CH642260A5 - Antibakterielles mittel. - Google Patents

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CH642260A5
CH642260A5 CH271279A CH271279A CH642260A5 CH 642260 A5 CH642260 A5 CH 642260A5 CH 271279 A CH271279 A CH 271279A CH 271279 A CH271279 A CH 271279A CH 642260 A5 CH642260 A5 CH 642260A5
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CH
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pharmaceutically acceptable
lactamase
acceptable salt
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methyl
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CH271279A
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Inventor
Isamu Saikawa
Takashi Yasuda
Masaru Tai
Yutaka Takashita
Hiroshi Sakai
Michiko Mae
Masahiro Takahata
Susumu Mitsuhashi
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

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Description

Die Erfindung betrifft ein antibakterielles Mittel für die 35 medizinische Verwendung.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein antibakterielles Mittel zu schaffen, welches eine ausgeprägte antibakterielle Aktivität gegen gram-negative Bakterien aufweist, welche in grossen Populationen vorliegen, und zwar 40 insbesondere gegenüber Escherichia coli, proteus-Species, Klebsiella pneumoniae und Pseudomonas aeruginosa, welches gegenüber solchen pathogenen Bakterien wirksam ist, die gegenüber herkömmlichen Penicillinen oder Cephalosporinen resistent sind und das die bakterizide Geschwindig-45 keit und die therapeutische Effektivität erhöht.
Das Mittel, das diese Aufgabe löst, ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Cephalosporin der folgenden allgemeinen Formel
0v 0
x)—c cnhv- n n-conh-ch-conh
2 5 — i . [i]
cooh wobei R1 eine Acetoxy-, 5-(l-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio- oder 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiogruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben und einer ß-Lactamase inhibierenden Verbindung mit einem ß-Lactamring als Wirkstoffe.
3
642 260
Es wurde festgestellt, dass bei Mischung eines Cephalosporins der Formel [I] oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben mit einer ß-Lactamase inhibierenden Verbindung mit einem ß-Lactamring ein Angriff der Cephalosporine der Formel [I] oder der pharmazeutisch verträglichen Salze derselben durch ß-Lactamase durch die ß-Lactamase inhibierende Verbindung mit einem ß-Lactamring erschwert wird. Das gebildete Mittel weist einen syner-getischen Effekt hinsichtlich der antibakteriellen Aktivität auf.
Bei den erwähnten, pharmazeutisch verträglichen Salzen handelt es sich um allgemein verwendete Cephalosporin-salze, insbesondere um Salze des Natriums, Kaliums oder Calciums, um Ammoniumsalze oder um Salze mit Aminen, wie Procain, N,N-Dibenzyläthylendiamin od.dgl.
Bei den ß-Lactamase inhibierenden Verbindungen mit einem ß-Lactamring handelt es sich z.B. um ß-Lactamase inhibierende Penicilline und Cephalosporine und Clavulansäuren. Als ß-Lactamase inhibierende Penicilline und Cephalosporine kommen z.B. Cloxacillin, Dicloxacillin,Oxacillin, Flucloxacillin, Methicillin, Cefoxitin und 7ß-(a-Cyanomethylthioacetamido)-7a-methoxy-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure in Frage sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben. Bei den pharmazeutisch akzeptablen Salzen kann es sich um Salze des gleichen Typs handeln wie bei den Salzen der Cephalosporine der Formel {I].
Clavulansäure umfassen z.B. die Verbindung der folgenden Formel sowie pharmazeutisch akzeptable Salze derselben:
h
; ch2oh i
cooh
Es kommen pharmazeutisch akzeptable Salze des gleichen Typs in Frage wie bei den Salzen der Cephalosporine der Formel [I],
Das Gewichtsverhältnis oder Potenzverhältnis des Cephalosporins der Formel [I] zur ß-Lactamase inhibierenden Verbindung mit einem ß-Lactamring liegt bei dem erfin-dungsgemässen Gemisch oder bei dem erfindungsgemässen Mittel vorzugsweise im Bereich von 1 : 0,04 bis 1 : 5 und speziell im Bereich von 1 :0,1 bis 1 : 1,5. Das optimale Verhältnis kann in gewissem Masse je nach den Symptomen oder je nach den speziellen, zu bekämpfenden pathogen Bakterien variieren.
Erfindungsgemäss kann der spezielle Typ der ß-Lactamase inhibierenden Verbindungen mit einem ß-Lactamring je nach den speziellen pathogenen Bakterien ausgewählt werden.
Das erfmdungsgemässe antibakterielle Mittel wird vorzugsweise für parenterale Injektionen verwendet. Es kann jedoch auch in anderen Dosierungen eingesetzt werden und über andere Wege verabreicht werden, wie bei den herkömmlichen Penicillinen und Cephalosporinen. Es kann insbesondere auch in Form einer Salbe oder in Form eines Präparats für rektale Verabreichung bereitet werden.
Wenn das erfindungsgemässe Mittel als Injektionsmittel verwendet wird, so kann das erfindungsgemässe antibakterielle Mittel mit einem festen oder flüssigen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel vermischt werden, welches üblicherweise bei bekannten, injizierbaren Antibiotika verwendet wird. Als Trägerstoff kommt insbesondere sterilisiertes Wasser in Frage. Natürlich kann das erfindungsgemässe antibakterielle Mittel auch in Form eines Pulvers vorliegen, welches in geeigneten Trägerstoffen, z.B. in sterilisiertem Wasser, in einer Glucoselösung oder in einer physiologischen Kochsalzlösung, aufgelöst werden kann.
Zur Verabreichung des erfindungsgemässen antibakteriellen Mittels in der Humanmedizin wählt man gewöhnlich die intravenöse Injektion (einschliesslich der Tropfinfusion) oder die intramuskuläre Injektion.
Die Dosis des erfindungsgemässen antibakteriellen Mittels wird in zweckentsprechender Weise und unter Berücksichtigung des Verhältnisses des Cephalosporins der Formel [I] zur ß-Lactamase inhibierenden Verbindung mti einem ß-Lactamring ausgewählt und insbesondere unter Berücksichtigung des Alters des Patienten und des Typs der Infektionskrankheit und der Symptome der Infektionskrankheit. Eine geeignete Dosierung liegt im Falle der Injektion vorzugsweise im Bereich einer Menge entsprechend 0,5 bis 10 g Potenz/Tag für Erwachsene; jedoch ist die Dosis nicht auf diesen Bereich beschränkt.
Falls man das erfindungsgemässe antibakterielle Mittel durch intramuskuläre Injektion verabreicht, kann es zusammen mit anderen pharmazeutischen Mitteln verabreicht werden, welche gewöhnlich injiziert werden, insbesondere zusammen mit Analgetika, z.B. mit Lidocain-hydrochlorid.
Die Wirksamkeit des antibakteriellen erfindungsgemässen Mittels wird durch die folgenden Testversuche belegt sowie durch die Zeichnungen, in denen die Testergebnisse in Form von Diagrammen zusammengestellt sind.
Fig. 1 zeigt die antibakterielle Aktivität von Natrium-7-[D(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxyphenylacetamid]-3-[5-(l -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat (T-1551-Na) und Methicillin-natrium gegenüber Escherichia coli TK-3 (ein klinisch isolierter Stamm);
Fig. 2 zeigt die Wirksamkeit von T-1551-Na und Methicillin-natrium gegenüber Klebsiella pneumoniae Y-4 (ein klinisch isolierter Stamm);
Fig. 3 zeigt die Wirksamkeit von T-1551-Na und Kaliumclavulanat gegenüber Escherichia coli GN 6299 (ein klinisch isolierter Stamm);
Fig. 4 zeigt die Wirksamkeit von T-1551-Na und Kaliumclavulanat gegenüber Klebsiella pneumoniae GN 69 (ein klinisch isolierter Stamm); und
Fig. 5 zeigt die Wirksamkeit von T-1551-Na und Kaliumclavulanat gegenüber Pseudomonas aeruginosa GN 3345 (ein klinisch isolierter Stamm).
Testversuch 1
Wachstumsinhibierung von klinisch isolierten Stämmen
Heart Infusionsagar mit einem Gehalt der angegebenen Menge Methicillin-natrium oder T-1551-Na wird mit dem Testbakterium geimpft, und zwar in einer Menge von etwa 108 Zellen/ml. Nach der Inkubation während 18 h bei 37 °C wird der Wuchszustand der Testbakterien untersucht. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I, II und III zusammengestellt. In jeder Tabelle bedeutet (+), dass das Testbakterium wächst, und (—) bedeutet, dass das Testbakterium nicht wächst. Man erkennt aus den Tabellen I, II und III, dass die Kombination von Methicillin-natrium und T-I551-Na einen synergistischen Effekt hinsichtlich der Inhibierung des Wachstums der pathogenen Bakterien liefert.
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 260
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3
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Tabelle I Escherichia coli TK-3
(Hg/ml)
3200
—
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0
(Hg/ml)
T-1551-Na
Tabelle II Klebsiella pneumoniae Y-4
(Hg/ml)
S
3200
.2
1600
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Ö
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400
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0
(Hg/ml)
T-1551-Na
Tabelle III Pseudomonas aeruginosa S-l 11
(Rg/ml)
S
3200
—
—
—
—
—
+
+
+
+
+
.3
1600
■ —
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i
CÎ
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25
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50
25
12,5
6,25
3,13
1,56
0,78
0
(Hg/ml)
T-1551-Na
Testversuch 2 ß-Lactamase-spezifische Aktivität Die ß-Lactamase-Aktivität wird nach dem jodometri-schen Assay-Verfahren bei 30 °C bestimmt. Man arbeitet dabei gemäss C.J. Perret, «lodometric Assay of Penicillinase», Nature, 174, 1012-1013 (1954), wobei man jedoch anstelle der 0,2molaren Phosphatpufferlösung (pH 6,5) eine 0,1 molare Phosphatpufferlösung (pH 7,0) einsetzt. Eine Ein-65 heit der ß-Lactamase-Aktivität entspricht der Menge an ß-Lactamase, welche pro Stunde 1 (iMol T-1551-Na in einer 0,1 molaren Phosphatpufferlösung (pH 7,0) mit 8 (iMol des Substrats zersetzt.
5
642 260
Tabelle IV zeigt die ß-Lactamase-spezifische Aktivität von Escherichia coli TK-3, Klebsiella pneumoniae Y-4 und Pseudomonas aeruginosa S-l 11.
Tabelle IV
Stamm ß-Lactamase-Aktivität
(Einheit/mg Trockengew.)
Escherichia coli TK-3 53
Klebsiella pneumoniae Y-4 30
Pseudomonas aeruginosa S-l 11 5,2
Testversuch 3 Antibakterielle Aktivität gegenüber klinisch isolierten Stämmen
Die folgenden Tests wurden durchgeführt, um zu prüfen, ob der beim Wachstumsinhibierungstest festgestellte synergistische Effekt (Testversuch 1) von einem antibakteriellen Effekt begleitet ist oder nicht. Eine Nährbrühe wird mit etwa 108 Zellen/ml eines pathogenen Bakteriums geimpft. Die Nährbrühe enthält entweder T-1551-Na allein (50 |xg/ml) oder 25 ng/ml T-l551-Na zusammen mit 25 jag/ml Methicillin-natrium oder Methicillin-natrium allein (50 ng/ml). Die geimpfte Brühe wird bei 37 °C inkubiert, und die Zahl der lebenden Zellen der Kulturbrühe wird in vorbestimmten Zeitintervallen festgestellt.
s Die Testergebnisse sind in den Fig. 1 und 2 zusammengestellt. Es zeigt sich, dass die antibakterielle Aktivität bei der gemeinsamen Verwendung von T-1551-Na und Methicillin-natrium stark ansteigt. Die minimale Hemmkonzentration von T-l551-Na oder Methicillin-natrium gegenüber Escheri-io chia coli TK-3 oder Klebsiella pneumoniae Y-4 liegt in jedem Falle über 800 ng/ml.
Testversuch 4 Wirkung der Kombination bei einer experimentellen 15 Infektion von Mäusen
Männliche Mäuse (5 Mäuse pro Gruppe) des ICR-Stamms mit einem Alter von 4 Wochen werden intraperitoneal mit der angegebenen Anzahl pathogener Bakterien geimpft. Die pathogenen Bakterien sind in 5% Mucin sus-2o pendiert. Nach 1 h und nach 2 h nach der Impfung werden die in Tabelle V angegebenen Testpräparate subkutan verabreicht, um den Schutzeffekt zu prüfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt. Der Schutzeffekt wird als ED50 ausgedrückt.
Tabelle V
Infektiöses Bakterium
Menge
(Zellen/Maus)
EDjo, mg/Maus
T-1551-Na +
Methicillin-Na
(2:1)
T-1551-Na
Methicillin-Na
K.pneumoniae Y-4 K.pneumoniae Y-53
5,7 x 107 1,0 x 107
4,8 1,66
> 26,8
> 10,0
> 50
> 46,6
Man erkennt aus Tabelle V, dass der in vitro festgestellte, synergistische Effekt der Kombination von T-1551-Na und Methicillin-natrium hinsichtlich einer Inhibierung des
Wachstums von pathogenen Bakterien sich auch im Sinne ei-40 nes Schutzes der Versuchstiere gegen Infektionen auswirkt.
Testversuch 5
Die Arbeitsweise des Testversuchs 1 wird wiederholt, wobei man jedcoh anstelle des Methicillin-natriums Kaliumclavulanat einsetzt und wobei man die in den Tabellen VI,
VII und VIII angegebenen Testbakterien verwendet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen VI, VII und VIII zusammengestellt.
cd c
*3 >
cd
6
Tabelle VI Escherichia coli GN 6299
(Hg/ml)
100 ______________
25 +
6,25 +
1,6 - +
— ___j_
0,4 + +
— — — — — —
0 + + + + + + + + + + + + + -1-
800 200 50 12,5 3,1 0,8 0,2 0
(lig/ml)
T-l 551-Na
642 260
(Hg/ml) 100
Tabelle VII Klebsiella pneumoniae GN 69
25 +
— — — — — — — — — — — — -j-
g 6,25 — - — — — +
— — — — — — — — — — — — — H-
1,6 — — — — — — — +
s js
! 0,4 +
M 0 -- + + + + + + + + + + + +
800 200 50 12,5 3,1 0,8 0,2 0
T-1551-Na
(Hg/ml)
Tabelle VIII Pseudomonas aeruginosa GN 3345
(Hg/ml)
100
—
—
—
—
—
—
+
+
+
+
—
—
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—
—
—
+
+
+
+
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—
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—
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+
+
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+
+
800
200
50
12,5
3,1
0
(Hg/ml)
T-1551-Na
Testversuch 6
Der Testversuch 3 wird wiederholt, wobei man anstelle von Methicillin-natrium Kaliumclavulanat einsetzt. Es werden die in den Fig. 3 bis 5 angegebenen pathogenen Bakterien eingesetzt. Sie werden in einer Menge von 10ö Zellen/ ml anstelle der 108 Zellen/ml geimpft. Die Ergebnisse sind in den Fig. 3,4 und 5 dargestellt.
Die in den vorstehenden Testversuchen 1 bis 6 erhaltenen Ergebnisse sind typisch für die pharmakologische Aktivität des antibakteriellen Mittels gemäss vorliegender Erfindung. Wenn man andere ß-Lactamase inhibierende Verbindungen mit einem ß-Lactamring, wie Oxacillin, Clocacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Cefoxitin und 7ß-(D-a-Cyanomethyl-thioacetamido)-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetra-zolyl)-tiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure und Natriumsalze derselben, einsetzt, so erzielt man ähnliche Ergebnisse wie bei Einsatz von Methicillin-natrium und Kaliumclavulanat.
Wenn man ein anderes Cephalosporin gemäss Formel [I] anstelle von T-1551-Na einsetzt, so erzielt man ähnliche Ergebnisse wie bei Verwendung von T-l551-Na.
Man erkennt aus vorstehender Beschreibung, dass das erfindungsgemässe antibakterielle Mittel für medizinische Verwendung sich ausgezeichnet zur Therapie verschiedenster Krankheiten eignet, welche durch Bakterien hervorgerufen werden, die gegenüber Penicillinen und Cephalosproinen empfindlich sind. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemässen Mittel hervorragend zur Therapie von verschiedenen Erkrankungen, insbesondere von Erkrankungen im medizinischen Bereich und im urologischen Bereich, welche durch 45 Bakterien hervorgerufen werden, die gegenüber Cephalosporinen der Formel [I] oder gegenüber pharmazeutisch verträglichen Salzen derselben empfindlich sind. Insbesondere sind die erfindungsgemässen Mittel wirksam gegenüber gram-negativen Bakterien, wie Escherichia coli, Pseudomo-50 nas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Proteus-Arten usw.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
55 Sterilisiertes Natrium-7-[D(—)-ct-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamindo]-3-[5-(l-methyl-I,2,3,4-tetrazol-yl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat:
Menge entsprechend 500 mg
60 Potenz sterilisertes Methicillin-natrium: Menge entsprechend
500 mg Potenz
65 Die obigen Komponenten werden in 4 ml einer Lösung von 0,5% (Gew./Vol.) Lidocain-hydrochlorid aufgelöst, wobei man eine Injektionslösung erhält, welche vor Gebrauch verdünnt wird.
Beispiel 2
Sterilisiertes Natrium-7-[D( — )-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonyIamino)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-yl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat:
Menge entsprechend 1 g
Potenz sterilisertes Methicillin-natrium: Menge entsprechend
500 mg Potenz
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 3
Sterilisiertes Natrium-7-[D( — )-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-yl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat:
Menge entsprechend 1 g
Potenz sterilisiertes Methicillin-natrium: Menge entsprechend 1 g
Potenz
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer 5%igen Glucoselösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 4
Sterilisiertes Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonyIamino)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-yl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat:
Menge entsprechend 2 g
Potenz sterilisiertes Methicillin-natrium: Menge entsprechend I g
Potenz
Die obigen Komponenten werden in 250 ml einer Transfusionsflüssigkeit aufgelöst, wobei man eine Tropfinfusion erhält.
Beispiel 5
Sterilisiertes Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol yl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat:
Menge entsprechend 250 mg
Potenz sterilisiertes Methicillin-natrium: Menge entsprechend
250 mg Potenz
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Salzslösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 6
Sterilisiertes Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-yl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat:
Menge entsprechend 1 g
Potenz
Methicillin-natrium: Menge entsprechend 500 mg
Potenz
Die obigen Komponenten werden in 20 ml destilliertem Wasser aufgelöst und in üblicher Weise der Gefriertrocknung unterworfen. Das dabei erhaltene Mittel wird in 20 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
642 260
Beispiel 7
Sterilisiertes Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-yl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat:
Menge entsprechend 1 g
Potenz sterilisiertes Cloxacillin-natrium: Menge entsprechend
500 g Potenz
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 8
Sterilisiertes Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamidoI-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-yl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat:
Menge entsprechend 1 g
Potenz sterilisiertes Dicloxacillin-natrium: Menge entsprechend
500 mg Potenz
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 9
Sterilisiertes Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-yl)-thiomethyl]-A3-cemphem-4-carboxylat:
Menge entsprechend 1 g
Potenz sterilisiertes Oxacillin-natrium: Menge entsprechend
500 mg Potenz
Die obigen Komponenten werden in 20 ml physiologischer Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 10
Sterilisiertes Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3-[5-(l -methyl-1,2,3,4-tetrazol-yI)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxyIat:
Menge entsprechend 1 g
Potenz sterilisiertes Cefoxitin-natrium: Menge entsprechend
500 mg Potenz
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 11
Sterilisiertes Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-yl]-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat:
Menge entsprechend 1 g
Potenz sterilisiertes Flucloxacillin-natrium: Menge entsprechend
500 mg Potenz
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
642 260
Beispiel 12
Sterilisiertes Natri um-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-carboxylat: Menge entsprechend lg
Potenz sterilisiertes Methicillin-natrium: Menge entsprechend
500 mg Potenz
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 13
Sterilisiertes Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadi-azolyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat:
Menge entsprechend 1 g
Potenz
8
sterilisiertes Methicillin-natrium: Menge entsprechend
500 mg Potenz
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physio-5 logischen Kochsalzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare Lösung erhält.
Beispiel 14
Sterilisiertes Natrium-7-[D(—)-a-(4-äthyl-2,3-io dioxo-1 -piperazinylcarbonylamino)-p-hydroxy-phenylacetamido]-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-yl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat:
Menge entsprechend 1 g
Potenz
15 sterilisiertes Kaliumclavulanat: Menge entsprechend
300 mg Potenz
Die obigen Komponenten werden in 20 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, wobei man eine injizierbare 20 Lösung erhält.
s
3 Blatt Zeichnungen

Claims (8)

  1. 642 260 2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Antibakterielles Mittel für medizinische Verwendung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Cephalosporin der folgenden allgemeinen Formel g 0
    X)—C
    cnhc- n n-conh-ch-conh d o \ / j
    [I]
    cooh wobei R1 eine Acetoxy-, 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thio- oder 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiogruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben und einer ß-Lactamase inhibierenden Verbindung mit einem ß-Lactamring als Wirkstoffe.
  2. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die ß-Lactamase inhibierende Verbindung mit einem ß-Lac-tamring ein ß-Lactamase inhibierendes Penicillin, ein ß-Lac-tamase inhibierendes Cephalosporin oder eine Clavulansäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist.
  3. 3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das ß-Lactamase inhibierende Penicillin Clocacillin, Dicloxacillin, Oxacillin, Methicillin, Flucloxacillin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist.
  4. 4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch' gekennzeichnet, dass das ß-Lactamase inhibierende Cephalosporin Cefoxitin, 7ß-(a-Cyanomethylthioacetamido)-7a-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazoIyl)-thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist.
  5. 5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel [I] R1 für die 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazo!yl)-thiogruppe und R2 für die Hydroxylgruppe stehen.
  6. 6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischungsverhältnis, ausgedrückt als Potenzverhältnis, der ß-Lactamase inhibierenden Verbindung mit einem ß-Lactamring zu dem Cephalosporin der Formel [I] oder dem pharmazeutisch akzeptablen Salz desselben im Bereich von 0,1 bis 1,5 liegt.
  7. 7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch akzeptable Salz des
    20 ß-Lactamase inhibierenden Penicillins oder des ß-Lactamase inhibierenden Cephalosporins ein Natriumsalz ist.
  8. 8. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch akzeptable Salz der Clavulansäure Kaliumclavulanat ist.
    25 9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines Injektionsmittels vorliegt.
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