KR840000408B1

KR840000408B1 - 세팔로스포린의 제조방법

Info

Publication number: KR840000408B1
Application number: KR1019840000661A
Authority: KR
Inventors: 베트젤 베른드; 하르트 보이튼 에베르; 마이에르 로난트; 레우테르 볼프강; 레크네르 우베; 궤트 한스
Original assignee: 닥터 칼 토매 지. 엠. 비. 에이치; 구터 좀머
Priority date: 1980-06-21
Filing date: 1980-06-21
Publication date: 1984-03-31
Also published as: KR840000409B1; KR840000406B1; KR840000407B1; KR830002786A

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 세팔로스포린 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

A는 페닐, 4-하이드록시페닐, 사이클로헥실, 사이클로헥센-1-일, 사이클로헥사-1,4-디엔-1-일, 2-또는 3-티에닐, 2-또는 3-푸릴그룹, 또는 3,4-위치에서 염소원자, 하이드록시 및 메톡시 그룹중에서 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 의해 2치환된 페닐기를 나타내고;

D는 수소원자, 하이드록시, 아세톡시, 아미노카보닐옥시, 피리디늄 또는 아미노카보닐-피리디늄 그룹 또는 S-Het그룹 [여기에서, Het는 1-메틸-테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-포르밀아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일 또는 1,2,4-트리다졸-3-일 그룹을 나타낸다]을 나타내며;

R는 수소원자, 메틸그룹, 사이클로프로필기, 하이드록시그룹, 메톡시 또는 에톡시그룹, 머캅토그룹, 일반식

의 그룹 [여기에서 R₁및 R₂는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자 1개 또는 2개의 이중결합 또는 3중 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬기, 또는 사이클로 알킬 부분에는 3개 내지 6개의 탄소워자를 함유하며, 알킬 부분에는 1개 또는 2개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬리에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내거나, R₁및 R₂가 함께 탄소수 2내지 7의 알킬렌 체인을 형성할 수 있으며, 이때는 3-내지 8-원 헥테로사이클릭 환이 형성된다], 일반식

의 그룹[여기에서 R₃는 포르밀, 아세틸 또는 에틸옥시카보닐 그룹을 나타낸다], 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S-옥사이드 또는 티오모르폴리노-S, S-디옥사이드그룹, 또는 일반식 -NH-Z-X의 그룹(여기에서 Z 및 X는 이하여서 정의하는 바와 같다), 일반식

의 그룹 (여기에서 n, R₆, R₇, 및 R₈은 이하에서 정의하는 바와 같다), 또는 일반식

의 그룹[여기에서 R₉는 수소원자, 탄소수 1내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 1내지 3의 알콕시그룹, 유리아미노그룹 또는 메틸 또는 디메틸아미노 그룹을 나타낸다]을 나타내고;

E는 수소원자 또는 시험관내에서나 생체내에서 쉽게 분해될 수 있는 보호그룹을 나타내며;

Z는 치환체 X에 의해 치환된, 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹 또는 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬 그룹을 나타내고;

X는 시아노그룹, 하이드록시그룹, 머캅토그룹, 아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐그룹, 또는 아미노카보닐아미노 그룹 또는 일반식의 그룹들을 나타내며,

[여기에서 R는 탄소수 1내지 3의 직쇄 또는 측쇄 킬킬 그룹을 나타내고, R₅는 수소 또는 탄소수 1내지 3의 알킬 그룹을 나타내거나, R₄및 R₅가 함께는 임의로 중간에 질소 원자를 함유하는 3원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다];

n은 0 또는 1을 나타내고;

R₆,R₇및 R₈은 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, 유리 아미노그룹, 알킬아미노 또는 디알킬아미노그룹, 하이드록시 또는 일콕시그룹, 포르밀아미노그룹, 지방족, 아실아미노그룹, 아미노카보닐아미노, 알킬아미니카보닐아미노, 디알킬아미노카보닐아미노그룹, 니트로, 알킬설포닐아미노그룹, 포르밀 또는 알킬카보닐그룹, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐 또는 알콕시카보닐옥시그룹, 아미노카보닐, 알킬 또는 디알킬카보닐, 아미노카복실, 알킬아미노카복실, 디알킬아미노카복실 또는 알콕시카보닐아미노그룹 시아노, 머캅토, 알킬머캅토, 알킬실피닐, 또는 알킬설포닐그룹, 아미노설포닐, 알킬 또는 디알킬아미노설포닐그룹, 하이드록시설포닐 그룹 또는 직쇄 또는 측쇄알킬 그룹을 나타내며, 여기에서 상기 언급된 그룹중에의 각 알킬기는 1개 내지 3개의 탄소 원자룰 함유할 수 있다.

상기식중 카복실 보호그룹으로는 페리실린 및 세팔로스포린 분야에서 통상 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 특히 가수소분해 또는 가수분해 또는 다른 처리에 의해 온화한 조건하에서 제거될 수 있는 에스테르-형성그룹, 또는 생체내에서 쉽게 분해 제거될 수 있는 에스테르-형성 그룹이 있다. 시험관내에서 용이하게 분해될 수 있는 보호그룹으로는 예를들어 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 3급-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 트리메틸실릴 그룹이 있다. 생체내에서 용이하게 분해될 수 있는 보호그룹으로는 예를들어 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 2-아세톡시에틸 또는 피발로일옥시메틸 그룹과 같은 알카노일옥시아킬그룹, 또는 프탈리딜 또는 인다닐 그룹이 있다. E가 수소를 나타내는 경우에는, 또한 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속염, 암모늄염, 트리에틸아민 또는 디사이클로헥실아민과의 염과 같은 유기아민 염 등의 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.

D가 피리디늄 또는 아미노카보닐 피리디늄을 나타내는 경우에는, 본 발명 화합물을 다음 일반식(Ⅰa)로 나타낼 수 있다.

(여기에서 m은 0 또는 1이다.)

일반식(Ⅰ)의 화합물중 바람직한 화합물은, A가 페닐, p-하이드록시페닐, 3,4-디하이드록시-페닐, 2 또는 3-티에닐, 2-또는 3-푸릴 그룹을 나타내며;

D는 수소원자, 하이드록시, 아세톡시, 아미노카보닐옥시, 피리디늄, 4-아미노카보닐피리디늄 그룹, 또는 일반식 -S-Het의 그룹을 나타내고, 여기에서 Het는 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-포르밀아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1-메틸-테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일, 1,2,3,-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일 또는 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일 그룹을 나타내며;

R은 수소원자, 사이클로프로필 그룹, 하이드록시 또는 메톡시그룹, 일반식

의 그룹 [여기에서 R₁및 R₂는 상기 정의한 의미를 갖는다], 일반식 -NH-Z-X의 그룹 [여기에서 Z 및 X는 상기 정의 한 의미를 갖는다], 또는 일반식

의 그룹 [여기에서 R₆내지 R₈은 상기 정의 한 의미를 갖는다]을 나타내거나, 또는 포르밀아미노, 아세틸아미노 또는 아미노카보닐아미노 그룹을 나타내고; E는 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물중, 특히 바람직한 화합물은, A는 페닐, p-하이드록시페닐, 2-티에닐, 2-또는 3-푸릴그룹을 나타내며;

E는 수소원자 또는 피발로일옥시메틸그룹을 나타내고;

D는 수소원자, 아세톡시그룹, 아미노카보닐그룹 또는 -S-Het의 그룹을 나타내며, 여기에서 Het는 테트라졸-5-일, 1-메틸-테트라졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 또는 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일 그룹을 나타내고;

R은 수소원자, 사이클로프로필그룹, 하이드록시 또는 메톡시그룹, 디메틸아미노그룹 또는 일반식

의 그룹 [여기에서, R₁은 수소, 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 아실 그룹 또는 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬기를 나타낸다]을 나타내거나, 또는 일반식 -NH-Z-X의 그룹을 나타내며, 여기에서 -NH-Z-X는 특히

또는

의 그룹을 나타내고, X는 하이드록시, 아미노, 메톡시, 에톡시, 머캅토, 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노-카보닐, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 아미노카보닐아미노, 메틸아미노, 카보닐아미노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 메틸머캅토, 에틸머캅토,카복시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 프로밀아미노, 아세틸아미노, 메틸설포닐아미노, 아세톡시, 메틸설피닐 또는 메틸설포닐 그룹을 나타내거나,

가 4'-하이드록시사이클로 헥실아미노 그룹을 나타내는 화합물이다.

R에 대한 의미로 더욱 특히 바람직한 것은 다음 일반식의 그룹이다.

상기식에서

n은 0 또는 1을 나타내며;

R₆, R₇및 R₈중의 하나 또는 둘은 수소, 염소 또는 불소원자, 메틸, 에틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 니트로, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐아미노, 메틸아미노카보닐아미노, 메틸설필닐, 메틸설포닐, 아세틸, 메틸카보닐옥시, 메톡시카보닐, 카복시, 아미노카보닐, 메틸 및 디메틸아미노카보닐, 시아노, 메틸머캅토, 메틸설포닐아미노, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐 또는 트리플루오로메틸 그룹을 나타내고, R₆, R₇및 R₈중의 나머지는 수소원자를 나타낸다. 또한 R이 아세틸아미노 그룹을 나타내는 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 매우 바람직한 관점은 R이 다음 일반식의 그룹을 나타내는 화합물에 대한 것이다.

상기식에서,

R₆는 수소 또는 염소원자, 하이록시, 니트로, 아세틸아미노, 메틸설피닐, 아세틸, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 메틸설포닐아미노, 아미노설포닐, 메틸아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐 또는 에틸아미노설포닐 그룹을 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물은 2가지 호변 이성체 형태(즉, 락팀형과 락탐형)로 존재할 수 있다.

일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅰ')중의 어떤 형태가 우세한가 하는 것은 특히, 용매 및 치환체 R의 종류에 따라 결정된다.

전술한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 따로 언급없이 언제나 두가지 호변이성체형 유도체를 포함하는 것으로 간주한다.

키랄 중심의 탄소에 관하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R- 및 S-배위로 모두 존재하거나 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 것은 D=R 배위로 존재하는 화합물이다. 목적 생성물이 D, L-형태로 수득되면, 계속해서 제조용 고압 액체 크로마토 그라피(HPLC)에 의해 순수한 D- 및 L-부분 입체이성체를 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 메탄올 존재하에서 일반식 M⁺OCH₃-(여기에서 M⁺는 알칼리 금속을 나타낸다)의 알칼리 금속 메틸레이트와 반응 시킬후, 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 공정에서, 일반식(Ⅱ)의 세팔로스포린은 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 메탄올등의 불활성 용매중에 또는 이들 용매중 2가지의 혼합물 중에 용해시키거나 현탁시킨다. 이렇게하여 수득한 용액 또는 현탁액에 메탄올과 함께 알칼리 금속 메틸레이트를 가한다. 이 혼합물을 반응시키고 반응혼합물을 할로겐화제와 반응시킨다. 상기 반응에서 메탄올은 과량으로 사용하며, 알칼리 금속 메틸레이트의 양은 사용된 세팔로스포린 1당량, 2내지 6당량이 바람직하다. "과량"이라는 의미는 세팔로스포린 1당량당, 1당량보다 많은 양인 것을 말한다. 모든 반응은 -120-내지, -10℃, 바람직하게는 -100내지 -50℃의 온도에서 수행한다. 반응시간은 5내지 30분이면 충분하다. 반응은 반응계를 산성화시킴으로써 중단시킨다.

본 공정에 사용된 할로겐화제는 일반적으로 Cl⁺, Br⁺, 또는 I⁺와 같은 양성 할로겐 원자의 공급원으로 알려진 것이다. 이러한 할로겐화제의 예로는 염소, 브롬등과 같은 할로겐; N-클로로-석신이미드, N-브로모-석신이미드등과 같은 N-할로겐이미드; N-클로로아세트아미드, N-브로모아세트아미드 등과 같은 N-할로겐아미드; N-클로로 벤젠 설폰아미드, N-클로로-p-톨루엔 설폰아미드 등과 같은 N-할로겐설폰아미드; 1-할로겐벤조트리아졸; 1-할로겐트리아진; 3급-부틸하이포클로라이트, 3급-부틸하이포요오다이트 등과 같은 유기 하이포할로겐나이트; 또는 N, N-디브로모히단토인 등과 같은 할로겐히단토인이 있다. 이러한 할로겐화제 중에서 3급-부틸하이포클로라이트가 바람직하다. 할로겐화제는 일반식(Ⅱ)의 세팔로스포린의 사용량에 대해 등량의 양성 할로겐이 생성되기에 충분한 양으로 사용한다.

반응을 중지시키는 데 적합한 산은 이들을 냉반응 혼합물에 가했을 때, 반응 혼합물이 고화되거나 매우 점성인 괴로 응결되지 않도록 하는 것이다. 적합한 산으로는 예를들어 98%포름산, 빙초산, 트리플루오로아세트산 및 메탄 설폰산이 있다. 반응을 중지시킨 후, 과량의 할로겐화제는 트리알킬포스파이트, 나트륨티오설페이트 등과 같은 환원제로 처리하여 제거한다.

본 발명에 따라 제조된, E가 시험관내에서 용이하게 분해될 수 있는 보호그룹을 나타내는 화합물은 세팔로스포린 화학분야에서의 공지 방법에 따라 E가 수소 원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 유리 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 그러므로, 트리메틸실릴 그룹은 예를들어 수성 가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있으며, 벤즈하이드릴 그룹은 예를들어 트리플루오로아세트산에 의해 가수분해적으로 분리시킴으로써 제거 할 수 있다. 이러한 보호 그룹의 제거 반응은 분헌에 잘 알려져 있다.

또한 E가 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 항생물질은, 예를들어 세팔로스포린 카본산의 알칼리염(예, 나트륨 또는 칼륨염)을 일반식

[여기에서 또는 요오드이다]의 피발로일옥시메틸 할로겐나이드와 반응시킴으로써, E가 피발로일옥시메틸기

를 나타내는 아실옥시알킬 에스테르로 전환시킬 수 있다. 이외에 적합한 아실옥시알킬 할로게나이드로는 또한 예를 들어 클로로메틸 아세테이트, 브로모메틸 프로피오네이트 또는 1-브로모에틸아세테이트가 있다.

일반식(Ⅰ)의 아실옥시알킬 에스테르의 제조공정은, 불활성 용매중의 모산의 각 알킬리금속염을 실온 또는 약 40내지 45℃로 약간 상승된 온도에서 다소 몰 과량의 피발로일옥시메틸 요오다이드와 같은 요오드. 브롬 또는 클로로알킬 에스테르와 반응시켜 수행한다. 적합한 용매로는 예를들어 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름이미드 또는 메틸렌 클로라이드가 있다.

E가 다음 구조식의 기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 인다닐 에스테르는,

디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중인 5-인다놀을 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 디이미드 등의 축합제 존재하에서 E가 수소를 나타내는 유리산 형태의 일반식(Ⅰ)화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 약 20내지 35℃의 온도에서 교반하면서 약 6내지 8시간의 반응시간 동안 수행한다. 인다닐 에스테르의 분리를 위해서는 반응 혼합물을 우선물로 희석하고 불용성 디사이클로헥실 우레아를 반응혼합물로 부터 여과 제거한다. 그후, 여액으로 부터 에스테르를 추출한다.

또한, 인다닐 에스테르는 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포란산과 아세트산으로 부터 형성된 무수물을 5-인다놀과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.

R₃가 구조식

의 프탈리딜 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 프탈리딜 에스테르는 다음 구조식의 브로모프탈리드와 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포란산의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.

에스테르화 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에서 나타륨 또는 칼륨염과 같은 세팔로스포린 염과 브로모프탈리드의 동몰량의 혼합물을 서서히 가열함으로써 수행할 수 있다.

반응이 완결되면, 언급된 공정에 따라 수득된 반응 혼합물을 β-락탐 항생물질에 대해 통상적인 공정으로 처리한다. 즉 이러한 것은 산을 유리시켜 무기 또는 유기염기를 사용하여 다른 염을 형성시키는 것과 같은 목적 생성물의 분리 및 정제에 관하여 적용된다. 특히, 칼륨 또는 나트륨 염의 제조에 적합한 방법으로는 칼륨 또는 나트륨-2-에틸헥사노에이트를 가하여 유리산의 알콜성-에테르성 용액으로 부터 이들 염을 침전시키거나, 유리산을 pH 조절하에서 상응하는 양의 중탄산나트륨과 반응시킨 후, 동결 건조시키는 방법이 있다.

일반식(Ⅱ)의 출발 화합물은 대한민국 특허원 제80-2452호에 기술된 바와 같이 일반식(Ⅲ)의 세팔로스포린을 일반식(Ⅳ)의 적절히 치환된 피리미딘과 반응시켜 합성할 수 있다.

상기식에서,

B는 그룹 -NCO 또는 -NHCOOH 그룹의 반응성 유도체, 예를들면 -NHCOCl, -NHCOBr 또는 -NH-COO-p-C₆H₄-NO₂의 그룹을 나타내고, 이중-NCO 및 -NHCOCl의 그룹이 특히 바람직하며; A, R, D 및 E는 상기 정의한 바와 같다.

세팔로스포린 항생물질은 인체 및 동물에서 병원성 세균에 의해 야기된 질병의 치료의 광범하게 사용된다. 특히 세팔로스포린 항생물질은 페니실린 화합물과 같은 다른 항생물질에 대해 저항성이 있는 세균에 의해 야기된 질병의 치료뿐 아니라, 페니실린-감수성 환자의 치료에도 사용할 수 있다. 대부분의 경우에, 그림-양성 및 그람-음성 미생물에 대해 좋은 활성을 나타내는 세팔로스포린 항생물질을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 이유로, 광범한 활성 스펙트럼을 갖는 여러가지 다른 형태의 세팔로스포린 항생물질을 개발하기 위해 많은 실험이 수행되었다.

이러한 실험에 의해, 광범한 활성 스페트럼을 나타내면서 또한 슈도모나스 에루기노자(Pseudomonas aeruginosa)의 여러균주에 대해 좋은 활성을 갖는 세팔로스포린 항생물질을 개발하는 것이 어렵다는 것을 알게 되었다. 그러나 페니실린 분야에서의 실험에 따라, α-아미노벤질 세팔로스포린의 아실화에 의해 슈도모나스-활성 세팔로스포린을 얻으려는 노력이 있었지만, 이러한 화합물은 통상적으로 활성이 거의 없음을 알게 되었다. 그러므로 광범한 활성 스펙트럼을 나타내는 이외에 슈도모나스 에루기노자의 여러 균주에 대해 증가된 활성을 갖는 신규 세팔로스포린을 개발하려는 필요성이 대두되었다.

이미 언급한 바와 같이, 일반적으로 α-아미노벤질 유도체의 아실화에 대해 집중적인 연구가 행해졌으며, 이에 따라 헤테로사이클릭 시스템이 우레이도 결합(-NHCONH-)을 통해 α-아미노벤질 세팔로스포린의 α-벤질 수소원자에 결합된 단지 몇종의 화합물이 알려지게 되었다. 독일연방공화국 공개특허공보 제2,710,979호 및 독일연방공화국 공개특허공보 제2,650,826호에 만이, 피리딘 또는 축합된 피리딘이 상기 엄급한 방법으로 세팔로스포린구조에 결합된 세팔로스포린이 기술되었다.

그러나, 이들 화합물은 슈도모니스에 대해 불충분한 활성을 나타낸다. 이와 반대로, 본 발명에 따르는 화합물 중의 몇종은 그의 항생물질 활성에 있어서, 광범한 활성 스펙트럼과 함께 슈도모나스 균주에 대하여 매우 탁월한 활성을 나타냄을 알게 되었다. 본 발명 화합물은 수많은 β-락타마제-생성 그람-음성균주에 대해 높은 활성을 나타내는데, 이는 이들 화합물이 일련의 그람-음성균으로부터 생성되는 β-락타마제에 대해 높은 안정성을 나타내기 때문이다. 또한 본 발명에 따르는 활성성분은 사용에 있어서의 허용성이 매우 좋다. 그러므로, 이들은 인체 및 수의과 분야에서 국소 및 전신 감염의 예방 및 화합요법에 사용할 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 예를들어 호흡기계, 인두강 및 뇨로의 질병, 특히 인두염, 폐염, 복막염, 신우신염, 중이염, 방광염, 심내막염, 기관지염, 관절염 및 일반적인 전신 감염증의 치료에 사용한다. 또한 이들 화합물은, 무기 또는 유기물질의 보존, 특히 중합체, 윤활제, 염료, 섬유, 피혁, 종이 및 목재뿐 아니라 식품의 보존을 위해 사용할 수 있다.

이미 엄급한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 시험관내에서와 마찬가지로 생체내에서 유해한 미생물 특히 그람-양성 및 그람-음성균 및 세균과 유사한 미생물에 대해 매우 강력한 활성을 나타내기 때문에 광범위 항생물질로 사용할 수 있다.

여러가지 국소 및/또는 전신성 질병이 본 발명에 따르는 화합물로 구성된 세팔로스포린 유도체를 사용함으로써 치료 및 예방될 수 있다. 이러한 질병의 예로는 다음과 같은 미생물에 의해 야기된 질병이 포함된다.

스타필로코커스와 같은 마이크로코카세; 스트렙토코커스와 같은 락토박테리아세; 나이세리아와 같은 나이세리아세; 코리네박테리아와 같은 코리네박테리아세; 에쉐리키아 콜리와같은 엔테로박테리아세; 클렙시엘라 뉴모니아에와 같은 클렙시엘라류, 프로테우스 불가리스와 같은 프로테우스 그룹의 프로테아에류; 살모넬라 티피뮤리움과 같은 살모넬라류; 시겔라 디센테리에와 같은 시겔라류; 슈도모나스 에루기노자와 같은 슈도모나스류; 에어로모나스 리퀴회사엔스와 같은 에어로모나스류; 비브리오류(예, 비브리오 콜레라에)와 같은 스피릴라세; 파스튜렐라류와 같은 파르보박테리아세 또는 브루셀라세; 브루셀라 아보투스와 같은 브루셀라류; 헤모필루스 인플루엔자에와 같은 헤모필루스류; 보르데텔라 퍼튜시스와 같은 보르데텔라류; 모락셀라 라쿠나타와 같은 모락셀라류; 박테로이데스류와 같은 박테로이다세; 푸소박테리움 푸시포름과 같은 푸시포름류; 스페로포루스 네크로포루스와 스페로포루스류; 바실루스 안트라시스와 같은 호기성 포자 형성체인 바실라세; 클로스트리디움 퍼프린젠스와 같은 혐기성 포자형성체 클로스트리디아; 보렐리아류와 같은 스피로헤타세; 트레포네마팔리둠과 같은 트레포네마류; 렙토스피라 인테로간스와 같은 렙토스피라류.

상기 언급 한미생물은 단지 예를 들어 설명한 것이며 이들로 제한하는 것은 아니다.

다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이다.

[실시예 1]

나트륨-7-β-{D-α-[(4-하이드록시-2-p-메틸-아미노설포닐 아닐리노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐-아세트아미도}-7-α-메톡시-3-[(1-메틸테트라졸-5-일-)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트.

디페닐메틸-7-β-{D-α-[(4-하이드록시-2-p-메틸-아미노설포닐 아닐리노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐-아세트아미도}-3-[(1-메틸테트라졸-5-일-)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트를 무수 메탄올 40ml와 무수 클로포름 40ml의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 -70℃로 냉각시키고 메탄올성 리튬메톡사이드 용액 5ml(1,5밀리몰/ml)를 가한다. -70℃에서 3분간 교반한 후, 3급-부틸하이포클로라이트 0.18ml를 가하고 약 20분간 더 교반한 후 처음에 아세트산 0.3ml를 가한 다음 트리에틸포스파이느 0.1ml를 가한다. 온도가 20℃도 된 후, 용액을 증발 건고 시키고 pH7에서 물로 처리하여, 흡임여과한다. 수득된 잔사를 머크(Merck) 칼럼상에서 (실리카겔, 메틸렌, 클로라이드/메탄올 7 : 1) 칼럼크로마토그라피하여 정제한다.

전술한 실시예의 방법으로 목적 화합물의 디페닐메틸에스테르 480mg을 수득하여, 트리플루오로아세트산아니솔을 사용하여 분해시키고 나트륨염으로 전환시킨다.

IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 1605cm^-1

NMR 스펙트럼 (DMOS+CD₃OD) 시그날(ppm) : 2.45(s,3H), 3.25 내지 3.50(m,2H+s,3H), 3.95(s,3H), 4.30(q,2H), 4.95(s,1H), 5.45(s,1H), 6.75(d,2H), 7.30(d,2H), 7.80(q,4H), 8.35(s,1H).

유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조한다.

[실시예 2]

나트륨-7-β-{D-α-[(2-사이클로프로필-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-7-α-메톡시-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일-)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트.

IR 스펙트럼 : 1760, 1650, 1610, 1540cm^-1

NMR 스펙트럼 (DMOS+CD₃OD) 시그날(ppm) : 0.9(m,4H), 1.9(m,1H), 3.45(m,2H), 3.46(s,3H), 3.9(s,3H), 4.95(s,1H), 5.45(s,1H), 6.85(d,2H), 7.35(d,2H), 8.40(s,1H).

[실시예 3]

나트륨-7-β-{D-α-[(2-p-아미노 설포닐아닐리노-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-7-α-메톡시-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일-)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 1600, 1150cm^-1

NMR 스펙트럼 (DMOS+CD₃OD) 시그날(ppm) : 3.40(m,2H), 3.47(s,3H), 3.9(s,3H), 4.95(s,1H), 5.50(s,1H), 6.85(d,2H), 7.35(d,2H), 7.65(d,2H), 8.0(d,2H), 8.40(s,1H).

[실시예 4]

나트륨-7-β-{D-α-[(4-하이드록시-2-프로필아미노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐-아세트아미도}-7-α-메톡시-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일-)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

IR 스펙트럼 : 1770, 1670, 1620, 1540cm^-1

NMR 스펙트럼 (DMOS+CD₃OD) 시그날(ppm) : 1.0(t,3H), 1.6(q,2H), 3.2(t,2H), 3.50(q,2H), 3.50(s,3H), 3.95(s,3H), 4.35(q,2H), 4.95(s,1H), 5.50(s,1H), 6.85(d,2H), 7.3(d,2H), 8.0(s,1H).

[실시예 5]

나트륨-7-β-{D-α-[(4-하이드록시-2-이소프로필아미노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-7-α-메톡시-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일-)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 1610, 1550cm^-1

NMR 스펙트럼 (DMOS+CD₃OD) 시그날(ppm) : 1.15(d,6H), 3.50(q,2H), 3.45(s,3H), 3.9(m,1H+s,3H), 4.35(q,2H), 4.90(s,1H), 5.50(s,1H), 6.85(d,2H), 7.35(d,2H), 8.0(s,1H).

[실시예 6]

나트륨-7-β-{D,L-α-[(4-하이드록시-2-프로필아미노-5-피리미디닐)-우레이도]-2-티에닐-아세트아미도}-7-α-메톡시-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일-)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

IR 스펙트럼 : 1765, 1655, 1610, 1545cm^-1

NMR 스펙트럼 (DMOS+CD₃OD) 시그날(ppm) : 1.0(t,3H), 1.65(q,2H), 3.2(m,2H), 3.50(q,2H), 3.50(s,3H), 3.90(s,3H), 4.30(q,2H), 4.90(s,1H), 5.75(s,1H), 6.9(브로드,2H), 7.30(d,1H), 8.0(s,1H).

[실시예 7]

나트륨-7-β-{D-α-[(2-사이클로펜틸아미노-4-하이드록시-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-7-α-메톡시-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일-)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이토.

IR 스펙트럼 : 1765, 1665, 1620, 1550cm^-1

NMR스펙트럼 (DMOS+CD₃OD)시그날(ppm) : 1.65(m,8H), 3.5(q,2H), 3.45(s,3H), 3.9(s,3H), 4.05(m,LM에 의해 커버됨), 4.4(q,2H), 4.85(s,1H), 5.45(s,1H), 6.85(d,2H), 7.35(d,2H), 8.0(s,1H).

[실시예 8]

나트륨-7-β-{D-α-[(4-하이드록시-2-(4'-하이드록시-사이클로헥실아미노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐아세트아미도}-7-α-메톡시-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일-)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

IR 스펙트럼 : 1765, 1660, 1615, 1540cm^-1

NMR스펙트럼 (DMOS+CD₃OD)시그날(ppm) : 1.75(m,8H), 3.45(q,2H), 3.6-4.0(브로드, m,1H+1H), 3.50(s,3H), 3.95(s,3H), 4.35(q,2H), 4.85(s,1H), 5.45(s,1H), 6.85(d,2H), 7.35(d,2H), 8.05(s,1H).

실시예 1과 유사한 방법에 따라 상응하는 세팔로스포린 유도체를 출발물질로 하여 다음과 같은 7-α-메톡시 세팔로스포린을 제조한다.

[실시예 20]

피발로일옥시메틸-7-β-{D-α-[(4-하이드록시-2-p-메틸아미노-설포닐아릴리노-5-피리미디닐)-우레이도]-p-하이드록시-페닐-아세트아미도}-7α-메톡시-3-[(1-메틸-테트라졸-5-일-)-티오메틸]-세프-3-엠-4-카복실레이트

디메틸포름아미드 15ml중의, 실시예 1의 화합물의 나트륨염 0.0013몰과 피발로일옥시메틸요오다이드 325mg의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 계속해서 에틸 아세테이트 50ml와 0.1몰 중탄산나트륨 용액 50ml를 가한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척한 후, 묽은 염산, 다시 물 및 그후 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공중에서 증발 건고시킨다. 잔사를 무수 에테르로 연마하여 흡인 여과한다.

수율 : 680mg

Claims

일반식(Ⅱ)의 화합물을 메탄올 존재하에서 일반식 M⁺DCH₃-(여기에서 M⁺는 알칼리 금속을 나타낸다)의 알칼리 금속 메틸레이트와 반응시킨 후, 불활성 용메중, -120°내지 -10℃에서 할로겐화제와 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)또는(Ⅰ')의 세팔로스포린, 및 그의 에스테르 및 생리적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와의 염을 제조하는 방법.

상기식에서

A는페닐, 4-하이드록시페닐, 사이클로헥실, 사이클로헥센-1-일, 사이클로헥사-1,4-디엔-1-일, 2-또는 3-티에닐, 2-또는 3-푸릴그룹, 또는 3,4-위치에서 염소원자, 하이드록시 및 메톡시 그룹중에서 선택된 서로 같거나 다른 치환체에 의해 2-치환된 페닐기를 나타내고; D는 수소원자, 하이드록시, 아세톡시, 아미노카보닐옥시, 피리디늄 또는 아미노카보닐-피리디늄그룹, 또는 S-Het그룹 [여기에서, Het는 1-메틸-테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-디메틸-아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-포르밀아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 또는 1,2,4-트리아졸-3-일 그룹을 나타낸다]을 나타내며; R는 수소원자, 메틸그룹, 사이클로프로필기, 하이드록시그룹, 메톡시 또는 에톡시그룹, 머캅토그룹, 일반식
의 그룹 [여기에서 R₁및 R₂는 같거나 다를 수 있으며, 수소원자, 1개 또는 2개의 이중결합 또는 3중 결합을 함유할 수 있는 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기, 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬기, 또는 사이클로알킬 부분에는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며 알킬부분에는 1개 또는 2개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬기에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내거나, R₁및 R₂가 함께 탄소수 2내지 7의 알킬렌 체인을 형성할 수 있으며, 이때는 3-내지 8-원 헤테로사이클릭 환이 형성된다], 일반식
의 그룹 [여기에서 R₃는 포르밀, 아세틸 또는 에틸옥시카보닐 그룹을 나타낸다], 모르폴리노, 티오모르플리노, 티오모르폴리노-S-옥사이드 또는 티오모르폴리노-S, S-디옥사이드그룹, 또는 일반식 -NH-Z-X의 그룹(여기에서 Z 및 X는 이하에서정의하는 바와같다), 일반식
의 그룹(여기에서 n,R₆, R₇및 R₈은 이하에서 정의하는 바와같다), 또는 일반식
의 그룹 [여기에서 R₉는 수소원자, 탄소수 1내지 4의 알킬그룹, 탄소수 1내지 3의 알콕시그룹, 유리아미노그룹 또는 메틸 또는 디메틸아미노그룹을 나타낸다]을 나타내고; E는 수소원자 또는 시험관내에서나 생체내에서 쉽게 분해될 수 있는 보호그룹을 나타내며; Z는 치환체 X의해 치환된, 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹 또는 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬 그룹을 나타내고; X는 시아노그룹, 하이드록시그룹, 머캅토그룹, 아미노, 아미노카보닐, 아미노설포닐 그룹 또는 아미노 카보닐아미노그룹 또는 다음 일반식의 그룹들을 나타내며,

[여기에서 R₄는 탄소수 1내지 3의 직쇄 또는 측쇄알킬 그룹을 나타낸고, R₅는 수소 또는 탄소수 1내지 3의 알킬 그룹을 나타내거나, R₄및 R₅가 이들이 부착된 질소원자와 함께는 임의로 3원 내지 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있다]; n은 0 또는 1을 나타내고; R₆,R₇및 R₈은 서로 같거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, 유리아미노그룹, 알킬아미노 또는 디알킬아미노그룹, 하이드록시 또는 알콕시그룹, 포르밀아미노그룹, 지방족 아실아미노그룹, 아미노카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 디알킬아미노카보닐아미노그룹, 니트로, 알킬설포닐아미노그룹, 포르밀 또는 알킬카보닐그룹, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐 또는 알콕시보닐옥시그룹, 아미노카보닐, 알킬 또는 디알킬아미노카보닐, 아미노카보실, 알킬아미노카복실 또는 알콕시카보닐아미노그룹, 시아노, 머캅토, 알킬머캅토, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐그룹, 알킬 또는 디알킬아미노설포닐그룹, 하이드록시설포닐그룹 또는 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹을 나타내며 여기에서 상기 언급된그룹중의 값 알킬기는 1개 내지 3개의 탄소 원자 함유할 수 있다.