NO764054L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO764054L NO764054L NO764054A NO764054A NO764054L NO 764054 L NO764054 L NO 764054L NO 764054 A NO764054 A NO 764054A NO 764054 A NO764054 A NO 764054A NO 764054 L NO764054 L NO 764054L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- substituted
- unsubstituted
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- -1 cyclohexathienyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 12
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 38
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 33
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- JDXQWYKOKYUQDN-UWTATZPHSA-N (3r)-3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)NC1=O JDXQWYKOKYUQDN-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZLSXKIVGNQGPR-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;hydrate Chemical compound O.C=1C=NOC=1 YZLSXKIVGNQGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical class CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical class C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical class C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical class OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Fremgangsmåte for fremstillling av nye, terapeutisk aktive cefalosporinderivater.
Foreliggense oppfinnelse vedrbrer en fremgangsmåte for fremstillling av et nytt antimikrobielt middel mot smittsomme sykdommer bevirket av g-negative såvel som g-positive bakterier og opppfinnelsen vedrbrer således en fremgangsmåte for fremstilling av et cefalosporin med den genrelle formel (I)
hvori A er en mono- eller poly-cyklisk heteroaromatisk ring inneholdende minst et nitrogenatom som et heteroatom, som kan være usubstituert eller substituert, er R en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert, en tienylgruppe, en furylgruppe, en cykloheksadienylgruppe eller en cykloheksynylgruppe, X er en acetoksygruppe, pyB^jniumgruppe som kan være usubstituert eller substituert méd en metyl- eller karbamoyl-gruppe-;en gruppe med formel hvori R1og som er like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom eller en (Cj- Clf)alkylgrupppe, eller en gruppe med . formel
hvori Het er en heter oc.yklisk ring inneholdende 1 til 5 oksygen, nitrogen og svovelatomer som heteroatomer, hvori det heterocykliske ringsystem kan være enten polycyklisk eller 5- eller 6-leddet monocyklisk og kan være usubstituert eller substituert, og M er e_t hydrogenatom eller en biologisk aktiv karboksylbeskyttende gruppe, filler av en arn onisk 1adning bare når X er en pyridiniumgruppe, og farmasøytisk tålbare saLter derav.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at
en forbindelse med formel (TI)
hvori A har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, omsettes med en forbindelse med formel (III)
hvnvi R, m ng Y har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav.
Det er kjent at forbindelser av cefalosporinrekken som f.eks. cefalotin og cefazolin er meget effektive og har funnet vid anvendelse som kjemoterapeutiske midler for smittsomme sykdommer bevirket av g-positive ellår g-negative bakterier.
Disse cefalosporinforbindelser har imidlertid ingen virkning på smittsomme sykdommer som bevirkes av pseudomonas aeruginosa som har fått en okende spredning i senere år og ofte er meget vanskelig å helbrede. Forbindelser av cefalosporinrekken som er effektive mot pseudomonas aeruginosa har hittil ikke kunnet fåes i handelen.
Ved en utforelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen et cefalosporin med formel (I)
hvori A er en mono- eller polycyklisk heteroaromatisk ring innehoiaéndée minst et nitrogenatom som et heteroatom, som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, er R, en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert, en tienylgruppe, en furylgruppe, en cykloheksadienylgruppe eller en cykloheksenylgruppe, X er en acetoksygruppe en pyridiniumgruppe som kan være usubstituert eller substituert med en metyl-eller karbamoyl-gruppe, en gruppe med formel
hvori R.Jog R2, som er like eller forskjellige,hver er et hydrogenatom eller en (C^Clf)alkylgruppe, eller en gruppe med formel
-S-Het
hvori Het er en heterocyklisk ring inneholdende 1 til 5 oksygen, nitrogen og svovel-atomer som heteroatomer, hvori ringsystemet kan være enten polycyklisk eller 5- eller 6-leddet monocyklisk og kan være usbustituert eller substituert, og M er et hydrogenatom eller en biologisk aktiv karboksylbeskyttende gruppe, eller er en anionisk ladning bare når X er en pyridiniumgruppe, og farmasoytisk tålbare salter derav.
Farmasøytiske preparater kan fremstilles inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av minst en forbindelse med formel (I) eller et ikke-giftig farmasoytisk tålbart salt derav, som aktiv bestanddel.
Oppfinnelsen muliggjor behandling eller forhindring av smittsomme sykdommer bevirket av g-positive eller g-negative bakterier i dyr og mennesker ved tilforesel av en anti-mikrobielt effektiv mengde av minst en forbindelse med formel (I).
Som et resultat av langvarige forsak med å fremstille en forbindelse av en cefalosporinrekke med en sterk anti-pseudomonas-aktivitet og en bredspektret anti-mikrobiell aktivitet ble det funnet at cefalosporiner med formel (I) som beskrevet ovenfor og de farmasoytisk tålbare saLter derav har en sterk anti-mikrobiell aktivitet mot g-positive såvel som g-negative bakterier inklusive psuedomonas-aeruginosa og er brukbare som antimikrobielle midler for behandling eller forhindring av smittsomme sykdommer bevirket av g-negative eller g-positive bakterier.
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser fremviser en bemerkelsesverdig antimikrobiell aktivitet mot bakterier som kjente forbindelser av cefalosporin rekken knapt er effektive overfor, som f.eks. pseudomonas-aerogunosa, indol-positiv proteus, serratia, enterobacter-aerogeus og cefalouidinis-resistent E±coli.
I forbindelsene med formel (I) kan den heteroaromatiske ring som representeres av A f.eks. være quinolin, isoquinolin-, cinolin, naftyridin, quinoksalin, pyrazolopyridin, pyridopyrazin, tiazolopyrimidin, pyridopyrimidin, pyromidinopyridazin, tienopyridin, tiazolopyridin, pyridin, pyrimidin, pyridazin, triazin og pyrazin. Disse heteroaromatiske ringer for A kan være substituert med 1 til h substituenter hvorav eksempler er halogen som fluor, klor, brom og jod, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkanoyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkyltio, merkapto, hydroksy, lavere alkoksymetyl, cyano, nitro, lavere alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, karbamoyl, aryloksykarbonylamino, aceto-aeetylamino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, lavere haloalkyl, lavere alkenyl,_aryl, cykloalkyl og cykloaJkylen, og heterocykliske ringgrupper inneholdende et eller 2 nitrogenatomer.
Betegnelsen "lavere alkyl" omfatter foretrukket alkyl med opp til h karbonatomer, betegnelsen "lavere alkoksy" inkluderer foretrukket alkoksy med opp til h karbonatomer, "lavere alkanoyl" omfatter foretrukket alkanoyil ved opp til 5 karbonatomer, "lavere alkoksykarbonyl" omfatter foretrukket alkoksykarbonyl med opp til 5 kasbonatomer, "lavere alkyltio" omfatter foretrukket alkyltio-medoopp til h karbonatomer, "lavere alkoksymetyl" omfatter foretrukket alkoksymetyl med opp til 5 karbonatomer, "lavere alkylsulfonyl" omfatter foretrukket alkylsulfonyl med opp til h karbonatomer, "arylsulfonyl" omfatter foretrukket fenylsulfonyl, "aryloksykarbonylamino" omfatter foretrukket feny&oksykarbonyl-amino, "lavere alkylamino" omfatter foretrukket alkylamino med opp til h karbonatomer,. "lavere dialkylamino" omfattercjforetrukket dialkylamino hvori hver av alkyIdelene har opp til h karbonatomer, "lavere haloalkyl" omfatter foretrukket klor- eller fluor-substituert alkyl med ,opp til k karbonatomer., f.eks. klorometyl, trifluorometyl, 2,2,2-trikItoroetyi*"lavere alkenyl" omfatter foretrukket alkenyl med opp til h karbonatomer, "aryl" omfatter foretrukket fenyl, "cykloalkyl" omfatter foretrjikket cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, "cykloalkylen" omfatter foretrukket eykloalkylen med k til 6 karboniomer, og "heterocyklisk ring inneholdende 1 eller 2 nitrogenatomer" omfatter foretrukket pyrolidinyl, morfolyl, piperazinyl eller piperidinyl.
I forbindelse med formel (I) står R for en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert, en tienyl, furyl, cykloheksadienyl eller cykloheksenylgruppe og betegnelsen "en fenylgruppe" som kan være substituert som anvendt i forbindelse med R omfatter en eventuelt substituert fenylgruppe med formel
hvori R^, R^ og R^er like eller forskjellige, hver står for hydrogen, nitro, lavere dialkylamino (foretrukket di-(Cj-C^)-alkylamino), lavere alkanoylamino (foretrukket (C2- C^)-alkanoylamino), lavere alkylsulfonamido (foretrukket (Cj - C^)-alkylsulfonamido), amino, hydroksy, lavere alkanoyloksy (foretrukket (C2- C^)-alkanoyloksy), lavere alkyl (foretrukket (C1-C^)-alkyl), lavere alkoksy (foretrukket (Cj- C^)-alkoksy), klor, brom, fluor, jod, trifluorornetyl, hydroksymetyl, ureido eller sulfamyl, foretrukket hydrogen, hydroksy, klor, fluor eller metoksy.
Den heterocykliske ring representert ved symbolet Het i -S-Het-gruppen kan være usubstituert eller substituert med en eller to (C1- C^)alkyl, (C.J - C^)alkoksy, hydroksy, merkapto, hydroksymetyl, aminometyl, eller metylamino.
Eksempler på egnede heterocykliske ringer er tetrazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, oksadiazolyl, pyridazinyl, tetrazolol-/^,5-h/pyridazinyl, pyridazino/3,2-c/-S-triazolyl, eller pyridazino/^jl-cy-S-triazolyl, og spesielt foretrukket er 1- metyl-tetrazol-5-yl^ 2-metyl-1 ,3 ,J+-tiadiazol-5-yl ? 1 ,2,3-triazol-5-yl, 1 ,2,lf-triazol-3-yl, tetrazol-5-yl, 2-metyl-tetrazol-5-yl, 2-merkapto-l ,3,1+-tiadiazol-5-yå, 2-hydroksymetyl-1 ,3,lf-oksadiazol-5-yl» 2-hydroksymetyl-1 ,3 ,l+-tiadiazol-5-yl, 2- aminometyl-1 ,3,l+-tiadiazol-5-yl, 3-hydroksypyridazin-6-yl, 1,3,^-tiadiazol-^-yl, 2-metylamino-1 ,3,i+-tiadiazol-5-yå ? 2-okso-1 ,3,1+-tiadiazol-5-yl j 1-etyltetrazol-5-yl, 1-fenyltetrazol-5-yl, tetrazoloA^-b/pyridazin-é-yl, 3-hydroksypyridazino^3,2-c/-S-triazol-6-yl, pyrida)/2,1-c/-S-triazol-3-yl, og pyridazino/2,1-c/- S-triazol-3-yl.
Med hensyn til X i den ovennevnte formel (I) kan betegnelsen
" en pyridiniumgruppe som kan være substituert med en metyl-eller karbamoyl-gruppe" være representert ved formelen
hvori Rg er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en karbamoyl-gruppe.
I formelen (I) ovenfor representerer M et hyrogenatom eller en biologisk aktiv karboksyltebefekyttende gruppe og M kan også være en anionisk ladning, og når X er pyridinium, dvs.
Betegnelsen "biologisk aktiv karboksyl-beskyttende gruppe"
som anvendt ovenfor betyr en farmasoytisk tålbar karboksyl-beskyttende gruppe som spaltes av til å gi karboksylgruppen når den metaboliseres i en levende organisme, hvorav.eksempler er fenacyl, lavere acyloksymetyl (foretrukket (C^- cg)~acyloksymetyl), benzoyloksymetyl, phtalidyl og indanyl-gruppen.
Eksempler på ikke-giftige farmasoytisk tålbare salter avledet fra forbindelser med formel (I) omfatter natriumsaltet, kaliumsaltet, kalsiumsaltet, magnesiumsaltet, trietylaminsaltet, ■dietanolamin-saltet, morfolinsaltet, prokainsaltet, L-argininsaltet og
L-lysinsaltet.
cc-kar bona tornet i sidekjeden (f enylgycindelen) knyttet til 7-stillingen i formel (I) er et asymmetrisk karbonatom og det foreligger derfor to optisk aktive isomerer. Disse to isomerer (D-diastereomer og L-diastereomer) og DL-formen er alle aktive, men D-diastereomeren foretrekkes. I formelen (I) er hydroksygruppen på den heteroaromatiske ring A foretrukket knyttet til et karbonatom ved siden av det karbonatom hvortil grupperingen
er forbundet.
Blant cefalosporinene med formel (I) foretrekkes fo^nde forbindelser:
Forbindelser med formel (I), hvori R er
(hvori R^, R^og R^hver er et hydrogen, hydroksy, (C1- C^)-alkoksy eller klor), X er -0C0NH2eller -S-Het (hvori Het er tetrazol, tiadiazol, triazol eller tetrazolopyridazin, som hver kan være usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (C^- C^) alkyl* • hydroksy, hydroksymetyl, merkapto, aminometyl og metylamino), Å er naftyridin, pyrid6-pyrazin, pyridopyrimidin eller pyridinium, hvorav hver kan være uabstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (C^- Clf)alkyl, (C^-C^)alkoksy, (C1- C1+)alkyl-merkapto, di-(Cj- C1+)amino, gydroksy og piperåzinyl, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er fenyl, X er -OCHCH^, A er naftyridin som kan være usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (Cj- C^)alkyl,
(Cj- Cj^alkoksy og di-(C1- C^)alkylamino, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I) hvori R er fenyl, X er -OCOCH^, A er pyridin som kan være usubstituert eller substituert æaei (C1- C^)-alkyl eller hydroksy, og M er hydrogen, og deres ikke giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er fenyl, X er -OCOCH^, A er triazin substituert med hyroksy, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er fenyl, X er pyridinium som kan være usuhtituert eller substituert med i karbarnoyl, A er naftylidin som kan være usubstituert eller substituert- med en substituent valgt fra gruppen bestående av (C - C, ) alkyl,
(C1C^)alkoksy og di-(Cj - C^)alkylamino, og M er en anionisk ladning, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I) hvori R er fenyl, X er pyridinium som kan være usubstituert eller substituert med karbamoyl, A er pyridin som kan være usubstituert eller substituert med (C^ - C^)-alkyl eller hydroksy, og M er en anionisk ladning, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I) hvori R er fenyl, X er -OCONRv,, A er pyrimidin som kan være usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av hydroksy, merkapto og (C^ Ci+)alkylmerkapto, og M er hydrogen, og deres ikke-ygiftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I) hvori R er fenyl, X er -OCONB^?A er triazin substituert med hydroksy og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I) hvori R er fenyl, X er -S-Het (hvori Het er tetrazol eller tiadiazol, som hver kan være usubstituert eller substituert med (C^- )alkyl), A er pyridibpyrimidin som kan være usbustituert eller substituert med (C^- Clf)alkylmerkapto, eller triazinsubstituert med hydroksy, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er
(hvori R^, R^og R^hver er hydrogen eller hydroksy), X er
-OCOCH^, A er naftyridin som kan være usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (Cj-C^)alkyl, (C1- C^)alkoksy og di-(C1-C^)alkylamino, og M
er hydrogen, og deres ikke-gif tige., farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er
(hvori R^, R^, og R hver er hydrogen eller hydroksy, X er pyridinium substituert med karbamoyl, A er pyridopyrimidin som kan være usubstituert eller substituert med (Cj- Clf)alkyl-merkapto, og M er en anionisk ladning, og deres ikke-giftige, ^ farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er
(hvori R^, R^og R^hver er hydrogen, hydroksy eller (C| - C^)alkoksy), X er -OCONR^, A er naftyridin som kan være usubstituert og substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (C1- C^alkyl, (Cj- Clf)alkoksy og di-(C1-CIf)-alkylamino, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasøytiske tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er
(hvori R^jR^ og R^hver er hydrogen,hydroksy eller (C^- C^)-alkoksy), X er OCONB^, A er pyridopyrimidin som kan være usubstituert eller abstituert med (Cj - C1+)alkylmerkapto eller piperazyl, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er
(hvori R^, R^og R^hver er hydrogen, hydroksy eller (Cj - C^)-alkoksy), X er -OCONB^, A er pyridin som kan være usubstituert eller substituert med (Cj - C^)alkyl ellir hydroksy, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er
(hvori R^, R^og R^hver er hydrogen, hydroksy eller (C^ - C^)-alkoksy), X er -OCONB^jA er tiazolopyridin, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er
(hvori R^, R^ og R^ hver er hydrogen, hydroksy'eller (C^- C^)-• alkoksy), X er -0C0NH2, A er triazin substituert med hydroksy, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er
(hvori R^, R^og R^hver er hydrogen, hydroksy, (C^- C^)alkoksy, klor eller fluor), X er -S-Het hvori Het er tetrazol, triazol, tiadiazol, pyridazin eller tetrazolopyridazin, som hver kan være usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (C1- C^)alkyl, hydroksy, hydroksymetyl, merkapto, metylamino eller aminometyl, A er naftylidin, pyridopyrazån, pyrazolopyridin, pyridopyrimidin, tienopyridin, pyridin, pyrimidin, pyridazin, pyrazin eller triazin, som hver kan være usubstituert eller substituert med substituent valgt fra gruppen bestående av (C^- C^)alkyl, (C^- C^)alkoksy,
(C|- C]Lf)alkylmerkapto, di-(C1- C^)alkylamino og hydroksy, og M er hydrogen, og deres ikke-gifitige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er tienyl, X er -OCONI^, A er naftyridin som kan være usbustituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (C^- C^)alkyl,
(Cj - C )alkoksy, (C1 - Cj^alkylmerkapto og di-(G1 - C^)alkylamino, og M erSiydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er tienyl, X er -S-Het
hvori Het er tetrazol som kan usubstituert eller substituert med (Cj- C^)alkyl, A er pyridin som kan være usubstituert eller substituert med (Cj- C^)alkyl eller hydroksy, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er cykloheksadienyl, X er S-Het hvori Het er tiadiazol som kan være usubstituert eller substituert med (C^ - C^)alkyl, A er naftyiidin som kan være usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (C^ - C^)alkyl, (Cj- C^)alkoksy, (C^- C^)-alkylmerkapto og di-(Cj - C^)alkylamino, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er cykloheksadienyl, X er
-OCONH2, A er pyridin som kan være usubstituert eller substituert med (Cj- C^)alkyl eller hydroksy, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter. Forbindelser med formel (I),hvori R er furyl, X er -S-Het hvori Het er tetrazol som kan være usubstituert eller substituert med (C1C^)alkyl, A er naftyridin som kan være usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (C1- C^)alkyl, (C1- C^)alkoksy, (C, - C^alkylmerkapto og di-(C.j - C^)alkylamino, og M er hydrogen, og deres ikke-gif tige, farmasoytisk tålbare salter. Forbindelser med formel (I), hvori R er cykloheksenyl, X er -OCOCH^, A er naftyridin som kan være usbustituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (C1- cyalkyl, (C1- C^)alkoksy, (O, - C1+)alkylmerkapto og di-(Cj- C^)alkylamino, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I),hvori R er fenyl, X er--0C0NH2, A er pyridin som kan være usubstituert eller substituert med (C1- C]Lf)alkyl eller hydroksy, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er fenyl, X er -OCONHg, A er naftyridin som kan være usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (Cj- C^)alkyl,
(C1 - C^)alkoks<y>, (<C>j<->Clf)alkylmerkapto og di-(C1- C^)alkylamino,
og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er fenyl, X er -S-Het, hvori Het ér tetrazol eller tiadiazol, som hver%an være usubstituert eller substituert med (C^- C^)alkyl, A er pyridin eller naftyridin, som hver kan være usbustituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (C1- C^)alkyl, (C1- C^)alkoksy, (Cj-<C>lf)alkylmerkapto(i di-(Cj - C^)alkylamino og hydroksy, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er
(hvori R^, R^og R^hver er hydrogen eller hydroksy), X er
-OCOCH , A er pyridin som kan være usubstituert eller substituert med (C^- C^)alkyl eller hydroksy, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er tienyl, X er -OCONH^, A er pyridin som kan være usubstituert eller substituert med (Cj- C^)-alkyl eller hydroksy, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er tienyl, X er -S-Het, hvori Het er tetrazol eller tiadiazol, som hver kan være ustiiastituert eller substituert med (C1- C^)alkyl, A er naftyridin som kan være usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (C - C^)alkyl, (C1- C^)alkoksy, (C1- C^)-alkylmerkapto og di-(Cj - C^)alkylamino, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter * Forbindelser med formel (I), hvori R er cykloheksadienyl, X er -S-Het hvori Het er tetrazol eller tiadiazol, som hver kan være usubstituert eller substituert med (Cj-C^)alkyl, A er pyridin som kan være usubstituert eller substituert med (Cj- C^)alkyl eller hydroksy, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelser med formel (I), hvori R er cykloheksadienyl, X er
-0C0NH2, A er naftyridin som kan være usubstituert eller substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av (C1- C^)alkyl, (C^- C^)alkoksy, (C1- C^alkylmerkapto og di-CCj- C^)alkylamino, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter, og
forbindelser med formel (I), hvori R er furyl, X er -S-Hethhvori Het er tetrazol eller tiadiazol, som kan være usubstituert eller substituert med (Cj- C^)alkyl, A er pyridin som kan være usubstituert eller substituert med (Cj- C^)alkyl eller hydroksy, og M er hydrogen, og deres ikke-giftige, farmasoytisk tålbare salter.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved framgangsmåten i henhold til oppfinnelsen på folgende måte: Metode A; Forbindelsene med formel (I) ovenfor kan fremstilles ved å omsefete en karboksylsyre med formel (II) hvori A har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (III)
hvori R, M og X har den ovennevnte betydning, eller et salt eller et derivat derav.
Med mer spesiell henvisning til denne prosess omfatter inerte losningsmidler som kan anvendes ved reaksjonen mellom forbindelsene med formler (II) og (III) polare løsningsmidler som f.eks. diklorometan,okloroform, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, metyl-isobutyl-keton, etylalkohol, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetyl-sulfoksyd, nitrometan, heksametyl-fosforsyre-triamid, sulfolan o.l. og ikke-polare løsningsmidler som f.eks. benzen, toluen, petroleter, n-heksan o.l., og blandinger derav. Disse løsningsmidler kan anvendes i kombinasjon med vann.
De reaktive derivater av forbindelsen med formel (II) kan være reaktive derivater av en karboksylgruppe, f.eks. et syre-halogenid, et syreanhydrid, et syreazolid, en reaktiv ester, et syreazid o.l. Med mer spesiell henvisning til disse reaktive derivater omfatter eksempler blandede syreanhydrider eller symmetriske syreanhydrider med syrer som f.eks. dialkyl-fosforsyrer, fenyl-fosforsyrer, difenyl-fosforsyrer, dipenzyl-fosforsyrer, halogenerte fosforsyrer, dialkyl-fosforsyrilling, svovel-syre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre, alkylkarbonater, alifatiske karboksylsyrerXsom f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylbutansyre), syreazolider med imidazol, substituerte imidazoler, dimetylpyrazol, tæiazol, tetrazol o.l., og aktive estere som f.eks. cyanometyl-estér, metoksymetyl-ester, vinyl-ester, propargyl-ester, p-nitrofåayl-ester, 2,^-dinitrofenyl-ester, triklorofenyl-ester, pentakloro-fenyl-ester, metansulfonylfenyl-ester, fenylazofenyl-ester, fenyltiofenyl-ester, p-nitrofenyltio-ester, p-cresoltio-ester, karboksymetyltio-ester, pyranyl-ester, pyridyl-ester, piperidyl-ester, 8-quinolyltio-ester, og estere med N,N'-dimetylhydroksyl-amin, 1-hydroksy-2-(IH)-pyridon, R-hydroksysuccinimid eller N-hydroksyftalimid.
Videre, når forbindelsene med formel (II) anvendes i form av den fri syre (eller saltet derav), foretrekkes det å gjennomføret reaksjonen i nærv.ær;::av kobling smidler som f .eks. N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N-morfolinoetylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N-(^--dietylaminocykloheksyl)karbodiimid, N,N'-dietyl-karbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N-(3-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid, N,N'-karbonyldi(2-metylimidazol), pentametylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin, alkoksyacetylener, 1-alkoksy-1-kloretylener, trialkyl-fosfitter, polyfosforsyre-etyl-ester, <Z^'^ S^~^-~ polyfosforsyre-isopropyl-ester, fosforoksyklorid, oksalylklorid, trifenylfosfin, 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazolium-salter, 2-etyl-5-(m-sulfonyl)isoksazolium-hydroksyd indre salter, (klorometylen)-dimetylammonium-klorid og lignende.
Som beskrevet ovenfor kan de amiderende midler som vanligvis anvendes innen peptidkjemien, pænicillin-kjemien og cefalosporin-kjemien anvendes ved den foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på salter av forbindelsene med formel (III) omfatter et alkalimetallsalt eller et,,jordalkalimetallsalt (som f.eks. saltene med natrium, kalium, kalsium, etc. av syrene med formel (III), organiske aminsalter som f.eks. saltene med trimetylamin, trietylamin, quinolin, collidin, etc.) av syrene med formel (III), og organiske sulf onsyre salter (som f. eks. saltene med toluensulf onsyre, nftalensulfonsyre, tetralinsulfonsyre, trifluoreddiksyre, saltsyre, av syrene med formel (III).
Derivatene av forbindelsene medi'formel (III) kan være karboksylbeskyttede derivater hvori karboksylgruppen er beskyttet med en konvensjonell beskytteiide gruppe omfattende den ovenfor beskrevne biologisk aktive karboksylbeskyttende gruppe og disse derivater kan være i form av esteren, amidet eller anhydridet derav.
Eksempler på disse karboksylbeskyttede derivater omfatter en silyl-ester, en organo-tin-ester, en toluensulfonyl-etylester, en p-nitrobenzyl-ester, en benzyl-ester, en fenacyl-ester, en 2-furylmetyl-ester, en iffifenylmetyl-ester, en substituert difenylmetyl-ester, en p-metoksybenzyl-ester, en trityl-ester, en benzoyloksymetyl-ester, en lavere alkanoyloksymetyl-ester, en dimetylmetylenamino-ester, en p-nitrofenyl-ester,en metylsulfonyl-fenyl-ester, en metyltiofenyl-ester, en t-butyl-ester, en ^-picolyl-ester, en joddetyl-ester, en trikloretyl-ester, en f talimidometyl-ester , en 3 ,^-dimetoksy eller 3?5-<3imetylbenzyl-ester, en 2-nitrobenzyl-ester, en 2,2'-dinitrobenzyl-ester, en acetyloksykarbonylgruppe, eller en trikloroetyl-ester^derav, og forbindelsene med formel (III) hvori karboksylgruppen er beskyttet med en gruppe med formel
eller en gruppe med formel -N=CH-R<f>(hvori R' er alkyl eller arylgruppen), eller en gruppe med formel
I tilfellet med silyl-esteren kan andre substituenter av forbindelsen med formel (III), om slike forefinnes, som f.eks. en hydroksygruppe eller en aminogruppe, bli silylert.
I tilfellet med derivater av forbindelser med formel (III) kan deres salter med saltsyre, p-toluensulfonsyre, naftalensulfonsyre eller tetralinsulfonsyre anvendes.
Den karboksylbeskyttende gruppe kan fjernes etter reaksjonen under milde betingelser, om dette er nodvendig. F.eks. kan de fjernes ved en solvolyse som f.eks. en hydrolyse og en alkoholyse, en katalytisk hydrogenering, en reduksjon, en oksydasjon, en nucleofil substitusjonsreaksjon, en fotokjemisk reaksjon eller en enzymatisk reaksjon.
Reaksjonen mellom syren med formel (II) eller det reaktive derivat derav og forbindelsen med formel (III) eller derivatet derav kan generelt gjennomføres ved en temperatur på -50°C til omtrent 50°C.
Metode B:,
Forbindelsen med formel (Ia):
hvori A, R, Het og M har den ovennevnte betydning, kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IV): hvori A, R og M har den ovennevnte betydning, med en tiol med formel (V):
hvori Het har den ovennevnte betydning.
Forskjellige velkjente metoder (som beskrevet i japanske patent-publikasjoner nr. 12136/1971, 23^+0/1971, 1^73V1971 , japansk pantentansokning (OPI) 68593/1973 og Journal og the Chemical Society, 1965? 5015) kan anvendes ved den ovennevnte reaksjon. F.eks. kan reaksjonen gjennomfores i et inert løsningsmiddel som f.eks. vann, aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, metanol, etanol, dioksan, te tr ahy dr of ur an, sulfolan 3a. 1. Disse organiske løsningsmidler kan anvendes i kombinasjon med vann og en passende buffer kan også anvendes. Det er fordelaktig å gjennomføre reaksjonen under noytrale eller svakt alkaliske betingelser. Når forbindelsene med formel (IV) anvendes i form av den fri karboksylsyre gjennomfores reaksjonen foretrukket i nærvær av en base som f.eks. natriumbikarbonat eller trietylamin. Generelt gjennomfores reaksjonen ved omtrent 50°C- omtrent 60°C.
Metode C:
Forbindelsene med formel (Ib):
hvori A, R og R^har den ovennevnte betydning, kan også,
- fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IV):
med en forbindelse med formel (VI):
hvori R^har den ovennevnte betydning. Denne fremstilling kan gjennomfores ved å anvende kjente metoder som beskrevet i US patentskrift nr. 3.225.038, Journal of Organic Chemistry,
bind 32, 500 .(1967), og Journal of Medicinal Chemistry, bind 17, 1312 - 1315. Reaksjonen gjennomfores vanligvis i nærvær av vann. Den kan imidlertid også gjennomfores ved år. anvende forbindelsen med formel (VI) i seg selv som et løsningsmiddel. Reaksjonen gjennomfores foretrukket ved omtrent<l>+0°C til omtrent 60°C. Det er fordelaktig å gjennomføre; reaksjonen i nærvær av et uorganisk salt som f.eks. kaliumtiocyanat eller kaliumjodid.
Metode D:
En ytterligere metode for fremstilling av forbindelsene med formel (I) omfatter å reagere en acylaminokarboksylsyre med formel (VII) hvori A og R har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav med en forbindelse med formel (VIII):
hvori X og M har den ovennevnte betydning, eller et derivat derav, og når X er en -OCOCH^-gruppe, videre å omsette det resulterende reaksjonsprodukt, om nodvendig, med en heterocyklisk tiol med formel (V): hvori Het har den ovennevnte betydning, eller en forbindelse med formel (VI):
hvori Rg har den ovennevnte betydning. Denne metode kan gjennomfores på en lignende måte som reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III);
Metode Es
Forbindelsen med formel (I) kan også fremstilles fra en forbindelse med formel (IX)
hvori A, R, M og X har den ovennevnte betydning, ved å anvende kjente metoder som f.eks. omhandlet i Journal og Organic Chemistry, bind 38, 9^3} og japansk patentansokning (OPI) 5208<L>+/1975 og125390/197^. Metode F; En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I) går ut på å omsette en forbindelse med formel (VII) hvori A og R har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (X):
hvori Ar er fenyl, p-nitrofenyl, eller 3,5-di-t-butyl^-hydroksy-fenyl, og M og X har den ovennevnte betydning, eller et derivat derav.
Metode G:
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel (I) går ut på åoisette en forbindelse mad formel (VII):
hvori A og R har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (XI):
hvori R" er hydrogen eller en lett fjernbar beskyttende gruppe, og X har den ovennevnte betydning.
Metode H:
Forbindelsen med formel (I) kan også fremstilles fra en forbindelse med formel (XII):
hvori A, R og X har den ovennevnte betydning, ved å anvende kjente metoder som f.eks. omhandlet i Journal of the American Chemical Society, bind 95, 21+03 (1973)?japansk patentansokning (OPI) 85595/1973 og Journal of Organic Chemistry, bind 38, 1^+36
(1973).
Forbindelsen med formel (III) og et salt og derivatet derav kan fremstilles ved å anvende en kjent prosess. F.eks. fremstilles 3-acetoksymetyl-7a-metoksy-7P-2-amino-2-fenylacetamido-3-cefem-H-karboksylsyre, 3-metyl-7-metoksy-7- (2-amino-2-fenylacetamido-3-cefem-if-karboksylsyre, og 3-karbanwloksymetyl-7a-metoksy-7(3-Z2-amino-2-(2-tienyl)acetamido7'ti'3-oefem-lf-karboksylsyre henhv. difenylmétyl-esteren derav ved kjente metoder som omhandlet i japansk patentansokning (OPI) nr. 931/1972, 85595/1973 og 67293/1973.
Forbindelsene med formel (I) fremstilt i henhold til oppfinnelsen er verdifulle som antibakterielle midler, næringsmiddel-tilskudd .i dyref orstoff er, terapeutiske midler for fjærkre og andre hjtsdyr såvel som mennesker, og er spesielt nyttige ved behandling av smittsomme sykdommer som bevirkes av g-positive bakterier som f.eks. stafylococcus aureus, stafylococcus epidermidis, stafylococcus pyogenes, diplococcus pneumoniae, sarcina lutea, bacillus subtilis, clostridium perfringens og corynebacterium difteriae, og g-negative bakterier som f.eks. escherichia coli, neisseria gonouhoeåe, salmonella typhi, klebsiella pneumoniae, shigella dysenteriae, shigella flexneri, shigella sonnei, enterobacter aerogenes, proteus mirabilis, proteus vulgaris, pseudomonas aeruginosa og serratia marcescens. For behandling eller forhindring av disse smittsomme sykdommer kan forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse tilfores enten individuelt eller i kombinasjon med en farmasoytisk tålbar bærer eller fortynningsmiddel, eller andre aktive bestanddeler, f.eks. andre kjemoterapeutiske midler, ved intramuskulær eller intravenos tilforesel.
Doseringen av forbindelsene med formel (I) vil variere med kropps-vekten, alder og tilstanden for den som tilfores forbindelsene, den type bakterier det er tale om,o@g de farmakokinetiske egenskaper av angjeldende spesielle forbindelse. Selv om den spesielle dose vil bli bestemt av legen som tar disse faktorer i betraktning, tilfores-;;', forbindelsene med formel (I) generelt og onskelig intramuskulært eller intravenost med en dosering på fra omtrent 2 mg/kg legemsvekt/dag til kOO mg/kg legemsvekt/dag foretrukket fra 8 mg/kg legemsvekt/dag til 120 mg/kg legemsvekt/ dag i en enkel dose eller i deldoser 1 til 5 ganger daglig.
For intramuskulær eller intravenos tilforsel kan forbindelsene anvendes i form av sterile losninger eller suspensjoner som inneholder ytterligere et farmasoytisk tålbart fortynningsmiddel eller en bærer som f.eks. vann, saltlosning, Bingers opplosning, glycerol, polyetylenglykol, etc. Disse preparater eller sammensetninger kan også inneholde egnede tilsetningsmidler som f.eks. stabiliseringsmidler, buffersubstanser, fuktemidler, emulgeringsmidler, lokalbedovende midler, eller salter som regulerer det osmotiske trykk. Forbindelsene med formel (I) kan også tilfores utvortes i form av en salve eller krem på huden eller andre organer som et steriliserende eller desinfiserende middel.
Oppfinnelsen skal illustreres ytterligere ved hjelp av de folgende utforelseseksempler hvori med mindre annet er spesielt angitt alle deler, prosentandeler og forhold er på vektbasis.
EKSEMPEL
Fremstillin<g>av 3- acetoksymetyl- 7a- metoksy- 7£- ZD- 2-(^- hydroksy-1,5-naftyr i d in-3-kar b onami do)-2-fenylac e tami d oj-3-c efem- k-karboksylsyre
0,5^9 g av trifluoroacetatsaltet av 3-acetoksymetyl-7a-nietoksy-78-^D-2-amino-2-;>fenyl)acetajnido/-3-cefem-V-karboksylsyre ble opplost i 5 ml dlmetylsulfoksyd og 0,303 g trietylamin ble så tilsatt til opplosningen. Deretter ble 0,287 g ^--hydroksy-1 ,5-naftyridin-3-karboksylsyre-N-hydroksysuccinimid-ester tilsatt til losningen, og blandingen fikk reagere i 1 time ved romtemperatur under omroring. Etter fjernelse av eventuelt uopploselige substanser ved filtrering ble 0,332 g natrium-2-etylheksanoat tilsatt til filtratet, og den resulterende©pplosning ble tilsatt til 150 ml aceton. De utfelte krystaller ble frafiltrert, vasket med aceton og torket over vannfritt fosforpentoksyd til å gi 0,53 g av det onskede produkt som"natriumsaltet. Det resulterende produkt ble så renset nå folgende måte.
Det resulterende natriumsalt ble opplost i vann-metanol og deretter surgjort med 6N-HC1 under avkjoling. De utfelte krystaller ble frafiltrert, vasket med vann-metanol og torket over vannfritt fosforpentoksyd til å gi det rensede onskede produkt i form av den fri syre. Den således oppnådde fri syre ble opplost i dimetylsulfoksyd og natrium-2-etylheksanoat ble så tilsatt til losningen. Til den resulterende losning ble det så dråpevis tilsatt aceton. De således utfelte krystaller ble frafiltrert, vasket med aceton og torket over vannfritt fosforpentoksyd til å gi det onskede produkt som natriumsaltet.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 3-£(1-metyltetrazol-5-yl)tiometyl7-7a-metoksy
78-ZP-2-(l+-hydroksy-1 ,5-naf tyridin-3-karbonamido)-2-(p-hydroksy-
1' i - r- 1 r ii r !■ ■ i ii ■ ' ni ir i ■ ■ ■ i ■ u ■ n i i r i i n ■ ..- n ir n i r i fenyl)acetamidq/-3-cefem-^-karboksylsyre
0,621 g av trifluoroacetatsaltet av 3-^ 1-metyl-tetrazol-5~yl)-tiometyl/-7a-metoksy-7B-^£D- 2-amino-2- (p-hydroksyf enyl)acetamido7'-3-cef em-^-karboksylsyre ble opplost i 5 ml dlmetylsulfoksyd, og 0,303§trietylamin ble så tilsatt til losningen. Deretter ble 0,287 g ^-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karboksylsyre-N-hydroksysuccinimid-ester tilsatt til losningen og blandingen fikk reagere i 1 time ved romteperatur under omroring. Etter fjernelse av eventuelle uoppløselige substanser ved filtrering ble 0,332 g natrium-2-etylheksanoat tilsatt til filtratet og den resulterende opplosning ble tilsatt til 150 ml aceton. De utfelte krystaller ble frafiltrert, vasket med aceton og torket over vannfritt f osf orpentoksyd til å gi 0,57 g av det oiaiskede produkt som natriumsaltet. Det resulterende produkt ble så renset på samme måte som i eksempel 1.
EKSEMPEL ^
Fremstilling av 3-^ttriazol-5-<y>l)tiomet<y>l/-7a~metoksy-7B-,/p-2-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karbonamido)-2-(p-hydroksy-fenylacetamido7-3-cefem-^-karboksylsyre
0 5 6*+5 g natrium-3-acetoksymetyl-7a-metoksy-7B-</D-2-(1+-hydroksy-1 ,5-naf t y r idin- 3-kar b onami d o) - 2- (p-hyd r oksy fenyl) - ac e t ami d oj- 3-cefem-^-karboksylat og 10 ml fosfatbuffer (pH 6,<*>+) ble oppvarmet ved en temperatur på 50°C under nitrogenatmosfære, og en losning av 0,1<*>+ g 5-mei'kaptotriazol i 5 ml aceton ble tilsatt dråpevis dertil. 0,12 g natriumbikarbonat ble så tilsatt til blandingen
og den resulterende blanding fikk reagere i 17 timer ved en temperatur på 50 - 60°C. Aceton blesså fjernet fra reaksjonsblandingen ved destillasjon under redusert trykk, og resten ble innstilt til pH 2 med 3N saltsyre. De utfelte krystaller ble frafiltrert, vasket i rekkefolge med aceton og dietyleter, og torket over vannfritt fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 0,51 g av det onskede produkt i form av den fri karboksylsyre. Den således oppnådde syre ble omdannet til natriumsaltet på konvensjonell måte.
EKSEMPEL k
Fremstilling av 3-pyridiniummetyl-7a-metoksy-76-/D-2- (^--hydroksy 1 ,5-naftyridin-3-karbonamido)-2-f enylacetamido7-3-cefem-If-karboksylat
En losning av 0,63 g natriuin-3-acetoksymetyl-7a-metoksy-7P-/D-2-(l+-hydroksy-1 ,5-naf tyridin-3-karbonamido)-2-fenylacetamida/- 3-cefem-^--karboksylat, 1^9g kaliumtiocyanat og 0,13 g pyridin opplost i 2 ml Vann ble innstilt til pH 6,5 med fosforsyre og fikk reagere i 15 timer ved en temperatur på 60°C. Reaksjonsblandingen fikk avkjole seg til romtemperatur (omtrent 20-30 C)
og ble fortynnet med vann til et volum på 15 ml* Blandingen ble så vasket fem ganger med 5 ml porsjoner av kloroform. Vannskiktet ble avkjolt til 0°C og innstilt til pH 2,0 med 6N saltsyre. Etter omroring av-blandingen i omtrent 1 time ble de utfelte krystaller separert ved filtrering og torket over vannfritt fosforpentoksyd til å gi 0,^8 g av det Snskede produkt som hydro-
ti ocyanat salt e t.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av 3-karbamoyloksymetyl-7a-metoksy-7P-/D-2-(<1>+-hydroksy-1,5-naftyridin-3-karbonamido)-2-(p-hydroksyfenyl)-acetamido2r-3-cef em-^-karboksylsyre
Den i overskriften angitte forbindelse ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 2, men under anvendelse av trifluoroeddiksyresaltet av 3-karbamoyloksymetyl-7a-metoksy-7B-ZD-2-amino-(p-hydroksyfenyl)acetamido7'-3-cef em-H-karboksylsyre som utgangsforbindelse.
EKSEMPEL 6
Fremstilling av 7a-metoksy-78-j/2- (^--hydroksypyridin-3-karboksy-amido)-2-fenyl/<a>cetamido--cefalosporansyre
En blandingi.av 0,27 g 2-(3-hydroksypyridin-lf-karboksyamido)-2-fenyleddiksyre, 0,20 g trietylamin og 20 ml aceton ble avkjolt til -20°C og 0,22 g etylklorokarbonat ble;,.tilsatt. Den resulterende blanding fikk så reagere i 1 time/ under omroring og en losning av 0 ,U-7 g 7a-metoksycefalosporansyrebenzhydryl-ester opplost i 10 ml aceton ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen fikk så reagere under omroring i 1 time ved -20°C til -10°C, i 1,5 time ved -10°C til 0°C og til slutt i 1 time ved 0°C til 20°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og konsentratet ble renset ved hjelp av silikagelkrornato-grafering til å gi 0,3 g 7oc-metoksy-7B-/2-(3-hydroksypyridin-^-karboksyamido)-2-fenyl7acetamidocefalosporansyrebenzhydryl-ester.
Den således oppnådde benzhydryl-ester ble så omrort i isavkjolt trifluoroeddiksyre i 30 min. og,deretter heltuut idietyleter for å fjerne benzhydryl-ester-delen.
EKSEMPLER 7 til K
Folgende forbindelser ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksemplene 1 til 6.
HENVISNINGSEKSEMPEL 1
Fremstilling av 3-acetoksymetyl-7a-metoksy-7(3-(2-amino-2-fenyl)-acetamido-3-cefem-^-karboksylsyrebenzhydryl-ester-hydroklorid 1 ,05 g natriumbikarbonat ble tilsatt til en suspensjon av 2,3*+ g 3-acetoksymetyl-7a-metoksy-7P-amino-3-cefem-V-karboksylsyrebenzhydryl-ester, 1,28 g D-fenylglycylkloridhydroklorid og 20 ml diklorornetan, og blandingen ble omrort kraftig i 6 timer under avkjoling med is. Reaksjonsblandingen ble filtrert for åfjerne eventuelt uopploselig material. De uopploselige materialer ble så vasket med diklorometan og det kombinerte filtrat og vaske-væskene ble konsentrert til torrhet til å gi 2,8 g av det onskede produkt.
HENVISNINGSEKSEMPEL 2
Fremstilling av 3~acetoksymetyl-7a-metoksy-7P-Zl2-N-t-butoksy-Eårbon^Iamind-2-fériyl)acetamido/-3-cefem-^-karboksylsyrebenzhydryl-ester
En losning av 2,52 g D-a-t-butoksykarbonylaminofenylglycin, 1,01 g trietylamin og kO ml tetrahydrofuran ble avkjolt til -10°C og 1 s365 g isobutylkloroformat ble/tilsatt dråpevis dertil etterfulgt ved at materialene fikk reagere i 30 min. Til den resulterende reaksjonsblanding ble så tilsatt en losning av<J>+,68 g 3-acetoksymetyl-7a-metoksy-7P-amino-3-cefem-lf-karboksylsyrebenzhydryl-ester opplost i tetrahydrofuran, og blandingen fikk reagere i 1,5 timer ved -10°C til -5°C under omroring. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til torrhet under redusert trykk og resten ble opplost i 5 mlétylacetat. Etylacetatskiktet ble vasket med en avkjolt fortynnet vandig losning av natriumbikarbonat, torket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å
gi 5,2 g av det onskede produkt.
HENVISNINGSEKSEMPEL
Fremstilling av 3-acetoksymetyl-7a-metoksy-7B-^D-2-amIno-2=
f enyDacetamidoJ-^-cef em-!+- kar boksylsyre trif luoroac etat
1,0 g 3-acetoksymetyl-7a-metoksy-7S-/<2-N-t-butoksykarbonaylamino-2-fenyl)acetamido7'-3-cefem-<1>+-karboksylsyrebenzhydryl-ester ble tilsatt til en avkjolt losning;;av 5 nil trifluoroeddiksyre og en ml anisol etterfulgt av omroring i 30 min. Reaksjonsblandingen ble så helt ut i 200 ml dietyleter og de utfelte krystaller ble frafiltrert, vasket med dietyleter og torket over vannfritt fosforpentoksyd under redusert trykk til å gi 0,^5 g av det onskede produkt.
HENVISNINGSEKSEMPEL h
Fremstilling av 3-acetoksymetyl-7a-metoksy-7B-/£2-(N-p-metoksy-benzyloksykarbonylamino)-2- (p-hydroksyf enyl)acetamido7'-3-cef em ^--karboksylsyrebenzhydryl-ester
En losning av 3?31 g D-a-p-metoksybenzyloksykarbonylajnino-p-hydroksyfenylglycin, ipi g N-metylmorfdlin og 30 ml acetonitril ble avkjolt til -10°C og en losning av 1,36 g isobutylkloroformat i 5 ml acetonitril ble tilsatt dråpevis dertil etterfulgt ved at blandingen fikk reagere i ^-0 min. ved -10°C under omroring. En losning av<*>f,68 g 3-acetoksymetyl-7a-metoksyf*7P-amino-3-cefem-^f-karboksylsyrebenzhydryl-ester i acetonitril ble tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding fikk reagere i 1,5 timer ved en temperatur på -10°C til -2°C. Losningsmidlet ble så fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble opplost i diklorometan. Diklorometanlaget ble vasket med en avkjolt fortynnet vandig losning av natriumbikarbonat, torket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 6,2 g av det onskede produkt.
HENVISNINGSEKSEMPEL 5
Fremstilling av 3-acetoksylffetyl-7a-metoksy-7P-^!(D-2-amino-2-p-hydroksyf enyl)'acetamidq/-3~cef em-lf-karboksylsyr e trif luoroace tat
Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt på samme måte som beskrevet i henvisningseksempel -J.
På samme måte som beskrevet i henvisningseksemplene 1-5 ble folgende forbindelser fremstilt: 3-^t1-metyltetrazol-5-yl) tiometyl/=-7oc-metoksyf 7B-;/tD-2-amino-2- fenyl)acetamid o^-3-cefem-^-karboksylsyrebenzhydryl-ester-hydroklorid.
3-karbamo<y>loks<y>met<y>l-7a-metoksy-7B-</tD-2-amino-2-fayl)acetamido/- 3-cefem-U-karboksylsyrebenzhydryl-ester-hydroklorid.
3-karbamoyloksymetyl-7a-metoksy-7P-^<t>D""2-amino-2-fen<y>l)acetamidq/- 3-cefem-^f-karboksylsyretrikloroetyl-ester-hydroklorid,
3-karbamoyloksymetyl-7a-metoksy-7B-^tD-2-aminof'2-p-hydroksyf enyl)-acetamidq/-3-cefem-^-karboksylsyrebenzhydrylhydroklorid.
3-^t1-metyltetrazol-5-yl)tiomet<yl>/-7a-metoksy-7B-^jD-2-amino-2-p-hydroksyfenyl)acetamido7-3-cefem-^-karboksylsyrebenzhydryl-hydroklorid .
3-,/T5-metyl-1 ,3,^-tiadiazol-2-yl) tiometyl7-7a-metoksy-7B-ZtD-2-amino- 2-p-hydroksyfenyl)acetamido/-3-cef em-^-karboksylsyre-p-nitrobenzyl-ester-hydroklorid.
3-karbamoyloksymetyl-7a-metoksy-7B-</tD-2-amino-2-(2-tienyl)-acetamido/-3-cefem-^-karboksylsyrebenzhydryl-ester-hydroklorid.
3-/Tl-metyltetrazol-5-yl)tiometylJ<r->7a-metoksy-7p-</t2-amino-2-furyl)acetamido7-3-cefem-^-karboksylsyretrikloroetyl-ester-hydroklorid .
3-acetoksymetyl-7a-metoksy-7P-,/TD-2-amino-2-cykloheksadienyl)-acetamido7-3-cefem-^-karboksylsyrebenzhydryl-ester-hydroklorid.
3-/Tl-metyltetrazol-5-yl)tiometyl7-7a-metoksy-7B-/XD-2-amino-2-fenyl)acetamido7'-3-cefem-l+-karboksylsyretrifluoroacetat.
3-A tylte trazol-5-yl) ti ometyl7-7oc-metoksy-7(3-^tD- 2-amino-2-p-hy dr oksyfenyl)acetamido_7'-3cef em-1*-karboksylsyre trif luoroacetat.
3-karbamoyloksymetyl-7a-metoksy-78-</tD- 2-amino-2-p-ftydroksyf enyl)-ace tamidoj^-cefem-1*-kar boksylsyre trif luoroacetat.
3-acetoksymetyl-7a-metoksy-7P-AD-2-p-hydroksy-m-klorofenyl)-acetamidq7'-3-cef em-1*- kar boksylsyre trif luoroacetat.
3-/ttriazol-5-yl)tiometyl/-7a-metoksy-76-^tD-2-amino-2-p-hydroksyf enyl)acetamido/-3-cefem-1+-karboksylsyre trif luoroacetat.
3-acetoksymetyl-7a-metoksy-76-^D-2-amino-2-(2-tienyl)acetamido/- 3-cefem-^-karboksylsyretrifluoroacetat, og
3-ac e to ksyme tyl-7a-me t oksy-78-/D-2-amino-2-(2-furyl)ac e tami d of-3-cefem-1*- kar boksylsyre trif luoroacetat.
De antimikrobielle virkninger av forbindelsene fremstilt i de foregående eksempler ble bestemt på vanlig måte og minimum inhiberende konsentrasjoner (betegnet som /ig/ml) er angitt i den folgende tabell.
Claims (1)
1..Fremgangsmåte for fremstilling av et cefalosporin med
den generelle formel (I)
hvori A er en mono- eller polycyklisk heteroaromatisk ring som inneholder minst et nitrogenatom som heteroatom og som kan være usbustituert eller substituert med en eller flere substituenter,
er R en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert,
en tienylgruppe, en furylgruppe, en cykloheksadienylgruppe eller en cykloheksenylgruppe, X er en acetoksygruppe, en pyridiniumgruppe som kan være usubstituert eller substituert med metyl eller karbamoyl, en gruppe med den generelle formel
hvori R^ og R2, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller (Cj - C^)alkyl, eller en gruppe med formel
hvori Het er en heterocyklisk ring inneholdende 1 til 5 oksygen <*> ;
nitrogen- og svovel-atorner, hvori ringsystemet kan være enten polycyklisk eller 5- eller 6-leddet monocyklisk og som kanvvære usubstituert eller substituert, og M er et hydrogenatom, eller en biologisk aktiv karboksylbeskyttende gruppe, eller er en anionisk ladning bare når X er en pyridiniumgruppe, og farmasoytisk tålbare salter derav,
karakterisert ved at en forbindelse med den genrelle formel II ;hvori A har den ovennevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III) ;hvori R, M og X har den ovennevnte betydning, eller et salt eller derivat derav, eller
for fremstilling av en forbindelse med formel (Ca) hvori A er en mono- eller polycyklisk heteroaromatisk ring inneholdende minst et nitrogenatom som et heteroatom som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, er R en fenylgruppe som kan være ustibstituert eller substituert, en tienylgruppe, en furylgruppe, en cykloheksadienylgruppe eller en cykloheksenylgruppe, Het er en heterocyklisk ring inneholdende 1 til 5 oksygen, nitrogen og svovelatomer, hvori ringsystemet kan være enten polycyklisk eller 5- eller 6-leddet monocyklisk og som kan være usubstituert eller substituert, og M er et hydrogenatom eller en biologisk aktiv karboksyl-beskyttende gruppe, og farmasoytisk tålbare salter derav, omsettes en forbindelse med formel (IV) ;hvori A, R og. M har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel (V) ;hvori Het har den ovennevnte betydning, eller for fremstilling av en forbindelse med formel (Ib) hvori A er en mono- eller poly-cyklisk heter oaroniatisk ring inneholdende minst et nitrogenatom som et heteroatom som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, R er en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert, en tienylgruppe, en furylgruppe, en cykloheksatienylgruppe eller en cykloheksenylgruppe, og Rg er hydrogen, metyl eller karbamoyl, og farmasoytisk tålbare salter derav, omsettes en forbindelse med formel (IV) ;hvori A og R har den ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel (VI) ;hvori Rg har den ovennevnte betydning, eller for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori A er en mono- eller poly-cyklisk heteroaromatisk ring inneholdende minst et nitrogenatom som et heteroatom og som kan være usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter, R er en fenylgruppe som kan være usubstituert eller substituert, en tienylgruppe, en furylgruppe, en cykloheksadienylgruppe eller en cykloheksenylgruppe, X er en acetoksygruppe, en pyridiniumgruppe som kan være usubstituert eller substituert med metyl eller karbamoyl, en gruppe med formel ;hvori R1 og R^, som kan være like eller forskjellige, hver er hydrogen eller (Cj - C^)alkyl, eller en gruppe med formel ;hvori Het er en heterocyklisk ring inneholdende 1 til 5 oksygen, nitrogen eller svovelatomer, hvori ringsystemet kan være enten polycyklisk eller 5- eller 6-leddet monocyklisk og som kan være usubstituert eller substituert, og M er et hydrogenatom eller en biologisk aktiv karboksylbeskyttende gruppe, eller ea* en anionisk ladning bare når X er en pyridiniumgruppe, og farmasoytisk tålbare salter derav, omsettes en forbindelse med formel (VII)
hvori A og R har den ovenevnte betydning, eller et reaktivt derivat derav, med en forbindelse med formel (VIU) hvori M og X har den ovennevnte betydning, eller et derivat derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50142647A JPS5268193A (en) | 1975-11-28 | 1975-11-28 | Synthesis of novel cephalosporin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO764054L true NO764054L (no) | 1977-06-01 |
Family
ID=15320206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO764054A NO764054L (no) | 1975-11-28 | 1976-11-26 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4125611A (no) |
| JP (1) | JPS5268193A (no) |
| AT (4) | AT352273B (no) |
| BE (1) | BE848887A (no) |
| CA (1) | CA1086716A (no) |
| CH (1) | CH625527A5 (no) |
| CS (4) | CS212257B2 (no) |
| DD (1) | DD128562A5 (no) |
| DE (1) | DE2653820A1 (no) |
| DK (1) | DK535476A (no) |
| ES (4) | ES453726A1 (no) |
| FR (1) | FR2332758A1 (no) |
| GB (1) | GB1532866A (no) |
| HU (1) | HU173394B (no) |
| NL (1) | NL7613206A (no) |
| NO (1) | NO764054L (no) |
| NZ (1) | NZ182740A (no) |
| SE (1) | SE7613304L (no) |
| ZA (1) | ZA767088B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5268193A (en) * | 1975-11-28 | 1977-06-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | Synthesis of novel cephalosporin derivatives |
| AT375376B (de) * | 1980-03-04 | 1984-07-25 | Eisai Co Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen 7alphamethoxycephalosporinderivaten |
| US4503052A (en) * | 1983-05-16 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | 7-(2-(Substituted cinnolinoyl)amino)acetamido)-1-oxa-beta-lactams |
| EP1134214A4 (en) * | 1998-11-04 | 2004-12-15 | Meiji Seika Kaisha | PICOLINAMIDE DERIVATIVES AND PESTICIDES CONTAINING THESE DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENT |
| ES2184705T3 (es) | 1999-03-09 | 2003-04-16 | Upjohn Co | 4-oxo-4,7-dihidro-tieno(2,3-b)piridina-5-carboxamidas como agentes antivirales. |
| US7148237B2 (en) * | 2001-03-01 | 2006-12-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing heteroaryl compounds having HIV integrase inhibitory activity |
| WO2003020729A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOXAMIDES AS ANT IVIRAL AGENTS |
| WO2003020728A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS |
| AR038117A1 (es) * | 2002-01-14 | 2004-12-29 | Upjohn Co | Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida |
| AR038118A1 (es) * | 2002-01-14 | 2004-12-29 | Upjohn Co | Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales |
| AR038294A1 (es) * | 2002-01-14 | 2005-01-12 | Upjohn Co | Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales |
| CA2472372C (en) * | 2002-01-17 | 2010-08-17 | Melissa Egbertson | Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as hiv integrase inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1109860A (en) * | 1972-12-08 | 1981-09-29 | Shinji Terao | Process for producing lactol-type cephalosporins |
| US4068074A (en) * | 1974-04-05 | 1978-01-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives having at the 3-position of the cephem ring a heterocyclic thiomethyl group with a carboxy or sulfo group and at the 7-position of the cephem ring an α-heterocylic acylaminophenyl-acetamide group |
| CH606001A5 (no) * | 1974-05-13 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| US3989687A (en) * | 1974-09-27 | 1976-11-02 | Richardson-Merrell Inc. | 4-Oxo-1-pyridinyl penicillin derivatives |
| JPS5268193A (en) * | 1975-11-28 | 1977-06-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | Synthesis of novel cephalosporin derivatives |
-
1975
- 1975-11-28 JP JP50142647A patent/JPS5268193A/ja active Pending
-
1976
- 1976-11-25 HU HU76SU933A patent/HU173394B/hu unknown
- 1976-11-26 CA CA266,656A patent/CA1086716A/en not_active Expired
- 1976-11-26 NL NL7613206A patent/NL7613206A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-26 AT AT879876A patent/AT352273B/de active
- 1976-11-26 SE SE7613304A patent/SE7613304L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-11-26 DE DE19762653820 patent/DE2653820A1/de not_active Ceased
- 1976-11-26 NZ NZ182740A patent/NZ182740A/xx unknown
- 1976-11-26 NO NO764054A patent/NO764054L/no unknown
- 1976-11-26 DK DK535476A patent/DK535476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-11-26 CH CH1488076A patent/CH625527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 ZA ZA767088A patent/ZA767088B/xx unknown
- 1976-11-27 ES ES453726A patent/ES453726A1/es not_active Expired
- 1976-11-29 BE BE172825A patent/BE848887A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-29 DD DD7600196021A patent/DD128562A5/xx unknown
- 1976-11-29 CS CS767707A patent/CS212257B2/cs unknown
- 1976-11-29 GB GB49647/76A patent/GB1532866A/en not_active Expired
- 1976-11-29 FR FR7635943A patent/FR2332758A1/fr active Granted
- 1976-11-29 US US05/745,749 patent/US4125611A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-31 ES ES463736A patent/ES463736A1/es not_active Expired
- 1977-10-31 ES ES463737A patent/ES463737A1/es not_active Expired
- 1977-10-31 ES ES463735A patent/ES463735A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-06-08 CS CS783751A patent/CS212259B2/cs unknown
- 1978-06-08 CS CS783750A patent/CS212258B2/cs unknown
- 1978-06-08 CS CS783752A patent/CS212260B2/cs unknown
- 1978-08-10 AT AT581778A patent/AT352282B/de active
- 1978-08-10 AT AT581678A patent/AT353970B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 US US05/937,626 patent/US4226863A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-01-02 AT AT679A patent/AT356817B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU173394B (hu) | 1979-04-28 |
| SE7613304L (sv) | 1977-05-29 |
| ATA679A (de) | 1979-10-15 |
| NL7613206A (nl) | 1977-06-01 |
| US4125611A (en) | 1978-11-14 |
| BE848887A (fr) | 1977-03-16 |
| ES463735A1 (es) | 1978-12-16 |
| CS212259B2 (cs) | 1982-03-26 |
| ES463736A1 (es) | 1978-12-16 |
| FR2332758B1 (no) | 1981-11-27 |
| ZA767088B (en) | 1977-10-26 |
| CS212260B2 (cs) | 1982-03-26 |
| CS212258B2 (cs) | 1982-03-26 |
| JPS5268193A (en) | 1977-06-06 |
| CH625527A5 (no) | 1981-09-30 |
| AT356817B (de) | 1980-05-27 |
| DD128562A5 (de) | 1977-11-23 |
| AT352273B (de) | 1979-09-10 |
| NZ182740A (en) | 1979-01-11 |
| DK535476A (da) | 1977-05-29 |
| ES453726A1 (es) | 1978-01-16 |
| GB1532866A (en) | 1978-11-22 |
| AU2001876A (en) | 1978-06-01 |
| ATA581778A (de) | 1979-02-15 |
| DE2653820A1 (de) | 1977-06-02 |
| CA1086716A (en) | 1980-09-30 |
| US4226863A (en) | 1980-10-07 |
| ATA581678A (de) | 1979-05-15 |
| ES463737A1 (es) | 1979-01-01 |
| AT353970B (de) | 1979-12-10 |
| CS212257B2 (en) | 1982-03-26 |
| AT352282B (de) | 1979-09-10 |
| ATA879876A (de) | 1979-02-15 |
| FR2332758A1 (fr) | 1977-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO764054L (no) | ||
| HU187812B (en) | Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives | |
| CZ108998A3 (cs) | Cefalosporinové deriváty a jejich použití jako antibiotik | |
| NO153573B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-acylamino-alfa-arylacet-amidocefalosporiner. | |
| RU2133750C1 (ru) | 6-(замещенные метилен)пенемы, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция | |
| NO780074L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av derivater av 7-acylamido-3-cefem-4-karboksylsyre | |
| CA1120466A (en) | Cephalosporins | |
| DK158669B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6beta-halogensubstituerede penicillansyrederivater. | |
| CA1084486A (en) | 7-.alpha.-(4-HYDROXY-1,5-NAPHTHYRIDINE-3-CARBONAMIDO)-.alpha.- PHENYLACETAMIDO CEPHALOSPORIN DERIVATIVES | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| CS205005B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
| US4368198A (en) | Cephalosporins | |
| KR870000611B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| US4088761A (en) | 3-[(1,3-Dithiin-5-yl)-acetamido]-cephalosporins and antibacterial compositions containing them | |
| KR840000408B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| GB2051046A (en) | Penicillanic acid derivatives | |
| US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
| US4302454A (en) | Cephalosporins | |
| AT359195B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen und deren pharmazeutisch anwendbaren salzen | |
| US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
| EP0035413B1 (en) | Antimicrobial 7-(alpha-acylamino-alpha-arylacetamido)-3-(substituted methyl)cephalosporin compounds, their compositions and production | |
| US4517126A (en) | Penicillanic acid derivative | |
| EP0150458A2 (en) | Cephem compounds | |
| JPH05148272A (ja) | カルボキシビニルオキシイミノセフアロスポリン類 |