DE2265533C2

DE2265533C2 - Antibakterielles Mittel

Info

Publication number: DE2265533C2
Application number: DE2265533A
Authority: DE
Inventors: Peter Enhörna Bamberg; Bertil Ake Ekström; Ulf Erik Forsgren; Berndt Olof Harald Södertälje Sjöberg
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1971-11-01
Filing date: 1972-10-18
Publication date: 1983-12-29
Also published as: FR2158427A1; AU474065B2; NL176525B; NO794295L; FR2158427B1; NL7214478A; AU4812672A; GB1405886A; JPS4852917A; AT324550B; SE401087B; US4956179A; DE2250993C2; DE2250993A1; NL176525C

Description

wobei das Gewichtsverhältnis der Komponenten a) und b) im Bereich von 10 :1 bis 1 :10 liegt

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten a) und b) als deren Acetoxymethyl-, Γ-Acetoxyäthyl-, Pivaloyloxymethyl-, Äthoxycarbonyioxymethyi- oder Γ-Äthoxycarbonyloxyäthylester enthalten sind.

Aus B. Hellwig, Moderne Arzneimittel, 1967, Seite 281, ist es bekannt, daß bakterizid wirkende Antibiotika bei einer Kombination untereinander eine synergistische oder additive Wirkung zeigen können. Als Beispiel hierfür ist die Kombination von Penicillin und Streptomycin genannt. Für vorwiegend bakteriostatisrhe Antibiotika betont die Literaturstelle aber, daß Kombinationen niemals einen Synergismus zeigen. Die erfindungsgemäß als Komponente b) verwendeten Penicillansäurederivate und ihre Ester waren aber bisher nur als bakteriostatisch wirksam bekannt. Ein Synergismus von Kombinationen mit diesen Pinicillansäurederivaten war daher nicht zu erwarten.

Die DE-OS 20 62 938 beschreibt eine synergistische Wirkstoffkombination, die als eine Komponente a-Carboxybenzylpenicillin oder «-CarboxyO-thienylmethylpenicillin oder deren Salze und als andere Komponente bestimmte Penicilline in der Säure- oder Salzform enthält. Diese Wirkstoffkombination soll gegenüber bestimmten Bakteriensorten wesentlich aktiver als jede Komponente des Kombinationspräparates allein sein. Gemäß »). Meth. Mikrobiol.«. Band 4. 1971. Seiten 227 bis 237. bekommt man bei Kombinationen von Penicillinen und Cephalosporincn nur dann eine synergistische Wirkung gegenüber einem bestimmten Bakterienstamm, wenn dieser Bakterienstamm 0-Lactamasü produziert, der Organismus eine /?-Lactamaseresistenz gegenüber der einen Komponente der Kombination hat und die andere Komponente der Kombination unter physiologischen Bedingungen die Bildung von ß-Lactamase hemmt. Auch aufgrund dieser Literatursteilen konnte von der erfindungsgemäßen Kombination kein synergistischer Effekt erwartet werden.

Überraschenderweise wurde nun aber gefunden, daß durch Kombination zweier bestimmter Komponenten a) und b) die antibaktericlle Aktivität beider Verbindungen in synergistischer Weise verbessert und somit potenziert werden kann. Weiterhin wurde überraschenderweise festgestellt, daß Bakterien gegenüber der erfindungsgemäßen synergistischen Kombination weniger leicht rcsistent werden .ils gegenüber jeder der

einzelnen Komponenten a) und b).

Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Mittel ent-' halten eine synergistische Kombination von

a) e-^D-a-Amino-p-hydroxy-phenylacetarnidoJ-penicillansäure oder ihrer pharmazeutisch- verträglichen Ester mit einer in vivo schnell hydrolysierenden Estergruppe und/oder Salze und
b) 6-[(Hexahydro-lH-azepin-l-yI)-methylenamino]-penicillansäure oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester mit einer in vivo schnell hydrolysierenden Estergruppe und/oder Salze,

wobei das Gewichtsverhältnis der Komponenten a) und

b) im Bereich von 10:1 bis 1:10 liegt. Vorzugsweise liegt dieses Gewichtsverhältnis im Bereich von 2 :1 bis

Die in vivo schnell hydrolysierenden r-tergruppen der Komponenten a) und b) sind beispielsweise

Acyloxyalkylgruppen, wie

Acetoxymethylgruppen,
Pivaioyioxymethyignippen oder
1 '-Acetoxyäthylgruppen,
oder A'kyloxycarbönyloxyalkylgruopen, wie

Äthoxycarbonyloxymethylgruppen oder

1 '-Äthoxycarbonyloxyäthylgruppen.
Die Mittel nach der Erfindung können nach verschiedenartigen an sich bekannten Mischmethoden hergestellt werden. Die Mischverfahren können von

jo chemischen Reaktionen zwischen den Komponenten a) und b) begleitet sein. Die Mischverfahren können auch unter gleichzeitiger Herstellung der Ester oder Salze durchgeführt werden.

Die Mittel oder Komponenten a) und b) können

J5 entweder oral oder durch Injektion verabreicht werden. Die Wirkstoffe können dabei in ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial eingearbeitet sein. Sie können gegebenenfalls auch noch andere Substanzen enthalten, wie beispielsweise pharmazeutisch verträgliehe feste oder flüssige Verdünnungsmittel, und sie können in irgendeiner oder auf dem Gebiet der Penicillintherapie herkömmlichen Arzneimittelformen für orale Verabreichung, wie als Tabletten, Granalien, Kapseln, dispergierbare Pulver für die Herstellung wäßriger Dispersionen, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, oder für parenteral Verabreichung, wie als wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen oder Suspensionen oder dispergierbare Pulver für die Herstellung steriler wäßriger Dispersionen oder für örtliche

Aufbringung, wie als Salben, vorliegt;).

Die Mittel nach der Erfindung besitzen geringe Tc.xizität und werden gut vertragen. Bei der Behandlung bakterieller l.ifcktionen bei Menschen werden sie beispielsweise in Mengen entsprechend 5 bis 200 mg je Kilogramm je Tag, bezogen auf die Wirkstoffmenge, vorzugsweise in Mengen im Bereich von 10 bis 100 mg je Kilogramm je Tag in verteilten Dosen, wie beispielsweise zweimal, dreimal oder viermal täglich, verabreicht. Sie werden beispielsweise in Dosierungseinheilen verabreicht, die etwa 175, 350, 500 und 1000 mg der aktiven Bestandteile des Mittels enthalten. Die folgenden Versuche zeigen den Synergismus der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen.

Die Aktivität von AMOX (I), MCN (II) und einer

Kombination (1 : I) beider (III) in vitro gegenüber klinisch isolierten Enterobakterien wurde in einem Reihenverdünnungstest bestimmt. Tryptose-Phosphat-Brühe, die die geeigneten Konzentrationen der

Verbindungen enthielt, wurde mit 0,5 χ 10⁴ bis' 5 χ 10* Organismen der verschiedenen Mikroorganismen geimpft und über Nacht bei 37°C inkubiert. Als kleinste Hemmkonzentrationen (M.l.C.) wurden die Konzentrationen der Verbindungen genommen, bei denen kein sichtbares Wachstum auftrat. Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

In entsprechender Weise wurde ein Reihenverdünnungstest mit unterschiedlichen Gemischen von Amoxycillin und Mecillinam in Mueller-Hinto-Brühe gegenüber klinisch isoliertem Colifonna Stamm U 3/73 unter Impfung mit 5 χ ΙΟ³ Organismen je Milliliter getestet Die Ergebnisse sind in der Tabelle U zusammengestellt

Mikroorganismus

Stamm-Nr.	Tabelle II	M. 1. C. <_:jg/ml)	M. I. C.	II	III
	Mittel	I	(t/g/ml)	31,2	1,0
1/71		25G	>64	31,2	2,0
7/71	MCN rein	31,2	>64	15,6	3,9
17/71	AMOX rein	62,5		25	0,78
19	MCN + AMOX	100	20 + 2	0,39	0,09
51	10: 1	3,12	10 + 2	100	0,18
20/75	5: 1	0,78	16 + 8	>100	0,78
27/75	2: 1	>100	4 + 4	50	0,09
34/75	1 : 1	0,78	2 + 4	50	0,39
26/75	1 :2	50	1,6 + 8	62,5	3,9
18	1 :5	>250	0,8 + 8
I : IO

E. coli

Coliform
Proteus

Klebsieila
Enterobacter

Aus den obigen Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß Gemische von AMOX und MCN im Gewichtsverhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10 einen Synergismus gegenüber den Einzelverbindungen zeigen.

Claims

Patentansprüche:

1. Antibakterielles Mittel, enthaltend eine Kombination von

a) 6-{D-«-Amino-p-hydroxy-phenylacetamido)-penicillansäure oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester mit einer in vivo schnell hydrolysierenden Estergruppe und/oder Salze und

b) 6-[(Hexahydro-l H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillansäure oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester mit einer in vivo schnell hydrolysierenden Estergruppe und/oder Salze,