SE448601B - Antibakteriell komposition for medicinskt bruk innehallande en cefalosporin och en beta-laktamasinhiberande forening - Google Patents

Description

448 601 tin, lå-(Mrcyanometyltioacetamido)-¶x-metoxi-3-[B-(l-metyl- l,2,3,4-tetraáolyl)tiometyl]-¿?-cefem-4-karboxylsyra eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, varvid den ß-laktamas- inhiberande föreningen uppvisande en ß-laktamring är blandad men nämnda cofalosporin, som representeras av föreningen med Inrmeln I, i förhållandet (uttryckt som aktivitetsförhållandet) 0,04:l till 5:1.

De cefalosporiner som åskådliggöres av formeln [I] ovan och farmaceutiskt godtagbara salter därav är användbara substan- ser med utmärkta egenskaper, såsom ett brett antibakteriellt spektrum.

Omfattande undersökningar har nu visat att om man blandar en cefalosporin enligt formeln [I] eller ett farmaceutiskt god- tagbart salt därav med en B-laktamas-inhiberande förening med en B-laktamríng, sistnämnda förening försvårar för B-laktamas att påverka de cefalosporiner som åskådliggöres av formeln [I] ovan och farmaceutiskt godtagbara salter därav, varför den er- hållna kompositionen uppvisar en synergistisk effekt med av- seende på den antibakteriella aktiviteten.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en antibakteriell komposition med en uttalad antibakteriell aktivitet med avseende på gramnegativa bakterier, som före- kommer ständigt i stor population, speciellt Escherichia coli, Proteus species, Klebsiella pneumoniae och Pseudomonas aeruginosa.

Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahålla en antibakteriell komposition, som är aktiv med av- seende på sådana patogena bakterier som är resistenta mot kon- ventionella penicilliner eller cefalosporiner.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhanda- hålla en antibakteriell komposition med förhöjd baktericidisk tillslagshastighet och terapeutiskt effektivitet, 448 601 övriga ändamål och fördelar med uppfinningen framgår av föl- jande beskrivning.

Enligt uppfinningen tillhandahålles således en antibakteriell komposition för medicinskt bruk, vilken innefattar en cefalo- sporin enligt formeln [I] ovan eller ett farmaceutiskt god- tagbart salt därav och en B-laktamas-inhiberande förening med en B-laktamring.

Ovannämnda farmaceutiskt godtagbara salter är sådana som van- ligtvis användes såsom cefalosporinsalter och innefattar sal- ter med metaller såsom natrium, kalium och kalcium, ammonium- salt och salter med aminer såsom prokain, N,N-dibensyletylen- diamin och liknande.

De enligt uppfinningen använda B-laktamas-inhiberande förenin- garna med en B-laktamring innefattar ß-laktamas-inhiberande penicílliner och cefalosporiner. De ß-lak- tamas-inhiberande penicillinerna och cefalosporinerna är exem- pelvis cloxacillin, dicloxacillín, oxacillin, flucloxacillin, methicillin, cefoxitin och 76-(d-cyanometyltioacetamido)-7a- metoxi-3-[5-(l-metyl-l,2,3,Ä-tetrazolyl)tiometyl]-¿P-cefem-Ä- karboxylsyra och farmaceutiskt godtagbara salter därav. Dessa farmaceutiskt godtagbara salter har samma innebörd såsom ovan har angivits för salterna av cefalosporinerna enligt formeln [I].

De kemiska systematiska benämningarna på de ovan angivna anti- biotiska substanserna framgår av följande tabell: cloxacillin: 6-[É-(0-klorofenyl)-5-metyl-4-isoxazolkarbox- amidq]-penicillansyra dicloxacillin: 6-[É-(2,6-diklorofenyl)-5-metyl-4-isoxazol- karboxamidqj-penicillansyra oxacillin: 6-(5~metyl-3-fenyl-2-isoxazolin-4-karboxamido)- penicillansyra methicillin: 6-(2,6-dimetoxibensamido)-penicillansyra flucloxacillin: 6-[3-(2-kloro-6-fluorofenyl)-5-metyl-4-isoxa- °zolkarboxamidq]-penicillansyra 448 601 cefoxitin: 3-karbamoylmetyl-7Rëmetoxi-7~/2-(2-tienyl)-acet- amidq7-3-cefem-4-karboxylsyra Substansernas "trivia1a“ beteckningar är emellertid allmänt vedertagna och användes här nedan.

Det lämpliga förhållandet mellan cefalosporinen enligt for- meln (I) och den ß-laktamas-inhiberande föreningen med en ß- laktamring i kompositionen enligt uppfinningen varierar i viss utsträckning beroende på typen av den patogena bakterie som skall bekämpas eller på symtomen men ligger inom intervallet från l:0,04 till 1:5 (uttryckt som aktivitetsförhållande), företrädesvis från l:0,l till l:l,5 (uttryckt som viktför- hållande eller aktivitetsförhållande).

Enligt uppfinningen kan typen av ß-laktamas-inhiberande före- ning med en ß~laktamring väljas på lämpligt sätt med utgångs- punkt från den speciella patogena bakterien ifråga.

Den antibakteriella kompositionen för medicinskt bruk enligt föreliggande uppfinning användes företrädesvis för parenteral injicering, ehuru den även kan användas i andra doseringsfor- mer och administreras på annat sätt i likhet med kända anti- biotika såsom konventionella penicilliner och cefalosporiner.

Den kan även användas i form av en salva och i form av ett pregarat för rektal administrering.

När den antibakteriella kompositionen enligt uppfinningen an- vändes för injektionsändamål kan den blandas med fasta eller flytande bärare eller utspädningsmedel, vilka konventionellt utnyttjas för injicering av kända antibiotika. Av bärarna an- vändes företrädesvis steriliserat vatten. Den antibakteriella kompositionen enligt uppfinningen kan naturligtvis föreligga i form av ett pulver, som kan upplösas i lämpliga bärare såsom steriliserat vatten, glykoslösning eller fysiologisk saltlös- ning för injektionsändamål. i 448 601 Vid administrering av den antibakteriella kompositíonen en- ligt uppfinningen till människa medelst injektion är i all- mänhet intravenös injektion (innefattande droppinfusion) eller intramuskulör injektion lämplig.

Doseringen av den antibakteriella kompositionen enligt upp- finningen väljes på lämpligt sätt med utgångspunkt från för- hållandet mellan cefalosporinen enligt formeln [I] och den B- laktamas-inhiberande föreningen med en ß-laktamring, patien- tens âlder och typen eller symptomen av infektionssjukdomen.

Den lämpliga injektionsdosen varierar i allmänhet från 0,5 till lO g potens per dag för vuxna, men dosen är icke begrän- sad härtill.

Vid administrering av den antibakteriella kompositionen en- ligt uppfinningen medelst intramuskulär injektion kan den an- vändas tillsammans med sådana läkemedel som vanligen användes för injektioner, exempelvis analgetika såsom lidokainhydro- klorid.

Effektiviteten av den antibakteriella kompositionen enligt uppfinningen åskâdliggöres nedan medelst följande utförings- exempel och bifogade ritningar, som grafiskt åskådliggör test- resultaten. I ritningarna visar figur 1 den antibakteriella aktiviteten av natrium-7-[D(-)-d-(U-etyl-,2,3-dioxo-l- piperazinylkarbonylamino)-p-hydroxifenylacetamid]-3-{5~(l- metyl-1,2,5,U-tetrazolyl)tiometyl]-A5-cefem-N-karboxylat (betecknas i det följande T-1551 Na) och natrium-methicillin med avseende på Escherichia coli TK-3, som är en kliniskt isolerad stam, figur 2 visar aktiviteten av T-1551 Na och natrium-methicillin med avseende på Klebsiella pneumoniae Y-Ä, som en kliniskt isolerad stam.

Exempel 1 Tnnt avseende tillväxtinhibcring av kliniskt isolerade stammar Hjärtinfusionsagar innehållande en föreskriven mängd natrium- flUÅl-TIY /iïílí 448 6Û1 methicillin eller T-1551 Na ympades med testbakterien i en koncentratiøn av cirka 10 celler/ml. Efter inkubering 18 tim- mar vid 3700 undersöktes tillväxten av testbakterien. Resulta- ten av försöken återges i tabellerna l, 2 och 3. I dessa ta- beller anger (+) att testbakterien växte och (~) anger att testbakterien icke växte. Av tabellerna 1, 2 och 3 framgår att kombinationen av natríum~methicillin och T-1551 Na uppvisar en synergistisk effekt med avseende på tillväxtinhiberingen av patogena bakterier.

Tabell 1 Escherichia coli TK-3 (pg/va) 3200 _ _ _ _ + + + + + + lßgç _ _ _ _ + + + + + + 800 _ _ _ _ + + + + + + 1100 _ _ _ _ + + + + + + n. 200 _ _ _ _ + + + + + + ä, 100 _ _ _ + + + + + + + U ä 50 _ _ _ + + + + + + + *U- 25 _ + + + + + + + + + š ü 12,5 _ + + + + + + + + + ä 0 + + + + + + + + + + 200 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.78 O (ng/mß) T-1551 Na '_rÛ__ø_____,.l1 uåggåY 448 601 Tabell 2 Klebsiella pneumoníae Y-N (ng/mß) ma.) ll 5 f _* Û" ” 1000 "_" “TM _ + + + + + + 800 _ _ _ _ + + + + + + 400 - - _ + + + + + + + E, 200 _ _ + + + + + + + + ä 100 _ _ + + + + + + + + ä 50 _ _ + + + + + + + + Gå 25 _ _ + + + + + + + + 'ÉLUS _ _ + + + + + + + + 'få 0 55+ + + + + + + + + + 200 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.78 O T_l55l Na (US/ml) (Hg/mß) Tabell 5 Pseudomonas aerugínosa S-lll 3200 - - - ~ - + + + + + 1600 - - - _ _ + + + + + 800 _ _ _ _ + + + + + + C 1400 - - - + + + + + + + E 200 - - _ + + + + + + + :å 100 _ _ _ + + + + + + + É 50 - _ _ + + + + + + + - + + + + + + + + + “šlâfi + + + + + + + + + + 0 + + '+ + + + 1 + + + + 200 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.70 0 (Nä/ml) T-1551 Na n-- ___ _. ._._:_._._...__. . 448 601 Exempel 2 Specifik B-laktamas-aktivitet B-laktamas-aktiviteten bestämdes vid BOOC medelst den jodo- metriska analysmetod som beskrivs av Perret [C.J. Perret, "Iodometric Assay of Penicillinase", Nature, l8N, 1012 - 1013 (l95Ä)], med undantag av att man använde en 0,1 molär fosfat- buffertlösníng (pH 7,0) i stället för en 0,2 molär fosfat- buffertlösning (pH 6,5). En enhet B-1aktamas~aktivitet mot- svarar den mängd B-laktamas som sönderdelar en mikromol/timme av T-1551 Na i en 0,1 molär fosfatbuffertlösning (pH 7,0) innehållande 8 mmol av substratet.

I tabell H återges den specifika B-laktamas-aktiviteten med avseende på Escheríchía coli TK-3, Klebsiella pneumoniae Y-H och Pseudomonas aerugínosa S-lll.

Tabell Ä stam ß-laxtænas -aktivicët enhet/mg torr vikt Escheríchia coli TK-5 53 Klebsiella pneumoniae Y-U 30 Pseudomonas aeruginosa S-lll 5,2 Exempel 3 Antibakteriell aktivitet med avseende på kliniskt isolerade stammar Följande försök utfördes i syfte att fastställa huruvida den synergistiska effekten av kompositionerna enligt uppfinningen vilken synergistisk effekt har bekräftats av tillväxtinhibe- ringsförsöken i exempel 1, åtföljs av en antibakteríell ft, Å 448 601 effekt eller ej.

En patogen bakterie ympades i en koncentration av cirka 108 nallar/ml i en näríngsvätska innehållande enbart T-1551 Na (UU pg/ml), W-lhhl Nu (BU pg/ml) plus natriummethicillin (25 pg/ml) eller enbart natriummethicillin (50 pg/ml). Den ympade näringsvätskan inkuberades vid 37°C och antalet levan- de celler i kulturmediet bestämdes vid på förhand bestämda tidsintervall.

Försöksresultaten återges i figurerna l och 2, som bekräftar att den antibakteriella aktiviteten hade ökat genom samtidig användning av T-l55l Na och natriummethicillin. Den minsta inhiberande koncentrationen av T-1551 Na eller natrium- methicillin med avseende på Escherichia coli TK-5 eller Klebsiella pneumoníae Y-Ä var högre än 800 pg/ml i varje fall. gxempel N Effekten av kombinerad användning vid experimentell infektion hos möss Möss av hankön (5 möss per grupp) tillhörande ICR-stammen och med en ålder av Ä veckor ympades peritonealt med det före- skrivna antalet patogena bakterier, som hade suspenderats i % mucin. Efter l timme och 2 timmar efter ympning administre- rades de i tabell 5 angivna kompositionerna subkutant för att fastställa skyddseffekten. De erhållna resultaten återges i tabell 5 nedan, där skyddseffekten uttrycks såsom ED50. 448 601 lO Tabell 5 l š , Ed5O, mg/mus Infektions- Tillförd A mathi- framkallande dos T-1551 Na+ T-l55l cillín bakterie (celler/mus) methicillin Na Na Na (2:l) K. pneumoniae 5,7 x 107 U,8 26,8 50 Y-H K. pneumoniae 1,0 x 107 1,66 10,0 Ä6,6 Y-55 Av tabell 5 framgår att den synergistiska effekten av den kom- binerade användningen av T-1551 Na och natriummethicillin med avseende på inhiberingen av tillväxten av patogena bakterier, vilken effekt har påvisats in vítro, även bekräftas vid ovan angivna försök in vivo.

De i exemplen l - 4 beskrivna försöksresultaten är typiska för den farmakologiska aktiviteten av den antibakteriella kompositionen enligt uppfinningen. Vid användning av andra B- laktamas-inhiberande föreningar med en B-laktamring, såsom oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, oefoxitin och 76-(D-d-cyanometyltioacetamido)-7d-metoxi-3~ [5-(l-metyl-1,2,3,Ä-tetrazoly1)tiometyl]-A3-cefem-N-karboxyl- syra och natriumsalter därav, erhölls resultat liknande de som erhölls med natriummethicillin.

Vid användning av andra cefalosporiner enligt formeln [I] än T-1551 Na erhölls resultat liknande de som erhölls med T-1551 Na. _.____..._......._.__........._._.. f . _ i _ .-.___ -__. .i -.._ 448 601 ll Av det ovan angivna framgår att den antibakteriella komposi- tionen för medicinskt bruk enligt uppfinningen kan förväntas vara effektiv vid terapeutisk behandling av olika sjukdomar, där de sjukdomsframkallande organismerna är bakterier, som är känsliga för respektive penicilliner och cefalosporiner.

Speciellt är kompositionen enligt uppfinningen synnerligen _användbar vid terapeutisk behandling av olika sjukdomar inne- fattande sådana inom det medicinska och urologiska området, vilka sjukdomar orsakas av bakterier, som är känsliga för cefalosporinerna enligt formeln [I] eller farmaceutiskt godtag- bara salter därav, speciellt gramnegativa bakterier (Escher- ichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Proteus-arter, etc.).

Uppfinningen åskådliggöres även medelst utföringsexemplen ~ 17 nedan, som åskådliggör föredragna kompositioner enligt uppfinningen. 448 601 12 Exempel 5 Steriliserat natrium-7-[D(-)-a-(H-etyl-2,3~ dioxo-l-piperazinylkatbonylamino)-p- hydroxifenylacetamido]-3-[5-(lšmetyl- 1,2,5,H-tetrazolyl)tiometyl]-A -cefem~ü- karboxylat 500 mg ... potens Steriliserat natriummethícillin ... 500 mg potens F Ovan angivna beståndsdelar upplöstes i Nml av en lösning inne- hållande O,5% (vikt/volym) lidokainhydroklorid för erhållande av en injícerbar lösning, som skulle spädas vid användning.

Exempel 6 Sterilíserat natrium-7-[D(-)-d~(ü-etyl-2,3- dioxo-l-piperazinylkarbonylamino)-p hydroxífenylacetamidol-3-[5-(lšmetyl- l,2,5,U-tetrazolyl)tiometyl]- -cefem-4- karboxylat l g ... potens Steriliserat natriummethicillin ... 500 mg potens Ovan angivna beståndsdelar upplöstes i 20 ml av en fysiologisk saltlösning för erhållande av en injicerbar lösning.

Exempel 7_ Steriliserat natrium-7-[D(-)-d-(U-etyl-2,3- dioxo-l-piperazinylkarbonylamino)-p- hydroxifenylacetamido]-3-[5~(lšmetyl- 1,2,3,H-tetrazolyl)tiometyl]~ -cefem-4- karboxylat 1 g ... potens Steriliserat natriummethicillin ... 1 g potens Ovan angivna beståndsdelar upplöstes i 20 ml av en 5%-ig glykoslösning för erhållande av en injicerbar lösning. 448 601 l3 Exempel 8 Steriliscrat natríum-7~[D(-)-u-(U-etyl-2,3- díoxo-l-piperazinylkarbonylamino)-p- hydroxifenylacetamldol-5'[5*(lšmetyl- l,2,5,Ä-tetrazolyl)tiometyl]~A -cefem-H- karboxylat 2 g ... potens Steriliserat natriummethicillin ... l g potens Ovan angivna beståndsdelar upplöstes i 250 ml av en trans- fusionslösning för erhållande av en droppinfusionslösning.

Exempel 9 Steriliserat natrium~7-[D(-)-a-(H-etyl-2,3- dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p- hydroxifenylacetamido]-3~[5-(1-metyl~ l,2,},Ä-tetrazolyl)tiometyl)-A -cefem-ü- karboxylat 250 mg ... potens Steriliserat natriummethicillin ... 250 mg potens Ovan angivna beståndsdelar upplöstes i 20 ml av en fysiologisk saltlösning för erhållande av en injicerbar lösning.

Exempel 10 Steríliserat natrium-7-[D(-)-a-(H-etyl-2,3- dioxo~l-piperazinylkarbonylamino)-p- hydroxifenylacetamido]~3-[5~(lšmetyl- 1,2,5,U~tetrazolyl)tiometyl]-A -cefem~U- karboxylat l g ... potens Natriummethicillin ... 500 mg potens Ovan angivna beståndsdelar upplöstes i 20 ml destíllerat vat- ten och frystorkades på sedvanligt sätt för erhållande av en komposition. Kompositionen upplöstes i 20 ml fysiologisk saltlösning för erhållande av en injicerbar lösning. 448 601 14 Exempel ll Htefíliserat natrium-7-[D(-)-a-(Ä-etyl-2,3- díoxo-1-pípurazinylkarbonylamino)-p- hydroxifenylacetamido]'3~[5“(lšmetyl- l,2,3,H-tetrazolyl)tiometyl]-A.-cefem-H- karboxylat l g ... potens Steriliserat natriumcloxacillin ... 500 mg potens Ovan angivna beståndsdelar upplöstes i 20 ml av en fysiologisk saltlösning för erhållande av en injicerbar lösning.

Exempel 12 Steriliserat natrium-7-[D(-)-a-(H-etyl-2,3- dioxo-l-piperazinylkarbonylamino)-p- hydroxifenylacetamidol-3~[5~(lšmetyl- l,2,3,U-tetrazolyl)tiomety1]-ll-cefem-U- karboxylat l g ... potens Steriliserat natriumdicloxacillin ... 500 mg potens Ovan angivna beståndsdelar upplöstes i 20 ml av en fysiologisk saltlösning för erhållande av en injicerbar lösning.

Exempel 13 Sterilíserat natrium-7-[D(-)-a-(Ä~etyl-2,3- dioxo-1-piperazínylkarbonylamino)-p- hydvoxíFvnyInvvtumidol-3-[B-(lçmctyl- l,2,j,U-tetrasolyl)tiometyl]~Åf-cefem-U- karboxylat 1 g ... potens Steriliserat natriumoxacillin ... 500 mg potens Ovan angivna beståndsdelar upplöstes i 20 ml av en fysiologisk saltlösning för erhållande av en injicerbar lösning. .,-.« 448 601 Exempel 14 Stvrílíserat natrium~7-[D(-)-a-(H-etyl-2,3- díoxo-L-pipøraninylkarbonylumlno)-p- hydroxifenylacetamido]-3-[5-(%êmetyl- l,2,3,H-tetrazolyl)tiometyl]- -cefem-4- karboxylat l g ... potens Steriliserat natriumcefoxitin ... 500 mg potens Ovan angivna beståndsdelar upplöstes i 20 ml av en fysiologisk saltlösning för erhållande av en injicerbar lösning.

Exempel 15 Steriliserat natrium-7-[D(-)-a-(H-etyl-2,3- dioxo-l-piperazinylkarbonylamino)-p- hydroxifenylacetamido]-5'[5“(lšmetyl- l,2,3,Ä-tetrazolyl)tiometyl]-13-cefem-4- karboxylat l g ... potens Steríliserat natríumflucloxacillin ... 500 mg potens Ovan angivna beståndsdelar upplöstes i 20 ml av en fysiologisk saltlösning för erhållande av en injicerbar lösning. 2 Exempel lä Steriliserat natrium-7-[D(-)-a-(H-etyl-2,3- dioxo-1-piperazinylkarbonylamino)-p- 3 hydroxifenylacetamido]-5~acetoximetyl-A - cefem-H-karboxylat l g ... potens Steríliserat natriummethicillín ... 500 mg I potens ; Ovan angivna beståndsdelar upplöstes i 20 ml av en fysíologiskï saltlösning för erhållande av en injicerbar lösning. 448 601 16 Exempel 11 Steriliserat natrium-T-[D(-)-a-(H-etyl-2,3- dinxo-l-piperazínylkarbonylamino)-p- nydroxifenylacetamídol- -[2-(5-mety1-l,3,H- tiadíazolyl)tiometyl]- -cefem-Ä-karboxylat l g ... potens Steriliserat natriummethicíllin ... 500 mg potens Ovan angivna beståndsdelar upplöstes i 20 ml av en fysiologisk saltlösning för erhållande av en injicerbar lösning. li!

Claims (4)

f.- 448 601 I? PATENTKRAV

1. Antibakteriell komposition för medicinskt bruk, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den såsom aktiva komponenter innehål- ler en cefalosporin, som har formeln I: o o “Af czns-N N-coNH-cH-coNHl-f l u] \ f N _ O / cazn coon Rz vari Rl betecknar en acetoxigrupp, en 5-(l-metyl-l,2,3,4-tet- razolyl)-tiogrupp eller en 2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazolyl)-tio- grupp och R2 betecknar en väteatom eller en hydroxigrupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, samt en ß-lak- tamasinhiberande förening uppvisande en ß-laktamring, utvald bland cloxacillin [É-/3-(o-klorofenyl)-5~metyl-4-isoxazol- carboxamido/-penicillansyraf, dicloxacillin ¿É-/3-(2,6-diklo- rofenyl)-5-metyl-4-isoxazolkarboxamido/-penicillansyra7, oxacillin [É-(5-metyl-3-fenyl-2-ísoxazolin-4-karboxamido)- penicillansyra7, methicillin [E-(2,6-dimetoxibensamido)-peni- cillansyra7, flucloxacillin LE-/3-(2-klor-6-fluorofenyl)-5- metyl-4-isoxazolkarboxamido/-penicillansyra], cefoxitin [É- karbamoylmetyl-7“>metoxi-7-/2-(2-tienyl)-acetamido/-3-cefem- 4-karboxylsyra7, 7B-(Mrcyanometyltioacetamido)-7«rmetoxi-3- /5-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiometyl/-¿§-cefem-4-kar- boxylsyra, och ett farmaceutiskt godtagbart salt av denna förening, varvid den ß-laktamasinhiberande föreningen upp- visande en ß-laktamring är blandad med nämnda cefalosporin,som representeras av föreningen med formeln I,i förhållandet (ut- tryckt som aktivitetsförhållandet) 0,04:l till 5:l. 448 601 ß

2. Antibakteriell komposition för medicinskt bruk enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att blandninge- förhâllandet mellan den ß-laktamas-inhiberande föreningen uppvisande en ß-laktamring och cefalosporinen enligt formeln (I) eller det farmaceutiskt godtagbara saltet därav är 0,l:l till 1,5:l.

3. Antibakteriell komposition för medicinskt bruk enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att i formeln I betecknar Rl en 5-(l-metyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-tiogrupp och R2 betecknar en hydroxigrupp.

4. Antibakteriell komposition för medicinskt bruk enligt något av patentkraven 1-3, k ä n n e t e c k n a d därav, att kom- positionen har formen av en injektionsvätska. lm