CS196382B2 - Způsob výroby nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylove - Google Patents
Způsob výroby nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylove Download PDFInfo
- Publication number
- CS196382B2 CS196382B2 CS784991A CS499178A CS196382B2 CS 196382 B2 CS196382 B2 CS 196382B2 CS 784991 A CS784991 A CS 784991A CS 499178 A CS499178 A CS 499178A CS 196382 B2 CS196382 B2 CS 196382B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 alkaline earth metal carbonates Chemical class 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 6
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 6
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 3
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 3
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006564 (C4-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical group C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000004672 Cardiovascular Infections Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010053636 Obstetric infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylovc
Vynález se týká způsobu výroby nenasycených derivátů kyseliny 7-acylaimido-3-cefem-4-karboxyloivé obecného vzorce I
ve kterém
Z značí kyanovou nebo karbaitíoylovou skupinu, , A značí skupinu trans-CII=CH—, cls-CH=CH— nebo —CsiC-,
B značí skupinu vzorce
-O-C-CH3 nebo -S-Het,
O ve kterém Het představuje skupinu obecného vzorce ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, nebo Het značí ve kterém Ri a Rž se nezávisle na sobě volí ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo methyl a X značí volnou karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu obecného vzorce —COOM, ,v němž M značí skupinu ! — CH—O—C—R4
I II
Rs O nebo —CH—Q—C—O—Rs ,
1' II
Ri O íf •c· —N N-N lj, sN ) N I
R v nichž
R3 značí atom vodíku nebo· Ci_6a,l'kyl, Q /je atom kyslíku nebo skupina — NIH—, R4 je Ci_6alkyl nébo zásaditá skupina, zejména Ci_.6alkyl nebo· Cí-garylCi^ealkyl, substituo199382
19B382 váná alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, například R< je
C1_6alkyil-N'H-CH5, Ce-garylCí-fialkyl-NH—CH3,
Cf-ealkyl
nebo —CH2—NH2, Rs značí Ci_6alkyl, C6-8aryil, C4_8cykloalkyl, heteromonocyklický kruh, jako je pyridyl, heterobicyklický kruh, jako- je indanyl, nebo C6-8aryl-Ci_6alkyl, jako je benzyl.
Jsou popsány rovněž farmaceuticky nebo veterinárně vhodné soli sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X značí karboxylovou skupinu, a rovněž antibakterlálně účinné metabolity a metabolické prekursory. sloučenin obecného vzorce I.
Jako farmaceuticky a veterinárně vhodných solí sloučenin obecného vzorce I lze použít buď solí s anorganickými bázemi, jako například s hydroxidem sodným, draselným, vápenatým nebo· hlinitým, nebo s uhličitany nebo kyselými uhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, nebo solí s anorganickými bázemi, jako například s organickými aminy, napřílad s lysinera, triethylaminem, prokainem, díbenzylaminem, N-benzyl-j3-fenethylammem, N,N-dibenzylethylendiaminem, dehydroabietylaminem, N-ethylpiperidinem, dlethanolaminem, N-methylglukaminem, tris-hydroxymethylaminomethanem a podobnými.
Představuje-li X esterifikovanou karboxylovou skupinu, je touto skupinou výhodně* skupina obecného vzorce —COOM, ve kterém M značí radikály obecných vzorců —CH—O—C—Rl
R3 O nebo· —CH-Q—C-O-Rs ,
R3 O ve kterých R3 představuje atom vodíku nebo alkyl β 1 až 6 atomy uhlíku, Q značí —O— nebo —NH—, Ri značí alkylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku nebo bazickou skupinu, zvláště alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo C6_8aryl-Ci-6alkylskupinu (například benzylovou skupinu] substituovariou alespoň jednou aminoskupinou, která může být bud nesubstituovaná nebo substituovaná, například Ri představuje skupinu Ci_<jalkyl-NH— CH3, C6_8arylCi_6alkyl-NH—CH3,
—CH2NH2, a Rs značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například methyl, propyl nebo Isopropyl, arylovou skupinu se 6 až 8 atomy uhlíku, zvláště fenyl, cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, zvláště cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, heteromonocyklický kruh, například pyridyl, heterobicyklický kruh, například indanyl, a C6_8aryICi-6alkytovou skupinu, například benzyl.
Substituent B představuje výhodně skupiny obecných vzorců
N—N
-S-C^N
N— N ll U r, “S-
Ί ve kterých R, Ri a R2 mají shora uvedený význam, a substituent X značí volnou nebo ve formě solí přítomnou karboxylovou skupinu.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z značí kyanovou skupinu, A značí skupinu cis-CH=CH— nebo· —*C—C—, B značí skupiny obecných vzorců
7,-,7 7~ 7 „
-S-C^-N -S-C^N-R.,1 ve kterých R, Ri a R2 mají shora uvedený význam, a X značí volnou nebo ve formě soli přítomnou karboxylovou skupinu; v posléze uvedených sloučeninách představuje substituent A -výhodně skupinu cis-CH=CH— a substituent B výhodně skupinu í/ zN
NH
-S-Cxm
I
CH,
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou například následující specifické sloučeniny:
1.
kyselina 7-[/3-kyanethylen(trans]-ťhio-acetamldo] -3-[ (3-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl jthlomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
2.
kyselina 7-(/3-kyanethylen>( trans) -thio198382
-acetamido] -3-( (l,3,4-thiadiazol-2-yl] thiomethyl]-3-cef em-4-karboxýlová,
3.
kyselina 7-(/3-kyanethylen(cis]-(thiO-acetamido]-3-( (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl·]-3-cef eim-4-karboxylová,
4.
kyselina 7-[jS'kyanethylen(cis)thio-acetamido]-3-( (LS^-thiadiazel-Z-yljthiomethyl] -3-cef em-4-karboxýlová,
5.
kyselina 7-( jS-kyanethylen (cis) thio-acetamido]-cef alosporanová,
6.
kyselina 7-( /3-karboxamido-ethy leh( trans] -thio-acetamido]-3-( (1-methyl-l,2,3,4detrazol-5-yl]ithiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová,
7. ' kyselina 7-[ j3-karboxamido-ethylen( cis j-thib-acetamido]-3- [1-methyl-l, 2,3,4-tetrázál-5-yl jthlomethyl ]-3-cef em-4-karboxylová,
8.
kyselina 7-(kaFboxanndo-éthinylen-thiO“
- a c e t amid o) c e f a 1 osp o r an o v á,
9.
kyselina 7-(karboxamido-ethinylen-thio-acetamidú j-3-[ (l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl] -3-cefem-4-karboxylová,
10.
kyselina 7-íkarboxamido-ethinylen-thio-acetamido)-3-{(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxyilová,
11.
kyselina 7- (kyanethinýlen-thio-aeetamidocefalosporanová,
12.
kyselina 7-(kyanethinylen-thio-acetamido ], -3- ((l,3,4-thiaidiazol-2-yl J thiomethyl ] -3-cefeim-4-karboxylová,
13.
kyselina 7- (kyanethinylpn-thio-aceitaimido)-3- [ (l-raethyÍ-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
14.
kyselina 7- (kyanethinylen-thio-acetamido) -3-[(1-methyl-l, 3,4-triazol-2-yÍ) thiomethyl ]-3-cef em-4-karboxylová,
15.
kyselina 7-i(kyanethinylen-thio-acetamido)-3- [ (5-methyI-l,3,4-<triazol-2-yl). . thiomethyl J -3-cefem-4-karboxylová, .16.
kyselina 7-[ /3-kyánethylen (cis Jthio-acetamido ] -3- [ (5-methyl-l,3,4-triazol-2-yl Jthlomethyl ] -3-céf eon-4-karboxylová,
17.
kyselina 7-[$-kyanethylen(cis)-thio-ačetaimido]-3-[ (1-methyl-l,3,4-triázol-2-yl) -thiomethyl ] -3-cef em-4-,karboxylová,
18.
kyselina 7-(,/3-kyanethylen(frans]-thio-aceltamido]-3-[·. (1-methyl-l, 3,4-triazol-2-yl)ithiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová, a rovněž farmaceuticky a veterinárně vhodné soli, zvláště alkalické soli, výhodně sodné a draselné soli shora uvedených kyselin.
Strukturální vzorce shora očíslovaných sloučenin, seřazené podle stoupajících pořadových čísel, jsou uvedeny v následující tabulce.
198382
Slouče- Z nina
TABULKA
A X
| 1 | NC— | —CH—CH— (trans) | —COOH | N—N CH, |
| w—w | ||||
| 2 . | NC— | —CH=CH— (trans) | —COOH | II II S-C^CH N,—N |
| 3 | NC— | —CH=CH— (cis) | —COOH | Ψ CH, |
| 4 | NC— | —CH=CH— (cis) | —COOH | d n—n -s-cÍ<Jch |
| 5 | NC— | —CH=CH— (cis) | —COOH | —ococh3 |
| 6 | H2N—CO— | —CH=CH— (trans) | —COOH | N,—N 11 Ί -S-C\ ,N V CH* N—N |
| 7 | HžN—CO— | -CH=CH- (cis) | —COOH | -$-(U 7 CH3 |
| 8 | H2N-CO— | —CsC- | —COOH | —OCOCH3 |
| 9 | H2N—CO— | _c==c— | —COOH | Ví ~S-cis'CH |
| 10 A | H2N—CO— | —c=c— | —COOH | N—N -s-ciNsN CH, |
| 11 | NC— | —CšC— | —COOH | —OCOCH3 |
| 12 | NC— | —CsC— | —COOH | v,-v -S-C^CH |
| 13 | NC— | —c=c— | —COOH | N—N “S-cLnz'n · CH3 |
| 14 | NC— | —CsC— | —COOH | N—N -S-á..,'CH y CH3 |
| 15 | NC— | -C=C- | -COOH | vr* -S-C^ff&CH, H |
Slouče- Z A X nina
| 46 | NC— | -GH«CH^ (cis) | —COOH | ' H |
| 47 | NC— | —GH=CH— (cis) | —COOH | -S-C^CH ch3 N—N |
| 18 | NC— | -CH=OH— (trans) | —COOH | Λ Ί '1 -S-GyA/ ch3 |
| ppdle | vynálezu se | sloučeniny obecného | ||
| vzorce I | dají vyrábět tím způsobem, že; se |
sloučenina obecného vzorce VIII
ve kterém Z, A a X mají shora uvedený význam, nebo její sůl, uvede do· reakce se sloučeninou obecného vzorce IX
H-B , (IX) ve kterém B značí skupinu vzorce —S—Het, -ve kterém Heit má shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, a získají se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B značí skupinu vzorce —S—Het, ve kterém Het má shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo veterinárně vhodnou sůl, nebo/a se popřípadě připraví volná sloučenina ze soli, nebo/a se popřípadě převede sloučenina obecného vzorce I nebo· její sůl na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl.
Jestliže ve sloučeninách obecného- vzorce VIII substituent X představuje volnou karboxylovou skupinu, lze tuto karboxylovou skupinu před provedením vlastní reakce popřípadě chránit obvyklým způsobem.
Jako chránících skupin lze použít skupin používaných obvykle při syntézách peptidů, například skupinu terc.butylovou, benzhydrylovou, p-methoxybenzylovou nebo p-nitrobenzyloVou. Po skončení reakce se chránící skupiny odstraní známými způsoby, například kyselou hydrolýzou za mírných reakčních podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující chránící skupiny jsou rovněž zahrnuty v rozsahu tohoto- vynálezu.
Jako reaktivních derivátů sloučenin obecného vzorce IX se výhodně používá jejich solí, například solí s alkalickými kovy nebo :s kovy alkalických zemin.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII, nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce IX, nebo s jejím' reaktivním; derivátem, například s alkalickou solí, se výhodně provádí v Inertním organickém rozpouštědle, jako například v ethanolu, dimethylformamldu, dioxanu, acetonu, methylenfchloridu nebo- chloroformu; použije-li se soli sloučeniny Obecného vzorce VIII, například představuje-ti ve sloučenině obec-, ného vzorce VIII substituent X karboxylovou skupinu převedenou na sůl, používá se jako reakčního prostředí s výhodou vody nebo rozpouštědla mísitelného- s vodou, nebo směsi vody s organickým rozpouštědlem, jako s acetonem, ethanolem, dioxanem nebo tetrahydrof uranem. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí od asi 5 °G do asi 70°C, a píH od asi 5 do asi 7,5. Je-li třeba, dá se použít pufru, jako například fosforečnanu sodného nebo octanu sodného. PFedstavuje-li ve sloučenině obecného vzorce VIII substituent X karboxylovou skupinu ve formě soli, používá se k vytvoření soli výhodně hydroxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu alkalických zemin.
Případné převádění sloučeniny obecného vzorce I na sůl, a rovněž případné převádění soli na volnou sloučeninu, lze provádět běžnými způsoby, to je metodami v organické chemii již známými.
Jak již bylo výše uvedeno, lze sloučeninu obecného vzorce I, nebo její sůl, převádět na jinou sloučeninu obecného vzorce I, nei
9 θ 3 8 2 bo její sůl; také tyto případné konverze lze provádět běžnými způsoby.
Takovouto konverzí může být například esterifikace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X značí karboxylovou skupinu. Zmíněnou esterifikaci lze provádět tím způsobem, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X značí karboxylovou skupinu, buď volnou, nebo ve formě soli, například ve formě sodné, draselné, vápenaté nebo triethylamoniové soli, uvede do reakce s vhodným halogenidem, v prostředí organického rozpouštědla, jako acetonu, tetrahydrofuranu, chloroformu, methylenchloridu, dimethylíormaniidu nebo dimethylsulfoxidu, nebo ve směsi vody s organickým rozpouštědlem, například s dioxanem nebo acetonem, při reakční teplotě v rozmezí od asi —20 °C do asi +80 °C.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém substituent X značí esterifikovanou karboxylovou skupinu, se může dále zmýdelnit, například působením anorganické kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, nebo působením anorganické báze, jako hydroxidu sodného nebo draselného, způsoby v organické chemii dobře známými.
Sloučeninu obecného vzorce VIII lze připravit na příklad reakcí kyseliny 7-amino-cefalosporanové, nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce III, za aplikace analogických reakčních podmínek, jakých bylo použito při reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce
III.
Sloučeniny obecného vzorce IX lze snad10 no připravit známými metodami, zá použití známých sloučenin jako výchozích látek, nebo jsou to popřípadě 'Sloučeniny v literatuře již popsané,
Sloučeniny obecného vzorce I mají , vysokou ' aniťibukteriálhí účinnost u zvířat a u lidí, a to jak vůči grampozitivním, tak 'vůči gramnegativním bakteriím, a lze jich proto používat k léčení infekčních onemocnění způsobených uvedenými mikroorganismy, například k léčení infekcí dýchacích cest, jako zánětu průdušek, bronchopneumonie, zánětu pohrudnice; k léčení jaterních, žlučových a břišních infekcí, například zánětu žlučníku a zánětu pobřišnice; k léčení krevních a kardiovaskulárních infekcí, například otravy krve; k léčení infekcí močových cest, například hnisavého zánětu ledvin (pyelonefritidy) a zánětu močového. měchýře; k léčení porodnických a gynekologických infekcí, například zánětu děložního hrdla (cervicitidy] a zánětu děložní sliznice (endometritidy); k léčení ušních, nosních a krčních infekcí, například zánětu ucha, zánětu nosních dutin a příušnic.
V následující tabulce jsou uvedeny minimální inhibiční koncentrace (MIC) v ^g/ml sloučenin podle vynálezu označených kódy K 11 457, K 13 031, K 13 101 a K 13 107 vůči grampozitivním a gramnegativním bakteriím, ve srovnání s analogickými hodnotami známých sloučenin K 9227 a K 10299 (které jsou nejúčinnějšími .sloučeninami ze sloučenin potíte britského patentového spisu č. 1478 055), Cefazolinu a Cefamandolu.
Cefamolin Cefamandol K 9227 K 10 299 K 11 457 - K 13 031 K 13 101 K 13 107
in cSi cm
CM Tfl rn rH O HO O O <3 θ' CD
CM CM tH rH
Η NOO o“ O' ď o v
o
Η χο,ο, θ' © O* © in ©
O Tfl CM O ©“o“ o“ o“
ÍQ
O cM Tfi 3 O“ © o“ ©“ © © m tm ih iM CM O O <3 r-f © ©
ÍS©S8 o“ o“ o“ o a
w CM (3 © © o
CD CM uo o cn H * < y o
a
0) (O <0.
§ a a ω ň © cn 3 (fl M y a a y o o 5 g š §
CX,r--1 r-H φ a ca Λ g< jh
J-J χ» 2Z* 4-« a © Q Q ©
O © ιη. n tn co cm co tm o“ o o“ o“ oi-f © r-f α»
Th CON r-í HHT NinOcCif © o“ o“ o©“ o“ o“ o“ ©“ © Th cm cm © © es). © © . o“ o“ o* cí o o“ o o“ ©“ m
Th MC iH CM^ © CM~ ©. rh ©“ ©~ θ' O o“ rh ©” rh ©*
CO 0Q CM. 00_ CD CO. CM. © CM©“ o“ O* CÍ ©” r-f ©“ rí co i-ι co Ťh oo cm ι-J. op ©. in .©“.T-f o“ r-f r-f“ © ©“ r-f CM in in „ íň .
© © r-J. Th © ©. ©. M © CM ©“ ©“ Ů T-f r-f ©“ CM T-f co © © r-^cM.r-1.© ©..cm^ r-f ι-f ©“ r-f ι-f ©“ τ-f r-f ©“ f-t £© « a © _Q o o ©
O ©'Λ tH o
ts o
in £ ca ca £ 4:4 « £ 00 £ cd a £ λ S o B cn a td O «
o ©
© ©
Ρ w
CM in © ce a a a ω cn φ a
a ,μ oo a ů a 0<
0?
<n © φ 1—1
O φ ® « op o O oj © CM O © TH'05
1-1 u ©g O 4
Λ ο «r*M (H
Φ V) (fi
-£ \p -Q O φ o w > H
B £« CD >> Η £ O cň ca ca
S Φ φ
B ao » —I O a ň tj © © cu
Λ 9 6 3 8 2
Chemické názvy v tabulce uvedených testovaných sloučenin:
Cefaaolin = kyselina 7-[l-(lH)-t©trazolylacetamido ) -3- [ 2- (5 -onethy 1-1,3,4-thiadiazolyl jthiomethy 1 ] -3-cef em-4-karboxylová,
Cefamandol = kyselina 7-D-mandelamido-3-{[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thlo ] - ’ methylj-3-cefem-4-karboxylová,
K 9227 = kyselina 7-[ (kyanmethylthlo)acetamido ] -3- (2- (5-methyl-l,3,4-thiadlazolyl Jthiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová,
K 10 299 = kyselina 7-( (kyanmethylthio)acetamido]-3-[ 5-(1-methyl-l,2,3,4 -tetr azoly 1) thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxyíová,
K 11457 = kyselina 7-[^-karboxamido-ethylení trans) -thio-acetamido ] -3-[ (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl ) -3-cef em-4-karboxylová,
Κ 13 031 = kyselina 7-[/ž-karboxamldo-βί&γ1βη1οΐ8)-Ιύ1θΒθβΙαιηΙύ'θ]·-3-[ (1-metíiyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)ithio-methyl]-3-cef em-4-karboxylová,
K 13101 = kyselina 7-[l8-kyanethylen;(cis)-thio-acetamido]-3-[{1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl) thiomethyl ] -3-cef ern-4-karboxylová,
K 13 107 = kyselina 7-(/3-kyanethylen(cls)-thlo-acetamido] -3-[ (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl ]-3-cef em-4-karboxylová.
Jak je zřejmé z tabulky, vykazují sloučeniny podle vynálezu nejen vysokou účinnost vůči grampozitivním bakteriím, ale jsou překvapivě účinné rovněž vůči graimnegatťvním bakteriím; z toho důvodu jsou látky obecného vzorce I mnohem užitečnější než známé látky uvedené v tabulce, neboť léčí i infekční onemocnění způsobená gramnegativními bakteriemi, jako například infekční onemocnění močových cest a dýchacích cest.
Z tabulky vyplývá, že zvláště sloučenina K 13101 je asi dvakrát účinnější než Cefazolin vůči streptokokům (včetně diplokoků) a asi 9,6kráf účinnější než Cefazolin vůči gramnegativním bakteriím. .Sloučenina K 13101 byla dále testována, ve srovnání s Cefazolineim, na sérii 60 kmenů gramnegativních mikroorganismů zahrnující bakterie Klebsiella, Escherichia coli, Próteus mirabilis a Próteus vulgaris, a vždy bylo nalezeno, že látka K 13101 je účinnější než Cefazolin. Vůči mikroorganismu Haemophylus influenzae (gramnegativní bakterie, testo12 váno 7 kmenů) byla látka K 13 101 asi 6krát účinnější než Cefazolin.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat, buď lidem, nebo zvířatům, v různých lékových formách, například orálně ve formě tablet, tobolek, kapek nebo sirupů; rektálně ve formě čípků; parenterálně, například intravenózně nebo intramuskulárně, ve forimě roztoků nebo suspenzí, přičemž intravenózní aplikace je vhodnější v naléhavých případech; inhalační ve formě aerosolů nebo roztoků určených pro aplikaci pomocí inhalátorů; intravaginálně ve formě například bužlí; nebo lokálně ve formě roztoků, krémů a mastí. Farmaceutické nebo veterinární přípravky obsahující sloučeniny obecného vzorce I lze vyrábět obvyklými způsoby, za použití běžných nosičů nebo/a ředidel, používaných běžně při formulování známých cefalosporinů. Jako běžných nosičů a ředidel lze používat například vody, želatiny, laktózy, škrobů, sitearanu hořečnatého, talku, rostlinných olejů, celulózy a podobných pomocných látek.
Sloučeniny obecného vzorce .1 lze podávat různým živočišným druhům v denních dávkách v rozmezí od asi 1 do asi 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti; přesná dávka závisí na věku, hmotnosti a stavu nemocného a na frekvenci a způsobu podávání. Výhodný způsob aplikace sloučenin obecného vzorce I 'Spočívá v parenterálním podávání; v tomto případě lze zmíněně sloučeniny podávat například dospělým lidem· v dávce v rotemezí od asi 100 mg do asi 200 mg pro dose, výhodně v dávce asi 150 img pro dose, 1 až 4krát denně, rozpuštěné v vhodném rozpouštědle, jako například ve sterilní vodě pebo v roztoku hydrochloridu lidokainu při intramuskulární aplikací, anebo, při lntravenózní aplikaci, ve sterilní vodě, ve fyziologickém roztoku soli, v roztoku glykózy nebo v běžných kapalinách a elektrolytech, používaných pro přípravu lntravenózních injekcí.
Sloučenin obecného vzorce I lze dále používat jako antibakteriálních látek profylaktickýim způsobem, například ve formě omývání nebo ve formě přípravků desinfikujících povrch, například v ^koncentraci asi 0,2 až 1 hmotnostní % uvedených látek, smíchaných, suspendovaných nebo rozpuštěných v běžných inertních bezvodých nebo vodných nosičích; uvedené přípravky se aplikují omýváním nebo postřikem.
Sloučenin obecného vzorce I se dá používat rovněž jako nutritivních doplňků živočišných krmiv.
Stanovení teplot tání látek bylo v některých případech nesnadné, neboť sloučeniny mají někdy těndencí zadržovat krystalové rozpouštědlo. V těchto případech je za údajem teploty tání uvedena zkratka „rozkl.“ (rozklad).
Infračervená (IČ) spektra látek byla stanovována v pevné fázl^na spektrofotometru
198382 značky Perkin-Elmer 125; ultrafialová· spektra byla obvykle měřena v roztoku látek ve fosfátovém pufru o·, pH 7,4 na přístroji Bausch-Lomb. Nukleární magnetická rezonanční spektra (NMR) byla stanovována na spektrometru značky Varian HA-100, v prostředí dimethylsulfoxidu (DMSO), za použití tetramethylsilanu jako vnitrního standardu.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Přikladl
K roztoku sodné soli kyseliny 7-[/3-kyano-ethylehj cis) -thlo-acetamido] cef alosporanové (4,19 gj v acetonu (40 ml) a fosfátovém· pufru o pH 7 (200 ml) se přidá 5-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrazol (1,3 gj a kyselý uhličitan sodný (1,84 g) a směs se míchá 6 hodin při 60 °C.
Po ochlazení se reakčni roztok převrství ethylacetátem a směs se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Dvoufázový systém se zfiltruje, organická vrstva se oddělí a vodný podíl se upraví 10% amoniakelm na piH 4,5. Roztok se vytřepe ethylacetátem, organické extrakty se spojí, promyjí vodou, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje k suchu. Získá se kyselina 7-[/3,-kyan-ethylem(cisj-thlo-acetamido]-3-[ (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl )thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová (výtěžek 65 %) a t. t. 113 až 115 °C (rozkl.j. Elementární analýza, UV spektrum, TLC, IČ a NMR spektra takto získané sloučeniny jsou totožná s analogickými datý látky, popsané již v příkladu 3.
Analogicky se připraví následující sloučeniny:
Kyselina 7[í3-kyalneithylen(trans)thio-acetamido]-3-[ (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol- 5-y 1 j thioriiethyl ] -3-cef em-4-karboxy lová (5,4 g, výtěžek 60 %) O teplotě tání 118 až 120 °C (rozkl.j.
Pro C15H15N7O4S3 vypočteno:
39,80'% C, 3,33 % H, 21,60 % N, 21,20 % S, nalezeno: '
39,83 % C, 3,42 % H, 21,31 % N, 20,87 % S.
UV spektrum· (ve fosfátovém pufru o pH 7,4):
Amox = 267 hm, E / * = 411.
TLC ‘(fenkovrstevná chromatografie):
Rf = 0,55 (v soustavě chloroform : methanol: kyselina mravenčí = 160:40:20).
IC spektrum (KBr tableta:) v (C=N), konjugace, 2200 cni'], v (C=O), /í-laktam, 1775 cm“1, v (C=O), sekundární amid, 1670 cm-1.
NMR spektrum, ppm (DMSO-d6):
!3,73 (4H, br-s, —SCHz—CO a 2-CH2),
3,94 (3H, s, CHó-N),
4,33 (2H, q, 3-CH2), .
5,11 (1H, d, 6-H),
5,64 (1H, d, NC—CH=), ‘
5,7 (1H, d-d, 7-H), J6H_7H = 4,5 Hz, • 7,82 (1H, d, = CH—S), JCH = CH(trans) = 16 Hz,
9,28 (1H, d, —CONI-I), J7H_nh = 8 Hz.
Kyselina 7-[/3-kyanethylen(ťrans)-ťhlo-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-ýl)thiomethyl]-3-cefem-4-karbokyÍová ve výtěž- ku 68 %, t. t. 100 °C (rozkl.j.
Pro C15H13N5O4S4 vypočteno:
39,54 % C, 2,87 % H, 15,37 0/0 N, 28,15 % S, nalezeno:
39,86 % C, 2,91 % H, 15,25 % N, 28,05 % S.
UV spektrum (ve fosfátovém pufru o pH 7,4):
Amax =267 ran, E = 569,8.
TLC: Rt = 0,54 (v soustavě chloroform.: methanol /kyselina mravenčí = 160 : 40 : 20).
IČ spektrum (KBr): v (C=N), konjugace, 2215cm“1, v (C=O),/í-laktam, 1775 cm1, v (C=O), sekundární amid, 1675 cm'1.
Kyselina 7-[ij3-kyanethylen(cis-thio-acetamido]-3-[ (l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová, výtěžek 03 %, t. t. 93 až 95 °C (rozkl.).
Pro C15H13N5O4S1 vypočteno:
39,54 % C, 2,87 % H, 15,37 % N, 28,15 % S, nalezeno:
39,33 % C, 2,94 % H, 16,22 % N, 27,93 % S.
UV spektrum (ve fosfátovém pufru o pH 7,4):
Amax = 2.73 nm, E = 504.
TLC: Rf = 0,56 (chloroform : methanol: kyselina mravenčí = 160 : 40 : 20).
IČ spektrum (KBr): v (!C=N), konjugace, 2220 cm4, v (C=O), /í-laktam, 1775 cm-1, v (C=O, sekundární amid, 1715 cm-1, v (C—N) + δ (N—H), sekundární amid,
1540 cm*1.
Kyselina 7-[/S-kyanethylen(cis)-thioacetamidojcefalosporanová, výtěžek 70 %, 1.1. 132 až 134 °C (rozkl.j.
188382
Pro C15H15N3O6S2 vypočteno:
45,32 % C, 3,80 θ/ο H, 10,57 % N, 16,13 % S, nalezeno:
45,15 % C, 3,93 % H, 10,33 % N, 15,99 0/0 S.
Kyselina 7- (j3-karboxamido-ethylen,( tran;-thlo-acetamido )-3-( (1-methyl-l,2,3,4tetrazol-5-yl) thiomethyl J -3-cefem-4-karboxylová (1,18 g, výtěžek 50 °/o), t. t. 146 až 150 qC (rozkl.).
Pro C15H17N7O5S3 vypočteno:
38,20 θ/o C, 3,63 θ/ο H, 20,79 θ/ο N, 20,4 % S, nalezeno:
38,44 θ/ο C, 3,71 «/o H, 20,68 % N, 20,03 % S.
UV spektrum (ve fosfátovém pufru opH7,4):
Amax = 270 nm, E =471.
TLC: Rf = 0,35 (v soustavě chloroform : methanol: kyselina mravenčí = 160 : 20 : 20).
IČ spektrum (KBr): v (C=O), /3-laktam, 1780 cm-1, v (C=O), kyselina, 1670 cm“1, υ (C—N), + δ (N—H), sekundární amid, 1560 cm-1.
Kyselina 7- [ β-karboxamido-ethylen (cis) -thio-acetamldo]-3-( (1-methyl-l,2,3,4-tetra.zol-5-yl jthiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová, výtěžek 65 °/o, t. t. 150 °C .(rozkl).
Pro Cl5Hl7N7O5S3 vypočteno:
38,20 0/0 c, 3,63 % H, 20,79 % N, 20,40 % S, nalezeno:
38,36 % C, 3,72 % H, 20,43 % N, 20,17 % S.
UV spektrum (ve fosfátovém pufru opH7,4):
Amax = 277 nm, E = 409.
TLC: Rf - 0;30 (v soustavě chloroform : methanol: kyselina mravenčí = 160 : 40 : 20).
IČ spektrum (KBr): v (C=O), jS-laktam, 1775 cm-1, v (C=O), konjugovaný amid, 1650 cm'1, v (C—N) + δ (N—H), sekundární amid,
1540 cm-1.
Kyselina 7- (karboxamido-ethinylen-thio-acetamido)-3-((l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl Jthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová ‘(výtěžek 47 %), struktura uvedené kyseliny byla potvrzena IČ a NMR spektry, kyše lina 7 - (karboxamido-ethinylen-thio-acetamido) cefalosporanové, kyselina 7-(karboxamido-ethinylen-thio-acetamido )-3-( (l,3,4-thiadiazol-2-yl) thlomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-(kyan-ethmylen-thio-acetamido)-3- ({l-methyl-Í,2,3,4-tetrazol-5-y 1) thlomethyl )-3-cefem-4-karboxylová struktura uvedené kyseliny byia potvrzena elementární analýzou, IČ a NMR spektry, kyselina 7- (kyan-ethinylen-thló-acetamido) cefalosporanové, kyselina 7-kyan-ethinylen-thio-acetamido) -3-( (l,3,4-fhiadiazol-2-yl Jthiomethylj -3-cef em-4-karboxylová, kyselina 7- (kyan-ethinylen-thio-acetamido )-3-(( 1-methyl-l,3',4-triazol-2-y 1) thlomethyl ] -3-ceíem-4-karboxylová, kyselina 7- (kyan-ethinylen-thio-acetamido)-3-[ (5-methyl-l,3,4-triazol-2-yl )thiomethyl) -3-cefem-4-karboxylová, kyselina 7-(|8-kyan-ethylen(cis)-thio-acetamido)-3- ((1-methyl-l, 3,4-triazol-2-yl) thiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová, (2,5 g, výtěžek 55 %) o t. t. 125 až 130 °C (rozkl.).
Pro C16H16N6O4S3 vypočteno:
42,50 % C, 3,56 % H, 18,60 % N, 21,20' % S,
TI 31 θ Z 8Π O *
42,77 % C, 3,96 % H, 16,27 % N, 30,87 % S.
UV spektrum (.ve fosfátovém pufru o pH 7,4): Amax = 267 nm, E = 458.
TLC: Rf = 0,32 (v soustavě chloroform : methanol: kyselina mravenčí = 160:40:20).
IČ spektrum (KBr): v (C = ), konjugace, 2215 cm“1, v (C = 0), /3-laktam, 1775 cm“1, v (<C = O), sekundární amid, 1675 cm“1.
Kyselina 7-(0-kyan-ethylen( trans )-thloacetamido]-3-[ (1-methyl-l,3,4-triazól-2-y 1) thiomethyl 1 -3-cef em-4-karboxylová, t. t. 127 až 131 °C (rozkl.).
Pro C1&HÍ6N6O4S3 vypočteno:
42,50 θ/o C, 3,56 θ/ο H, 18,60 '% N, 21,20 °/o S, nalezeno:
42,82 O/β C, 3,67 % H, 18,33 % N, 20,73 % S.
198382
Uv spektrum (ve fosfátovém pufru o pH 7,4): Amax = 267 nm, E = 444.
TLC: Rf = 0,28 (v soustavě chloroform : methanol : kyselina mravenčí - 160:40:20).
IC epektrum (KBr): v (CeN), konjugace, 2215 omr1, v (C = O), /Makitam, 1775 cm*1, v )C = O), sekundární amid, 1675 cm*1.
Kyselina ?-(β-ky an-ethylen (cis) -thío-acetamido]-3-( {5-methyl-l,3,4-triazol-2-yl)thiomethyl]-3-cef em-4-karboxyl ové.
Pro CwHisNeO iSs vypočteno:
42,50 % C, 3,56 % H, 18,60 % N, 21,20 % S, h 31 e z-e no *
42,63 % C, 3,73 % H, 18,40 % N, 20,91 % S.
Kyselina 7- [β-kyan-ethylen(trans)-thioacetamido]-3-[ (l-methyl-l,2,3,4-tetra zol-5-yl)thiomethyl]-3-cef em-4-karboxylová (2,3 g) o t. t. 118 až 120%: (rozkl.).
Elementární analýza, UV spektrum, TLC a IC a NMR spektra uvedené sloučeniny jsou totožná s daty látky pqpsané v úvodu analogicky připravených sloučenin, kyselina 7-[ /3-,kyan-ethylen( cis) -thio-acetamido ] -3-( (l-tmeii:hyi-l,2,3,4-tetrazol-5-.yl)thiomethýl)-3-cefem-4-karboxylová o t. t. 113 až 115% (rozkl.); elementární analýza, UV spektrum, TLC, a IC a NMR spektra takto získané sloučeniny jsou totožné s analogickými daty látky, popsané již dříve.
Claims (4)
1. Způsob výroby nenasycených derivátů kyseliny 7-acyladimo-3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce I
Z-A-S-CH.-C-NH & n
X (I) ve kterém
Z značí kyanovou nebo karbamoyl o vou skupinu,
A značí skupinu trans-CH=CH—, cis-CH=CH— nebo —G=IC— ,
B značí skupinu vzorce —O—C—CHs nebo —S—Het, ve kterém Het představuje skupinu obecného vzorce
N—N /ý—-N
-c^ck-c^A»
R ' ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl nebo Het značí skupinu obecného vzorce -—COOM, v němž M značí skuipinu —CH—0—C—Ra
Rs O nebo —CH—Q—C—O—Rs ,
Rl O v nichž iRs značí atom vodíku nebo C1-«alkyl, Q je atom kyslíku nebo skupina —NH—, Ri je Ci .«alkyl nebo zásaditá skupina, zejména Ci_6alkyl nebo· C6-»arylC1_6alkyl, substituovaná alespoň jednou aminoskupinou, která je popřípadě substituovaná, například Ra je
C,-Óalkyl-NH—CH3, Cé-KarylCt-ealkyl-NH—CHs, Cj _6alkyl i|
-C^y-C-R,, ve kterém Ri a R2 se nezávisle na sobě volí ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo methyl a X značí volnou karbóxylovou skupinu nebo esterifíkovanou karboxylovou skupinu nebo — CHž—-NH2, Rs značí Ci_«alkyl, Ce-r aryl, C4_8cykloalkyl, beteromonocyklický kruh, jako je pyrldyl, heterobicyklický kruh, jako· je indanyl, nebo C6-8aryl-Ci_6alkyl, jako je benzyl, a farmaceuticky nebo· veterinárně vhodných solí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituent X Značí volnou karboxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VIII
188382 ve kterém Z, A a X mají shora uvedený význam, nebo její sůl, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce IX
Η—B (IX), ve kterém B značí skupinu vzorce —S—Het:, ve kterém Het má shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, a získají se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B značí skupinu vzorce —S—Het, ve kterém Het má shora uvedený význam, a CWI°VCW3
O (Vlil) získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo veterinárně vhodnou sůl, nebo/a se popřípadě připraví volná sloučenina ze soli, nebo/a se popřípadě převede sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3cefem-4-karboxylové shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém B značí zbytek obecného vzorce
7-7 7“7
-S-C-.-CH, -S-cL.ZV o γ
R
-S-C'-^'C-R1
I
R.
kde R, Ri a Rz mají shora uvedený význam, X značí volnou nebo ve formě soli přítomnou karboxylovou skupinu a Z a A mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce VIII, ve kterém A, X a Z mají shora uvedený význam, nebo její sůl, uvede do reakce se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce IX, v němž B značí zbytek v tomto bodě uvedeného obecného vzorce, nebo s jejím reaktivním derivátem, a získaná sloučenina shora uvedeného qbecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo veterinárně vhodnou sůl, nebo/a se popřípadě připraví volná sloučenina ze soli, nebo/a se popřípadě převede sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl.·
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylové shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém Z značí kyanoskupinu, A značí skupinu cis—CH = CH— nebo —C =C —,
B značí zbytek obecného vzorce
N—N c r1 'Ň -s-c-^w r>e,bo
N—N II |l
-s-c^n-r.i kde R, Ri a Rz mají shora uvedený význam, a X značí volnou nebo ve formě soli přítomnou karboxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce VIII, ve kterém A, X a Z mají v tomto· bodě uvedený význam, nebo její sůl, uvede do reakce se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce IX, v němž B má v tomto bodě uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem, a získaná sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo iveterinárně vhodnou sůl, nebo/a se popřípadě připraví volná sloučenina ze soli, nebo/a se popřípadě převede sloučenina obecného· vzorce I nebo její sůl na jinou sloučeninu Obecného vzorce I nebo její sůl.
4. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3-céfem-4-karboxylové shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém B značí skupinu vzorce
I CHi a A, Z a X mfljí shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se sloučenina, shora uvedeného obécného· vzorce VIII, ve kterém A, X a Z mají shora uvedený význam, nebo její sůl, uvede do reakce se sloučeninou shora uvedeného obecného· vzorce IX, v němž B značí v tomto· bodě uvedenou skupinu, nebo· s jejím reaktivním derivátem, a získaná sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky nebo veterinárně vhodnou sůl, nebo/a se popřípadě připraví volná sloučenina ze soli, nebo/a se popřípadě převede sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS784991A CS196382B2 (cs) | 1977-02-11 | 1978-07-27 | Způsob výroby nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylove |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20173/77A IT1075277B (it) | 1977-02-11 | 1977-02-11 | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| CS775327A CS196381B2 (en) | 1977-02-11 | 1977-08-11 | Method of producing unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid |
| CS784991A CS196382B2 (cs) | 1977-02-11 | 1978-07-27 | Způsob výroby nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylove |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196382B2 true CS196382B2 (cs) | 1980-03-31 |
Family
ID=25746147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS784991A CS196382B2 (cs) | 1977-02-11 | 1978-07-27 | Způsob výroby nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylove |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS196382B2 (cs) |
-
1978
- 1978-07-27 CS CS784991A patent/CS196382B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS609719B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 | |
| EP0034760A1 (de) | Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4012382A (en) | α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
| US3759904A (en) | Ds and salts thereof 3 - (s-(1,2,3-triazole-5-yl)thiomethyl)-3 - cephem - 4-carboxylic aci7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienylacetamido))- | |
| US4154830A (en) | Unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| EP0293771A2 (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
| CS219277B2 (en) | Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| US3813388A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4091211A (en) | Cephalosporins | |
| US3757015A (en) | Oxylic acids 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2 - thienyl- and 3-thienyl-acetamido) - 3 - (s-(2-methyltetrazole - 5-yl)thiomethyl) - 3 - -cephem-4-carb | |
| US3776907A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(1,2,3-thiadiazol-4-or 5-yl)-carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| EP0023045B1 (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives of penicillins and cephalosporins | |
| US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
| US4239758A (en) | Cephalosporins | |
| CS196382B2 (cs) | Způsob výroby nenasycených derivátů kyseliny 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylove | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4348518A (en) | Cephalosporins | |
| US4229573A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives | |
| DE3115935A1 (de) | Substituierte 7-((alpha)-oxyimino-acetamido)-cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische mittel | |
| US4117124A (en) | 7-Acylamino-3-[[3-(carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4111981A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4058609A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins |