NO770703L - Fremgangsm}te for fremstilling av cefalosporiner - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av cefalosporinerInfo
- Publication number
- NO770703L NO770703L NO770703A NO770703A NO770703L NO 770703 L NO770703 L NO 770703L NO 770703 A NO770703 A NO 770703A NO 770703 A NO770703 A NO 770703A NO 770703 L NO770703 L NO 770703L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- carboxylic acid
- pharmaceutically acceptable
- carboxamido
- acceptable salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 32
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical group N1=NC=CC2=C1N=NN2 CBHTTYDJRXOHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 claims 2
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical group C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000150551 Khabarovsk orthohantavirus Species 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCNSUUOYGUQILP-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-2-methylpropyl) hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)C(Cl)OC(O)=O ZCNSUUOYGUQILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NN=N1 GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical class CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021594 Copper(II) fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CZWLTLZSKVJAHO-NQPNHJOESA-N [(6R)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl carbamate Chemical compound C(N)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1)C(C2N)=O CZWLTLZSKVJAHO-NQPNHJOESA-N 0.000 description 1
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical group CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GWFAVIIMQDUCRA-UHFFFAOYSA-L copper(ii) fluoride Chemical compound [F-].[F-].[Cu+2] GWFAVIIMQDUCRA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O hydron;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=[NH+]OC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N para-hydroxytoluene Natural products CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
hvori
A er en monocyklisk eller polycyklisk heteroaromatisk ring inneholdende minst et nitrogenatom som et heteroatom, og som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter.
R er en fenylgruppe som kan være usubstituert eller
substituert eller en tienylgruppe.
T er (1) en -C^-S-Het-gruppe, hvori Het er en tetrazo]> pyridazinring, en triazolopyridazinring$ eller en triazolo-
pyridinring, (2) en
gruppe hvori IL og R25som er
like eller forskjellige, hver 2 er et hydrogenatom eller en
(<C>1- )alkylgruppe, (3) en -CHgN^-gruppe eller ( h) en
-CH2S-D-gruppe hvori D er en gruppe valgt fra gruppen bestående av
hvori m og n hver en 0 til 3,
med den betingelse av at
(a) når HO-A-delen er en gruppe
hvori B representerer de ikke-metalliske atomer nodvendige for å fullstendiggjor en pyridinring, en pyrimidinring eller en pyrazolring, som hver kan være usubstituert eller substituert, er T gruppen -CH2SD hvori D har den ovennevnte betydning, og (b) når T er gruppen -CH^N^, da er R en substituert fenylgruppe,
og ikke-giftige farmasoytisk tålbare salter derav.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er angitt i patentkravene.
Oppfinnelsen vedrorer således fremstilling av nye cefalosporin-forbindelser som er nyttige som kjemoterapeutiske midler og som spesielt har pseudomonas-aktivitet i tillegg til en bredspektret antimikrobiell aktivitet.
Det er kjent at forbindelser av cefalosporinrekken som f.eks. cefalotin og cefazolin er meget effektive og anendes hyppig som kjemoterapeutiske midler for smittsomme sykdommer bevirket av gram-positive eller gram-negative bakterier.
Disse forbindelser av cefalosporinrekken har imidlertid ingen effekt på smittsomme sykdommer bevirket av pseudomonas
aeruginosa som har fått oket spredning i de senere år og ofte er meget vanskelige å helbrede. Forbindelser av cefalosporinrekken som er effektive mot pseudomonas aeruginosa har hittil ikke vært å få i handelen.
Som folge av undersokelser for å komme frem til en forbindelse av cefalosporinrekken med en sterk anti-pseudomonasaktivitet og en bredspektret antimikrobiell aktivitet, er det funnet at cefalosporiner med formel (I) som beskrevet ovenfor og de farmasoytisk tålbare salter derav har en sterk antimikrobiell virkning mot gram-positive såvel som gram-negative bakterier omfattende pseudomonas aeruginosa og er nyttige som antimikrobielle midler for behandling e-ller prevensjon av smittsomme sykdommer bevirket av gram-negative eller gram-positive bakterier.
Spesielt fremviser de ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser en bemerkelsesverdig antimikrobiell virkning mot bakterier som kjente forbindelser av cefalosporinrekken knapt er effektive mot, som f.eks. pseudomonas aeruginosa, indol-positiv proteus, serratia, enterobacte aerogenus, og cefaloEiditi-resistent E. coli.
Mer spesielt omfatter forbindelser med formel (I) fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse de folgende forbindelser med formler (I-a), (I-b) , (I-C) og (I-d):
hvori A representerer en monocyklisk eller/polycyklisk nitrogen-holdig heteroaromatisk gruppe, R representerer en fenylgruppe, en substituert fenylgruppe eller en tienylgruppe, Het representerer en tetrazolopyridazingruppe, en triazolopyridazin-gruppe eller en triazolopyridingruppe og R^ og R2, som er like eller forskjellige, står hver for et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1- 1* kar bona tome r , samt hvori R har den ovennevnte betydning, D representerer de ikke-metalliske atomer nodvendige for fullstendiggjoring av en pyridinring, en pyrimidinring eller pyrazolring, som hver kan være substituert eller usubstituert, og D representerer hvori n og m har den ovennevnte betydning, og til slutt
hvori A har den ovennevnte betydning, R^ representerer en hydroksygruppe, en beskyttet hydroksygruppe, en aminogruppe, en ureidogruppe eller en hydroksymetylgruppe, R^og R^representerer hver en substituent valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom, en nitrogruppe, en dialkylaminogruppe, en alkenoylamino-gruppe, en aminogruppe, en hydroksygruppe, en alkanoyloksygruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogeretom, en trifluorometylgruppe, en hydroksymetylgruppe og en sulfamylgruppe.
I de ovenstående formler (I), (I-a), (I-b) og (I-d) kan den heteroaromatiske ring representert ved A f.eks. være naftyridin, pyrazolopyridin, pyridopyrazin, pyridopyrimidin, pyridin, pyrimidin, pyridazin og triazin. Disse heteroaromatiske ringer for A kan være substituert med 1-*+- substituenter, hvorav eksempler er et halogen som f.eks. fluor, klor, brom, eller jod, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe en lavere alkyltiogruppe, en merkaptogruppe, en hydroksygruppe, en lavere alkoksymetylgruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en&rylsulfonylgruppe, en sulfamoylgruppe, en karbamoylgruppe, en aryloksykarbonylaminogruppe, en acetoacetylaminogruppe, en lavere alkylaminogruppe, en lavere dialkylaminogruppe, en lavere halo-alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en arylgruppe, en cykloalkylgruppe, en cykloalkylengruppe, og en heterocyklisk ring-gruppe
inneholdende 1 eller 2 nitrogenatomer.
Med hensyn til de ovennevnte grupper og elementer inneholdt deri såvel som de grupper og elementer som sxal beskrives i det folgende, betegner med mindre annet er angitt betegnelsen
"lavere alkyl" foretrukket en alkylgruppe eller et element med
opp til h karbonatomer, "lavere alkoksy" omfatter foretrukket en alkoksygruppe eller element med opp til h- karbonatomer, "lavere ålkanoyl" omfatter foretrukket en alkanoylgruppe eller element med opp til 5 karbonatomer, "lavere alkoksykarbonyl" omfatter foretrukket en alkoksykarbonylgruppe eller element med opp til 5 karbonatomer, "lavere alkyltio" omfatter foretrukket en alkyltiogruppe eller element med opp til h karbonatomer, "lavere alkoksy-metyl" omfatter foretrukket en alkoksymetylgruppe eller element med opp til 5 karbonatomer, "lavere alkylsulfonyl" omfatter foretrukket en alkylsulfonylgruppe eller element med opp til h karbonatomer, "arylsulfonyl" omfatter foretrukket en fenylsulfonyl-gruppe eller element, "aryloksykarbonylamino" omfatter foretrukket en fenyloksykarbonylaminogruppe eller element, "lavere alkyl-amino" omfatter foretrukket en alkylaminogruppe eller element med opp.til k karbonatomer, "lavere dialkylamino" omfatter foretrukket en dialkylaminogruppe eller element hvorav hver av alkylelementene derav har opp til h- karbonatomer, "lavere halo-alkyl" omfatter foretrukket en klor- eller fluor-substituert alkylgruppe eller element med opp til<*>f karbonatomer, f.eks. klorometyl, trifluorometyl, 2,2,2-trikloroetyl, "lavere alkenyl" omfatter foretrukket en alkenylgruppe eller element med opp til k- karbonatomer, "aryl" omfatter foretrukket en f enylgruppe eller element, "cykloalkyl" omfatter foretrukket en cykloalkylgruppe eller element med 3 "til 6 karbonatomer, "cykloalkylen" omfatter foretrukket en cykloalkylengruppe eller element med h- til 6 karbonatomer og "heterocyklisk ring inneholdende 1 eller 2 nitrogenatomer" omfatter foretrukket pyrrolidinyl, morfolyl, piperazinyl eller piperidinyl.
I formel (I) er hydroksygruppen på den heteroaromatiske ring A foretrukket bundet til et karbonatom i nabostilling til det karbonatom hvortil grupperingen
er b\indet.
I de ovenstående formler representerer R en fenylgruppe som kan være- usubstltuert eller substituert eller en tienylgruppe og betegnelsen "en fenylgruppe" som kan være substituert som angitt for R omfatter en eventuelt substituert fenylgruppe med formel
t
hvori Rg, R^og Rg er like eller forskjellige og representerer hvert et hydrogenatom, en nitrogruppe, en lavere dialkylaminogruppe, (foretrukket di(C1- )alkylaminqgruppe, en lavere alkanoylaminogruppe (foretrukket (C2- )alkanoylamino)gruppe, en lavere alkylsulfonamidogruppe (foretrukket (Cj - C1+)-alkyl-sulfonamido) gruppe, en aminogruppe, en hydroksygr.uppe, en lavere alkanoyloksygruppe (foretrukket (Cj- C^)alkanoyloksy)gruppe en lavere alkylgruppe (foretrukket (C^ - C^)alkyl)gruppe, en lavere alkoksygruppe (foretrukket (Cj - C^_)alkoksy)gruppe, et kloratom, et bromatom, et fluoratom, et jodatom, en trifluorometylgruppe, en hydroksymety3igruppe, eller en sulfamylgruppe, foretrukket et
hydrogenatom, en hydroksygruppe, et kloratom, et fluoratom eller en metoksygruppe.
Den heterocykliske ring representert ved symbolet Het- 1 -S-Het-gruppenkan være usuhstituert eller substituert med 1 til h (Cj - C^)alkyl-grupper, (C|- C^)alkoksy-grupper eller hydroksy-grupper.
Eksempler på passende grupper for Het omfatter tetrazolo/^f,5-b7-pyridåzin-6-yl, 3-hydEksypyridazino^3,2-c7s-triazol-6-yl, pyrido/2,1-o7-s-triazol~3-yl, s-triazolo/?+,3-b7pyridazin--3-yl, s-triazolo^^-bJZpyridazin-é-yl, 3-metyi!-s-triazolo^-,3-bJ7pyridazin-6-yl og lignende.
Videre representerer IL og R^hver et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med 1 til^fkarbonatomer. Passende eksempler på lavere alkylgrupper omfatter en metylgruppe, en etylgruppe, en propylgruppe, en n-butylgruppe, en isopropylgruppe, en iso-butylgruppe og en t-butylgruppe.
Den kondenserte heterocykliske ring
kan inneholde en eller flere substituénter som f.eks. en lavere (C1- C^)alkylgruppe, en lavere (C1- )alkoksygruppe, en lavere (C2- C^)alkanoylgruppe, en lavere ( C^ - C1+)alkoksykarbonylgruppe, en lavere (Cj- C1+)alkyltiogruppe, en merkaptogruppe, en hydroksygruppe, en lavere (C1- C^alkoksymetylgruppe, et halogenatom, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en lavere (C1- C^)alkylsulfonylgruppe, en arylsulfonylgruppe, en sulfamoyl-
gruppe, en karbamoylgruppe, en aryloksykarbonylaminogruppe, en acetoacetylamingruppe, en lavere (Cj- Clf)alkylamlnogruppe, en lavere (Cj- C^)alkylaminogruppe, en halo-CC^ - C^)alkylgruppe, en alkenylgruppe, en arylgruppe eller en (C^- C^)cykloalkyib-gruppe.
Eksempler på egnede ikke-giftige farmasoytisk tålbare salter av-ledet fra forbindelsene med formel CD omfatter natriumsaltet, kallumsaltet, kalsiumsaltet, magnesiumsaltet, trietylaminsaltet, dietanolaminsaltet, morfolinåaltet, prqpainsaltet, L-arginin-saltet og L-lysinsaltet.
a-karbonatornet i sidekjeden (fenylglycindelen) festet til 7-stillingen i formel (I) er et asymmetrisk karbonatom og det foreligger derfor to optisk aktive isomerer. Disse to ;isomerer (D-diastereoineren og L-diastereomeren) og DL-formen kan fremstilles ved den foreliggende fremgangsmåte, men D-diastereomeren foretrekkes.
Foretrukne eksempler på forbindelser som kan fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er som folger.
hvori A er en divalent heteroaromatisk ring valgt fra gruppen bestående av en naftyridinring, en pyrazolopyridinring, en pyridopyrazinring, en pyridopyrimidinring, en pyridinring, en pyridazinring, som hver/kan være usubstituert eller substituert med en (C^- CIf)alkylttogruppe, R er en usubstituert gruppe eller en fenylgruppe substituert med en eller flere substituenter valgt
fra gruppen bestående av en hydroksygruppe, en aminogruppe og en tienylgruppe; Het er en tetrazolopyridazingruppe, en triazolo-pyridazingruppe eller en triazolopyrldingruppe, som hver kan være usubstituert eller substituert med en hydroksygruppe eller en (C1- C^)alkylgruppe;
hvori A er en divalent heteroaromatisk ring valgt fra gruppen bestående av en naftyridinring, en pyridopyrimidinring og en pyridinring, som hver/kan være usubstituert eller substituert med en (Cj- Cif)alkyltiogruppe; R er en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med eri eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av en hydroksygruppe, en aminogruppe og et kloratom; R^og R2 er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom eller en (C^- C^)alkylgruppe; hvori A er en naftyridinring, en pyridopyrimidinring eller en pyrazolopyridinring, som kan være usjbstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av en (C^- C^)-alkylgruppe eller en (Cj- C]+)alkyltiogruppe 5 R er en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av en hydroksygruppe, en aminogruppe og et kloratom eller en tienylgruppe; D er en gruppe valgt fra gruppen bestående av grupper med formler hvori m og n hver er ;0 til 3?
hvori A er en naftyridinring, en pyridinring, en pyrimidinring, pyridazinring eller en triazinring, som hver er usubstituert eller substituert med en (Cj - C^)alkoksygruppe eller en hydroksygruppe; R^er en hydroksygruppe, en beskyttet hydroksygruppe, en aminogruppe, en ureidogruppe eller en hydroksymetylgruppe5R^og R^er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, en nitrogruppe, en di-CC^- C^)alkylaminogruppe, en (C2- C^)alkanoyl-gminogruppe, en aminogruppe, en hydroksygruppe, en (C2-
alkanoyloksygruppe, en (Cj- C^)alkylgruppe, en (Cj- C1+)alkoksygruppe, et halogenatom, en trifluorometylgruppe, en hydroksymetylgruppe eller en sulfamylgruppe.
Blant disse cefalosporiner foretiéckes folgende forbindelser:
(1) 7-^D-a-( k— hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)-a- (p-hydroksyf eny])aeetamida7-3- (tetrazolo,Æ-,5-i>7-pyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-^-karboksylsyre,
og de ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav, (2) 7- Æ>-a-(^-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)-a- (p-hydroksyf enyDacetamidc^^-^pyridb^jl-cy-é-triazol^-yltiometyD^-cef em-^-karboksylsyre og de ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav, (3) 7-/D-a- (^-hydroksypyridin-3-karboksamido)-oc- (p-hydroksyf enyl) acetamido/-3- (tetrazolo/i+^-Ja/- pyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-^-karboksylsyre og de ikke-giftige farmasoytisk tålbare salter derav,
( h) 7-/D-a- (J+-hydroksypyridin-3-karboksamido)-a- (p-hydroksyfenyl)acetamidu/-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-^-karboksylsyre og de ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav,
(5) 7-/D-a- (1+-hydroksypyridin-3-karboksamido)-a- (m-aminofenyl)acetamido/-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-<*>+-karboksylsyre og de ikke-gif tige,; ^.farmasoytisk
tålbare salter derav,
(6) 7-/ b- a- (lf-hydroksypyridin-3-karboksamido)-a-f enyl-acetamidoJ^^-karbamoyloksymetyl^-cefem-^-karboksylsyre og de ikke-giftige, ;farmasoytisk tålbare salter derav, (7) 7-/ b- a-(^-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)-a-(p-hydroksyfeny1)acetamidq7-3-karbamoyloksymety1-3-cefem-^-karboksylsyre og de ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav, (8) 7-/ b- a- (^f-hydroksy-1 ,5-naftyridin-3-karboksamido)-a-f enylacetamidg7-3-karbamoyloksymetyl-3-cef ern-^--karboksylsyre og de ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav, (9) 7-/ b- a- (M-hydroksy-1 ,5-naftyrin-3-karboksamido-a-(m-aminofenyl)acetamida7-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-^--karboksylsyre og de ikke-gif tige, farmasoytisk tålbare salter derav, (10) 7- :/ b- a- (2-me ty lt i o- 5,8- dihy d r o- 5- oks opy r id o/2,3- å7-pyrimidin-6-karboksamido)-a-(p-hydroksyfenyl)-acetamido«7-3-karbamoyloksymetyl-3-cef em-^-karboksylsyre og de ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav, (11) 7-Z5-a-(5,8-dihydro-5H-8-oksopyrido/3,2-d7pyrimidin-7-karboksamido)-a-(p-hydroksyfenyl)acetamidQ/-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-^-karboksylsyre og de ikke-gif tige, farmasoytisk tålbare salter derav, (12) 7-ZD-a-( k~ hydroksy-1,5-naftyrin-3-karboksamido-a-(3-kloro-^-hydroksyfenyl)acetamida7-3-karbamoyloksy-metyl-3-cefem-^-karboksylsyre og de ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav, (13) 7-Æ-a- (^--hydroksy-1 ,5-naf tyridin- 3-kar boksamido-a-(p-hydroksyf enyl)acet'amido7-3- (5-karboksyme tyl-1 ,3,lf-tiadiazol-2-yltiometyl)-3-cefeia-1+-karboksylsyre og de ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav,
(1^) 7-/D-a- (^f-hydroksy-1 ,5-naf tyridin- 3-kar boksamido-a-(p-hydroksyfenyl)acetatnido7-3- (1-karboksymetyl-1,2,3,^-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-^-karboksylsyre og de ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav,
05) 7-ZB-a- (^--hydroksy-1 ,5-naftyridin-3-karboksamido)-a-(p-hydroksyfenyl)acetamida73-azidometyl-3-cefem-^-karboksylsyre og de ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved hjelp av folgende metoder: Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å omsette en karboksylsyre med formel (II) hvori A har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (III)
hvori R og T har den ovennevnte betydning, eller et salt eller derivat derav.
Mer spesielt kan inerte løsningsmidler anvendes ved omsetningen mellom forbindelsene med formler (II) og (III) og omfatter polare løsningsmidler som f.eks. diklormetan, kloroform, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, metylisobutylketon, etyl-alkohol, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, nitrometan, heksametylfosfor-triamid, sulfolan o.l. , og ikke-polare løsningsmidler som f.eks. benzen, toluen, petroleter, n-heksan o.l., og blandinger derav, disse løsningsmidler kan også anvendes i kombinasjon med vann.
De reaktive derivater av forbindelsene med formel (II) betyr reaktive derivater av en karboksylgruppe, f.eks. et syrehalogenid, et syreanhydrid, et syreazolid, en aktiv ester, et syreazid o.l. Mer spesielt omfatter eksempler på disse reaktive derivater blandede syreanhydrider eller symmetriske syreanhydrider med syrer såvel som dialkylf osf orsyrer , f enylf osf orsyre , dif enylf osf orsyr-e , dibenzylfosfbrsyre, halogenerte fosforsyrer, dialkylfosforsyrling, svovelsyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre, alkylkarbonater, alifatiske karboksylsyrer som f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylbutansyre, syreazolider med imidazol, substituerte imidazoler, dimetylpyrazol, triazol, tetrazol o.l., samt aktive estere som f.eks. cyanometylesteren, metoksymetylesteren, vinylesteren, propargylesteren, p-nitrofenyl-esteren, 2,-^-dinitrof enylesteren, triklorofenylesteren, penta-klorofenylesteren, metansulfonylfenylesteren, fenylazofenyl-esteren, fenyltiofenylesteren, p-nitrofenyltioesteren, p-cresol-tioesteren, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester , piperidylester, 8-quinolyltioester, og estere med N,N<*->dimetyl-hydroksylamin, 1-hydroksy-2(1H)~pyridon, N-hydroksysuccinimid eller N-hydroksyftalimid.
Videre, når forbindelsene med formel (II) anvendes i form av den fri syre (eller saltet derav), er det foretrukket å gjennomforev reaksjonen i nærvær av koblingsmidler som f.eks. N,N'-dicyklo- heksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N-morfolinoetylkarbodiimid, N-cykloheksyl-CH-dietylaminocykloheksyXkarbodiimid, N,N"-dietyl-karbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid, N,N'-karbonyldi(2-metylimidazol), pentametylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, alkoksyacetylener, 1-alkoksy-1-kloretylener, trialkyl-fosfiter, polyfosforsyre-etylester, polyfosforsyre-isopropylester, fosforoksyklorid, oksalylklorid, trifenylfosfin, dietylfosfonyl-azid, difenylfosfonylazid, 2-etyl-7-hydroksybenzisokazoliumsalter, 2-etyl-5-(m-sulfonyl)isoksazolium-hydroksyd-indre salter, (kbrometylen)dimetyl-ammoniumklorid o.l.
Eksempler på salter av forbindelser med formel (III) omfatter et alkalimetallsalt eller et jordalkalimetgllsalt (f.eks. natrium, kalium, kalsium, etc. salter) av syrer med formel (III),
organiske aminsalter som f.eks. trimetylamin, trietylamin, quinolin, collidin, etc. salter) av syrene med formel (III)5og organiske sulfonsyresalter som f.eks. toluensulfonsyre-, naftalensulfonsyre-, tetralensulfonsyre, trifluoreddiksyre, saltsyre-salter etc. av syrene med formel (III).
Derivatene av forbindelsene med formel (III) kan være karboksyl-beskyttede derivater hvori karboksylgruppen er beskyttet med en konvensjonell beskyttende gruppe, og disse derivater kan være i form av esteren, amidet eller anhydridet derav.
Eksempler på disse karboksyl-beskyttede derivater omfatter en silyl-ester, en organi-tin-ester, en toluensulfonyl-etylester,
en p-nitrobenzyl-ester, en benzyl-ester, en fenacyl-ester, en 2-furylmetyl-ester, en difenylmetyl-ester, en substituert difenylmetyl-ester, en p-metoksybenzyl-ester, en trityl-ester, en benzoyloksymetyl-ester, en lavere alkanoyloksymetylester, en dimetylmetylenamino-ester, en p-nitrofenyl-ester, en metylsulfonyl-fenyl-ester, en metyltiof enyl-ester, en t-butyl-ester, en<*>f-pico]$.-ester, en jodoetylester, en trikloroetyl-ester, en ftalimido-metyl-ester, en 3A~dimet^sy~ eller 3,5-dimetyl-benzyl-ester,
en 2-nitrobenzyl-ester, en 2,2'-dinitrobenzyl-ester, en acetyl-oksykarbonyl-gruppe, eller en trikloroetyl-ester derav, og
forbindelsene med formel (III) hvori karboksylgruppen er beskyttet med en gruppe av formel en gruppe med formel -N=CH-R<*>(hvori R<1>er en alkylgruppe eller en arylgruppe) eller en gruppe med formel
I tilfellet med silyl-esteren kan andre eventuelle substituenter
i forbindelsen med formel (III), som f.eks. en hydroksygruppe eller en aminogruppe være silylert.
I tilfellet av disse derivater av forbindelser med formel (III) kan deres saltsyresalter, p-toluensulfonsyresalter, naftalen-sulfonsyresalter eller tetralen-sulfonsyresalter også anvendes.
Den karboksylbeskyttende gruppe kan fjernes etter reaksjonen under milde betingelser, om dette er nodvendig. F.eks., kan den fjernes Ved en solvolyse som f.eks. en hydrolyse og en alkoholyse, en katalytisk hydrogenering, en reduksjon, en oksydasjon, en nuklefil substitusjonsreaksjon, en fotokjemisk reaksjon eller en enzymatisk reaksjon.
Reaksjonen mellom syren med formel (II) eller det reaktivederivat derav og forbindelsen med formel (III) eller derivatet derav kan generelt gjennomføres ved en temperatur på fra omtrent
-50 til omtrent +50°C.
Utgangsmaterial-forbindelsene med formel (II) og deres reaktive derivater er kjente forbindelser og kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks. som beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 68, 1317 (19^6); J. Chem. Soc. (c) , 1 9B6. 18i6: qJ. Chem. Soc. 1953. lH75; Helvetica Chimica Acta. 32? 13^ (195^)» Chem. Pharm. Bull.. 12, (7), 1>+82 - 6 (1971); J. Am. Chem. Soc.. 28, 1938 (1956);
J. Het. Chem.. 2, 235 (1972); Roczuiki Chemii, 1+8, (2) 321-M-(197*0 .
Utgangsmaterial-forbindelsene med formel (III) hvori T er en gruppe representert av -CE^-S-Het kan fremstilles på konvensjonell måte ved å omsette en forbindelse med formel (IV)
hvori Het har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel (V)
hvori R har den ovennevnte betydning.
Denne prosess kan gjennomfares hovedsakelig på samme måte som prosessen med å omsette forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III).
Forbindelsene med formel (III) hvori T er
og R.|og R2er som ovenfor definert kan fremstilles ved metoden beskrevet i tysk Offenlegungsschrift (DT-OS) nr. 2.203.653.
Forbindelsene med formel (III) hvori T er -CR^-S-D (hvori D er som definert ovenfor) kan fremstilles ved metoden beskrevet i japansk patentansokning (OPI) nr. 5V?80/76 og 88990/76.
Forbindelsene med formel (III) hvori T er -CR^N^kan fremstilles ved den metode som er beskrevet i britisk patentskrift 1.297.069.
En alternativ metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I) omfatter omsetning mellom en acylaminokarboksylsyre med formel (VI)
hvori A og R har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (VII)
hvori T har den ovennevnte betydning, eller et derivat derav, for oppnåelse av forbindelsen med formel (I).
Den ovennevnte reaksjon kan gjennomfores unde-r de reaksjons-betingelser som er angitt for reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III).
Forbindelsene med formel (VI) beskrevet ovenfor er kjente forbindelser og kan fremstilles ved hjelp av en konvensjonell metode, f.eks. som beskrevet i US patentskrift nr. 3.95^-733.
Forbindelsene med formel (VII) som beskrevet ovenfor kan fremstilles ved kjente metoder som beskrevet i japansk patentansokning 40PI) nr. 58089/75?japansk patentpublikasjon nr. 5550/72, britisk patentskrift nr. 1.297-069 og tysk Auslegeschrift (DT-OS) nr. 2.203.653.
En alternativ metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I-a) og (I-c) omfatter omsetning av et N-acylamino-a^arylacetamidocefalosporin med formel (VIII)
c
hvori A og R har den ovennevntet betydning, med en tiol-
forbindelse med formel (IX) hvori U representerer Het eller D, hvorav hver er definert tidligere, for fremstilling av en forbindelse med formel (I-a) eller (I-c):
hvori A, R og U er som angitt ovenfor, under anvendelse av en konvensjonell metode som beskrevet i f.eks. japansk patentpublikasjon nr. 12136/71 , 23^0/71 og 11+731+/71 , japansk patent-ansoknihg (OPI) nr. 68593/73, J. Chem. Soc.. 1965. side 5015, etc.
Reaksjonen kan f.eks. gjennomfores i et inert løsningsmiddel som f*eks. vann. Organiske løsningsmidler som f.eks. aceton, acetonitril, metanol, etanol, dimetylformamid og lignende kan anvendes i kombinasjon med vann og en passende puffer kan også anvendes. Når forbindelsene med formel (VIII) anvendes i form av den fri karboksylsyre, gjennomfores reaksjonen fortrinnvis i nærvær av en base som f.eks. natriumbikarbonat eller trietylamin. Reaksjonen gjennomfores generelt foretrukket ved omtrent 50 til 60°C.
En ytterligere alternativ metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I-a) og (I-c) omfatter omsetning av en forbindelse med formel (X)
hvori B og R har den ovennevnte betydning, Y representerer et halogenatom eller en rest og R" representerer et hydrogenatom eller en estergruppe som lett kan fjernes, med et heterocyklisk tiolforbindelse med formel (IX) hvori U har den ovennevnte betydning, som omhandlet i £eks. japansk patentansokning (OPI) nr. 117<1>+87/7l+. Dvs. at reaksjonen mellom forbindelsen med formel (X) og den heterocykliske tiolforbindelse kan gjennomfores i et løsningsmiddel som f.eks. dimetylf ormamid , heksametylf osf ortriamid o.l* , i nærvær av en metallforbindelse som f.eks. cupricklorid>cupricbromid, cupricfluorid, kobbersulfat o.l., ved en temperatur på omtrent 0 til 100°C. En annen metode for fremstilling av forbindelsen med formel (I-d) går ut på å omsette et N-acylamino-a-arylacetamidocefalosporin med formel (XI) hvori A, R^, R^og R^. har den ovennevnte betydning, med natriumazid (NaN^) for å fremstille den tilsvarende forbindelse med formel (I), som beskrevet i f.eks. J. Chem. Soc.?1965«5015» Mer spesielt kan den ovennevnte reaksjon gjennomfores under anvendelse av et løsningsmiddel som f.eks. vann, foretrukket en bufferlosning, eller en blanding derav med et organisk losniigs-middel, f.eks. som beskrevet ovenfor, ved en temperatur på omtrent 50 til 60°C En alternativ metode for fremstilling av forbindelsen med formel (I-b) går ut på å omsette en forbindelse med formel (XII) hvori A og R har den ovennevnte betydning og E representerer en esterrest som lett kan fjernes, med en forbindelse med formel (XIII) hvori X representerer et halogenatom, eller en forbindelse med formel(XIV)
hvori Z representerer et hydrogenatom eller en metoksygruppe, for å fremstille den tilsvarende forbindelse med formel (I), som omhandlet i f.eks. hollandsk patentpublikasjon nr. 7.216.136 og 7.216.137.
Forbindelsene med formel (I) fremstilt ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er verdifulle som antibakterielle midler, tilsetningsmidler i fastoffer for dyr, terapeutiske midler for fjærkre og mennesker og dyr, og er spesielt nyttige ved behandling av smittsomme sykdommer bevirket av gram-positive bakterier som f.eks. stafylokkus aureus,.stafylococcus epidermidis, stafyloccus pyogenes, diplocuccus pneumoniae, sarcina lutea, bacillus subtilis, clostridium perfringens og corynebakterium difteriae, og gram-negative bakterier som f.eks. escherichia coli, neisseria gonouhoeae, salmonella tyfi, klebsiealla pneumoniae, shigalla dysenteriae, shigella flexneri, shigella sonnei, enterobacter aerogenes, proteus mirabilis, proteus valgaris, pseudomonas aeruginosa og serratia marcescens. For behandling eller prevensjon av disse smittsomme sykdommer anvendes de nevnte forbindelser, enten individuelt eller i kombinasjon med en farmasoytisk tålbar bærer eller et fortynningsmiddel, eller en annen andre aktive bestanddeler, f.eks. en annen eller andre kjemoterapeutiske midler, ved intramuskulær eller intravenos tilforsel til et individ*
Doseringen av forbindelsene med formel (I) vil variere med kroppsvekten, alder og forholdene for et individuelt individ, bakterietype, og de farmakokinetiske egenskaper av den spesielle forbindelse som velges. Selv om den spesielle dosering bestemmes av en lege som tar visse faktorer i betraktning, tilfores forbindelsene med formel (I) vanligvis onskelig intramuskulært eller intravenost i doser på fra 2 mg/kg kropps-vekt/dogn til<1>+00 mg/kg kroppsvekt/dogn, foretrukket fra 8 mg/kg kroppsvekt/dogn til 120 mg/kg kroppsvekt/dogn i en enkelt dose eller i deldoser 1 til 5 ganger daglig.
For intramuskulær eller intravenos tilfbrsel kan forbindelsene anvendes i form av sterile losninger eller suspensjoner inneholdende ytterligere en farmasoytisk tålbar bærer eller fortynningsmiddel som f.eks. vann, saltlosning, ringers losning, glycerol, polyetylenglycol, etc. Disse preparater eller sammen-setninger kan også inneholde egnede ytterligere material som f.eks. stabiliseringsmidler, buffsubstanser, fuktemidler, emulgeringsmidler, lokal-bedovelsesmidler, eller salter som regulerer det osinotis&e trykk. Forbindelsene med formel (I) kan også innfores utvortes i form av en salve eller krem til huden eller andre organer som et steriliserende eller desinfiserende middel.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved hjelp av de folgende eksempler/6g samménligningseksempler hvori med mindre annet er angitt, prosentangivelse og forhold er på vektbasis.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 7-/E>-oc- (^hydroksy-1 ,5-naftyridin-3-karboksamido)-oe-p-hydr oksyf enylacetamido7-3- (tetraxolo^+,5-h7pyridazin-6-yl-tiometyl)-3-cefem-^-karboksylsyre
1,23 g natrium-7-J5-a-(^-h]droksy-1 ,5-naf tyridin-3-karboksamido)-a- p-hydr oksyfenylacetamidq7-3-acetoksyme ty 1-3-cefem-^-karboksylat, 0,20 g natriumbikarbonat og 20 ml av en fosfatbuffer (pH 6,^)
ble oppvarmet ved en temperatur på 60°C og en losning av 0,^16 g 6-merkaptotetrazolo^f,5-b7pyridazin i 10 ml aceton ble tilsatt dråpevis dertil. Etter fullfort dråpevis tilsetning fikk den resulterende blanding reagere i 12 timer og 20 min. ved den samme temperatur.
Den således oppnådde homogene reaksjonslosning ble så isavkjolt hvorved det ble utfelt krystaller*; Krystallene ble utfelt på denne måte vble filtrert, vasket med 95$ etanol og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 0,38 g av den i overskriften nevnte forbindelse som natriumsaltet.
Smeltepunkt: 267 - 27h°C (spalting)
LR-absorbsjon: >) ^jol16^0' 1610
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 7-Æ-a-(^f-hydroksy-1 ,5-naftyridin-3-karboksamido)-a-p-hydroksyfenylacetamido/-3-(pyrido/2,1-c7-s-triazol-3-yltiometyl)-3-cefem-lf-karboksylsyre
1,23 g natrium-7-ZP-a-(<l>+-hydroksy-1,5-naftyrin-3-karboksamido)-a-p-hydroksyf enylacetamid<27-3-acetoksymetyl-3-cef em-^-karboksylat, OjU-5 g natriumbikarbonat, 20 ml av en fosfatbuffer (pH 6,1+),
0,906 g 3-raerka<p>top<y>rido^,1-cJr-JI-triazol og 20 ml aceton ble innfort i reaktor, og den resulterende blanding fikk reagere i 23 timer ved en temperatur på 60°C under omtoring. Den resulterede losning ble så avkjolt og innstilt til pH 3,2 til 3,6 med 6N saltsyre. Etter.omroring av blandingen under isavkjoling ble de utfelte krystaller frafiltrert, vasket med vann og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 0,88 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smeltepunkt! 221 - 221+°C (spalting)
r -1
IR-absorbsjon:>^..ol 1760, 1655, 1610
EKSEMPEL
Fremstilling av 7~/ b- a- (1+-hydroksypyridin-3-karboks^mido)-oc-p-hydroksyf enylatamidc^-3-cfetrazolo/T+,5-b7pyridazin-6-yltmometyl)-3-cefem-^-karboksylsyre
Til en losning av 9 ml dimetylsulfoksyd, 0,606 g trietylamin og 0,<1>+72 g<l>+-hydroksypyridin-3-karboksylsyre N-hydroksysuccinidester ble det tilsatt 1,25 g av trifluoreddiksyre-saltet av y-( D- a-amino-a-p-hydroksyf enylacetamido)-3- (tetrazoloZl+,5-ti/pyridazin- 6-yltiometyl)-3-cefem-^-karboksylsyre og blandingen fikk reagere i 12 min. ved romtemperatur (omtrent 20 til 30°C). Reaksjonslosningen ble så tilsatt dråpevis til 200 ml aceton, og 100 ml dietyleter ble videre tilsatt dertil hvorved de derved utfelte krystaller ble f raf Utrert til å gi 0,99 g (utbytte: 70,2$) av den i overskriften nevnte forbindelse som trietylaminsaltet.
Det resulterende trietylaminsalt ble opplost i 10 ml vann og opplosningen ble deretter innstilt til pH 3 naed 2N saltsyre under omroring under isavkjoling. De således oppnådde gellignende krystaller ble videre tilsatt 15 ml vann og 6 ml metanol for derved å bevirke dannelse av syrekrystaller. De utfelte krystaller ble filtrert, vafebet med metanol og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 0,8<!>+ g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Den resulterende forbindelse ble opplost i.8 ml dimetylsulfoksyd, og 0,26 g natrium-2-etylheksanoat ble tilsatt dertil etterfulgt av omroring av blandingen i 20 min. ved romtemperatur. Reaksjonslosningen ble så tilsatt dråpevis til 200 ml aceton. De utfelte krystaller ble filtrert, vasket i rekkefolge med aceton og dietyleter og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 0,85 g av den i overskriften nevnte forbindelse som natriumsaltet.
Smeltepunkt: 2^3 - 257°C (spalting)
. IR-absorbsjon:>){J~j±1760, 1660, 1630, 1610
EKSEMPEL k
Fremstilling av 7-^D-a- (1+~hydroksypyridin~3-karboksamido)-oc-p-hydroksyf enylacetamid(27-3-karbamoyloksymetyl-3-cef em-if-karboksylsyre
k-, 22 g 7-(D-a-amino-a-prhydroksyfenylacetamido^-Osarbamoyloksy-metyl)-3-cefem-^-karboksylsyre, 2,02 g trietylamin og 30 ml dimetylsulfoksyd ble omrort ved romtemperatur, og 2,36 g 5+-hydr^ksypyridin-3-karboksylsyre N-hydroksysuccinimidester ble så tilsatt dertil hvorved blandingen fikk reagere i 20 min. ved den samme temperatur under omroring. Deretter ble 1,66 g natrium 2-etylheksanoat tilsatt til den resulterende reaksjons-blanding, og 10 min. senere ble reaksjonslosningen tilsatt dråpevis til 500 ml aceton. Den utfelte i overskriften nevnte forbindelse som natriumsalt ble filtrert og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk og ga 3?82 g av det torrede produkt.
EKSEMPLER 5 til ' i 2
De folgende forbindelser ble syntetisert på samme måte som beskrevet i eksempel<*>+ - •
Resultatene av de antimikrobielle forsok med disse forbindelser ved testing in vitro i samsvar med anerkjent metode er angitt i den etterfølgende tabell.
v
EKSEMPEL 13
Fremstilling av (^-hydroksy-1 ,5-naftyridin-3-karboksamido)-a-p-hy dr oksy f enylace tamid oj7- 3- (5-karboksyme tyl-1 ,3 ,*+-1 iadi azol-2-yltiometyl)-3-cefem-^-karboksylsyre
1,23 g natrium-7-/D-a-(V-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)-a-p-hydr oksyf enylace tamidii7-3-acetoksymetyl-3-cefem-lf-karboksylat, 0,20 g natriumbikarbonat og 20 ml av en fosfatbuffer (pH 6,^+) ble oppvarmet ved temperatur 60°C og en losning av 0,^8 g (5-merkapto-1 ,3,lf-tiadiazol-2-yl)addiksyre i 10 ml aceton ble tilsatt dråpevis dertil. Den resulterende blanding fikk så reagere i 15 timer ved den samme temperatur. Reaksjonslosningen ble avkjolt og syret med 6N saltsyre. Det dannede bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann til å gi den i overskriften nevnte forbindelse. Det resulterende produkt ble omdannet til natriumsaltet under anvendålse av natrium-2-etylheksanoat på vanlig måte.
IR-absorbsJonsv)^^^ 1770, 1650, 1610
Den antimikrobielle virkning av denne forbindelse var som folger:
EKSEMPEL IM-
Fremstilling av 7-</D-a- (^-hydroksy-1 ,5-naf tyridin- 3-karboksamido)-a-p-hydroksyfenylacetamidq/-3-(1-karboksymetyl-1,2,3,^-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cef em-^t-karboksylsyre
Den i overskriften nevnte forbindelse som natriumsaltet ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 13, men under anvendelse av '5-merkapto-1Hf,tetrazol-1-eddiksyre i stedet for (5-merkapto-1 ,3,1+-tiadiazol-2-yl)eddiksyre.
„ -1
IR-absorbsjon;^°"Jol 1765, 1655, 1610
Den antimikrobielle virkning av denne forbindelse var som folger:
EKSEMPEL 15
Fremstilling av 7-Æ>-a-(^-hydroksy-1,5-naftyrin-3-karboksamido)-a-p-hydr oksyfenylacetamidQ7-3-azidometyl-3-cefem-!+-kar boksylsyre
En losn&ng av 2,0 g" av natriumsaltet av 7-ZD-oc-(^-hyairoksy-1 ,5-naftyridin-3-karboksamido)-a-p-hydroksyfenylacetamido7-3-acetoksymetyl-3-cefem-^karboksylsyre, 0,328 g natriumbikarbonat, 0,635 g natriumazid og<*>+0 ml av en fosfatbuffer (pH 6,<*>+) fikk reagere i 18 timer ved en temperatur .på 55°C under omroring. Uopploselig substans ble frafUtrert under oppvarming, og filtratet fikk så stå ved romtemperatur hvorved den dannede uklarhet ble frafiltrert. Den resulterende reaksjonslosning ble så innstilt til pH 2 med 6N saltsyre, og de utfelte krystaller ble frafiltrert og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 0,80 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Denne forbindelse ble opplost i 5 ml dimetylsulfoksyd, og den resulterende blanding ble utfelt på nytt med 30 ml metanol til å gl 0,55 g renset produkt.
Det resulterende produkt ble videre opplost i 2 ml dimetyl-sulf oksyd, og 0,168 g natrium-2-etylheksanoat ble tilsatt dertil. Etter omroring av blandingen i 10 min. ble 30 ml aceton ytterligere tilsatt dråpevis dertil. Det utfelte ratbiumsalt ble frafiltrert, vasket med aceton og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 0,50 g av den i overskriften nevnte forbindelse som natriumsalt.
Smeltepunkt: 283 - 290°C (spalting)
IR-absorbsjon: Nujol 2100' 1765> 165°' 1610
EKSEMPEL 16
Fremstilling av 7-^5-a-(^-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)-a-p-hydroksyfenylacetamido7-3-azidometyl-3-cefem-^-karboksylsyre
Til en suspensjon av 1,<1>+3 g ^-hydroksy-1 ,5-naftyridin-3-karboksylsyre N-hydroksysuccinimid-ester, 1,01 g trietylamin og 30 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt 2,11 g 7-(D-oc-amino-p-hydroksyf enylacetamido)-3-aminokarboijyloksymetyl-3-cefem«!+-karboksylsyre, og blandingen fikk reagere i ko min. ved romtemperatur under omroring. En liten mengde uopploselige materialer ble så frafiltrert og filtratet ble tilsatt dråpevis til 600 ml aceton. De utfelte krystaller ble frafiltrert og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 2,7 g av den i overskriften nevnte forbindelse som trietylaminsaltet. Natriumsaltet av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt under anvendelse av natrium-2-etylheksanoat på samme måte som beskrevet i eksempel 15-
Det resulterende produkt var det samme som oppnådd i eksempel 15 og viste samme IR-absorbsjon, NMR-spektrum og RF-verdi (tynn-skiktskromatografering under anvendelse av silikagelplate).
EKSEMPEL 17
Fremstilling av 7-^D-a-(^—hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)-a-p-hydroksyfenylacetamidQ7-3-aminokarbonyloksymetyl-3-cefem-^-karboksylsyre
1,70 g D-a-(^-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksamido)-a-p-hydroksyfenyleddiksyre, som kan syntetiseres ved hjelp av syntesemetoden beskrevet i US patentskrift nr. 3'95<*>+«733, ble opplost i 60 ml dimetylsulfoksyd, og 0,89 g N,N'-karbonyldiimidazol-ble tilsatt til den resulterende blanding ved romtemperatur under omroring. 30 min. senere ble en losning av 1,36 g 7-amino-3- • aminokarbonyloksymetyl-3-cefem-^-karboksylsyre, 0,76 g trietylamin og 30 ml dimetylsulfoksyd tilsatt dertil etterfulgt av at blandingen fikk reagere i 6 timer underomroring. Reaksjonslosningen ble så tilsatt til 1,5 1 aceton og det dannede bunnfall ble filtrert. Det filtrerte produkt ble opplost i 50 ml vann og losningen innstilt til pH 2 med 3N saltsyre under isavkjoling.
Det således dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 1,8 g. av den i overskriften nevnte forbindelse. Natriumsaltet av dette produkt som ble oppnådd under anvendelse av natrium-2-etylheksanoat ble bekreftet å inneholde forbindelsen oppnådd i eksempel 7.
De folgende forbindelser kan også oppnås i samsvar med fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen under anvendelse av metoder beskrevet ovenfor.
De folgende referenseeksempler gis for å Illustrere fremstillingen av utgangsmaterialene anvendt for fremstilling av forbindelsene ved fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse og de ovrige fremstilles på samme måte.
Referenseeksempel 1
Fremstilling av 7- ^D-oc- (^-hydroksy-l ,5-naf tyr idin-3"
karboksamido)-oc-p-hydroksyf enylacetamido7-3-acetoksymetyl-3-cefem-<>>+karboksylsyre
0,965 g av trifluoreddiksyresaltet av 7-(D-a-amino-a-p-hydroksyfenylacetamido)-3-acetoksymetyl-3-cefem-^-karboksylsyre ble opplost i 8 ml dimetylsulfoksyd og 0,5^5 g trietylamin ble tilsatt dertil. Deretter ble 0,516 g ^-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksylsyre N-hydroksysuccinimid-ester tilsatt dertil etterfulgt av omroring av blandingen i 1 time og 15 min. ved romtemperatur. 0,598 g natrium-2-etylheksanoat ble så tilsatt til den resulterende losning og blandingen ble omrort i 10 mins.; etterfulgt av utfiltrering av uopploselig material. 100 ml aceton ble tilsatt til filtratet, og de utfelte krystaller ble så frafiltrert og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 0,93 g av den i overskriften nevnte forbindelse som natriumsaltet med smp. (spalting) på 261 - 265°C.
Referenseeksempe], 2
Fremstilling av 7-ZD-oc-(^-hydroksypyridin-3-karboksamido)-a-p-hydr oksy f enylace tamido/-3-acet oksyme ty 1-3-cefem-lf-karboksylsyre
Til en losning av 6 ml dimetylsulfoksyd, 0,566 g trietylamin og 0,M+1 g ^-hydroksypyridin-3-karboksylsyre N-hydroksysuccinimid-ester ble tilsatt 1 g av trifluoreddiksyresaltet av 7-(D-oc-amino- a-p-hydroksyfenylacetamido)-3-acetoksymetyl-3-cefem-^-karboksylsyre, og blandingen fikk reagere i 1<*>+ min. ved romtemperatur under omroring. Reaksjonslosningen ble så tilsatt dråpevis til 250 ml aceton og 100 ml dietyleter ble ytterligere tilsatt dertil. De utfelte krystaller ble frafiltrert og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 0,99 g (utbytte 82,5$) av den i overskriften nevnte forbindelse som trietylaminsaltet med et smp. på 135°C for sammenfalling og 1*4-2 til 11+7°C for spalting.
Dette trietylaminsalt ble tilsatt til en losning av 0,31 g natrium-2-etylheksanoat i 8 ml dimetylsulfoksyd, og blandingen ble omrort i 10 min. ved romtemperatur. Deretter ble den resulterende blanding tilsatt til 180 ml aceton og 50 ml dietyleter. De utfelte krystaller ble frafiltrert og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnte forbindelse som natriumsaltet med et smp.
(spalting) på 150 til 165°C
'Referenseeksempel 3
Fremstilling av 7-aminc~3-(tetråzoloJ+,5-bw7pyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-^-karboksylsyre
2,72 g 7-aminocefalosporansyre ble suspendert i 16 ml vann og 8 ml aceton, og ensuspensjon av 2,1 g natriumbikarbonat i 16 ml
vann ble tilsatt dråpevis dertil i lopet av 7 min. Innvendig temperatur i reaktoren ble så oket til 50°C og en suspensjon av 2,3 g 6-merkaptotetrazolo^,5-ti7pyridazin i 35 ml aceton ble tilsatt dråpevis dertil i lopet av 10 min. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakelop i 6 timer ved en stabil indre temperatur i reaktoren på 61°C etterfulgt av at blandingen som var kokt under tilbakelop, ble satt bort* pH i opplosniingen var 8 og deretter ble blandingen justert til pH 3,6 med 6N saltsyre under isavkjoling, idet pH ble målt ved hjelp av et pH-meter og blandingen ble deretter omrort i 1 time. De utfelte krystaller ble frafiltrert og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 2,39 g av den i overskriften nevnte forbindelse med et smeltepunkt (spalting) på 202 til 205°C-.
Referenseeksempel h
Fremstilling av 7-ainino-3-(s-triazolo(/<I>f,5-k7pyrida2in-6-yltiometyl>3-cefem-l+-karboksylsyre
«"2,72 g (0,01 mol) 7-aminocefalosporansyre ble suspendert i 20 ml vann og 10 ml aceton og en suspensjon av 1,89 g natriumbikarbonat i 10 ml vann ble tilsatt dråpevis dertil i lopet av 10 min. Den indre temperatur i reaktoren ble så hevet til 50°C og en suspensjon av 1,9 g (0,0125 mol) 2,3-triazolo-$,0/pyridazin-6-tiol i 20 ml aceton ble tilsatt dråpevis dertil i lopet av 8 min. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakelop i h timer ved en stabil indre temperatur i reaktoren på 63°C etterfulgt av isavkjoling. Etter at den indre temperatur i reaktoren nådde 3 til h°C ble blandingen innstilt til pH 5 med 6N saltsyre under
isavkjoling og deretter omrbrt i 10 min. for å justere blandingen til pfi 3,6. Etter 1 times omroring ble de utfelte krystaller frafiltrert, vasket med 10 ml vann og 2 ganger med 10 ml aceton og torket over fosforpentoksyd .under redusert trykk til å gi 2,58 g (utbytte 72,5$) av den i overskriften nevnte forbindelse med et smp* (spalting) på 187°C.
Rensing
En suspensjon av 1 g av det således oppnådde råprodukt i 10 ml vann ble omrort under isavkjoling, og 9 ml 12N saltsyre ble dråpevis tilsatt dertil porsjonsvis i lopet av 10 min. 20 min. etter omrbringen ble uopplbselig material frafiltrert og moderluten ble innstilt til pH 3,6 med 7 ml 30$ natriumhydroksyd og 3 ml 10$ natriumhydroksyd. Deretter ble den resulterende blanding omrbrt i 1 time og de utfelte krystaller ble frafiltrert og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 0,8<*>+ g (utbytte: 8*+$) av den i overskriften nevnte forbindelse med smp. (spalting) på 19^°C.
Den samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor ble fulgt ved å anvende 10,7<*>+ g (0,0395 mol) 7-aminocefalosporansyre, 13<*>+ ml vann, 7»5 g natriumbikarbonat og 7?5g 2,3-triazolo-790-pyridazin-6-tiol til å gi 10,53 g (utbytte: 75$) av den i overskriften nevnte forbindelse som rå krystaller. Denne forbindelse ble funnet å ha et smp. (spalting) på 189 til 192°C.
Deretter ble samme :rensemetode som beskrevet ovenfor fulgt ved å anvende 10 g av det således oppnådde råprodukt til å gi 8,2 g (utbytte: 82$) av den rensede i overskriften nevnte forbindelse med smp. (spalting) på 19<*>+°C.
i
Referenseeksempel 5
Fremstilling av 7-amino-3-(pyrido^,1-q7-s-triazol-3-yltiometylZ-S-cefem-^-karboksylsyre
2,72 g (0,01 mol) 7-aminocefalosporansyre ble suspendert i 18 ml vann, og en suspensjon av 2,1 g (0,025 mol) nirium-bikarbonat i 20 ml vann ble tilsatt dråpevis dertil i lopet av
10 min. Den indre temperatur i reaktoren ble så hevet til 50°C og en suspensjon av 1,81 g (0,0125 mol) 3-merkaptopyrido/2,1-c/- s-triazol i 35 ml aceton ble tilsatt dråpevis dertil i lopet av 10 min. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakelop i h timer ved en stabil indre temperatur i reaktoren på 63°C etterfulgt av isavkjoling av blandingen. Etter at den indre temperatur i reaktoren nådde<1>+°C ble blandingen innstilt til pH 3,6 med 6N saltsyre. En time etter omroringen ble de utfelte krystaller frafiltrert og torket owsr fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 2,31 g (utbytte: 61$) av den i overskriften nevnte forbindelse med et smp. (spalting) på 173 til 175°C
Referenseekeempel 6
Fremstilling av 7-(D-a-ainino-a-p-hydroksyfenylacetamido)-3-tetrazolo^,5-U7pyridazin-6-yltiome tyl)-3-cef em-1*-karboksylsyre
3?31 g (0,01 mol) d(-)-N-p-metoksybenzyloksykarbonylamino-p-hydroksyfenylglycin ble suspendert il 25 ml tort acetonitril og 1,01 g. N-met<y>lmorfolin ble tilsatt dertil. Den resulterende blanding ble så avkjolt til -9°C (indre temperatur) og en losning av 1,36 g kloroisobutyl-karbonat i 2 til 3 ml acetonitril ble tilsatt dråpevis dertil. Den resulterende blanding ble omrort 1,5 timer ved en temperatur på -5 til -9 C.
Separat ble li-,01 g (0,011 mol) 7-amino-3-(tetrazolo/T+^-tiT-pyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-^-karboksylsyre suspendert i 20 ml tort acetonitril og 6,*+ ml N. O- bis( trimetylsilyl) acetamjd ble tilsatt dertil etterfulgt av omroring av blandingen i 20 min. ved romtemperatur for oppnå en losning som inneholdt en disilyl-forbindelse. Denne losning som inneholdt disilyl-forbindelse ble tilsatt på en gang til den ovenfor beskrevne blandede anihydridlosning, og blandingen fikk reagere i 5 timer ved en temperatur på -10 til -2°C. Etter at blandingen var videre omrcSt i ytterligere 20 min. ved en temperatur på 0 til 8°C, ble 20 ml metanol tilsatt dertil. Uopploselig material ble så frafiltrert og filtratet ble konsentrert og torket til å gi en olje. Til denne olje ble tilsatt 1,68 g natriumbikarbonat og 20 ml vann, og 20 ml metanol oppfort til 50 ml etylacetat ble ytterligere tilsatt dertil til å fremstille en homogen losning. Den resulterende losning ble så konsentrert under redusert trykk hvorved metanol hovedsakelig ble avdrevet, og lbsningen ble separert i to væskefaser. Den resulterende vandige fase ble vasket to .ganger med 50 ml etylacetat og 50 ml friskt etylacetat ble så tilsatt derover. Den resulterende losning ble innstilt til pH 2 til 1 med 6N saltsyre med omroring under isavkjoling. Det ble iakttatt harpiksaktige materialer blandet dermed. Den vandige losning ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og det resulterende etylacetatlag ble vasket méd en mettet vandig natriumkloridlosning og torket over magnesiumsulfat til å gi 2,55 g karame11-lignende krystaller. Da disse krystaller inneholdt en liten mengde D-N-p-metoksybenzyloksykarbonylamino-p-hydroksyfenyl-glycin ble de renset med etylacetat og dietyleter til å gi
1,38 g av den onskede forbindelse. Videre, når det harpiksaktige material ble blandet med normal butahol, fant det sted krystallisering. Den resulterende forbindelse ble bekreftet å
være 2,6 g av den ganske rene onskede forbindelse. Denne, med de 1,38 g oppnådd som beskrevet ovenfor, resulterte i 3?98 g av den onskede forbindelse som således ble oppnådd i et utbytte på 58,7$.
Til en isavkjolt losning av 16 ml trifluoroeddiksyre og h ml anisol ble tilsatt 2,}+ g av den ovenfor_ beskrevne forbindelse, og blandingen ble omrort i 35 min. ved rmmtemperatur. Deretter ble den resulterende losning tilsatt dråpevis til 350 ml dietyleter. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med dietyleter og torket over fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 1,9^ g av den i overskriften nevnte forbindelse, med et utbytte på 87,5$.
Claims (16)
- PATENTKHAV • (I^NmJU.OÅ^, 1. ' fremgangsmåte for fremstilling'av le» forbindelser med formel (I) hvori A er en monocyklisk eller polycyklisk heteroaromatisk ring inneholdende minst et nitrogenatom som et heteroatom, og som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, R er en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert eller en tienylgruppe, T er (1) en gruppe -CR^-S-Het, hvori Het er en tetrazolopyridazinring, en triazolopyridazinring, eller en triazolopyridinring, (2) en gruppe hvori R.j og R, som er like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom eller en (C^ - C^)alkylgruppe, (3) en -CH2N^ gruppe eller (*+) en gruppe -CH^S-D hvori D er en gruppe valgt fra gruppen bestående av hvori in og n hver er 0 til 3»med den begrensning at (a) når H0-A-delen er en gruppehvori B representerer de ikke-metallatomer som er nodvendige for å fullstendiggjore en pyridinring, en pyrimidinring eller en pyrazolring, som hver er usubstituert eller substituert, da er T den nevnte gruppe -CR^S-D hvori D har den ovennevnte betydning, og (b) når T er den nevnte gruppe -CHgN^, er da R en substituert fenylgruppe, og ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav,karakterisert vedat enten omsetfcés. en forbindelse med formel (II) hvori A har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (III) hvori R og T har den ovennevnte betydning, eller et salt eller derivat derav, eller alternativt omsettes en forbindelse med formel (VI) hvori A og R har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav ,• med en forbindelse med formel (VII) hvori T har den ovennevnte betydning, eller et salt eller derivat deravseller for fremstilling av en forbindelse med formel (I-a, c) hvori A er en monocyklisk eller polycyklisk heteroaromatisk ring inneholdende minst et nitrogenatom som et heteroatom og som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, er R en fenylgruppe som er usubstituert eller substituert, eller en tienylgruppe, U er Het eller D hvori Het er en tetrazolopyridazinring, en triazolopyridazinring, eller en triazolopyridinring, og D er en gruppe valgt fra gruppen bestående av grupper med formler hvori m og n hver er 0 til 3?hvori når U er den nevnte D, da er HO-A gruppen hvori B representerer de ikke-inetallatomer som er nodvendige for å fullstendiggjore en pyridinring, en pyrimidinring eller en pyrazolring som er usubstituert eller substituertjog de farmasoytisk tålbare salter derav, omsettes en forbindelse med formel (VIII) hvori A og R hai'den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel (IX) hvori U har den ovennevnte betydning, eller for fremstilling av en forbindelse med formel (I-d) hvori A er en monocyklisk eller polyeyklisk heteroaromatisk ring inneholdende minst et nitrogenatom som et heteroatora som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, R-. er en hydroksygruppe, en beskyttet hydroksygruppe, en aminogruppe, en ureidogruppe eller en hydroksymetylgruppe, R^og Rfj er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, en nitrogruppe, dKC^- Clf)alkylaminogruppe, en (Cg - C^)alkanoylaminogruppe, en aminogruppe, en hydroksygruppe, en (C2- C^)alkanoyloksygruppe, en (Cj- C^)alkylgruppe, en (Cj- C^)alkoksygruppe, et halogenatom, en trifluormetyl-gruppe, en hydroksymetylgruppe, eller en sulfamylgruppe, og de farmasoytisk tålbare salter derav, omsettes en forbindelse med formel (XI) hvori A, R^, R^og R^har den ovennevnte betydning, med natriumazid.
- 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller 7-.J5-OC-(^f-h<y>droksy-l ,5-naf t<y>ridin-3-karboksamido)-a-(p-hydroksyf enyl) aeetamidoJ^-3- (tetrazolo/?,5-b/pyridazin-6-yltiometyl)-3-cefem-<1>+-karboksylsyre og ikke-gif tige, farmasoytisk tålbare salter derav.
- 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller 7-^D-oc- (i4--hydr'oksypyridin-3-karboksamido)-a- (p-hydr oksyfenyl)-acetamidq7-3- (ietrazolo/Jf ,5-h/pyridazin-6-yltiometyl)-3-cef em-h-karboksylsyre og ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav. h.
- Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller 7-/D-0C- (^f-hydroksy-1 ,5-naf tyr idin-3-karboksamido)-a-(p-hydroksyfeny3acetamido7-3-(pyrido/2,1-G/-s-triazol-3-yltiometyl)-3-cefem-^karboksylsyre og ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav.
- 5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller 7-ZD-oc- (1+-hydroksypyridin-3-karboksamido)-a- (p-hydroksyf enyl)-acetamido/-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-^-karboksylsyre og ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav.
- 6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller 7-^p-a- (*4—hydroksypyridin-3-karboksamido)-a- (m-aminof enyl)-acetamida7-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-^-karboksylsyre og ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav.
- 7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller 7-ZB-a- (If-hydroksypyridin-3-karboksamido)-a-f enylacetamida7-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-lf-karboksylsyre , og ikke-gif tige , farmasoytisk tålbare salter derav.
- 8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man framstiller 7-ZD-oc- (^-hydroksy-1 ,5-naf tyridin-3-karboksamido)-oc- (p-hydroksyf enyl) acetamido7-3-karbamoyloksymetyl-3-cef em-1*-karboksylsyre og ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav.
- 9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller 7-^D-a- (lf-hydroksy-1 ,5-naf tyridin- 3-karboksamido)-oc-feny 1-acetamido7-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-^f-karboksylsyre og ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav.
- 10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller 7-^.^D-a- e+-hydroksy-1 ,5-naf tyridin-3-kar boksamido)-a- (m-aminof enyl) acetamidQ?-3-kar bamoyloksymetyl-3-cefem-1+-karboksyl syre og ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav.
- 11. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller 7-/D-a- (2-metyltio-5,8-idihydro-5-oksopyrido^2,3-d7pyrimidin-6-karboksamido)-a- (p-hydroksyf enyl )-acet amida/-3"*kar bamoyloksy-metyi-3-cefem-<l>+-karboksylsyre og ikke-gif tige, farmasøytisk tålbare salter derav.
- 12. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller 7-^D-a-(5,8-dihydro-5H-8-oksopyrido/3j2-d7pyrimidin-7-karboksamido)-a- (p-hydroksyf enyl)acetamido.7-3-karbamoyloksy-metyl-3-cefem-^-karboksylsyre og ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav.
- 13. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisertvedat man fremstiller 7-^J5-a- (^-hydroksy-1 ,5-naf tyridin-3-karboksamido)-oc- (3-kloro-hy dr oksy f enyl) acetamido7-3-karbamoyloksymetyl-3-cefem-1+-karboksylsyre og ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav. 1<L>h.
- Fremgangsmåte som angitt i krav 1 ,karakterisert vedat man fremstiller 7-/D-0C- C1*-hyd r oksy-1 ,5-naf tyridin- 3-karboksamido)-a- (p-hydroksyf enyl)acetamida7-3- (5-karboksymetyl-1 ,3 ,*f-triadiazol-2-yltiometyl)-3-cef em-lf-karboksylsyre og ikke-gif tige , farmasoytisk tålbare salter derav.
- 15. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller 7-^D-a- (lf-hydroksy-1 ,5-naf tyridin- 3-karboksamido)-a- (p-hy dr oksyf eny 1) ace tamid q7- 3" (1 -kar boksyme tyl-1,2,3 1 e tr azol-5-yltiometyl)-3-cefem-^-karboksylsyre og ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter derav.
- 16. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller 7-/D-a- (^--hydroksy-1 ,5-naf tyridin-3-karboksamido)-a- (p-hydroksyf enyl) ace tamida/-3-azidome tyl-3-icefem-Lf—karboksylsyre og ikke-giftige, farmasøytisk tålbare salter derav.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2348476A JPS52106889A (en) | 1976-03-03 | 1976-03-03 | 7-(n-acylamino-alpha-aryl or-thienylacetamido)-3-carbamoyl-3-cephem-4-carb oxylic acids |
| JP2348576A JPS52106895A (en) | 1976-03-03 | 1976-03-03 | 77*nnacylaminooaaaryl orrthienylacetamido**33*heterocyclic thiomethyl* 33cephemm44carboxylic acids |
| JP2348276A JPS52106888A (en) | 1976-03-03 | 1976-03-03 | 7-(n-acylamino-alpha-arylacetamido0-3-azidomethyl acid |
| JP2348376A JPS52106894A (en) | 1976-03-03 | 1976-03-03 | 7-(n-acylamino-alpha-aryl or-thienylacetamido)-3-(heterocyclic-thiomethyl) acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO770703L true NO770703L (no) | 1977-09-06 |
Family
ID=27457971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO770703A NO770703L (no) | 1976-03-03 | 1977-03-01 | Fremgangsm}te for fremstilling av cefalosporiner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4165373A (no) |
| AT (3) | AT359186B (no) |
| AU (1) | AU498968B2 (no) |
| BE (1) | BE851983A (no) |
| CA (1) | CA1120466A (no) |
| CH (1) | CH621125A5 (no) |
| DE (1) | DE2709293A1 (no) |
| DK (1) | DK91277A (no) |
| ES (2) | ES456499A1 (no) |
| FR (1) | FR2342734A1 (no) |
| GB (1) | GB1537949A (no) |
| HU (1) | HU176615B (no) |
| MX (1) | MX5388E (no) |
| NL (1) | NL7702222A (no) |
| NO (1) | NO770703L (no) |
| NZ (1) | NZ183477A (no) |
| SE (1) | SE433081B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH634848A5 (de) * | 1976-08-17 | 1983-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung neuer 7-(n-substituierter 2-phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsaeuren. |
| JPS5492991A (en) | 1977-12-28 | 1979-07-23 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | N-acyl cephalosporin derivative and its salt |
| FR2387235A1 (fr) * | 1978-01-23 | 1978-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne |
| JPS6058239B2 (ja) * | 1978-07-20 | 1985-12-19 | 山之内製薬株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
| JPS5572195A (en) * | 1978-11-28 | 1980-05-30 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Novel cephalosporin and antibacterial comprising it as active constituent |
| JPS55139389A (en) * | 1979-04-19 | 1980-10-31 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Novel cephalosporin |
| US4420477A (en) * | 1979-11-30 | 1983-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4288590A (en) * | 1980-02-14 | 1981-09-08 | Bristol-Myers Company | 7-[Dα-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido)-α-arylacetamido]-3-(N,N-dimethyl-aminomethylpyridinium) methyl-3-cephem-4-carboxylates |
| CA1152489A (en) * | 1980-03-05 | 1983-08-23 | Takao Okuda | ANTIMICROBIAL 7- (.alpha.-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO)-3- (SUBSTITUTED METHYL) CEPHALOSPORIN COMPOUNDS, THEIR COMPOSITIONS AND PRODUCTION THEREOF |
| ES8201587A1 (es) * | 1980-03-05 | 1982-01-01 | Sumitomo Chemical Co | Procedimiento de producir compuestos cefalosporinicos anti- microbianos |
| JPS56158791A (en) * | 1980-05-10 | 1981-12-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Cephalosporin compound |
| CN1531598A (zh) * | 2001-04-19 | 2004-09-22 | ��ŷ�����¶����ǹɷ�����˾ | 制备头孢菌素衍生物的酶促方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5747672B2 (no) * | 1973-10-13 | 1982-10-12 | ||
| JPS5119765A (en) * | 1974-08-09 | 1976-02-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminochiazoorujudotaino seizoho |
| JPS51115491A (en) * | 1975-04-03 | 1976-10-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Method for preparing 77* *44hydroxyy1*5 naphthyridinee33carboxyamino ** phenylacetamido*cephalosporins |
| US4045438A (en) * | 1975-10-24 | 1977-08-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
| US4025626A (en) * | 1975-12-09 | 1977-05-24 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(ureidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)-cephalosporins |
-
1977
- 1977-03-01 NO NO770703A patent/NO770703L/no unknown
- 1977-03-01 GB GB8490/77A patent/GB1537949A/en not_active Expired
- 1977-03-01 AU AU22813/77A patent/AU498968B2/en not_active Expired
- 1977-03-02 US US05/773,729 patent/US4165373A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-02 NZ NZ183477A patent/NZ183477A/xx unknown
- 1977-03-02 SE SE7702332A patent/SE433081B/xx unknown
- 1977-03-02 HU HU77SU941A patent/HU176615B/hu unknown
- 1977-03-02 BE BE175387A patent/BE851983A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-02 NL NL7702222A patent/NL7702222A/xx unknown
- 1977-03-02 DK DK91277A patent/DK91277A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-03-02 CA CA000272985A patent/CA1120466A/en not_active Expired
- 1977-03-03 FR FR7706305A patent/FR2342734A1/fr active Granted
- 1977-03-03 AT AT140077A patent/AT359186B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-03 ES ES456499A patent/ES456499A1/es not_active Expired
- 1977-03-03 DE DE19772709293 patent/DE2709293A1/de not_active Ceased
- 1977-03-03 MX MX775501U patent/MX5388E/es unknown
-
1978
- 1978-03-16 ES ES468662A patent/ES468662A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-03-16 AT AT198679A patent/AT359193B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-16 AT AT198779A patent/AT359194B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-15 CH CH264777A patent/CH621125A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7702332L (sv) | 1977-09-04 |
| DE2709293A1 (de) | 1977-09-08 |
| US4165373A (en) | 1979-08-21 |
| AU498968B2 (en) | 1979-03-29 |
| MX5388E (es) | 1983-07-07 |
| SE433081B (sv) | 1984-05-07 |
| FR2342734B1 (no) | 1981-06-19 |
| CH621125A5 (no) | 1981-01-15 |
| AT359193B (de) | 1980-10-27 |
| HU176615B (en) | 1981-03-28 |
| AT359194B (de) | 1980-10-27 |
| ATA140077A (de) | 1980-03-15 |
| BE851983A (fr) | 1977-07-01 |
| ATA198779A (de) | 1980-03-15 |
| ATA198679A (de) | 1980-03-15 |
| ES456499A1 (es) | 1978-11-16 |
| GB1537949A (en) | 1979-01-10 |
| AT359186B (de) | 1980-10-27 |
| CA1120466A (en) | 1982-03-23 |
| ES468662A1 (es) | 1979-11-01 |
| NL7702222A (nl) | 1977-09-06 |
| DK91277A (da) | 1977-09-04 |
| NZ183477A (en) | 1979-06-19 |
| FR2342734A1 (fr) | 1977-09-30 |
| AU2281377A (en) | 1978-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3828037A (en) | Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins | |
| US3994885A (en) | Process for etherifying β-lactam antibiotics | |
| NO770703L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av cefalosporiner | |
| US4142046A (en) | Intermediates for the preparation of 7-acyl-3-(substituted triazolylthiomethyl)cephalosporins | |
| JPS63146863A (ja) | カルボン酸類 | |
| NO153573B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-acylamino-alfa-arylacet-amidocefalosporiner. | |
| NO764054L (no) | ||
| EP0267733A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US4492692A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US4148997A (en) | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| US4044000A (en) | Substituted β-lactam antibiotics | |
| CS205005B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
| DK159153B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillinforbindelser | |
| US4368198A (en) | Cephalosporins | |
| US4302454A (en) | Cephalosporins | |
| EP0035413B1 (en) | Antimicrobial 7-(alpha-acylamino-alpha-arylacetamido)-3-(substituted methyl)cephalosporin compounds, their compositions and production | |
| US4390535A (en) | Antimicrobial 7-(α-acylamino-α-arylacetamido)-3-(substituted methyl)cephalosporin compounds | |
| JPH11279180A (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩並びにそれらを含有する抗菌剤 | |
| HU185685B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives | |
| AT359195B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen und deren pharmazeutisch anwendbaren salzen | |
| KR840000408B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| KR830000551B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| SU993821A3 (ru) | Способ получени 7-/ @ , @ -дизамещенный ацетамидо/-3-замещенных-3-цефем-4-карбоновых кислот или их низший алканоилокси/низший/алкиловых сложных эфиров или их фармацевтически приемлемых солей |