DE2508443C2

DE2508443C2 - Pharmazeutisches Mischpräparat mit antibiotischer Wirkung

Info

Publication number: DE2508443C2
Application number: DE19752508443
Authority: DE
Inventors: Toshiaki Osaka Kamimura; Susumu Musashino Tokio / Tokyo Mitsuhashi; Minoru Kyoto Nishida
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-02-28
Filing date: 1975-02-27
Publication date: 1984-11-15
Also published as: DE2508443A1; NL180071C; FR2262519A1; NL180071B; AU7865475A; GB1479838A; FR2262519B1; NL7502333A

Description

Wenn eine Injektion oder Infusion durchgeführt wird, kann diese übliche feste oder flussige Träger oder Verdünnungsmittel, wie sie üblicherweise für Injektionen oder Infusionen von konventionellen Antibiotika verwendet werden, enthalten. Als Träger oder Verdünnungsmittel besonders bevorzugt sind Wasser, Pflanzenöle, Paraffine und dergleichen. Wenn eine Salbe verwendet wird, kann diese übliche Salben-Grundlagen enthalten.

Die Dosierung des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mischpräparats schwankt in Abhängigkeit von der Art und dem Mischungsverhältnis der darin enthaltenen Komponenten, dem Alter der Patienten und der Art und Schwere der Infektion.

Die durch Injektion an Menschen verabreichte Dosis beträgt beispielsweise etwa 2 bis etwa 10 g/Tag bei Erwachsenen und etwa 20 bis etwa 40 mg/kg/Tag bei Klicidern. Es können aber auch Dosen außerhalb dieser ι ο Bereiche angewendet werden. Zur Behandlung der Rinder-Mastitis während der Lactations-Trocknungs-Periode kann eine Dosis von etwa 200 mg/Quarter verabreicht werden.

Die antibakterielle Wirkung und die Vorbeugewirkung das erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mischpräparats gegen bakterielle Infektionen gehen aus den nachstehend beschriebenen In vitro- und in vlvo-Tests hervor.

Test 1

Synergistische Wirkung von Cefazolin und Carbenicillin gegen von Patienten Isolierte pathogene Bakterien im in vltro-Test als minimaler Hemmwert (MIC)

In ein Herzinfusionsmedium, enthaltend vorgegebene Mengen von Carbenlcillln-Natrium und Cefazolln-Natrlum (nachfolgend kurz als »Cefazolin« bezeichnet), wurden die jeweiligen pathogenen Bakterien In einer Konzentration von 10⁵-10' Zellen/ml eingegeben, und 20 Stunden lang bei 37° C gezüchtet. Dann wurde das Wachstum des Test-Mlkroorganlsmus festgestellt. Die Ergebnisse sind In den nachfolgenden Tabellen zusammengestellt.

In den Tabellen bedeutet das Symbol »+«, daß der Test-Mikroorganismus gewachsen 1st. Das Symbol »-« bedeutet, daß der Test-Mikroorganismus nicht gewachsen ist.

Tabelle 1

(Escherichia coli. Stamm NIHJ JC-2)

Carbenicillin-

Natrium

25

12,5 6,25 3,13 1,56 0

0 0,1 0,2 0,39 0,78 1,56 3,13

50 Cefazolin ^g/ml)

Tabelle

(Klebsieila spp., Stamm 428)

Carbenicillin-

Natrium

0 0,2 0,39

Cefazolin (μ/ml)

0,78

1,56

3,13 6,25 12.5

Tabelle

(Proteus mirabilis, Stamm 525)

Carbenicillin-

Natrium

^g/ml)

0 0,25

Cefazolin

12.5

100

Tabelle 4

(Citrobacter spp.. Stamm 821)

Carbenicillin-Natrium

1600 800 400 200 100 5ö

O 12,5

Cefazolin ^g/ml)

Tabelle 5

(Proteus vulgaris, Stamm OX-19)

Carbenicillin-Natrium (Mg/ml) 100
50
25
12,5 6.25

25

50

200

400

0 6,25 12,5 50

Cefazolin (mcg/ml)

100 200

400

1600

Aus den obigen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Kombination von Cefazolin und Carbenicillin-Natrium eine synergistische Hemmwirkung gegen verschiedene Bakterien besitzt.

Test 2

Synergistische Wirkung von Cefazolin und Carbenicillin
gegen Citrobacter spp., Stamm 821 und Escherichia coli, Stamm 386 im Bakterlzid-Test

Es wurde festgestellt, ob die synergistische Hemmwirkung von Cefazolin und Carbenicillin-Natrium im obigen Test 1 begleitet war von einer bakteriziden Aktivität, wobei Cefazolin und Carbenicillin-Natrium die unten angegebenen minimalen Hemmwerte (MIC) gegen Citrobacter spp., Stamm 821 und Escherichia coil, Stamm 386 zeigten. Der Test wurde wie folgt ausgeführt:

In ein Herzinfusionsmedium, enthaltend eine vorgegebene Menge Cefazolin und Carbenicillln-Natrlum, wurden jeweils die pathogenen Mikroorganismen in einer Konzentration von 6 χ 10⁵ Zellen/ml inokuliert und in einer Schüttelkultur bei 37° C für die angegebene Zeit gezüchtet. Dann wurde die Anzahl der intakten Zellen gezählt. Die Menge (Konzentration) der Antibiotika ist in den nachfolgenden Tabellen angegeben.

Die Zahlen in den Tabellen geben die Anzahl der intakten Zellen (Anzahl der Zellen/ml) von Citrobacter spp., Stamm 821 und Escherichia coli Stamm 381 an.

MIC gegen Citrobacter spp., Stamm 821:

Cefazolin 800 μg/ml

Carbenicillin-Natrium > 1600 pg/ml

MIC gegen Escherlchla coli, Stamm 386:

Cefazolln 25

Carbenlclllin-Natrium 25 μg/ml

Tabelle 6

(Citrobacter spp., Stamm 821)

Konzentration der Antibiotika Zeit (Stunden)

0 2 4 6 8 24

Cefazolin (50 μ$/η\\) + 6 X 10⁵ 3 X 10^s 1 X 10" 3 X 10" 9 X 10⁵ 7 X 10⁸

Carbenicillin-Natrium
^!<i (100 μg/ml)

Cefazolin (200 ng/ml) + 6 Χ 10⁵ 1 x 10^J 1 x 10² 3 x 10¹ 3 x 10' 7 x 10* Carbenicillin-Natrium

(400 μg/m!)

^" Cefazolin (400 μΕ/πιΙ) + 6 X 10⁵ 4 X 10² 8 X 10¹ 3 X 10¹ 1 X 10' 0

Carbenicillin-Natrium
(800 μg/ml)

Cefazolin (800 Mg/ml) 6 X 10⁵ 3X10⁴ 5 x 10² 2 X 10³ 1 x 10⁴ 2 X 10⁸

" Carbenicillin-Natrium 6 x 10⁵ 8 X 10⁵ 3 x 10⁶ 2 x 10⁷ 2 x 10⁸ IX 10'

(1600 μg/ml)

Kein Zusatz 6 X 10⁵ 2 x 10⁷ 5 x 10⁸ 2 x 10' 3 X 10⁹ 2 X 10⁹

Tabelle 7

(Escherichia coli, Stamm 386)

Konzentration der Antibiotika Zeit (Stunden)

0 2 4 6 8 24

Cefazolin (6,25 μβ/τη]) + 5 X 10⁵ 1 X 10" 5 X 10² 4 X 10³ 1 X 10⁵ IX 10⁷ •Ό Carbenicillin-Natrium

(6,25 μΕ/ml)
Cefazolin (12,5 μΒ/ηιΙ) + 5 X ΙΟ⁵ 6 X 10² 2 x 10² 1 x 10² 1 x 1O² IX 10' Carbenicillin-Natrium
(12,5 Mg/ml)

Cefazolin (25 μΕ/ιηΙ) 5 X 10⁵ 9 x 10⁴ 3 X 10³ 2 X 10⁴ 8 x ΙΟ⁵ IX 10»

Carbenicillin-Natrium 5 X 10⁵ 2 X 10⁵ 7 X 10² 4 X 10³ 9 X 10⁴ 2 X 10⁷

(25 μΒ/ΐηΙ)

Kein Zusatz 5 X 10⁵ 4 X 10⁵ 3 X 10⁸ 4 X 10⁸ 7 X 10* 5 X 10«

Aus den obigen Testergebnissen ist ersichtlich, daß die synergistische Inhibierende Aktivität von Cefazolin und Carbenicillin-Natrium gegen verschiedene Bakterien der bakteriziden Aktivität zuzuschreiben 1st.

Test 3
Wirkung auf experimentlell infizierte Mäuse

Es wurden 4 Wochen alte männliche ICR-Mäuse (10 Mäuse pro Gruppe) verwendet. Den Mäusen wurde

intraperitoneal eine vorgegebene Menge des pathogenen Bakterlums, suspendiert in 5% Mucln, lnocullert. Eine

Stunde nach der Inokulierung wurden die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Antibiotika subkutan verabreicht, und dann wurde der inhibierende Effekt dieser Antibiotika gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle

inoculierter Mikroorganismus

inoculierte Dosis EDjo: mg/Maus
(Zellen/Maus) Carbenicillin + Cefazoiin

Cefaizolin

(1 : 1 MoI)

Escherichia coli, Stamm 386	3,6	X	10^s	1,12
Proteus mirabilis. Stamm 526	1,2	X	10⁸	0,60
Citrobacter spp., Stamm 815	8,1	X	10⁶	12,3
Citrobacter spp., Stamm 821	4,8	X	10"	3,28

1,60
0,90
>20

7,11

Carbenicillin-Natrium

3,85
1,11

>20

Die obigen Testergebnisse bestätigen die synergistische Inhibierende Wirkung von Carbeniclllin-Natrium und Cefazoiin im in vivo-Test.

Test

Synergistische Aktivität von Cefazoiin und Carbenicillin gegen pathogene Bakterien, die von Patienten isoliert worden waren. Es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC) Im in vltro-Test bestimmt

Der Test wurde In gleicher Weise wie In Test 1 beschrieben durchgeführt. Die Ergebnisse sind In den nachfolgenden Tabellen zusammengestellt.

Tabelle

(Serratia spp., Stamm 9902)

Carbenicillin-

Natrium

^g/ml) 50
25
12,5 6,25 3,13

20

0 3,13 6,25 12,5 25 50 100 200 400 800

Cefazoiin ^g/ml)

Test

Die synergistische Aktivität von Cefazoiin und Carbenicillin gegen Staphylococcus aureus, Stamm 2053, Isoliert vom Patienten, wurde In gleicher Welse wie in Test 1 beschrieben geprüft. Das pathogene Bakterium wurde In das Medium in einer Konzentration von 10⁶ Zellen/ml inokuliert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

40

45

50

55

Tabelle 10

(Staphylococcus aureus, Stamm 2053)

Carbenicillin (lig/ml) 50 25 12,5 6,25 3,13

+ — —

ο 0,2 0,39 0,78 1,56 3,13

Cefazolin ι

Die erfindungsgemäßen antibakierlellen Mischpräparate werden in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.

:> Beispiel 1

Cefazolin-Natrium 125 mg

Carbenlclllln-Natrium 125 mg

Mi Die obigen Verbindungen wurden In sterilem Wasser (2 ml) gelöst, wobei Injektionslösungen erhalten wurden.

Beispiel 2

3> Cefazolin-Natrium 250 mg

Carbenicillin-Natrium 250 mg

Die obigen Verbindungen wurden in einer wäßrigen Lösung (2 ml), enthaltend 0,5%, bezogen als Gewicht auf das Volumen Lidocainhydrochlorld, unter Herstellung einer Injektionslösung gelöst.

Beispiel 3

Cefazolin-Natrium 50 mg

•ts Carbenicillin-Natrium 200 mg

Die obigen Verbindungen wurden in sterilem Wasser (2 ml) gelöst, wobei ein Injektionspräparat erhalten wurde.

Claims

Patentanspruch:

Pharmazeutisches Mischpräparat mit antlblotlscher Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Kombination aus Cefazolin oder einem Salz davon und Carbenicillin oder einem Salz davon enthalt.

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mischpräparat mit antlblotischer Wirkung, das eine Kombination i" aus Cefazelln oder einem Salz davon und Carbenicillin oder einem Salz davon enthält.

Cephalosporln-Verblndungen und Penicillin-Verbindungen sowie ihre Salze stellen wertvolle Antibiotika dar, die ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum besitzen.

Aus der DE-OS 22 50 993 ist es ferner bekannt, daß auch Mischungen aus bestimmten Cephalosporinen und bestimmten Penicillinen eine antibiotische Wirkung besitzen. Im einzelnen wird darin insbesondere auf die antl-'< bakterielle Wirkung einer Kombination aus Cephalotin und 6-[(N,N-DlethylformamIdino)-N'-amlno]-peniciilansäure hingewiesen.

Es hat sich nun in der Praxis gezeigt, daß die bisher bekannten Cephalosporine und Penicilline sowie Kombinationen davon keine ausreichende Wirkung gegen pathogene Bakterien Im Menschen oder Tier, insbesondere gegen gramnegative Bakterien wie Citrobacter und Proteus haben. Insbesondere wenn diese gegenüber solchen 2» Antibiotika resistent sind.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein pharmazeutisches Präparat zu finden, das auch gegenüber den obengenannten Bakterien eine antibiotische Wirkung hat, wenn diese gegenüber den bekannten Cephalosporinen, Penicillinen und Mischungen davon resistent sind.

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß gelöst werden kann durch ein pharmazeutisches :.·- Mischpräparat mit antiblotischer Wirkung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es eine Kombination aus Cefazolin (V-iTetrazol-l-yD-acetamidoO-iS-methyl-l^^-thiadlazol^-yDthlomethyl-S-cephem^-carbonsäure) oder einem Salz davon und Carbenicillin (a-Carboxybenzylpenlclllin) oder einem Salz davon enthält.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mischpräparat besitzt eine synergistische antibakterielle Wirkung gegen pathogene Bakterien Im Menschen oder Tier, Insbesondere gegen gramnegative Bakterien wie Citrobacter .*> und Proteus, auch wenn diese gegen andere Cephalosporlnverblndungen und Penicillinverbindungen und Mischungen davon resistent sind. Es eignet sich Insbesondere für die Behandlung von oder Vorbeugung gegen Krankheiten, die durch derartige pathogene Bakterien beim Menschen oder Tier hervorgerufen werden, insbesondere Geflügel, Haustieren, kleinen Haustieren, Versuchstieren (beispielsweise Hühnern, Truthähnen, Enten, Wachteln, Kühen und anderem Rindvieh, Pferden, Schweinen, Hunden, Schafen, Ziegen, Nerzen, Kanarlenvögeln, Araras, Mäusen, Ratten oder Kaninchen). Besonders gut geeignet Ist es für die Behandlung von oder Vorbeugung gegen Mastitis beim Rind oder anderen Tieren.

Das erfindungsgemäße Mischpräparat weist eine ausgezeichnete synergistische Inhibierende Aktivität gegen verschiedene Bakterien, Insbesondere gegen Citrobacter, auf, die der antibakteriellen Aktivität von Cefazolin oder Carbenicillin allein weit überlegen ist, wie die In den Tabellen 1 bis 10 zusammengefaßten Ergebnisse von Ji) Vergleichsversuchen zeigen.

Bei den Cefazolln-Salzen, die In dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mischpräparat verwendet werden können, kann es sich handeln um physiologisch verträgliche Salze, wie Metallsalze (beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calclumsalze), Ammoniumsalze, Aminsalze (wie z. B. Trimethylamine Triethylamin-, Procaln- oder Dlbenzylamlnsalze), Salze mit basischen Aminosäuren oder ähnliche Salze, wie sie bei Cephalosporinen üblich bzw. bekannt sind. Besonders bevorzugt ist das Cefazolln-Natrlum, das ein auf der ganzen Welt vertriebenes ausgezeichnetes Antibiotikum darstellt.

Bei den Carbenlcillln-Salzen, die In dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mischpräparat enthalten sein können, handelt es sich Im wesentlichen um die gleichen Salze, wie sie oben für Cefazolin angegeben worden sind.

in Das Verhältnis zwischen Cefazolin oder einem Salz davon und Carbenicillin oder einem Salz davon in dem erflndungsgemäßen pharmazeutischen Mischpräparat kann In Abhängigkeit von der Art der jeweils zu bekämpfenden Bakterien und der Symptome der Patienten, denen das Präparat verabreicht werden soll, variieren. Im allgemeinen liegt das Verhältnis Innerhalb des Bereiches von 1 : 1 bis 1 :10, vorzugsweise von 1:1 bis 1 :4, jeweils bezogen auf das Gewicht.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mischpräparat kann dein Menschen oder den Tieren in üblichen Verabreichungsformen verabreicht werden, In denen Cephalosporln-Präparate oder Penicillin-Präparate allgemein verabreicht werden.

Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise durch Intravenöse oder Intramuskuläre Injektion. Sie kann auch lokal In Form eines Pulvers oder als Suppositorium oder Salbe erfolgen. Wenn die Verabreichung als Injektion erfolgt, wi kann das Mischpräparat übliche feste oder flüssige Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten, wie sie üblicherweise für Injektionen von konventionellen Antibiotika verwendet werden. Das erfindungsgemäße Mischpräparat kann außerdem weitere Wirkstoffe, wie z. B. Analgetlka (beispielsweise Lldocaln), wie sie üblicherweise für Injektionen verwendet werden, enthalten. Das bevorzugte Träger- oder Verdünnungsmittel 1st Wasser. Wenn Supposltorien oder Salben verwendet werden, können diese übliche Supposltorlen-Trägermassen bzw. (.s Salben-Grundlagen enthalten.

Die Verabreichung an Tiere erfolgt vorzugsweise In Form von Injektionslösungen. Zur Behandlung der Mastitis bei der Kuh oder bei anderen Tieren wird die Verabreichung vorzugsweise In Form einer Infusion durchgeführt. Es kann aber auch eine lokale Behandlung unter Verwendung eines Pulvers oder einer Salbe erfolgen.