AT356817B - Verfahren zur herstellung von neuen 7-methoxy- cephalosporinen und deren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 7-methoxy- cephalosporinen und deren salzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Es ist eine Reihe von hochwirksamen Cephalosporinen bekannt, wie Cephalothin und Cefazolin, die als Chemotherapeutica zur Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufenen Infektionen eingesetzt werden. Die bekannten Cephalosporine sind jedoch gegenüber Pseudomonas aeruginosa wenig wirksam. Bis jetzt gibt es keine Cephalosporine, die insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa eine hohe Wirksamkeit entfalten. Aufgabe der Erfindung ist es, Cephalosporine zur Verfügung zu stellen, die zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen eingesetzt werden können, die durch gram-negative und gram-positive Bakterien, insbesondere durch Pseudomonas aeruginosa hervorgerufen werden. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel EMI1.1 in der A einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom, R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest bedeutet, und Re für Wasserstoff, Methyl- oder die Carbamoylgruppe steht, und deren Salzen, insbesondere deren pharmakologisch verträglichen Salzen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.2 in der A und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.3 in der Re die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz übergeführt wird. Die Umsetzung mit der Pyridinverbindung kann nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden ; vgl. US-PS Nr. 3, 225, 038, Journal of Organic Chemistry, Bd. 32 [1967], S. 500 und Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 17, S. 1312 - 1315. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart von Wasser durchgeführt, jedoch kann sie auch unter Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (IIH selbst als Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei etwa 40 bis 60 C durchgeführt. Vorteilhafterweise wird in Gegenwart eines anorganischen Salzes, wie Kaliumthiocyanat oder Kaliumjodid gearbeitet. Beispiele für den heteroaromatischen Ring A sind der Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, <Desc/Clms Page number 2> Naphthyridin-, Chinoxalin, Pyrazolopyridin-, Pyridopyrazin-, Thiazolopyrimidin-, Pyridopyrimidin-, Pyrimidinopyridazin-, Thienopyridin-, Thiazolopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Triazin- und Pyrazinring. Diese heteroaromatischen Ringe können durch 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, beispielsweise durch Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, niedere EMI2.1 niedere Halogenalkyl-, niedere Alkenyl-, Aryl-, Cycloalkyl- und Cylcoalkylenreste, sowie durch Reste von heterocyclischen Ringen mit l oder 2 Stickstoffatomen. Die niederen Alkyl- und niederen Alkoxyreste weisen vorzugsweise bis zu 4 C-Atome auf, die niederen Alkanoyl- und niederen Alkoxycarbonylreste vorzugsweise bis zu 5 C-Atome auf ; die niederen Alkylthioreste weisen vorzugsweise bis zu 4 C-Atome, die niederen Alkoxymethylreste bis zu 5 C-Atome und die niederen Alkylsulfonylreste bis zu 4 C-Atome auf. Ein bevorzugter Arylsulfonylrest ist der Phenylsulfonylrest und ein bevorzugter Aryloxycarbonylaminorest der Phenyloxycarbonylaminorest. Die niederen Alkylaminoreste weisen vorzugsweise bis zu 4 C-Atome auf. In den niederen Dialkylaminoresten weisen die Alkylreste vorzugsweise jeweils bis zu 4 C-Atome auf. Bevorzugte Beispiele für niedere Halogenalkylreste sind chlor-und fluorsubstituierte Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen, wie ein Chlormethyl-, Trifluormethyl-oder 2, 2, 2-Trichloräthylrest. Die niederen Alkenylreste weisen vorzugsweise bis zu 4 C-Atome auf. Unter einem Arylrest ist vorzugsweise die Phenylgruppe zu verstehen. Die Cycloalkylreste weisen vorzugsweise 3 bis 6 C-Atome und die Cycloalkylenreste vorzugsweise 4 bis 6 C-Atome auf. Beispiele für heterocyclische Ringe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen sind der Pyrrolidinyl-, Morpholyl-, Piperazinyl- oder Piperidinylrest. Wie bereits erwähnt, kann der Rest R unter anderem einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten. Beispiele dafür sind Reste der allgemeinen Formel EMI2.2 in der Rs, R und R s jeweils gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitrogruppen, niedere Dialkylaminoreste, vorzugsweise Di-Ct-C-alkylaminoreste, niedere Alkanoylaminoreste, vorzugsweise C-Cs-AlkanoyIaminoreste, niedere Alkylsulfonamidoreste, vorzugsweise Ct-C-Alkylsulfonamidoreste, Aminogruppen, Hydroxylgruppen, niedere Alkanoyloxyreste, vorzugsweise C-Cs-AlkanoyIoxyreste, niedere Alkylreste, vorzugsweise Cl -C. -Alkylreste, niedere Alkoxyreste, vorzugsweise Cl -C. -Alkoxy- reste, Chlor, Brom, Fluor oder Jod, Trifluormethylgruppen, Hydroxymethylgruppen, Ureidogruppen oder Sulfamylgruppen bedeuten. Vorzugsweise bedeuten die Reste R, R und Rs Wasserstoff, Hydroxylgruppen, Chlor, Fluor oder Methoxygruppen. Pharmakologisch verträgliche, nicht toxische Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Triäthylamin-, Diäthanolamin-, Morpholin-, Procain-, L-Arginin-und L-Lysinsalze. Das a-Kohlenstoffatom der Seitenkette (Phenylglycinrest) in 7-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist asymmetrisch und kann somit in zwei optisch aktiven isomeren Formen vorliegen. Diese beiden epimeren Formen (D- und L-Form) sowie die DL-Form werden erfindungsgemäss erhalten ; bevorzugt ist die D-Form. In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die Hydroxylgruppe am heteroaromatischen Ring A vorzugsweise an ein C-Atom gebunden, das dem C-Atom, an welches der Rest der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 gebunden ist, benachbart ist. Unter den Cephalosporinen der allgemeinen Formel (I) sind folgende Verbindungen bevorzugt : Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Phenylgruppe, Ru gegebenenfalls die Carbamoylgruppe, A einen gegebenenfalls durch einen Cl -C. -Alkyl-, C 1 -C. -Alkoxy- oder Di-C 1 -C. -alkylaminorest substituierten Naphthyridinrest bedeutet, und deren Salze ; Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Phenylgruppe, R gegebenenfalls die Carbamoylgruppe und A eine gegebenenfalls durch einen C 1 -C. -Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe bedeutet, und deren Salze ; Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R den Rest der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R g, R,, und R s jeweils Wasserstoff oder Hydroxylgruppen darstellen, R die Carbamoyigruppe und A eine gegebenenfalls durch einen C t-C -Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe bedeuten, und deren Salze ; Auf Grund zahlreicher Untersuchungen mit dem Ziel, Cephalosporine mit einer starken Aktivität gegen Pseudomonas und einem breiten antimikrobiellen Wirkungsspektrum zur Verfügung zu stellen, wurde festgestellt, dass die Cephalosporine der allgemeinen Formel (I) und deren pharmakologisch verträgliche Salze eine starke Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien einschliesslich Pseudomonas aeruginosa aufweisen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind somit wertvolle Wirkstoffe zur Therapie und Prophylaxe von durch gram-negative oder gram-positive Bakterien hervorgerufene infektiöse Erkrankungen. Insbesondere weisen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine beachtliche antimikrobielle Aktivität gegen Bakterien auf, gegenüber denen bekannte Cephalosporine kaum wirksam sind, beispielsweise Pseudomonas aeruginosa, indolpositive Proteus, Serratia, Enterobacter aerogenus und gegen Cephaloridin resistente E. coli. Somit sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wertvoll als antibakterielle Wirkstoffe, Futtermittelzusätze und Arzneistoffe zur Behandlung von Geflügel, andern Tieren und Menschen. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung von durch gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens und Corynebacterium diphtheriae, sowie durch gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens, hervorgerufenen Infektionen. Zur Therapie oder Prophylaxe dieser Infektionen werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entweder allein oder zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln oder weiteren Wirkstoffen, wie Chemotherapeutica, intramuskulär oder intravenös verabreicht. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt vom Körpergewicht, dem Alter und dem Zustand des zu behandelnden Subjektes, der Art der Bakterien und der pharmakokinetischen Eigenschaften der jeweils gewählten Verbindung ab. Im allgemeinen wird die jeweilige Dosis vom behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der vorgenannten Faktoren gewählt. Bei intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung beträgt die Dosis etwa 2 mg/kg <Desc/Clms Page number 4> Körpergewicht/Tag bis 400 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise 8 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 120 mg/kg Körpergewicht/Tag in einer Einzeldosis oder in 1 bis 5 Mehrfachdosen pro Tag. Zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in Form einer sterilen Lösung oder Suspension, die zusätzlich ein pharmakologisch verträgliches Verdünnungsmittel bzw. einen Trägerstoff, wie Wasser, Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Glycerin oder Polyäthylenglykol enthalten, verwendet. Diese Präparate können auch entsprechende Hilfsstoffe, wie Stabilisatoren, Puffer, Netzmittel, Emulgatoren, Lokalanästhetika oder Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes enthalten. Ferner können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen lokal in Form einer Salbe oder Creme auf die Haut oder auf andere Organe als Sterilisations-oder Desinfektionsmittel angewendet werden. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teil-, Prozent- und Verhältnisangaben auf das Gewicht. Beispiel 1 : S-Pyridiniummethyl-7a.-methoxy-7ss- [D-2- (4-hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carbonamido)- 2-phenylacetamido]-3-cephem-4-carboxylat EMI4.1 Eine Lösung von 0, 63 g Natrium-3-acetoxymethyl-7a. -methoxy-7ss - (D-2- (4-hydroxy-l, 5-naphthyri- din-3-carbonamido) -2-phenylacetamido ] -3-cephem-4-carboxylat, 1, 9 g Kaliumthiocyanat und 0, 13 g Pyridin in 2 ml Wasser wird mit Phosphorsäure auf pH-Wert 6,5 eingestellt und anschliessend 15 h EMI4.2 abkühlen und versetzt bis zu einem Gesamtvolumen von 15 ml mit Wasser. Hierauf wird das Gemisch 5mal mit je 5 ml Chloroform gewaschen. Die wässerige Phase wird auf 0 C abgekühlt und mit 6 n Salzsäure auf PH-Wert 2, 0 eingestellt. Nach etwa stündigem Rühren des Gemisches werden die ausgefallenen Kristalle filtriert und über wasserfreiem Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 0,48 g des gewünschten Produktes als Hydrothiocyanatsalz. Beispiele 2 bis 4 : Gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt : EMI4.3 EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 Tabelle Schmelzpunkte der nach den Beispielen erhaltenen Produkte EMI5.3 <tb> <tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Fp. <SEP> (OC) <SEP> * <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Fp. <SEP> (OC) <SEP> * <SEP> <tb> 1 <SEP> 230 <SEP> - <SEP> 236 <SEP> 3 <SEP> 209 <SEP> - <SEP> 217 <SEP> <tb> 2 <SEP> 208-215 <SEP> 4 <SEP> 242-252 <SEP> <tb> * Die Schmelzpunkte wurden an den Na-Salzen der Produkte bestimmt. Die antibakterielle Aktivität der Verbindungen gemäss den Beispielen wird gegenüber verschiedenen Problemkeimen auf übliche Weise bestimmt. In nachstehender Tabelle sind die Mindesthemmkonzentrationen (ug/ml) zusammengestellt. Tabelle Mindesthemmkonzentration (ug/ml) EMI5.4 <tb> <tb> Verbindung <SEP> Escherichia <SEP> Proteus <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia <SEP> Enterobacter <tb> von <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> vulgaris <SEP> aeruginosa <SEP> Nr. <SEP> 115 <SEP> aerogenes <tb> Beispiel <SEP> HX <SEP> 19 <SEP> IID <SEP> 5142 <SEP> Nr. <SEP> 101 <tb> 1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> <tb> 2 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 25 <tb> 3 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 25 <tb> 4 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> <tb>
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel EMI6.1 in der A einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom, R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest bedeutet und R 6 für Wasserstoff, Methyl oder die Carbamoylgruppe steht, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 in der A und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 EMI6.4
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