DE60125212T2

DE60125212T2 - Verwendung von Aivlosin zur Behandlung und Prevention der Lawsonia-Infektionen in Schweinen.

Info

Publication number: DE60125212T2
Application number: DE60125212T
Authority: DE
Inventors: John Michael Southgate SANDERS
Original assignee: Eco Animal Health Ltd
Current assignee: Eco Animal Health Ltd
Priority date: 2000-10-18
Filing date: 2001-10-15
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2021-10-16
Also published as: GB0025556D0; WO2002032233A3; CA2425319C; US20060247184A1; ES2278788T3; EP1326599B1; CN1469742A; RU2007105450A; AR098251A2; WO2002032233A2; PT1326599E; KR100866021B1; CN1853644A; BR0114703A; KR20030046491A; PL221310B1; JP5001234B2; MXPA03003309A; DK1326599T3; US20040082524A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Antibiotika als Tierarzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten und Infektionen von Tieren, insbesondere Schweinen.
Schweine, insbesondere diejenigen, die intensiv oder in Massen gehalten werden, haben die Neigung, an einer Vielzahl von Krankheiten und Infektionen, beispielsweise Mycoplasma-Krankheiten, Lawsonia-Infektionen und Schweinedysenterie zu leiden, oder dem Risiko zu unterliegen, sie sich zuzuziehen. Es wurden bereits Medikamente vorgeschlagen oder zur Behandlung einzelner Krankheiten oder Infektionen dieses Typs verwendet. Solche Medikamente werden entweder als nicht allgemein hochwirksam in einem breiten Bereich von Krankheiten oder Infektionen oder als nicht wirksam bei niedrigen Dosierungsniveaus angenommen. So ist beispielsweise Tiamulin, das zur Behandlung der Schweinedysenterie verwendet wird, bei Lawsonia nicht und gegen Mycoplasma-Krankheiten nicht sehr wirksam, und Erythromycin, das gegen Mycoplasma verwendet wird, besitzt gegen Schweinedysenterie oder Lawsonia keine dokumentierte Wirkung.
Überraschenderweise haben wir gefunden, dass das bekannte Antibiotikum Aivlosin (ansonsten als 3-O-Acetyl-4''-O-isovaleryl-tylosin bekannt), das bisher in hohen Dosen zur Behandlung und Kontrolle von Mycoplasma-Krankheiten bei Geflügel verwendet wurde, auch bei der Prävention und Behandlung von Lawsonia-Infektionen (Ileitis) bei Schweinen wirksam ist.
Darum sieht die vorliegende Erfindung die Verwendung von Aivlosin als solches oder als pharmakologisch verträgliches Säure-Additionssalz bei der Herstellung eines Tierarzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Lawsonia-Infektionen bei Schweinen vor.
Sie umfasst auch eine stabile überzogene Zusammensetzung zur Zugabe zum Tierfutter, die Aivlosin in teilchenförmiger Form, überzogen mit Polyvinylpyrrolidon, umfasst.
In der britischen Patentbeschreibung Nr. 1,539,907 sind Tylosin-Derivate mit Acylgruppen in der 3- und 4''-Position und Säure-Additionssalze davon, insbesondere Weinsäure-, Essigsäure-, Propionsäure-, Citronensäure-, Succinsäure-, Chlorwasserstoffsäure-, Schwefelsäure- und Phosphorsäure-Additionssalze offenbart. Unter den Tylosin-Derivaten, die besonders offenbart sind, ist 3-O-Acetyl-4''-O-isovaleryl-tylosin, das nun allgemein als Aivlosin bekannt ist. Diese Verbindung besitzt die Formel
wobei R¹ Acetyl und R² Isovaleryl ist. Auch ein Verfahren zur Herstellung von Aivlosin durch die biochemische Acylierung von Tylosin oder eines entsprechend teilweise acylierten Tylosins mittels eines geeigneten Acylierungsmikroorganismus der Gattung Streptomyces, insbesondere einer, die ausgewählt ist aus Streptomyces thermotolerans (ATCC11416)₂ Streptomyces fungicidus subsp. espinomyceticus (ATCC 21574), Streptomyces mycarofaciens (ATCC 21454) und Streptomyces hyroscopicus (ATCC 21582), in Gegenwart des entsprechenden Acyl-Donors, insbesondere Acetyl-CoA, Isovaleryl-CoA, Essigsäure, Isovaleriansäure, Kalium-, Natrium- oder Ammoniumsalze dieser Säuren, Methanol- und Ethanolester dieser Säuren, Amide dieser Säuren und α-Oxovaleriansäure, ist offenbart.
Die Beschreibung erwähnt, dass die Tylosin-Derivate an Menschen oder Tiere verabreicht werden können, und bezieht sich auf ihre Aktivität gegen eine Anzahl von grampositiven Bakterien, einschließlich einiger arzneimittelresistenter Bakterien, allerdings bezieht sie sich nicht speziell auf die Verwendung der Derivate bei der Behandlung oder Kontrolle von speziellen Krankheiten oder Infektionen von Tieren, obwohl sie doch erwähnt, dass sie bei Menschen, Vieh, Haustieren, Versuchstieren und Geflügel und bei der enteralen, parenteralen oder topischen Kontrolle von Infektionskrankheiten auf eine ähnliche Weise wie es für die bekannten Makrolid-Antibiotika-Arzneimittel bekannt ist verwendet werden können.
In der Tat wurde Aivlosin bisher auf der Grundlage seiner ursprünglichen japanischen Marktregistrierung (No 4 chika AC1771) vermarktet und nur zur Vermarktung zur Behandlung und Kontrolle von Mycoplasma-Krankheiten bei Schweinen und Geflügel in hohen Dosen von 200 bis 500 ppm im Futter genehmigt. Es sollte kein Grund geben zu vermuten, dass es zur Behandlung und Prophylaxe von anderen Infektionen und Krankheiten von Schweinen geeignet wäre, und insbesondere besitzen andere Makrolid-Antibiotika mit einer Wirksamkeit gegen Mycoplasma-Krankheiten, wie Erythromycin, keinerlei Wirkung oder keinerlei signifikante Wirkung gegen andere Infektionen von Schweinen, wie diejenigen, die vorstehend erwähnt sind. Natürlich besteht ein Merkmal der Zulassungsprozesse, die in sämtlichen größeren Ländern zutreffen, darin, dass ein Tierarzneimittel, das zur Vermarktung für einen speziellen Zweck genehmigt ist, nicht ohne eine separate Autorisierung oder Genehmigung der entsprechenden befugten Behörde zur Verwendung für jeden anderen speziellen Zweck vermarktet oder empfohlen werden kann. Somit besteht eine starke Demotivation hinsichtlich der Verwendung sogar von bekannten Antibiotika für neue Anwendungen in der Tiermedizin.
Wir haben allerdings gefunden und aus einer Vielzahl von ausgiebigen in vitro und in vivo (Tier)-Versuchsarbeiten festgestellt und bestätigt, dass Aivlosin und pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze davon bei der Prävention und Behandlung von Lawsonia-Infektionen bei Schweinen bei annehmbaren Dosisraten wirksam sind.
Aivlosin ist in freier Form als weißes kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 180-184 °C verfügbar, löslich in niederen Alkoholen, wie Ethanol, Ketonen, wie Aceton, Ethern, wie Diethylether, Estern, wie Ethylacetat und in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, obwohl es kaum in n-Hexan und Petrolether löslich ist. Es ist in wässrigen Lösungen eines pH-Wertes um und unter 7 sehr löslich, allerdings in wässrigen Lösungen von höherem pH-Wert weniger löslich. Da es eine basische Verbindung ist, bildet es Säure-Additionssalze, und die Verwendung von solchen Salzen, die pharmakologisch verträglich sind, ist ebenfalls in der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen. Säuren zur Bildung von verträglichen Säure-Additionssalzen umfassen anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Weinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure und Succinsäure. Spezielle Beispiele für verträgliche Derivate sind Aivlosin-Hydrochlorid (Schmelzpunkt 129-133 °C) und Aivlosintartrat (Schmelzpunkt 119-122 °C). Solche Derivate sind häufig wasserlöslicher als Aivlosin an sich, und ihre Verwendung kann darum Formulierungsvorteile besitzen.
Aivlosin und entsprechende pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze davon können erfindungsgemäß auf bekannte Weisen zu Tierarzneimitteln formuliert werden, beispielsweise um Zusammensetzungen zur oralen, enteralen oder parenteralen Verabreichung bereitzustellen, durch Mischen mit entsprechenden festen oder flüssigen Trägern und Exzipienten für den gewünschten Verabreichungsweg. Herkömmliche Bestandteile können als Träger und Exzipienten verwendet werden, beispielsweise Wasser und Salzlösungen für Flüssigformulierungen und Kieselsäure-artige Materialien – Silica und Silicate (wie Magnesiumsilicathydrat) – Cerealienprodukte (wie Sojamehl und Weizenmehl) und andere pharmakologisch verträgliche Feststoffe für feste Formulierungen zur oralen Verabreichung. Üblicherweise können die Formulierungen auch weitere Hilfsstoffe und Zusatzstoffe enthalten, wie Mineralien, Gleitmittel, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Puffer und färbende oder aromagebende Materialien. Bei der Prophylaxe oder Kontrolle von Lawsonia-Infektionen ist es besonders zweckmäßig, das Aivlosin oder pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze davon als einen Zusatz zum Tierfutter oder Trinkwasser einzuschließen, allerdings kann es, sofern gewünscht, in eine injizierbare Lösung oder eine Tablette, Kapsel oder in einen Sirup eingeschlossen werden.
Aivlosin (als solches oder in Form eines entsprechenden Säure-Additionssalzes, wie das Tartrat) kann zu Vormischungen in verschiedenen Potenzen von 1 bis 10 Gew.-% formuliert werden. Eine besonders geeignete Zusammensetzung zur Herstellung solcher Vormischungen umfasst Aivlosinsalz, Füllstoffe, wie Sojapulver, und Hilfsstoffe, wie Hydroxypropylcellulose, und besitzt eine Potenz von 180-220 mg/g.
Um die Stabilität von Aivlosin im Tierfutter zu gewährleisten, welches möglicherweise einer Hochtemperatur-Verarbeitung als Pellet- oder Extrusionsfutter unterzogen worden ist, ist es wünschenswert, ein überzogenes Aivlosin (als solches oder in Form eines geeigneten Säure- Additionssalzes, wie das Tartrat) in teilchenförmiger Form, überzogen mit Polyvinylpyrrolidon, bereitzustellen. Geeignete Gewichtsverhältnisse liegen im Bereich von 50:1 bis 1:1 von Wirkstoff:Polyvinylpyrrolidon. In solchen Zusammensetzungen können inerte Füllstoffe und andere Bestandteile vorhanden sein, wobei die Polyvinylpyrrolidon-Gesamtkonzentration vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-% beträgt.
Die Tierarzneimittel-Formulierungen können auch weitere Wirkstoffe, die bei der Behandlung von Lawsonia-Infektionen bei Schweinen geeignet sind, enthalten, wie weitere Antibiotika für diesen Zweck, insbesondere Tetracyclin-Antibiotika.
Die Tierarzneimittel-Formulierungen zur Verwendung entweder als Futterzusätze oder als direkt verabreichte Präparate, können jeden zweckmäßigen Anteil von Aivlosin, beispielsweise 1 Gew.-%, oder weniger, bis 90 Gew.-%, oder mehr, enthalten. Flüssigformulierungen enthalten typischerweise 50 bis 90 Gew.-%, wohingegen feste Formulierungen typischerweise 1 bis 25 Gew.-% enthalten.
Solche Formulierungen können beispielsweise im Futter bei einer Konzentration von 40 bis 120 ppm, gewichtsbezogen, (40-120 g pro 1000 kg Futter) für eine Zeitdauer verabreicht werden, die zur erfolgreichen Kontrolle oder Behandlung der Krankheit genügt, beispielsweise 7 bis 14 Tage. Beispielsweise können Werte von 40 bis 100 oder 50 bis 80 ppm eingesetzt werden. Eine Konzentration von 50 ppm für 10 Tage ist in der Regel bei der Kontrolle der Krankheit wirksam, und eine Konzentration von 100 ppm für 10 Tage ist in der Regel bei ihrer Behandlung sehr wirksam.
Wenn Aivlosin oder ein Derivat zur Behandlung oder Kontrolle von Lawsonia-Infektionen direkt verabreicht wird, können die Verabreichungskonzentrationen, körpergewichtsbezogen, im Bereich von 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.
Die folgenden Beispiele, wobei Teile Gewichtsteile sind, erläutern die Verwendung von Aivlosin bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Tierarzneimitteln oder Präparaten.
Beispiel 1
20 Teile Aivlosin API (aktiver pharmazeutischer Bestandteil), aufbereitet zu einer Lösung in Wasser, werden mit 80 Teilen Sojamehl vermischt, und das Gemisch wird sprühgetrocknet, um einen festen Futtermittel-Zusatz zu ergeben, der 200 kg Aivlosin-Aktivität pro 1000 kg enthält. Diese Formulierung kann Schweinefutter zugesetzt werden, um eine Verfütterungskonzentration von Aivlosin von 25 bis 200 g Aivlosin pro 1000 kg Endfutter bereitzustellen.
Beispiel 2
25 Teile Aivlosin 20 % werden mit 50 Teilen Magnesiumsilicathydrat (ein inertes Silicumdioxid), 24 Teilen Weizenfuttermehl und 1 Teil Flüssigparaffin EP als Pulvermischung vermischt, um einen festen Futtermittel-Zusatz zu ergeben, der 50 kg Aivlosin-Aktivität pro 1000 kg enthält. Diese Formulierung kann wie in Beispiel 1 in Schweinefutter verwendet werden.
Beispiel 3
5 Teile Aivlosin, 20%, wie in Beispiel 2 verwendet, werden mit 40 Teilen Magnesiumsilicathydrat, 54 Teilen Weizenfuttermehl und 1 Teil Flüssigparaffin EP als Pulvermischung vermischt, um einen festen Futtermittel-Zusatz zu ergeben, der 10 kg Aivlosin-Aktivität pro 1000 kg enthält. Diese Formulierung kann i wie in Beispiel 1 n Schweinefutterverwendet werden.
Beispiel 4
Aivlosin wird in Wasser gelöst, um eine wässrige Lösung, die 80-90 % Aivlosin-Aktivität enthält, zur Verwendung im Trinkwasser für Schweine bereitzustellen. Diese Formulierung kann dem Trinkwasser zugesetzt werden, um Aivlosin-Konzentrationen im Trinkwasser im Bereich von 25 bis 100 g pro 200 Liter Trinkwasser bereitzustellen.
Beispiel 5
Aivlosin API, das mehr als 80 % Gew./Gew. Aivlosintartrat enthält, wurde einer 850-kg-Charge zugemischt, umfassend:

Aivlosin API 163-169 kg

Hydroxypropylcellulose, Ph. Eur. 8,2-8,5 kg

Wasser, Ph. Eur. 800-1200 l

fettfreies Sojapulver 720 kg
Die Charge wurde verarbeitet, und das Wasser wurde während der Verarbeitung entfernt. Der Zulauf von Aivlosin API wurde für einen basenfreien Gehaltswert, bestimmt gemäß HPLC, des Rohmaterials eingestellt, um eine Endprodukt-Bioassay-Potenz von 180-220 mg/g zu erreichen. Das Produkt (AIVLOSIN FG 200), welches auch in anderen Chargengrößen hergestellt werden könnte, war zur Herstellung von Aivlosin-Vormischungen in verschiedenen Potenzen von 1 % bis 10 % geeignet.
Beispiel 6
Überzogene Aivlosin-Formulierungen, die Stabilität im Tierfutter nach Hochtemperatur-Verarbeitung für Pellet- oder Extrusionsfutter aufweisen, wurden in Chargen von 1000 kg (obwohl andere Chargengrößen verwendet werden könnten) aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

AIVLOSIN FG 200 (siehe Beispiel 5) 250,0 kg

Paraffin, Light Liquid, Ph. Eur. 10,0 kg

Weizenfuttermehl 240,0 kg

Polyvinylpyrrolidon 10,0 kg-100,0 kg

Sepiolit auf 1000,0 kg
Versuchsergebnisse
Lawsonia-Infektionen (Ileitis oder proliferative Schweineenteropathie) bei Schweinen werden durch das Pathogen Lawsonia intracellularis verursacht, welches erst vor etwa 6 Jahren isoliert wurde und ein Bakterium ist, das die Zellen der Darmwand des unteren Dünndarms von Schweinen besiedelt. Bis heute wurden einige antimikrobielle Mittel als wirksam bei der Prävention und Behandlung der Krankheit anerkannt, die überall in der Welt in ihrer Inzidenz verbreitet ist und von beträchtlicher wirtschaftlicher Bedeutung bei der Schweinehaltung und -zucht ist. Ausgiebige Versuchsarbeiten durch uns sowohl in vitro als auch in vivo an Schweinen haben gezeigt, dass Aivlosin bei der Behandlung der Krankheit und dabei, sie an einem weiteren Ausbreiten in einer infizierten Umgebung zu hindern, sehr wirksam ist. Die folgende Tabelle 1 zeigt die klinischen Ergebnisse einer von uns durchgeführten proliferativen Enteropathie-Aivlosin-Wirksamkeitsstudie an Schweinen.
Tabelle 1

* statistisch signifikant [P < 0,001] gegenüber anderen Gruppen.

Bei den mit Aivlosin behandelten Gruppen bestand ebenfalls eine beträchtliche Verbesserung bei Futteraufnahme, Gewichtszunahme und Futterwirkungsgrad. Für alle diese Herstellungsparameter lieferte Aivlosin gute Leistungen.
Aivlosin war bei einer Einschlussrate von 50 Gramm pro Tonne (1000 kg) Futter (50 ppm), bereitgestellt für 10 Tage, bei der Kontrolle der Krankheit wirksam, während bei 100 ppm für 10 Tage der Ausbruch sehr erfolgreich behandelt wurde.

Claims

Verwendung von 3-O-Acetyl-4''-O-isovaleryl-tylosin oder eines pharmakologisch verträglichen Säure-Additionssalzes davon zur Herstellung eines Tierarzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Lawsonia-Infektionen bei Schweinen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Tierarzneimittel ein Zusatz zu Futter oder Trinkwasser ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Arzneimittel als Futter für Schweine formuliert wird, das 25 bis 200 ppm 3-O-Acetyl-4''-O-isovaleryl-tylosin oder ein pharmakologisch verträgliches Säure-Additionssalz davon enthält.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Konzentration von 3-O-Acetyl-4''-O-isovaleryl-tylosin im Futter 40 bis 120 ppm beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei der Futterzusatz als stabile überzogene Zusammensetzung in teilchenförmiger Form, die mit Polyvinylpyrrolidon überzogen ist, formuliert ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Medikament zur Verabreichung an Schweine in ihrem Trinkwasser bei einer Konzentration im Bereich von 25 bis 100 g pro 2001 formuliert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zur Verabreichung an Schweine in einer Dosierung im Bereich von 1 bis 8 mg/kg Körpergewicht/Tag ausgelegt ist.