DE2062938A1

DE2062938A1 -

Info

Publication number: DE2062938A1
Application number: DE19702062938
Authority: DE
Priority date: 1969-12-24
Filing date: 1970-12-21
Publication date: 1971-07-01
Also published as: NL7018369A; FR2081396B1; GB1272660A; IE34804L; FR2081396A1; ZA708508B; IE34804B1; BE760692A

Description

" therapeutische Wirkst offkpmbination und eine solche Kombination enthaltendes Präparat für die Tiermedizin "

Priorität: 24. Dezember 1969» Grossbritannien Anm. Ir. : 62 828 / 69

Die Erfindung betrifft therapeutische Y/irkst off kombinationen, welche sich für die Verwendung in der Hum^n- und Tiermedizin eignen und als eine Wirkotoffkomponente e(/-Carboxybenzylpenicillin oder <^-Carboxy-3-thieny]methylpenicillin enthalten.

oC-Carboxybonzylpenicilliri und o£-Carboxy--3-thienyl:methylpenicillin sind bekannte Breitouektrumantibiotika, welche sich sehr gut zur Bekämpfung von Infeklionen eignen, die durch gram positive und gram-negative Bakterien hervorgerufen worden. Bestimmte Bakterienarten sind jedoch gegenüber diesen beiden Penicillinen resistent, und diese Resistenz scheint wenigstens zum Toil auf der Bildung des Enzyms ß-Lactamase zu beruhen,

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welches das Penicillinmolekül aufspaltet. Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, dass bestimmte Penicilline, die an. sich selbst gegenüber der Einwirkung von ß-Lactamase stabil sind, in !Combination mit ciC-Carboxybenzylpenicillin oder o^~Garboxy-3-thienylmethylpenicillin eine Wirkstoffkombination bilden, welche einen synergetischen Effekt hat, das heisst, diese Kombination ist gegenüber bestimmten !Bakteriensorten-wesentlich aktiver als jede Komponente des Kombinationspräparates allein. In einigen Fällen wird ein so hoher Synergismus beobachtet, dass bestimmte Bakterien gegenüber den Wirkstoffkomponenten allein völlige Resistenz zeigen, aber ausserordentlich sensitiv auf die Mischung solcher Penicilline ansprechen.

Die erfindungsgemässen therapeutischen Wirkstoffkombinationen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie als Komponente (A) öt—Carboxybenzylpenicillin oder ^ai--Carboxy-3-thienylmethylpenicillin in der Säure- oder Salzform sowie als Komponente (B) 2,6-Dimethoxyphenylpenicillin, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin oder 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin in der Säure- oder Salzform enthalten, wobei das Verhältnis der Komponente A zur Komponente B im Bereich von 9 ! 1 "bis 1 : 9 liegt und vorzugsweise 1 : 1 beträgt.

Die Erfindung betrifft auch ein Präparat für die Tiermedizin, insbesondere für die Behandlung von Brust- und Eutererkrankungen, bestehend aus einer Salbengrundlage und einer vorstehend gekennzeichneten therapeutischen Wirkst offkombination.

Als nichtfcoxiache Salze eignen sich im Rahmen der Erfindung

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Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumaalze sowie Ammonium s al ζ und substituierte Ammoniumsalze, "beispielsweise von nichttoxischen Aminen abgeleitete Salze, wie Salze von Trialkylaminen einschliesslich Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ιί'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, F,N'-bis~Dehydroabietyläthylendiamin und andere Amine, welche üblicherweise zur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendet v/erden.

Bei der Anwendung in der Humanmedizin können die therapeutischen Wirkstoffkombinationen gemäss der Erfindung in Form von Injektionen verabreicht werden. Man kann die Wirkstoffkombinationen gewünscht enf alls aber auch zusammen mit anderen Substanzen verwenden, beispielsweise mit pharmakologisch verträglichen festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Die erfindungsgemässen therapeutischen Wirkstoffkombinationen eignen sich auch vorzüglich zur Anwendung in der Tiermedizin, insbesondere zur Behandlung von Brusterkrankungen, beispielsweise zur Behandlung der Rindermastitis, insbesondere, wenn diese Erkrankungen durch Mikroorganismen hervorgerufen werden, welche auch Stämme von Pseudomonas pyocyanea enthalten. Pur eine solche Anwendungsweise kann die Wirkstoffkombination mit einer geeigneten Salbengrundlage zusammen angewendet werden, welche je nach 0em beabsichtigten Effekt so eingestellt sein kann, dass eine sehr schnelle oder eine verzögerte Wirkst offabgabe in der Eutergegend erfolgt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1

Mittels der seriellen Verdünnungsmethode unter Verwendung von jeweils 5 ml einer Nährbrühe und eines Tropfens einer unverdünnten über Nacht gezüchteten Kultur auf dein Nährmedium als Inoculum wird die minimale Hemmkonzentration (M.I.G.) von oü-Carboxybenzylpenicillin gegenüber verschiedenen Bakterien geprüft» Me leströhrchen v/erden bei 37 G inkubiert und die Anwesenheit oder Abwesenheit eines Bakterienwachstums wird nach einer die ganze Macht über durchgeführten Inkubation bestimmt. Mittels derselben Verdünnungsmethode werden auch die minimalen Hemmkonzentrafcionen von ^-Carboxybenzylpenicillin in Anwesenheit von jeweils drei weiteren Penicillinen bei einer Konzentration von 100/ug/ml bestimmt« Keines dieser drei weiteren Penicilline zeigt allein eine Hemmung des Bakterienwachstums bei einer Konzentration von 100/ug/ml. Die bei diesen Versuchen erzielten Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I zusammengefasst«

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Tabelle I

Hiniiaalo ileinjikonzentrat ionen (l-i.I.C.) für ^-Carboxybenzylpenicillin allein und in Kombination mit anderen Penicillinen

Bacterium

H.I.C. (/ug/ml) 'von ot-Carboxybenzylpenieili-i.r. allein M.I.G.( /Ug/ml) von et-Carboxybenzyl· penicillin in Kombination mit dem jeweils angegebenen Penicillin bei einer Konzentration von 100/Ug/ml

2,6-Di-

methoxy-

phenyl-

penicil-

lin

3-(2,6-Di-

chlorphe-

nyl)-5-

methyl-4-

isoxazolyl-

penicillin

3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-icoxazolyl-

penicillin

Shigella
ijonnei

Stamm

4876
1961
5969

Proteuü
morganii

üt amm l·¹
II
I

Protout j
vulgar!;;

Bt amm J·]
IJ

Paracolon
Stamm 232
281

50 100 100 250 50
25
25
50

100

25 10 10 5,0
<2,5
<2,5

250 250

50 500 12,5

500

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Beispiel 2

methvl xy-o -t h 1 en;/.·/ lenx c ι J. I in

Entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden auch minimalen Hemmkonz ent rat i onen yon öt
allein und in Kombination mit anderen Penicillinen bestimmt, Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengefasst«

Tabelle II

Minimale Herejnkonz ent rat ionen (i-I.I.C, ) von ^-Gfvrlioxj-'l thienylmethylpenicillin allein und in Kombination nit anderen Penicillinen

Bacterium	M.I.C. (/ug/ml) von °6-Carboxy- 3-thienyl- methyl- penicillin allein	M.I.G.(/ug/ml) von oC-Carboxy-o- thienylrnethylpenici-li :in in Kombina tion mit dem jeweils angegebenen Penicillin bei einer Konzentration von 100/ug/ml	3-(2,6-Di- chlorphe- nyl)-5- Ei et hy.L-4- icoxazolyl- penicillin	3-(2-Chlor-6- fluorphenyl)- 5-metiiyl-4- isoxaaolyi- penicillin
Shigella sonnei Stamm 5239 4876 1961 5969 Proteus morganii Stamm I¹ Proteus vulgaria Stamm K Paracolon Stamm 232 281	100 100 50 100 100 100 100 1000	2,6-Di- metho2cy- phenyl- penicil- lin	50 10 5 10	25 10 25 10
5 25 25 500

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BAD ORfGINAL

Beispiel 3

Ampullen werden in sterilem Zustand jeweils mit einer Mischung von 500 mg des Natrium η al ze ο von oc-Carboxybenzylpenicillin bzw. deo ITatriumsalzes von cX-Carboxy-S-thienylmethylpenicillin und 500 mg des Hatriumsalzes eines der folgenden Penicilline gefüllt 2,6-Dimethoxyphenylpenicillin, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-(2~Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4~ isoxazolylpenicillin.

Pur die therapeutische Anwendung werden diese Mischungen jeweils in sterilem Wasser aufgelöst und dann als Injektion verabreicht=

Beispiel 4

Jeweils ein Teil des Benzathinsalzes von 3-(2,6-Diehlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin und ein Teil des Natriumsalzes von c^-Carboxy-benzylpenicillin werden in einem hydrophoben "T rä germed ium suspendi-ert, welches aus 3 Gewichtsprozent Aluminiumstearat in 100 Volumteilen Mineralöl besteht. Die so gewonnene Salbe wird für die Behandlung des Euters von Kühen verwendet.

Entsprechende Salben können auch unter Verwendung anderer erfindungsgemässer Wirkstoffkombinationen hergestellt werden.

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Claims

Pat entansprüche

1. Therapeut is cii ο Wirkst of !'kombination, enthaltend als Komponete (A) <X--Carboxy"benzylpenicillin oder <*--Carboxy-3-thienylmethylpenicillin in der Säure- oder Salzform ■ sowie als Komponente (B) 2,6-MEiethoxyphenylpenicillin₉

3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl~4-isoxazolylpenicillin oder 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4~-isoxazolylpenicillin in der Säure- oder Salzformj wobei das Verhältnis der Komponente (A) zur Komponente (B) im Bereich von 9 ' 1 "bis
1 : 9 liegt und vorzugsweise 1 : 1 beträgt.

2. Präparat für die Tiermedizin, insbesondere für die Behandlung von Brust- und Eutererkrankungen, bestehend aus einer Salbengrundlage und einer therapeutischen Wirkstoffkombination nach Anspruch 1_o

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