH-tetrazol, niepodstawiony lub podstawiony triazol, tiazol, tiadiazol, triazyna, korzystnie 4-karboksymetylo-3-metylo-l,3-tiazol, 2,5-dihydrOl6-hydroksyl2-metylo-5-okso-1,2,4-triazyna, 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metylo-5oksylano-1,2,4-triazynę lub oznacza grupę -CH = CH-S-Re gdzie Re oznacza niepodstawioną lub podstawioną 1,2,4-triazynę, R4 oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego, aminę trzeciorzędową korzystnie trimetyloaminę, trietyloaminę, tripropyloaminę, tributyloaminę, N-metylopirolidynę, N-metylopiperydynę, N-etylopiperydynę, N-metylomorfolinę, N,N-dimetyloanilinę, niepodstawiony lub podstawiony silił. Korzystnie trimetylosilil, niepodstawiony lub podstawiony alkil zawierający maksymalnie 6 atomów węgla, korzystnie acetylometyl,· acetylooksymetyl, acetylooksyetyl, piwaloilooksymetyl, 2-metoksy-2-metylopropionylooksymetyl, 2-metoksy-2-propionylooksyetyl, niepodstawiony lub podstawiony aryl lub aralkil, znamienny tym, że kwasy lub sole kwasów, o wzorze 4, w którym R1 i R2 zostały podane powyżej, poddaje się reakcji z disiarczkami o wzorze 5, w którym Re oznacza alkil zawierający maksymalnie 4 atomy węgla, zaś, Rg oznacza wodór, grupę metylową, etylową, acetylometylową lub etoksykarbonylową, w obecności trifenylofosfiny lub fosforynu trialkilowego, korzystnie trietylowego, w rozpuszczalnikach organicznych, w temperaturze od -40°C do 80°C, ewentualnie w obecności amin trzeciorzędowych, po czym otrzymany nowy reaktywny związek o wzorze 3, w którym R1, R2, Re i R9 mają znaczenie podane powyżej, izoluje się bądź poddaje się kolejnej reakcji ze związkami o wzorze 2, w którym R3 i R4 zostały podane powyżej, zaś R7 oznacza wodór, niepodstawiony lub podstawiony silił, korzystnie trimetylosilil lub R7NH- oznacza grupę HC1-NH2-, w rozpuszczalnikach organicznych, w temperaturze od -20°C do 100°C, po czym związki o wzorze ogólnym 1, w którym R1-R4 mają znaczenie podane uprzednio, izoluje się w znany sposób jako produkty końcowe w psotaci estrów, soli estrów, wolnych kwasów lub soli.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako disiarczki o wzorze 5, w którym Re i R9 zostały określone powyżej, stosuje się korzystnie 2,2'lditiolbis-octan etylu, 2,2'-ditio-biSlpropionian etylu, 2,2'lditio-bis-acetylooctan etylu lub 2,2'-ditiobursztynian etylu.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki organiczne na etapie otrzymywania półproduktu o wzorze 3 stosuje się korzystnie acetonitryl, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych, takie jak chlorek metylenu, chlorek etylenu, chlorek etylu, chloroform, etery cykliczne, takie jak dioksan, tetrahydrofuran, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, lub Ν,Ν-dimetylosulfotlenek lub też mieszaniny tych rozpuszczalników.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako ewentualne aminy trzeciorzędowe stosuje się korzystnie trimetyloaminę, trietyloaminę, tripropyloaminę, tributyloaminę, N-metylopirolidynę, N-metylopiperydynę, N-etylopiperydynę, N-metylomorfolinę, N,N-dimetyloanilinę.

   158 341 3
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nowe, reaktywne związki stosuje się estry o wzorze 3, w którym Ri, R2, Re, i R9 mają znaczenie podane powyżej.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalniki organiczne na etapie otrzymywania produktu końcowego, stosuje się korzystnie acetonitryl, chlorowcopochodne węglowodorów alifatycznych, takie jak chlorek metylenu, chlorek etylenu, chlorek etylu, chloroform, etery cykliczne takie jak tetrahydrofuran, dioksan, estry alifatyczne takie jak octan etylu, octan butylu, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, N,N-dimetylosulfotlenek, lub też mieszaniny tych rozuszczalników.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sole związków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 - R4 zostały określone uprzednio stosuje się / otrzymuje się korzystnie sole metali alkalicznych lub sole z aminami trzeciorzędowymi wymienionymi powyżej.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sole estrów związków o wzorze ogólnym 1, w którym Rn - R4 zostały podane uprzednio stosuje się /otrzymuje’ się korzystnie chlorowodorki, bromowodorki, octany, szczawiany, winiany.