DE2910907C2 - Antibakterielles Mittel - Google Patents
Antibakterielles MittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein antibakterielles Mittel.
Aus der US-PS 33 17 389 sind antibakterielle Mittel bekannt, die neben Ampicillin oder Hetacillin, also Penicillinen, welche äußerst empfindlich gegenüber Kleines Beta-Lactamase sind, Dicloxacillin enthalten. Durch diese Kombination wird eine gesteigerte antibakterielle Aktivität sowie ein synergistischer Effekt erzielt. Ein ähnlicher synergistischer Effekt wird gemäß DE-OS 25 17 316 im Falle einer Kombination der Clavulansäure mit verschiedenen Penicillinen und einem einzigen Cephalosporin, nämlich Cephaloridin beobachtet. Ein weiterer Fall eines synergistischen Effekts wird in DE-OS 28 24 535 für Mischungen von Antibiotika mit einem Gehalt an Penicillinsäure-1,1-dioxiden beschrieben.
Andererseits hat sich bei der praktischen Anwendung von Kombinationen verschiedener Antibiotika gezeigt, dass ein Synergismus nur bei sehr weinigen ausgewählten Kombinationen und in bezug auf ausgewählte Bakterien besteht (vergl. Helwig, Moderne Arzneimittel, 1972, S. 389). Die bekannten antibakteriellen Mittel sind daher nachteiligerweise trotz des beobachteten Synergismus nicht in allen Fällen befriedigend, insbesondere nicht im Hinblick auf ihre antibakterielle Aktivität gegenüber solchen pathogenen Bakterien, die gegenüber herkömmlichen Penicillinen oder Cephalosporinen resistent sind.
Das Cephalosporin der folgenden allgemeinen Formel (I)
wobei Rhoch1 für 5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio steht und wobei Rhoch2 für Hydroxyl steht, sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze desselben haben im Vergleich mit herkömmlichen Penicillinen und Cephalosporinen ausgezeichnete Eigenschaften, insbesondere ein breites antibakterielles Spektrum, sie sind jedoch nachteiligerweise gegen einen Angriff durch Kleines Beta-Lactamase empfindlich.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein antibakterielles Mittel zu schaffen, das durch eine Kombination des Cephalosporins der obigen allgemeinen Formel (I) mit einer Kleines Beta-Lactamase inhibierenden Verbindung mit einem Kleines Beta-Lactamring eine verbesserte antibakterielle Aktivität gegen gramnegative Bakterien aufweist, welche in großen Populationen vorliegen, insbesondere gegenüber Escherichia coli, Proteus-Species, Klebsiella pneumoniae und Pseudomonas aeruginosa.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein antibakterielles Mittel, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an 7-[D(-)-Kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem-4-carbonsäure der folgenden Formel (I)
Bei den erwähnten, pharmazeutisch verträglichen Salzen handelt es sich um allgemein verwendete Cephalosporinsalze, insbesondere um Salze des Natriums, Kaliums oder Calciums, um Ammoniumsalze oder um Salze mit Aminen, wie Procain, N,N-Dibenzyläthylendiamin.
Bei den Kleines Beta-Lactamase inhibierenden Verbindungen mit einem Kleines Beta-Lactamring handelt es sich um Kleines Beta-Lactamase inhibierende Penicilline und Clavulansäuren. Als Kleines Beta-Lactamase inhibierende Penicilline kommen Cloxacillin, Dicloxacillin, Oxacillin, Flucloxacillin, Methicillin in Frage sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben. Bei den pharmazeutisch akzeptablen Salzen kann es sich um Salze des gleichen Typs handeln, wie bei den Salzen des Cephalosporins der Formel (I).
Clavulansäuren umfassen die Verbindung der folgenden Formel sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben:
Es kommen pharmazeutisch akzeptable Salze des gleichen Typs in Frage, wie bei den Salzen des Cephalosporins der Formel (I).
Das Gewichtsverhältnis oder Potenzverhältnis des Cehpalosporins der Formel (I) zur Kleines Beta-Lactamase inhibierenden Verbindung mit einem Kleines Beta-Lactamring liegt bei dem erfindungsgemäßen Mittel vorzugsweise im Bereich von 1 : 0,04 bis 1 : 5 und speziell im Bereich von 1 : 0,1 bis 1 : 1,5. Das optimale Verhältnis kann in gewissem Maße je nach den Symptomen oder je nach den speziellen, zu bekämpfenden, pathogenen Bakterien variieren.
Der spezielle Typ der Kleines Beta-Lactamase inhibierenden Verbindungen mit einem Kleines Beta-Lactamring kann je nach den speziellen pathogenen Bakterien ausgewählt werden.
Das antibakterielle Mittel wird vorzugsweise für parenterale Injektionen verwendet. Es kann jedoch auch in anderen Dosierungen eingesetzt werden und über andere Wege verabreicht werden, wie bei den herkömmlichen Penicillinen und Cephalosporinen. Es kann insbesondere auch in Form einer Salbe oder in Form eines Präparats für rektale Verabreichung bereitet werden.
Bei Verwendung als Injektionsmittel kann das antibakterielle Mittel mit einem festen oder flüssigen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel vermischt werden, das üblicherweise bei bekannten, injizierbaren Antibiotika verwendet wird. Als Trägerstoff kommt insbesondere sterilisiertes Wasser in Frage. Natürlich kann das antibakterielle Mittel auch in Form eines Pulvers vorliegen, das in geeigneten Trägerstoffen, z.B. in sterilisiertem Wasser, in einer Glucoselösung oder in einer physiologischen Kochsalzlösung, aufgelöst werden kann.
Zur Verabreichung des antibakteriellen Mittels in der Humanmedizin wählt man gewöhnlich die intravenöse Injektion (einschließlich der Tropfinfusion) oder die intramuskuläre Injektion.
Die Dosis des antibakteriellen Mittels wird in zweckentsprechender Weise und unter Berücksichtigung des Verhältnisses des Cephalosporins der Formel (I) zur kleines Beta-Lactamase inhibierenden Verbindung mit einem Kleines Beta-Lactamring ausgewählt und insbesondere unter Berücksichtigung des Alters des Patienten und des Typs der Infektionskrankheit und der Symptome der Infektionskrankheit. Eine geeignete Dosierung liegt im Falle der Injektion vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 10g Potenz/Tag für Erwachsene; jedoch ist die Dosis nicht auf diesen Bereich beschränkt.
Falls man das antibakterielle Mittel durch intramuskuläre Injektion verabreicht, kann es zusammen mit anderen pharmazeutischen Mitteln verabreicht werden, welche gewöhnlich injiziert werden, insbesondere zusammen mit Analgetika, z.B. mit Lidocain-hydro-chlorid.
Die Wirksamkeit des antibakteriellen Mittels wird durch die folgenden Testversuche belegt sowie durch die Zeichnungen, in denen die Testergebnisse in Form von Diagrammen zusammengestellt sind.
Fig. 1 zeigt die antibakterielle Aktivität von Natrium-7-[D(-)-Kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonyl-amino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem-4-carboxylat (T-1551-Na) und Methicillin-natrium gegenüber Escherichia coli TK-3 (ein klinisch isolierter Stamm);
Fig. 2 zeigt die Wirksamkeit von T-1551-Na und Methicillin-natrium gegenüber Klebsiella pneumoniae Y-4 (ein klinisch isolierter Stamm);
Fig. 3 zeigt die Wirksamkeit von T-1551-Na und Kaliumclavulanat gegenüber Escherichia coli GN 6299 (ein klinisch isolierter Stamm);
Fig. 4 zeigt die Wirksamkeit von T-1551-Na und Kaliumclavulanat gegenüber Klebsiella pneumoniae GN 69 (ein klinisch isolierter Stamm); und
Fig. 5 zeigt die Wirksamkeit von T-1551-Na und Kaliumclavulanat gegenüber Pseudomonas aeruginosa GN 3345 (ein klinisch isolierter Stamm).
Testversuch 1
Wachstumsinhibierung von klinisch isolierten Stämmen
Heart Infusionsagar mit einem Gehalt der angegebenen Menge Methicillin-natrium oder T-1551-Na wird mit dem Testbakterium geimpft, und zwar in einer Menge von etwa 10hoch8 Zellen/ml. Nach der Inkubation während 18 h bei 37°C wird der Wuchszustand der Testbakterien untersucht. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I, II und III zusammengestellt. In jeder Tabelle bedeutet (+), dass das Testbakterium wächst, und (-) bedeutet, dass das Testbakterium nicht wächst. Man erkennt aus den Tabellen I, II und III, dass die Kombination von Methicillin-natrium und T-1551-Na einen synergistischen Effekt hinsichtlich der Inhibierung des Wachstums der pathogenen Bakterien liefert.
Tabelle I <Tabelle Anfang> <Tabelle Ende>
Tabelle II <Tabelle Anfang> <Tabelle Ende>
Tabelle III <Tabelle Anfang> <Tabelle Ende>
Testversuch 2 Kleines Beta-Lactamase-spezifische Aktivität
Die Kleines Beta-Lactamase-Aktivität wird nach dem jodometrischen Assay-Verfahren bei 30°C bestimmt. Man arbeitet dabei gemäß C. J. Perret, >Iodometric Assay of Penicillinase<, Nature, 174, 1012 1013 (1954), wobei man jedoch anstelle der 0,2molaren Phosphatpufferlösung (pH 6,5) eine 0,1molare Phosphatpufferlösung (pH 7,0) einsetzt. Eine Einheit der Kleines Beta-Lactamase-Aktivität entspricht der Menge an Kleines Beta-Lactamase, welche pro Stunde 1µMol T-1551-Na in einer 0,1molaren Phosphatpufferlösung (pH 7,0) mit 8 mMol des Substrats zersetzt.
Tabelle IV zeigt die Kleines Beta-Lactamase-spezifische Aktivität von Escherichia coli TK-3, Klebsiella pneumoniae Y-4 und Pseudomonas aeruginosa S-111.
Tabelle IV <Tabelle Anfang> <Tabelle Ende>
Testversuch 3 Antibakterielle Aktivität gegenüber klinisch isolierten Stämmen
Die folgenden Tests wurden durchgeführt, um zu prüfen, ob der beim Wachstumsinhibierungstest festgestellte synergistische Effekt (Testversuch 1) von einem antibakteriellen Effekt begleitet ist oder nicht. Eine Nährbrühe wird mit etwa 10hoch8 Zellen/ml eines pathogenen Bakteriums geimpft. Die Nährbrühe enthält entweder T-1551-Na allein (50 µg/ml) oder 25 µg/ml T-1551-Na zusammen mit 25 µg/ml Methicillin-natrium oder Methicillin-natrium allein (50 µg/ml). Die geimpfte Brühe wird bei 37°C inkubiert, und die Zahl der lebenden Zellen der Kulturbrühe wird in vorbestimmten Zeitintervallen festgestellt.
Die Testergebnisse sind in den Fig. 1 und 2 zusammengestellt. Es zeigt sich, dass die antibakterielle Aktivität bei der gemeinsamen Verwendung von T-1551-Na und Methicillin-natrium stark ansteigt. Die minimale Hemmkonzentration von T-1551-Na oder Methicillin-natrium gegenüber Escherichia coli TK-3 oder Klebsiella pneumoniae Y4 liegt in jedem Falle über 800 µg/ml.
Testversuch 4
Wirkung der Kombination bei einer experimentellen Infektion von Mäusen
Männliche Mäuse (5 Mäuse pro Gruppe) des ICR-Stamms mit einem Alter von 4 Wochen werden intraperitoneal mit der angegebenen Anzahl pathogener Bakterien geimpft. Die pathogenen Bakterien sind in 5% Mucin suspendiert. Nach 1 h und nach 2 h nach der Impfung werden die in Tabelle V angegebenen Testpräparate subkutan verabreicht, um den Schutzeffekt zu prüfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt. Der Schutzeffekt wird als EDtief50 ausgedrückt.
Tabelle V <Tabelle Anfang> <Tabelle Ende>
Man erkennt aus Tabelle V, dass der in vitro festgestellte, synergistische Effekt der Kombination von T-1551-Na und Methicillin-natrium hinsichtlich einer Inhibierung des Wachstums von pathogenen Bakterien sich auch im Sinne eines Schutzes der Versuchstiere gegen Infektionen auswirkt.
Testversuch 5
Die Arbeitsweise des Testversuchs 1 wird wiederholt, wobei man jedoch anstelle des Methicillin-natriums Kaliumclavulanat einsetzt und wobei man die in den Tabellen VI, VII und VIII angegebenen Testbakterien verwendet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen VI, VII und VIII zusammengestellt.
Tabelle VI <Tabelle Anfang> <Tabelle Ende>
Tabelle VII <Tabelle Anfang> <Tabelle Ende>
Tabelle VIII <Tabelle Anfang> <Tabelle Ende>
Testversuch 6
Der Testversuch 3 wird wiederholt, wobei man anstelle von Methicillin-natrium Kaliumclavulanat einsetzt. Es werden die in den Fig. 3 bis 5 angegebenen pathogenen Bakterien eingesetzt. Sie werden in einer Menge von 10hoch6 Zellen/ml anstelle der 10hoch8 Zellen/ml geimpft. Die Ergebnisse sind in den Fig. 3, 4 und 5 dargestellt.
Die in den vorstehenden Testversuchen 1 bis 6 erhaltenen Ergebnisse sind typisch für die pharmakologische Aktivität des antibakteriellen Mittels gemäß vorliegender Erfindung. Wenn man andere Kleines Beta-Lactamase inhibierende Verbindungen mit einem Kleines Beta-Lactamring, wie Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin und Natriumsalze derselben, einsetzt, so erzielt man ähnliche Ergebnisse wie bei Einsatz von Methicillin-natrium und Kaliumclavulanat. Dies wird nachstehend durch den Testversuch 7 belegt.
Testversuch 7
Es wurden verschiedene Versuche durchgeführt, welche den synergistischen Effekt belegen. Als pathogene Bakterien werden dabei verwendet: Escherichia coli TK-3; Klebsiella pneumoniae Y-4 und Pseudomas aeruginosa S-111. Als Kleines Beta-Lactamase inhibierende Penicilline werden Methicillin, Cloxacillin, Oxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin eingesetzt.
Testverfahren
Heart-Infusionsagar mit einem Gehalt der vorgeschriebenen Menge des Kleines Beta-Lactamase inhibierenden Penicillins oder des Natriumsalzes von 7-[D(-)-Kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenyl-acetamido]-3-[5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem-4-carbonsäure (im folgenden als T-1551-Na bezeichnet) wird mit dem Testbakterium geimpft, und zwar in einer Menge von etwa 10hoch8 Zellen/ml. Nach der Inkubation während 18 h bei 37°C wird der Wuchszustand des Testbakteriums untersucht.
Ergebnisse
Die erzielten Ergebnisse sind in den Tabellen IX bis XIII zusammengestellt. In den Tabellen bedeutet (+) ein Wachsen des Testbakteriums, während (-) anzeigt, das das Bakterium nicht wächst.
Tabelle IX <Tabelle Anfang>
Tabelle X <Tabelle Anfang>
Tabelle XI <Tabelle Anfang>
Tabelle XII <Tabelle Anfang>
Tabelle XIII <Tabelle Anfang>
Wenn man ein anderes Salz des Cephalosporins gemäß Formel (I) anstelle von T-1551-Na einsetzt, so erzielt man ähnliche Ergebnisse wie bei Verwendung von T-1551-Na.
Man erkennt aus vorstehender Beschreibung, dass sich das antibakterielle Mittel ausgezeichnet zur Therapie verschiedenster Krankheiten eignet, welche durch Bakterien hervorgerufen werden, die gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen empfindlich sind. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Mittel hervorragend zur Therapie von verschiedenen Erkrankungen, insbesondere von Erkrankungen im medizinischen Bereich und im urologischen Bereich, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die gegenüber Cephalosporinen der Formel (I) oder gegenüber pharmazeutisch verträglichen Salzen derselben empfindlich sind. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Mittel wirksam gegenüber gramnegativen Bakterien, wie Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae und Proteus-Arten.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem -4-carboxylat
Sterilisiertes Methicillin-natrium 500 mg
Die obigen Komponenten werden in 4 ml einer Lösung von 0,5% (Gew./Vol.) Lidocain-hydrochlorid aufgelöst, wobei man eine Injektionslösung erhält, welche vor Gebrauch verdünnt wird.
Beispiel 2
1 g Sterilisiertes Natrium-7-[D(-)-Kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido[-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem-4-carboxylat
Sterilisiertes Methicillin-natrium 500 mg
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 3
1g Sterilisiertes Natrium-7-[D(-)-Kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem-4-carboxylat
Sterilisiertes Methicillin-natrium 1g
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer 5%igen Glucoselösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 4
2g Sterilisiertes Natrium-7-[D(-)-Kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem-4-carboxylat
Sterilisiertes Methicillin-natrium 1 g
Die obigen Komponenten werden in 250 ml einer Transfusionsflüssigkeit aufgelöst, wobei man eine Tropfinfusion erhält.
Beispiel 5
250 mg Sterilisiertes Natrium-7-[D(-)-Kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem-4-carboxylat
Sterilisiertes Methicillin-natrium 250 mg
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 6
1g Sterilisiertes Natrium-7-[D(-)-Kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem-4-carboxylat
Methicillin-natrium 500 mg
Die obigen Komponenten werden in 20 ml destilliertem Wasser aufgelöst und in üblicher Weise der Gefriertrocknung unterworfen. Das dabei erhaltene Mittel wird in 20 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 7
1g Sterilisiertes Natrium-7-[D(-)-Kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem-4-carboxylat
Sterilisiertes Cloxacillin-natrium 500 mg
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 8
1g Sterilisiertes Natrium-7-[D(-)-Kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem-4-carboxylat
Sterilisiertes Dicloxacillin-natrium 500 mg
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 9
1g Sterilisiertes Natrium-7-[D(-)-Kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem-4-carboxylat
Sterilisiertes Oxacillin-natrium 500 mg
Die obigen Komponenten werden in 20 ml physiologischer Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 10
1g Sterilisiertes Natrium-[D(-)-Kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem-4-carboxylat
Sterilisiertes Flucloxacillin-natrium 500 mg
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 11
1g Sterilisiertes Natrium-7-[D(-)-Kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-Großes Deltahoch3-cephem-4-carboxylat
Sterilisiertes Kaliumclavulanat 300 mg
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Claims (1)
- Antibakterielles Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 7-[D(-)-kleines Alpha-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl-carbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-großes Deltahoch3-cephem-4-carbonsäure der folgenden Formel
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- 1980-09-16 US US06/187,755 patent/US4428936A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
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