DE2650608A1 - Arzneipraeparat zur behandlung von mastitis bei milchvieh - Google Patents
Arzneipraeparat zur behandlung von mastitis bei milchviehInfo
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Description
Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Arzneipräparat zur Behandlung von Mastitis bei Milchvieh"
beanspruchte Priorität:
7. November 1975, Grossbritannien, Nr. 46153/75
Die Erfindung betrifft ein Arzneipräparat zur Prophylaxe und Behandlung von mammären Infektionen von Haustieren, insbesondere
zur Behandlung von bakterieller Mastitis bei Rindern.
Es ist seit langem bekannt, dass das Auftreten von Mastitis bei Milchvieh beträchtliche Mengen an Milch verdirbt. Beispiele
für Organismen, die im allgemeinen die bakterielle Mastitis verursachen, sind Escheriohia coli, Staphylococcus aureus,
Streptococcus uberis und Streptococcus agalactiae. Bisher war die wirkungsvollste Methode zur Behandlung der klinischen
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Symptome der Mastitis die intramammäre Verabreichung von antibiotischen
Mitteln, wie Penicillinen,Streptomycin, Cephalosporinen und Tetracyclinen. Es wurde jedoch festgestellt, dass einige
Rinder auf diese Therapie nicht ansprechen, entweder weil der die Krankheit verursachende Organismus gegenüber den verabreichten
Antibiotika resistent ist oder weil das Bakterium zwar isoliert nicht resistent ist, in vivo aber zu einem Krankheitsbild führt, das zwar in einen subklinischen Zustand gebracht
werden kann, einige Zeit nach beendeter Behandlung jedoch immer wieder auftritt. Vermutlich befindet sich der Organismus zu
mindest teilweise in dem Sinus des Euters oder innerhalb der Zellen und ist deshalb physikalisch für die Antibiotika nicht
erreichbar. Bei Infektionen mit einem resistenten Organismus ist nicht einmal die längere Behandlung mit einem Breitband-Antibiotikum
wirksam.
Bei Infektionen mit einem.nicht-resistenten Organismus kann man
die Krankheit zwar durch eine normale Antibiotikum-Therapie kontrollieren, die Kuh wird jedoch nie mehr wieder ganz
beschwerdefrei. Diese Kuh ist dann nicht nur ein unzuverlässiger Milchproduzent sondern auch eine ständige Infektionsgefahr für
die-anderen Tiere der Herde. Ihr Zustand kann nie mehr wieder
zufriedenstellend hergestellt werden, die Kuh muss gelegentlich sogar geschlachtet werden.
Selbst bei der Behandlung von nicht-resistenten Mikroorganismen bleibt im Euter der Kuh ein relativ hoher Rückstand an Antibiotikum
zurück und infolgedessen auch in der Milch. Deshalb
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müssen nach beendeter Behandlung beträchtliche Mengen an Milch verworfen werden, bevor der Antibiotikumspiegel auf eine für
Menschen zumutbare Höhe vermindert ist. So ist die Milch nicht nur durch die Krankheit sondern auch durch die Behandlung verdorben.
Um diesen Milchverlust möglichst gering zu halten.ist es ausserordentlich
wichtig, diese Infektionen.zu verhindern oder sie während der Laktation auf.einen subklinischen Zustand zu bringen.
Man kann, um die allgemeine Infektion einer Herde zu vermindern oder überhaupt eine Infektion vor dem Kalben.zu unterdrücken,
eine präventative intramammäre Antibiotikum-Therapie während der Trockenzeit der Tiere verwenden. Diese Behandlung gibt
jedoch.während der Laktation nur einen begrenzten Schutz. Als weitere Praventativmassnahme .kann man gelegentlich dem Futter
der Tiere gewisse oral absorbierbare Antibiotika zusetzen. In Betracht des hohen Körpergewichts der Tiere und ihrer hohen Milchproduktion
sind jedoch relativ grosse Mengen an Antibiotikum notwendig, um einen wirksamen Antibiotikumspiegel in dem Tier
zu erreichen. Auch diese Methode gewährt nur begrenzten Schutz.
Deshalb werden ständig neue Präparate und neue Wege für die Behandlung der Rindermastitis" gesucht.
Es wurde nun festgestellt, dass bei der intramammären Verabreichung
gewisser doppelstrangiger Polynucleotide die Behandlung von hartnäckiger Mastitis möglich ist. Vermutlich
beruht die Wirkung der Polynucleotide.zumindest teilweise auf
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ihrer Fähigkeit, den in dem Euter vorhandenen natürlichen Abwehrmechanismus zu stimulieren.
Gegenstand der Erfindung sind somit Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer doppelstrangigen Ribonucleinsäure,
deren doppelstrangigen Derivat oder deren Komplex mit einer Polybase in Kombination mit gegebenenfalls einem bekannten
Antibiotikum und üblichen pharmakologisch.verträglichen
Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate sind vor allem zur
intramammären Verabreichung bei bakterieller Mastitis bei
Milchvieh geeignet.
Der Ausdruck "doppelstrangige Ribonucleinsäure" bedeutet zwei
Ribonucleinsäuremoleküle, die durch Wasserstoffbindungen zwischen
den komplementären Basen in jedem Molekül verbunden sind.
Die im erfindungsgemässen Arzneipräparat verwendete doppelstrangige
Ribonucleinsäure kann sowohl synthetisch als auch natürlichen Ursprungs sein. Geeignete synthetische doppelstrangige
Ribonucleinsäuren sind Polyinosinsäure:PolycitidylsäU3ce
(Poly I : Poly C), PolyadenylsäurerPolyuridylsäure (Poly A : Poly U) und Polyguanylsäure:Polycitidylsäure (Poly G :
Poly C), insbesondere Poly I : Poly C. Komplexe zwischen synthetischen doppelstrangigen Ribonucleinsäuren und Polybasen,
die im erfindungsgemässen Arzneipräparat verwendet werden können, sind z.B. der Komplex zwischen Poly I : Poly C oder
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Poly A : Poly U und Diäthylaminodextran, Dimethrinbromid, positiv geladenen Proteinen und Polyaminosäuren, wie Histon,
Polyarginin, Polylysin und Polyornithin (vgl. US-PS 3 679 654
und US-PS 3 725 5*»5).
Im erfindungsgemässen Arzneipräparat ist jedoch eine doppelstrangige
Ribonucleinsäure natürlichen Ursprungs oder deren doppelstrangiges Derivat oder deren Komplex mit einer Polybase
bevorzugt.
Der Ausdruck "doppeistrangige .Ribonucleinsäure natürlichen
Ursprungs" bedeutet jede doppelstrangige Ribonucleinsäure, die aus einer natürlichen Quelle .isoliert wurde, und schliesst
die oben angeführten synthetischen doppelstrangigen Ribonucleinsäuren aus. . Geeignete natürliche Quellen für doppelstrangige
Ribonucleinsäuren sind z.B. Viruspartikeln, die in viral infizierten Pilzen gefunden werden, wie Penicillia,
z.B. P.Chrysogenium (vgl. GB-PS 1 I70 929), P.Stoloniferum
(vgl. Bankes.et al.,.Nature Bd. 223, S. 155 (1968)) und
Aspergilli, z.B. A.niger und A.foetidus, das Reovirus-3-viron und die replikative Form der MS-2-Coliphage und der
MU-G-Coliphagemutante.
Der Ausdruck "doppelstrangiges Derivat einer doppelstrangigen Ribonucleinsäure natürlichen Ursprungs" bedeutet jede doppelstrangige
Ribonucleinsäure natürlichen Ursprungs, die chemisch oder biochemisch (z.B. enzymatisch) verändert wurde,
d.h. bei der die primäre und/oder sekundäure und/oder tertiäre
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Struktur verändert wurde, z.B. die in der GB-PS 1 284 150
beschriebenen N-Oxide, die alkalimodifizierten doppelstrangigen
Ribonucleinsäuren gemäss GB-PS 1 356 263 oder die mit
Formaldehyd modifizierten doppelstrangigen Ribonucleinsäuren gemäss der GB-PS 1 411 748, vorausgesetzt, das entstandene
Derivat weist noch eine beträchtliche Menge an Basenpaaren zwischen den komplementären Strängen auf.
Komplexe der doppelstrangigen Ribonucleinsäure natürlichen Ursprungs mit Polybasen, die für das erfindungsgemässe
Arzneipräparat geeignet sind, sind z.B. Komplexe mit quartären Aminopolymerisaten, wie sie in der GB-PS 1 410 013 beschrieben
sind, insbesondere die "wasserlöslichen" Komplexe und vorzugsweise der Komplex C,.
Andere geeignete-Komplexe sind die in der BE-PS 834 859 beschriebenen
Komplexe, insbesondere die von doppelstrangiger Ribonucleinsäure mit Polyarginin, wobei das Polyarginin
vorzugsweise ein Molekulargewicht von 65OO hat. Auch die in der BE-PS 824 947 beschriebenen Komplexe sind für das
erfindungsgemässe Arzneipräparat.geeignet.
Im erfxndungsgemässen Arzneipräparat wird vorzugsweise der Komplex einer doppelstrangigen Ribonucleinsäure aus
P.Chrysogenum und Polyarginin verwendet.
Das erfindungsgemässe Arzneipräparat wird den mit Mastitis befallenen Rindern entweder während der Laktation oder
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- sr-
während der Trockenzeit verabreicht. Man kann das erfindungsgemässe
Arzneipräparat aber auch der scheinbar nicht infizierten Kuh während der Trockenzeit verabreichen und zwar
direkt in das Euter durch den Zitzenkanal. Gibt die Kuh Milch, so wird das Medikament nach dem Melken verabreicht.
Zur Behandlung von klinischen Symptomen werden täglich 0,1 bis 50 mg Wirkstoff in die infizierte Zitze oder in jede
der infizierten Zitzen des Euters verabreicht. Werden 50 mg
eines Komplexes der doppelstrangigen RibonucIeinsäure verabreicht,
so bedeutet das die Menge an Komplex, die 50 mg doppelstrangiger Ribonucleinsäure entspricht.
Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis an doppelstrangiger
Ribonucleinsäure 5 bis 30 mg, vorzugsweise 20 mg je Zitze.
Die genaue Menge an zu verabreichender doppelstrangiger Ribonucleinsäure, .deren Derivat oder Komplex und die Dauer
der Behandlung hängen von der Schwere der Infektion und der Entzündung im Euter ab. Die Verabreichung der erfindungsgemässen
Arzneipräparate verursacht lokale Entzündungen bei einer Dosis von etwa 50 mg je Zitze. Diese Entzündung ist
für die das Medikament verabreichende Person jedoch deutlich sichtbar. Deshalb werden niedere Dosen über eine längere
gegenüber
Behandlungszeit/grösseren Dosen für eine kurze Zeit bevorzugt, um die durch die Infektion verursachte Entzündung nicht unnötig zu verschlimmern. Die Behandlung mit dem erfindungsgemässen Arzneipräparat wird.so lange fortgesetzt, bis das
Behandlungszeit/grösseren Dosen für eine kurze Zeit bevorzugt, um die durch die Infektion verursachte Entzündung nicht unnötig zu verschlimmern. Die Behandlung mit dem erfindungsgemässen Arzneipräparat wird.so lange fortgesetzt, bis das
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AO
Euter normale nicht infizierte Milch produziert.
Bei klinischer Mastitis ist es oft nicht notwendig, das erfindungsgemässe Arzneipräparat während der gesamten Zeit,
in der die Symtome vorhanden sind, zu verabreichen. Im allgemeinen genügt eine Verabreichungszeit von drei Tagen,
um eine Remission der Krankheit zu erreichen.
Für die Prophylaxe oder die Behandlung eines subklinischen Mastitiszustands ist eine tägliche Dosis von 0,1 bis 50 mg,
insbesondere von 0,1 bis 20 mg, Wirkstoff je Euterzitze während eines Teils, zweckmassigerweise jedoch während der
gesamten Trockenperiode geeignet. Für diesen Zweck wird das erfindungsgemässe Arzneipräparat als -Langzeitpräparat
verabreicht.
Das erfindungsgemässe Arzneipräparat kann als wässrige Lösung,
als Suspension für die Infusion oder als Flüssigkeit oder halbflüssige Salbe für die Einführung in das Euter vorliegen.
Für die Infusion wird das erfindungsgemässe Arzneipräparat in sterilem pyrogenfreiem Wasser, pyrogenfreier Natriumchloridlösung
oder in einem pyrogenfreiem Puffer, der für die intramammäre Verabreichung geeignet ist, konfektioniert. Zum Ausdrücken
geeignet ist ein Präparat, das als Verdünnungsmittel ein öl oder einen öligen Ester, der für die intramammäre Verabreichung
geeignet ist, z.B. ein Di- oder Triglycerid einer
Fettsäure mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein nicht wässriges für diesen Zweck geeignetes Medium enthält, z.B.
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Propylenglykol. Gegebenenfalls können diese wässrigen oder öligen Präparate auch noch andere Hilfsstoffe enthalten, z.B.
die Lösung fördernde Mittel, Suspendierhilfsmittel, Dispergiermittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel,
Emulgiermittel und/oder puffernde Substanzen.
Für die Prophylaxe wird das erfindungsgemässe. Arzneipräparat
zweckmässigerweise in einer viskosen Salbe oder einem Granulat mit Langzeitwirkung konfektioniert. Geeignete Salben für die
intramammäre Verabreichung an Kühe während der Trockenperiode
sind aus der.Antibiotikumtherapie während der Trockenperiode
bekannt. Diese Salben erlauben eine Langzeitwirkung des Medikaments.
Wird das erfindungsgeraässe Arzneipräparat als Langzeit-Granulat konfektioniert, so wird die doppelstrangige Ribonucleinsäure,
deren Derivat oder deren Komplex in einer parenteral verträglichen nicht irritierenden wachsartigen
Substanz dispergiert, z.B. in Carnubawachs, Montanwachs, Bienenwachs oder in Glyceriden, wie hydriertem Rizinusöl oder
hydriertem Schweinefett. Dieses Granulat wird.nach bekannten Verfahren.hergestellt, z.B. gemäss Lachman et al. in
"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" S. 322, Ley & Fibiger, 1970. Dabei wird ein Bindemittel, z.B. die
oben beschriebene wachsartige Substanz,und der Wirkstoff in
einem Planeten- oder Z-Mischer miteinander vermischt und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel versetzt, um dem
Gemisch eine granuläre Konsistenz zu verleihen. Das Gemisch
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wird in einem Drehgranulator granuliert, in einem Ofen getrocknet und in einer Hammermühle auf die gewünschte. Grosse
gemahlen. Andere Verfahren zur Herstellung von Granulat sind Strühtrocknen (vgl. Lachman et al., -loc.cit. S.403 bis 405),
Strühverdampfen bei niedriger Temperatur oder Koacervation (vgl. Lachman et al., loc.cit. S. 393 und M.W. Ranney in
"Microeneapsulation Technology" Noyes Data Corporation, N.J., V.St.A. 1969). Das Granulat kann mit herkömmlichen überzugsmitteln
überzogen werden und wird geeigneterweise in einer öligen Suspension oder Emulsion verabreicht.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden zweckmässigerweise
in Tuben oder in für die intramammäre Verabreichung geeignete Spritzen gefüllt, z.B. in Spritzen, die mit einer
Kanüle für die direkte Infusion in die Milchdrüse über den Zitzenkanal ausgerüstet sind.
Man kann die doppelstrangige Ribonucleinsäure oder deren doppelstrangiges Derivat oder deren Komplex mit einer PoIybase
auch als.gefriergetrocknetes Pulver verwenden, das für
eine Lösung oder eine Suspension in einem wässrigen oder anderen verträglichen parenteralen Trägermittel,insbesondere
pyrogenfreier Natriumchloridlösung, geeignet ist. In diesem Fall liegt das erfindungsgemässe Arzneipräparat in zwei
Behältern vor, in dem der eine Behälter eine bestimmte Menge an doppelstrangiger Ribonucleinsäure, deren Derivat oder
Komplex und der andere Behälter eine vorbestimmte Menge eines wässrigen Verdünnungsmittels enthält. Die Mengen werden so
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berechnet, dass beim Vermischen der doppelstrangigen Ribonucleinsäure,
deren Derivat oder Komplex mit dem wässrigen Verdünnungsmittel eine Endkonzentration von 0,1 bis 10 mg
je ml entsteht.
Es wurde ausserdem festgestellt, dass das erfindungsgemässe
Arzneipräparat die Gesamtwirksamkeit einer normalen Antibiotikumtherapie
erhöht und dass die kombinierte Behandlung mit Polynucleotiden und .Antibiotikum wesentlich wirkungsvoller
mit ist als die ..Behandlung mit Antibiotikum allein und/Polynucleo-
tid allein.
Für diese kombinierte Behandlung kann man das Polynucleotid allein oder in kombinierten Arzneipräparaten verabreichen.
Während der Trockenperiode kann man die doppeistrangige
Ribonucleinsäure.oder deren doppelstrangiges Derivat oder deren Komplex.mit einer Polybase und das Antibiotikum
gleichzeitig verabreichen. Während der Milchzeit kann man jedes Medikament entweder allein oder gleichzeitig nach
dem Melken verabreichen. Die Antibiotikumdosis entspricht zweckmässigerweise der Dosis,..die normalerweise im Fall von
klinischer Mastitis verabreicht wird.
Geeignete Antibiotika, die in-Kombination mit dem Wirkstoff
in erfindungsgemässen Arzneipräparaten verwendet werden können,
sind Penicillin G und dessen Salze,insbesondere das Procainsalz,
halbsynthetische Penicilline, z.B. Ampicillin, Amoxycillin, Carbenicillin,.Cloxacillin, Flucloxacillin, Ticarcillin,
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JN
Penicillin, Talampicillin, Nafcillin, Dicloxacillin, Oxacillin, Methicillin, Carfecillin und Gemische dieser
Penicilline, z.B. Ampicillin/Cloxacillxn, Amoxicillin/ Cloxacillin oder Ticarcillin/Plucloxacillin und deren
pharmakologisch verträgliche Salze und Ester, Cephalosporine,
z.B. Cephalonium und-Cephoxazol und..deren pharmakologisch .
verträgliche Salze und Ester.
Geeignete Salze dieser ..Penicilline und Cephalosporine sind
Natrium-, Kalium-, Benzathin- und Procainsalze.
Für das erfindungsgemässe Arzneipräparat besonders geeignete
Penicilline sind.Ampicillin, Cloxacillin, Ampicillin/ Cloxacillin, Amoxycillin/Cloxaeillin und deren Natrium- und
Kaliumsalze.
Als Cephalosporin besonders geeignet ist Cephoxazol.
Für die Behandlung der klinischen Mastitis ist es besonders günstigj die Medikamente in kombinierter- Form zu verabreichen,
insbesondere in einer Form, die für die intramammäre Verabreichung
geeignet ist.
Das erfindungsgemässe Arzneipräparat enthält vorzugsweise doppelstrangige Ribonucleinsäure aus P.Chrysogenum gemäss
GB-PS 1 170 929 und ein halbsynthetisches Penicillin, insbesondere
Cloxacillin, oder ein halbsynthetisches Cephalosporin, insbesondere Cephoxazol.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die von den Tieren produzierte Milch enthält eine Anzahl von weissen Zellen, die denen des Bluts entsprechen. Bei einer
lokalen Reizung oder Infektion des Euters steigt die Zahl der weissen Blutzellen in der Milch und gibt somit die Schwere
der vorhandenen Infektion an. Bei durch Mikroorganismen verursachter Mastitis ist die Zahl der Neutrophilen besonders
hoch, auch die Zahl anderer Zellarten, z.B. der Macrophagen,
ist als Ausdruck des Abwehrmechanismus des Wirts erhöht.
In den Beispielen 1 bis.6 wird eine gereinigte doppelstrangige
Ribonucleinsäure verwendet, die aus P.Chrysogenum ATCC 10002
mit einer grossen Anzahl von Viruspartikeln gemäss der GB-PS 1 170 929 extrahiert wurde.
Beispiel 1
Eine Jersey-Kuh hatte Symptome von Mastitis in der linken
hinteren Euterzitze, die geschwollen und heiss war. Die produzierte Milch enthält Blut. Die bakterielle.Untersuchung
dieser Milch zeigt, dass die Infektion durch das Bakterium Streptococcus uberis verursacht wird. In die
infizierte Zitze werden 20 mg doppelstrangige Ribonucleinsäure in 5 ml pyrogenfreier Natriumchloridlösung täglich
während 3 aufeinanderfolgenden Tage infundiert. Die Ergebnisse der bakteriologischen Untersuchungen sind in Tabelle I
zusammengefasst.
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| Tag | dstRNA-Dosis |
| (mg) | |
| -2 | |
| -1 | |
| O | 20 |
| 1 | 20 |
| 2 | |
| 3 | 20 |
| k | |
| 5 |
Tabelle I Bakteriologie der Milch
Strep, uberis, schwer Strep, uberis, schwer
Strep, uberis, schwer Strep, uberis, sehr leicht 2 Kolonien Strep, uberis
2 Kolonien Strep, uberis Strep, uberis, sehr leicht
1 Kolonie Strep, uberis 1 Kolonie E.coli
1 Kolinie Strep, uberis 1 Kolinie E.coli
7 steril
8 steril
9 steril
dstRNA = doppelstrangige Ribonucleinsäure
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Behandlung mit dem
erfindungsgemässen Arzneipräparat die Infektion und den klinischen Zustand vermindert. Am 4.Tag nach der 3«Infusion
sind die Milchproben steril und in der Beschaffenheit normal.
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Einer Jersey-Kuh, die 4 Tage nach dem Kalben eine nichthämolytische
Coliforminfektion in der rechten vorderen Euterzitze hat, werden über den Zitzenkanal 20 mg doppelstrangige
Ribonukleinsäure in pyrogenfreier Natriumchloridlösung (CT.32^3) täglich während 3 aufeinanderfolgenden
Tagen nach dem Abendmelken infundiert. Die Symptome der Infektion waren die Anwesenheit einiger kleiner Klumpen in
der Milch und beim Ausstreichen die Anwesenheit von Escherichia coli. Die Zellenzahl und die Bakteriologie der
Milch sind in der Tabelle.11 zusammengefasst. Nach der
ersten Infusion verschwinden die Klumpen in der Milch. Die hohe Anzahl an weissen. Zellen von 1JO 000 000 in der Milch
vor der Infusion sinkt sofort bis sie am 13.Tag normal ist. Auch die Ercoli-Infektion nimmt ab, bis sie am 6.Melktag
nach der letzten Infusion (Tag 5) vollkommen verschwunden ist, die Milch ist steril.
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| Tag | dstRNA-Dosis | Zellenzahl | Bakteriologie |
| (mg) | |||
| O | 20 | >i|0 000 000 | ++++ E.coli |
| 1 | 20 | >22 000 000 | +++ E.coli |
| 2 | 20 | 12 620 000 | ++ E.coli |
| 3 | 7 280 000 | ++ E.coli | |
| it | 2 080 000 | ++ E.coli | |
| 5 | 2 480 000 | steril | |
| 6 | 2 000 000 | steril | |
| 7 | 1 080 000 | steril | |
| 8 | 680 000 | steril | |
| 9 | 580 000 | steril | |
| 10 | 620 000 | steril | |
| 11 | 560 000 | steril | |
| 12 | 620 000 | . steril | |
| 13 | 260 000 | steril | |
| Ik | 220 000 | steril |
Beispiel 3
Einer Kuh mit Symptomen von Mastitis in der rechten hinteren Zitze, die durch hämolytische Coagulase-+ve-Staphylococcus-Infektion
verursacht ist, wird täglich während 3 aufeinanderfolgenden Tagen doppelstrangige Ribonucleinsäure in pyrogenfreier
Natriumchloridlösung über den Zitzenkanal infundiert. Die Zellenzahl und die Bakteriologie der Milch sind in der
Tabelle III zusammengefasst.
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Tag dstRNA-Dosis Zellenzahl Bakterologie
(mg)
-M massige harn.
Coag.-+ve-Staph.-Infektion
-1 420 000 leichte harn.
Coag.-+ve-Staph.-Infektion
0 20 Ix 106 sehr leichte harn.
Coag.-+ve-Staph.-Infektion
1 20 2 χ 106 steril
2 20 steril
3 steril '
Beispiel Ί
Einer Kuh mit Symptomen von Mastitis in der linken vorderen
Euterzitze, die durch eine hämolytische E-coli-Infektion
verursacht ist, wird doppelstrangige Ribonucleinsäure in pyrogenfreier Natriumchloridlösung über den Zitzenkanal
infundiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefasst.
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| dstRNA-Dosis (mg) |
r | io | χ 106 | 1 e IV | |
| Γ a b e 1 | Bakteriologie | ||||
| Tag | Zellenzahl | ham. mittlere E.-coli-Infektion |
|||
| -1 | 20 | 7,4 | χ 106 | steril | |
| 1 "2 |
12,5 | χ 106 | steril | ||
| O | 12,5 | χ 106 | steril | ||
| 1 | 4,9 | 000 | steril | ||
| 2 | 3,4 | 000 | steril | ||
| 3 | 1,3 | 000 · | steril | ||
| 4 | 180 | 000 | steril | ||
| 5 | 300 | 000 | steril | ||
| 6 | 140 | 000 | steril | ||
| 7 | 160 | steril | |||
| 8 | ■ 20 | steril | |||
| 9 | 100 | ||||
Erfindungsgemässe Arzneipräparate der Zusammensetzungen A, B
und C werden in 5 ml pyrogenfreier Natriumchloridlösung in jede Euterzitze einer .nicht-infizierten Kuh infundiert.
A. 20 mg doppelstrangige Ribonucleinsäure und 250 mg Cephoxazol
B. 200 mg wasserlöslicher Komplex C, der GB-PS 1 410 OI3 und
200 mg Cloxacillin
C. 20 mg Poly I:Poly C und 200 mg Cloxacillin
Die weissen Zellen werden vor und nach den Infusionen gezählt, die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefasst.
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Tag Zellenzahl in der Euterzitze
rechts vorne rechts hinten links vorne links hinten
| -3 | " 620 | 000 | 980 | 000 | B | 000 | 40 000 | 320 000 |
| -2 | 420 | 000 | 670 | 000 | B | 100 000 | 390 000 | |
| -1 | 360 | 000 | 410 | 000 | 80 000 | 210 000 | ||
| O | A | nicht behandelt | C | |||||
| 1 2 |
A | nicht behandelt mit Cephoxazol behandelt |
C C |
|||||
| 3 | 3 800 | 000 | 8 760 | 380 000 5 | 240 000 |
Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, dass die Zahl an weissen Zellen bei einer normalen Kuh ohne Mastitis auf die drei
erfindungsgemässen Arzneipräparate grossartig anspricht, was ein Ausdruck-für den Abwehrmechanismus des Körpers ist.
Diese hohe Anzahl an weissen Zellen kommt dem Körper bei der Bekämpfung der Infektion zugute.
Drei Kühe mit chronischer. Mastitis, die durch hämolytische
Coagulase-positive-Staphylococcus verursacht ist, und die auf kombinierte Ampicillin-Cloxacillin-Therapie nicht ansprechen,
werden bakteriell untersucht.
Die erste Kuh hat .eine Staphylococcus-Infektion in der rechten
vorderen, der rechten hinteren.und der linken'hinteren Euterzitze.
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Die zweite Kuh hat ebenfalls eine Staphylocoecus-Infektion in der rechten vorderen und der linken hinteren Euterzitze.
Die dritte Kuh hat eine Infektion nur "in der linken hinteren Euterzitze.
/werden
Jeder Kuh / nacheinander in das infizierte Euter während aufeinanderfolgenden Tagen 20 mg doppelstrangige-Ribonucleinsäure in sterilem Wasser und 200 mg Natriumcloxacillin in 1 ml sterilem Wasser verabreicht. Die infektion nimmt ab, 10 Tage nach der Infusion zeigt die rechte hintere und die linke hintere Euterzitze der ersten Kuh noch eine geringe Infektion. Alle anderen Euterzitzen sind infektionsfrei.
Jeder Kuh / nacheinander in das infizierte Euter während aufeinanderfolgenden Tagen 20 mg doppelstrangige-Ribonucleinsäure in sterilem Wasser und 200 mg Natriumcloxacillin in 1 ml sterilem Wasser verabreicht. Die infektion nimmt ab, 10 Tage nach der Infusion zeigt die rechte hintere und die linke hintere Euterzitze der ersten Kuh noch eine geringe Infektion. Alle anderen Euterzitzen sind infektionsfrei.
300 mg doppelstrangige Ribonucleinsäure werden in 45 g einer
öligen Grundlage der folgenden Zusammensetzung dispergiert:
Bestandteile 12-Hydroxystearin
Glycerilmonostearat butyliertes Hydroxyanisol Arachisöl
Jeweils 3 g dieses Präparats werden in Spritzen gefüllt, wobei jede Spritze 20 mg Wirkstoff enthält.
| Menge | CO |
| 1 | |
| o, | 5 |
| ■'o, | 02 |
| ad | 100 |
709820/0936
Toxiz ität
Erwachsenen Pavianen werden während 28 Tagen in einem ersten Versuch täglich 20 mg doppelstrangige Ribonucleinsäure je kg
Körpergewicht verabreicht, In einem zweiten Versuch werden diesen Tieren täglich 10 mg doppelstrangige Ribonucleinsäure
je kg Körpergewicht verabreicht. Es treten keine Todesfälle auf. In einem dritten Versuch wird Pavianen 0,2 mg doppelstrangige
Ribonucleinsäure je kg Körpergewicht täglich verabreicht. Es können keine Krankheitserscheinungen festgestellt werden.
Kühen mit einem Körpergewicht von 200 kg wird doppelstrangige Ribonucleinsäure bis zu 50 mg/kg Körpergewicht intraperitoneal
verabreicht. Es werden nur geringe Nebenwirkungen festgestellt, es treten keine Todesfälle auf.
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Claims (12)
1. Arzneipräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer doppelstrangigen Ribonucleinsäure, deren doppelstrangigem
Derivat oder deren Komplex mit einer Polybäse in Kombination mit gegebenenfalls einem bekannten Antibiotikum und üblichen
pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
2. Arzneipräparat nach Anspruch 1 zur intramammären Verabreichung
bei bakterieller Mastitis bei.Milchvieh.
3. Arzneipräparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnt, dass die doppelstrangige Ribonucleinsäure Polyinosinsäure:
Polycitidylsäure (Poly IrPoIy C) ist.
K, Arzneipräparat nach Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch
einen Gehalt an .einer doppelstrangigen Ribonucleinsäure natürlichen Ursprungs, deren doppelstrangigem Derivat oder
Komplex ndt;einer Polybäse.
5. Arzneipräparat nach Anspruch 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass- die doppelstrangige Ribonucleinsäure aus Penicillium
Chrysogenum. stammt.
6. Arzneipräparat nach Anspruch 1, 2 und,4, dadurch gekennzeichnet,
dass es den Komplex C_ gemäss GB-PS 1 410 013 enthält.
709820/0936
7. Arzneipräparat nach Anspruch 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet,
dass es einen Komplex aus doppelstrangiger Ribonucleinsäure aus P.Chrysogenum und Polyarginin mit einem
Molekulargewicht von 6500 enthält.
8. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 7S dadurch gekennzeichnet,
dass es als Antibiotikum ein halbsynthetisches Penicillin oder Cephalosporin enthält.
9.Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
dass es als Antibiotikum Cloxacillin enthält.
10. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
dass es als Antibiotikum Cephoxazol enthält.
11. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 10 in einer nacheinander in das Euter verabreichbaren Form.
12. Arzneipräparat nach Anspruch 1 bis 11 in injizierbarer Form in einer.Spritzen-Kanülen-Kombination.
709820/0938
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4615375 | 1975-11-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2650608A1 true DE2650608A1 (de) | 1977-05-18 |
Family
ID=10440078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19762650608 Pending DE2650608A1 (de) | 1975-11-07 | 1976-11-04 | Arzneipraeparat zur behandlung von mastitis bei milchvieh |
Country Status (10)
| Country | Link |
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| AU (1) | AU1941576A (de) |
| BE (1) | BE847990A (de) |
| DE (1) | DE2650608A1 (de) |
| DK (1) | DK501076A (de) |
| FR (1) | FR2361102A1 (de) |
| NL (1) | NL7612352A (de) |
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| SE (1) | SE7612343L (de) |
| ZA (1) | ZA766645B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1981001102A1 (en) * | 1979-10-19 | 1981-04-30 | A Romano | Medicine for the treatment of viral infections of the eye and other organs |
| EP3703703A4 (de) * | 2017-09-12 | 2021-06-23 | Garvan Institute of Medical Research | Verfahren zur reduzierung oder einstellung der laktation bei nichtmenschlichen säugetieren und reagenzien dafür |
Family Cites Families (2)
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|---|---|---|---|---|
| GB1170929A (en) * | 1965-12-28 | 1969-11-19 | Glaxo Lab Ltd | Antirival Nucleic Acids. |
| US3636194A (en) * | 1969-10-23 | 1972-01-18 | Douglas G Parizeau | Composition and method for treating mastitis with therapeutic agents |
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1976
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- 1976-11-04 DE DE19762650608 patent/DE2650608A1/de active Pending
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- 1976-11-05 NO NO763773A patent/NO763773L/no unknown
- 1976-11-05 ZA ZA766645A patent/ZA766645B/xx unknown
- 1976-11-05 FR FR7633410A patent/FR2361102A1/fr not_active Withdrawn
- 1976-11-06 JP JP51133669A patent/JPS5261234A/ja active Pending
- 1976-11-08 AU AU19415/76A patent/AU1941576A/en not_active Expired
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1981001102A1 (en) * | 1979-10-19 | 1981-04-30 | A Romano | Medicine for the treatment of viral infections of the eye and other organs |
| EP3703703A4 (de) * | 2017-09-12 | 2021-06-23 | Garvan Institute of Medical Research | Verfahren zur reduzierung oder einstellung der laktation bei nichtmenschlichen säugetieren und reagenzien dafür |
| US12090165B2 (en) | 2017-09-12 | 2024-09-17 | Mammbio Pty Ltd | Methods for reducing or shutting down lactation in non-human mammals and reagents therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5261234A (en) | 1977-05-20 |
| AU1941576A (en) | 1978-05-18 |
| DK501076A (da) | 1977-05-08 |
| BE847990A (fr) | 1977-05-04 |
| FR2361102A1 (fr) | 1978-03-10 |
| ZA766645B (en) | 1977-10-26 |
| NO763773L (de) | 1977-05-10 |
| NL7612352A (nl) | 1977-05-10 |
| SE7612343L (sv) | 1977-05-08 |
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