DE2250993C2 - Antibakterielles Mittel - Google Patents

Antibakterielles Mittel

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DE2250993C2 DE2250993A DE2250993A DE2250993C2 DE 2250993 C2 DE2250993 C2 DE 2250993C2 DE 2250993 A DE2250993 A DE 2250993A DE 2250993 A DE2250993 A DE 2250993A DE 2250993 C2 DE2250993 C2 DE 2250993C2
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Description

wobei das Gewichtsverhältnis der Komponenten a) und b) im Bereich von 10:1 bis 1 :10 liegt.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten a) und b) als deren Acetoxymethyl-, l'-Acetoxyäthyl-, Pivaloyloxymethyl-, Äthoxycarbonyloxymethyl- oder l'-Äthoxycarbonyioxyäthylester enthalten sind
Die Erfindung betrifft antibakterielle Mittel, enthaltend eine synergistische Kombination von
a) e-iD-a-AminophenylacetamidoJ-peniccilansäure oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester mit einer in vivo schnell hydrolysierenden Estergruppe und/oder Salze und
b) 6-[(Hexahydro-l H-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester mit einer in vivo schnell hydrolysierenden Estergruppe und/oder Salze,
wobei das Gewichtsverhältnis der Komponenten a) und b) im Bereich von 10:1 bis 1 :10 liegt. Vorzugsweise liegt dieses Gewichtsverhältnis im Bereich von 2 :1 bis 1 :2.
Die in vivo schnell hydrolysierenden Estergruppen der Komponenten a) und b) sind beispielsweise Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethylgruppen, Pivaloyloxymethylgruppen oder l'-Acetoxyäthylgruppen, oder Alkyloxycarbonyloxyalkylgruppen, wie Äthoxycarbonyloxymethylgruppen oder 1 '-Äthoxycarbonyloxyäthylgruppen.
Aus B. Hellwig, Moderne Arzneimittel, 1967, Seite 281 ist es bekannt, daß bakterizid wirkende Antibiotika bei einer Kombination untereinander eine synergistische oder additive Wirkung zeigen können. Als Beispiel hierfür ist die Kombination von Penicillin und Streptomycin genannt. Für vorwiegend bakteriostatische Antibiotika Letont die Literaturstelle aber, daß Kombinationen niemals einen Synergismus zeigen. Die erfindungsgemäß als Komponente b) verwendeten Penicillansäurederivate und ihre Ester waren aber bisher nur als bakteriostatisch wirksam bekannt. Ein Synergismus von Kombinationen mit diesen Penicillansäurederivaten war daher nicht zu erwarten.
Die DE-OS 20 62 938 beschreibt eine synergistische Wirkstoffkombination, die als eine Komponente a-Carboxybenzylpenicillih oder a-Carboxy-3-thienylmethylpenicillin oder deren Salze und als andere Komponente bestimmte Penicilline in der Säure- oder Salzform enthält. Diese Wirkstoffkombination soll gegenüber bestimmten Bakteriensorten wesentlich aktiver als jede Komponente des Kombinationspräparates allein sein. Gemäß »J. Meth. MikrobioL«, Band 4, 1971, Seiten 227 bis 237 bekommt man bei Kombinationen von Penicillinen und Cephalosporinen nur dann eine synergistische Wirkung gegenüber einem bestimmten Bakterienstamm, wenn dieser Bakterienstamm /?-Lactamase produziert, der Organismus eine ß-Lactamaseresistenz gegenüber der einen Komponente der Kombination hat und die andere Komponente der Kombination ίο unter physiologischen Bedingungen die Bildung von ß-Lacta^ase hemmt Auch aufgrund dieser Literaturstellen konnte von der erfindungsgemäßen Kombination kein synergistischer Effekt erwartet werde n.
Überraschenderweise wurde nun aber gefunden, daß durch Kombination der Komponenten a) und b) die antibakterielle Aktivität beider Verbindungen in synergistischer Weise verbessert und somit potenziert werden kann. Weiterhin wurde überraschenderweise festgestellt, daß Bakterien gegenüber der erfindungsgemäßen synergistischen Kombination weniger leicht resistenz werden als gegenüber jeder der einzelnen Komponenten a) und b).
Die Mittel nach der Erfindung können nach verschiedenartigen an sich bekannten Mischmethoden hergestellt werden. Die Mischverfahren können von chemischen Reaktionen zwischen den Komponenten a) und b) begleitet sein. Die Mischverfahren können auch unter gleichzeitiger Herstellung der Ester oder Salze durchgeführt werden.
Die Mittel oder Komponenten a) und b) können entweder oral oder durch Injektion verabreicht werden. Die Wirkstoffe können dabei in ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial eingearbeitet sein. Sie können gegebenenfalls auch noch andere Substanzen enthalten, wie beispielsweise pharmazeutisch verträgliche feste oder flüssige Verdünnungsmittel, und sie können in irgendeiner der auf dem Gebiet der Penicillintherapie herkömmlichen Arzneimittelformen für orale Verabreichung, wie als Tabletten, Granalien, Kapseln, dispergierbare Pulver für die Herstellung wäßriger Dispersionen, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, oder für parenterale Verabreichung, wie als wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen oder Suspensionen oder dispergierbare Pulver für die Herstellung steriler wäßriger Dispersionen oder für örtliche Aufbringung, wie als Salben, vorliegen.
Die Mittel nach der Erfindung besitzen geringe Toxizität und werden gut vertragen. Bei der Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen werden sie beispielsweise in Mengen entsprechend 5 bis 200 mg je Kilogramm je Tag, bezogen auf die Wirkstoffmenge, vorzugsweise in Mengen im Bereich von 10 bis 100 mg je Kilogramm je Tag in verteilten Dosen, wie beispielsweise zweimal, dreimal oder viermal täglich, verabreicht. Sie werden beispielsweise in Dosierungseinheiten verabreicht, die etwa 175,350,500 und 100 mg der aktiven Bestandteile des Mittels enthalten.
Die folgenden Versuche zeigen den Synergismus der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen.
Die Aktivität in vitro von 6-(D-«-Aminophenylacetamido)-penicillansäure (AMP), 6-[(Hexahydro-l H-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure (MCN) una einer Kombination gleicher Teile der beiden Verbindungen gegen klinisch isolierte Enterobakterien wurde in einem Reihenverdünnungstest bestimmt. Tryptosephosphatbrühe, die die entsprechenden Konzentrationen der Verbindungen oder der Kombination derselben enthielt, wurde mit 0,5 · 104 bis 5 · 104 Organismen der
verschiedenen untersuchten Mikroorganismen beimpft und über Nacht bei 37° C inkubiert Die in der Tabelle I aufgeführten kleinsten Hemmkonzentrationen (M.I.Q) wurden als die Konzentrationen der Verbindungen oder der Kombination derselben genommen, bei denen kein sichtbares Wachstum auftrat
Tabelle I
Mikroorganismen
Stamm Nr.
MCM
AMP+ MCN
Coliform 3/70 1,56 12,5 0,78
Coliform 9/70 3,12 3,12 0,39
ColifoiTn 10/70 3,12 3,12 0,78
Coliform 17/70 3,12 0,78 0,39
Proteus mirabilis 35895 25 0,78 0,39
Proteus vulgaris A 0,78 0,19 0,08
Proteus vulgaris B 50 1,56 0,78
Proteus 12/70 100 3,12 0,78
Proteus 13/70 100 3,12 0,78
Proteus 20/70 >100 >100 25
Gruppen von 10 Tieren weiblicher weißer NMRI-Mäuse, 17 bis 19 g, erhielten intraperitoneal eine Impfung des Testbakteriums E. coli III, und unmittelbar danach wurden sie subkutan mit den entsprechenden verdünnten wäßrigen Lösungen von AMP, MCN und einer 1 :1-Kombination (AMP + MCN) der beiden Verbindungen behandelt. Die Zahl der toten Tiere bei den verschiedenen Gruppen wurde nach 96 Stunden aufgezeichnet, und die mittlere kurative Dosis (CD50) wurde berechnet In der Tabelle II gibt der Wert LD50 die Verdünnung einer über Nacht gezüchteten Kultur des Organismus an, die 50% Todesfälle bei den Tieren verursachte, welche keine Therapie erhielten. Die LD50-D0SIS gibt die Schwere der Infektionen der Tiere an.
Tabelle III
Durchgang
M. I. C. ^g/ml)
AMP
1,56
3,12
3,12
6,25
6,25
6,25
6,25
12,5
12,5
MCN
0,39
6,25
12,5
AMP+ MCN
0,38
0,78
0,38
0,78
0,78
0,78
1,56
1,56
1,56
Tabelle II
1,5 XlO"3
8,1 X 10"4
Verabreichte AMP
MCN
AMP
+ MCN
6,6
1,2XlO4
5,5
250
2,0
500
1,0
210
Unter Verwendung einer Zweifachbrühen-Reihenverdünnungsmethode wurden Unterkulturen mit AMP, MCN und einer 1 :1-Kombination (AMP + MCN) dieser Verbindungen hergestellt. Der verwendete Stamm war eine klinisch isolierte Coliform. Als Beimpfung wurden Bakterien aus dem Reagenzglas mit der höchsten Verbindungskonzentration verwendet, die noch ein sichtbares Wachstum mit bloßem Auge nach einer Inkubation bei 37° C über Nacht gestattete. Die folgenden Zunahmen der M.I.C-Werte wurden in Tabelle III aufgezeichnet.
In den folgenden Versuchen wurden 6-(D-«-Amino-
phenylacetamido)-peniciliansäure (AMP) und 6-[(-Hexa-
hydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillansäure (MCN) und Kombinationen derselben in vitro zur Ermittlung der kleinsten Hemmkonzentration (M.I.C.) gegenüber verschiedenen Bakterienstämmen untersucht. Die M.I.C-Werte wurden durch zweifache Reihenverdünnung in Brühe oder auf Agar ermittelt, wobei die niedrigste Verdünnung genommen wurde, die mit dem bloßen Auge in Brühe kein sichtbares Wachstum ergab oder auf Agar weniger als 5 Mikrokolonien ergab.
Zur Definition des Synergismus wurde der M.I.C.-Wert für die Kombination der beiden Testverbindungen im Verhältnis 1 :1 in gleiche Teile aufgespalten, wobei Synergismus dann angenommen wurde, wenn der so halbierte Wert wenigstens um den Faktor 4 unter dem M.I.C^Wert der Einzeltestverbindungen lag. Wenn er mindestens um den Faktor 2 darunter lag, wurde Teilsynergismus angenommen, wenn er um einen
Faktor bis 2 darunter lag, wurde indifferente Aktivität Synergismus auftrat, so ist doch erkennbar, daß bei der
angenommen. Vielzahl der untersuchten Stämme ein Synergismus in
Die Ergebnisse dieser Reihenverdünnungsversuche dem definierten Sinn bei der weitaus größten Zahl der
finden sich in den nachfolgenden Tabellen IV bis VII. Stämme auf trat
Wenn auch nicht gegenüber allen Stämmen ein 5
Tabelle IV
Aktivität von MCN, AMP und deren Kombination 1:1 gegenüber 18 Coli-Formen auf Tryptose-Phosphat-Agar in vitro
Zahl der Stämme, die bei der Konz. (fig/ml) gehemmt wurden
Mittel >250 250 125 62,5 31,2 15,6 7,8 3,9 2,0 1,0 0,5 0,25 0,12 0,06
% der Stämme mit Syner- Teil- In-
gismus
syner- diffegismus renz
Antagonis-
MCN 5 1
AMP 4 1
MCN 4
+ AMP
2 3 1 1
1 2 8 2
1
33
Tabelle V
Aktivität von MCN, AMP und deren Kombination 1:1 gegenüber 29 Stämmen von Haemophilus influenza auf % Schokoladen-Agar in vitro
Zahl der Stämme, die bei der Konz. ^g/ml) gehemmt wurdeD % der Stämme mit
Mittel >10 10 5 2,5 1,25 0,63 0,32 0,16 0,08 0,04 Syner- TeU- Indif- Anta-
gismus syner- ferenz gonisgismus mus
MCN
AMP
19 8
2 23
6 3
83
17
Tabelle VI
Aktivität von MCN, AMP und deren Kombination 1:1 gegenüber 18 Stämmen von Klebsiella pneutnoniae in Tryptose-Phosphat-Brühe in vitro
Zahl der Stämme, die bei der Konz. ^g/ml) gehemmt wurden % der Stämme mit
Mittel >100 100 50 25 12,5 6,25 3,12 1,56 0,78 0,39 0,20 0,10 0,05 0,025 Syner- Teil- In- Anta-
:" gis- syner- diffe- gonis-
mus gismus renz mus
MCN 12 1 7 1 3 2
AMP 2 5 3 1
MCN 1 2
+AMP
1 5 5
89
11
Tabelle VII M. I. C. 3,12 und von Kombinationen derselben 0,2 0,25 in unterschiedlichen 0,5' Mengenverhältnissen gegenüber Coli-Forrrien und Proteus M.I.C. ( j.g/ml) MCN in Gegenwart von 0,33 0,25 in Tryptose-Phosphat- 0,1 0,05 0 K) 1OO
X- 25 1,0 0,78 0,78 X = 1,2 1,56 7,8 15,6>100 K)
Aktivität von MCN, AMP O >100 ^g/ml) AMP in Gegenwart von X-Teilen 1,0 0,78 MCN 0,78 1,0 0,5 1,2 1,56 X-Teilen AMP 7,8 15,6>100 Oi
Brühe in vitro 25 31,2 50 50 0,78 0,78 18,7 25 62,5 250 >100
Organismus 3,12 0,05 0,1 3,9 ,3,12 0,33 1,56 1,0 0,78 0,78 1,2 1,56 0,2 3,9 7,8 > 100 to
stamm >100 1,9 1,9 2,0 0,78 1,2 0,78 0,78 12,5 12,5 1,2 1,56 3,9 7,8 15,6 > 100 U)
25 3,9 1,9 31,2 25 1,2 50 0,78 0,78 0,78 37,5 50 3,9 125 250 >100
Coliform 2/73 3,12 100 62,5 2,θ 1,56 18,7 0,78 25 0,78 0,78 1,2 1,56 125 7,8 15,6>100
Colifonn 3/73 1,56 3,9 1,0 0,78 2,4 0,78 0,78 25 25 0,6 0,8 2,0 2,0 1,9 100
CoWonn 19/73 1,56 1,9 1,9 ι,ο 0,78 1,2 0,78 0,78 0,39 0,78 1,2 0,8 3,9 2,0 l,9>100
CottfMfi 22/73 1,56 62,5 62,5 2,0 1,56 18,7 0,39 50 0,39 0,39 0,6 0,8 125 3,9 1,9 100
CoUfc.fm 43/73 3,12 7,8 3,9 1,0 0,78 1,2 0,78 0,78 0,39 0,39 2,4 3,12 3,9 7,8 3,9>100
CoibNSi 15/72 2,0 1,0 1,0 0,78 0,6 0,78 0,39 0,39 0,78 2,4 3,12 1,0 7,8 3,9 > 100
CoMfcnnG.W. 0,5 1,0 0,6 0,39 0,39 0,78 1,0
Proteus I 2,0 2,0 0,6 0,39 0,39 0,78 ler Synergismus über den gesamten Bereich des Gewichtsverhältnisses der Komponenten MCN 1,9 und AMP von 10:1 bis 1:10 reicht.
Proteus 2 1,0 1,0 0,6 0,39 3,9
Proteus 4 4,0 1,0 2,4 0,78 3,9
Proteus 5
Proteus 6 VII ist ersichtlich, daß <
Aus der Tabelle

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Antibakterielles Mittel, enthaltend eine synergistische Kombination von
a) e-iD-Ä-AminonaenylacetanndoJ-peniciUansäure oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester mit einer in vivo schnell hydrolysierenden Estergruppe und/oder Salze und
b) 6-[{Hexahydro-i H-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicil]ansäure oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester mit einer in vivo schnell hydrolysierenden Estergruppe und/oder Salze,
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