DE2018298A1 - Flufenamate von Tetracyclinen - Google Patents

Description

betreffend:
"Flufenamate von Tetracyclinen"

Die Erfindung bezieht sich auf FlUf en am ate von Tetracyclinen, die als neuartige Verbindungen gleichzeitig antibiotische,. antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Eigenschaften haben.

Die Kombination.dieser Wirkungen und ebenso ihr weites

• ■ -

antibiotisch.es Spektrum ermöglichen mit Hilfe dieser Verbindungen besonders interessante Indikationen im Kampf gegen die beiden Hauptanteile und gegen die hauptsächlichen allgemeinen Anzeichen von infektösen Prozessen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich allein oder mit verträglichen Beimischungen in entsprechenden G-ewichtsanteilen in Form von Tabletten, Kapseln, als Suspensionen, Suppositorien, Salben usw. anwenden. '

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen folgender allgemeiner Formel: '

3, 3

N'

I if ι

OH 0 ' OH 0

1A-37 802

OHY ' COlTs ·

COOH

worin R,, für Wasserstoff, Halogen, einen Methylrest, eine Amino- oder Säuregruppe oder Alkanoyloxyl steht, R~ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, R-, für eine Hydroxyl- oder eine Methylgruppe steht oder zusammen mit R2 einen Methylenrest darstellt, R. für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Methylrest steht, während R¹ und R" Wasserstoffatome oder Alkoylaryl-, Cycloalkoyl- oder Arylalkoylreste oder auch heterocyclische Reste bedeuten, die gleich oder verschieden sein können und gegebenenfalls durch verschiedene Gruppen, wie Aminocarbonsäuregruppen, substituiert sein können.

B e_ is ρ i e 1

Das Beispiel bezieht sich auf Tetracyclinflufenamat.der folgenden Formel:

3 -

009843/1971

ORfGfNAL

ΊΑ-57 802

H, C

Η,Ο OH

COKE,

COOH

OH O OH O

Die Verbindung hat die Bruttoformel:.

H₂₄ N₂ O₈

F₅ NO₂ (d.h.. C₃₅ H

Das Molekulargewicht beträgt 725»68 g, Tetracyclinbase: 62,24 %,

Flufenaminsäure: " 38,75 %»■

I - Herstellungsverfahren und Eigenschaften ' Herstellung

In ein schlankes Becherglas von 1 1 Inhalt gibt man 5»62 g (0,02 Mol) Flufenaminsäure, zusammen mit 400 ml Methanol R.P. Unter Rühren mit einem elektromagnetischen Rührwerk fügt man ziemlich rasch die Tetracyclinbase zu und rührt noch 5 niin weiter.

Mit Hilfe eines Rotationsevaporators oder auf andere Weise treibt man bei 37 bis 40°C unter vermindertem Druck das Methanol ab, bis man einen viskosenRückstand erhalten hat. Dann trocknet man weiter im Vakuum, zerkleinert das Produkt

- 4 _. - ■ "^ϊ4> 00 98 4 3/1 97 1

. · 1A-37 802

— 4· —
und trocknet es nochmals unter Vakuum.

Eigenschaften ■

Aussehen: Pulver von gelber Farbe;

Schmelzpunkt:(Mettler Fp. 1. und 2. Minute) zwischen 112 und 122⁰C (117°C); . '

Feuchtigkeits- .

gehalt: (Karl Fischer) weniger als 1,3 %i U.V.-Spektrum: Das Tetracyclinfufenamat zeigt in Methanollösung

folgende Eigenschaften:

- Maximum 285 m /u - 355 m/U

- Minimum i 254 m Ai .

II - toxikologische und pharmakologische Untersuchung

Die Untersuchung umfaßt: · ·

1. Die Bestimmung der akuten Toxizitatj

2. die Bestimmung der antibiotischen Aktivität;

3. die Bestimmung der anti-inflammatorfsehen Aktivität; 4· die Bestimmung der analgetischen Aktivität;

5. die Bestimmung der antipyretischen Aktivität des Tetracyclenflufenamats.

A) Akute Toxizität ■ ' .

Die akute Toxizität wurde an je 10 männlichen Mäusen von 20 g, Züchtung Gh. River, bestimmt. -

3 Gruppen von je 10 Mäusen wurden über den oralen Weg umter einem Volumen von 0,5 ml folgende Mengen öinea> Suspension von fetracyclinflufenamat In ©_s-5 -% Oarbox^ötJaylcellulose verabreicht; 750 mg/kg - 1 500 ag/fcg-- 3 000 mg/kg·

. ^: _'■■ "-.- ■■. ■ ■ - 5 ■ ■ ' '. 009843/1971 ,

" ORlQfNALfNaPECTED

1A-37 802

Dann wurde.über 5 Tage die Sterblichkeit und das Verhalten der Versuchstiere beobachtet« .

Die prozentuale Sterblichkeit wurde wie folgt festgestellt:

750 mg/kg = 0 % Mortalität
1 500 mg/kg = 30' % Mortalität
3 000 mg/kg = 70 % Mortalität

Der DLt-Q-Wert liegt demnach um etwa 2 000 mg/kg. . B) Antibiotische Aktivität-

Die antibiotische Wirksamkeit des TetracyclinfLufenamats wurde bestimmt mit Hilfe der in der Pharmacopee francaise, Ausgabe von 1965i S. 1 209 angegebenen Technik für die mikrobiologische Dosierung des.Tetracycline über den turbidimetrischen Weg.

Die Versuche wurden mit Staphylococcus aureus ATGC 6.538 P. als Mikroorganismus durchgeführt.

Eesultate:

Im Mittel ergab sich für Tetracyclinflufenamat eine antibiotische Wirksamkeit von 95 j 5 %i bezogen auf das Eiormalgewicht₀

Das Tetracyclinflufenaraat enthält unter diesen Bedingungent 585 bis 613/Ug Tetracyclinbas'e auf 1 OOOyUg SaIs₀

C) Antiinflammatorische Aktivität

Prinzip; ν .

Es wurde die/antiinflammatorische Wirksamkeit auf das durch Carragenin erzeugte Pfoteriö'dem bei Hatten untersucht.

■■-■ ^;. :- ■*#■#' -■;·■- , ■■:.-· r> η '" * A .Ot I 1 Q 7 1

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- 6 Technik und Resultat

Männliche Batten (Charles Rivers) von 120 bis 130 g - 10 Tiere je Versuch«, ■ · ■ 3 Dosen Flufenaminsäure - 3 "bis 9 und 27 mg/kg "per os". 3 äquivalente Dosen Tetracyclinflufenamat, nämlich:

7,75 ~ 23,26 und 69,8 mg/kg "per os".

Die erhaltene antiödematöse Aktivität bestimmt man 3 Ii nach der Erzeugung des Ödems (die im allgemeinen eingehaltene w Frist) oder 5 h danach (Maximum der Geschwulst). Die Aktivitäten sind durchaus vergleichbar, wie aus Fig. 1a und 1b hervorgeht, wo die Dosen an Flufenaminsäure und an Tetracyclinflufenamat auf der Abszisse aufgetragen sind, während die aktive Dosis (D.A») auf der Ordinate aufgetragen ist; die Punkte (.)sind die Werte für Flufenaminsäure, während die Kreuze (+) diejenigen für Tetracyclinflufenamat repräsentieren«, / .

- Ins dem Versuch gehen als Werte für die aktiven Dosen j-Q-Werte) die folgenden hervor:

für die Zeit von 33 mg/kg Flufenaminsäure

3 Stunden _r 85?2 mg/kg Tetracyclinflufenamat;

für die Zeit von 37 mg/kg Flufenaminsäure bzw_o

3 Stunden 95_s5 mg/kg Tetracyclinflufenamat.

TABELLE

50 - Carrageninödem

Zeit 3 Stunden 5 Stunden

JTluf enaminsäure 33 mg/kg 37 mg/kg

Tetracyclinflufenamat 85_s2 mg/kg 95?5 mg/kg

(^33 mg/kg Säure) (^ 37 mg/kg Säure)

009843/1971 ~ ⁷ '

ORIGINAL INSPECTED

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D - Analgetische Aktivität

Prinzip: "■'■....;

Es wird die analgetische Wirksamkeit gegen das Kontorsionssyndrom, das "bei der Maus durch Phenylchinon hervorgerufen wird, festgestellt (Siegmund-Test).

Technik und Resultate

Mäuse von 19 bis.21 g, männlich, _t Charles River - 12 Tiere je Versuch.

Dosierung: Flufenaminsäure = 50 - 100 - 200 mg/kg

Tetracyclinflufenamat = 129-258 und 516 mg/kg. * - (äquimolekulare Dosen)_o

Die erhaltenen Resultate gehen aus Tabelle II hervor. ''■

T AB ELL E II

Behandlung Anzahl Eontorsionen · Aktivität

je Gruppe von 6 Mäusen . '

Carboxyme thyl c ellu-

lose 0,5 % (Vergleich) 192 -

• Υ 50 mg/kg 14? . . ' 23 %

Plufenaminsäureji00 - 128 . 53 %

^200 - 69 ' 64 %

Tetracyclinflufenamat

(129 mg/kg 142 ".■*.; 26 % 258 - 126 '34 %

516 ~ 98 r 49 Yo

In Fig* 2 sind auf. der Abszisseyln mg/kg jeweils Sie
an Fluf enaminsäure aufgetragen Cv) und. ebenso Me Dösen an Tetracyclinflufenamat (+) J auf der Ordinate bedeutet XJ

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die aktive Dosis. Die aus der Tabelle und Fig. 2 ersichtlichen Resultate zeigen, daß die Aktivität der Plufenaminsäure auch im Tetracyclinflufenamat zum Ausdruck kommt.

Der Wert für DA₁-Q für Plufenaminsäure gemäß diesem Versuch

beträgt 150 mg/kg. Der Wert für DAc₀ für Tetracyclinflufenamat beträgt 38? mg/kg.

• E - Antypretische Aktivität

Prinzip: · . .

Zwecks Peststellung der antipyretischen Wirksamkeit wird die bei der Ratte durch Bierhefe hervorgerufene Hyperthermie beobachtet.

Technik und Resultate " · .

Das Pieber wird bei der Ratte hervorgerufen durch subkutane Injektion von 10 ml/kg einer 10%igen wäßrigen Suspension . von Bierhefe. · ■

Es wurden zwei Versuche durchgeführt:

1. Versuch: Vergleich von Plufenaminsäure (50 mg/kg) und ' Tetracyclinflufenamat (129 mgAg)» mit Acetyl-

salicyisäure.

• 2. Versuch: Vergleich von Plufenaminsäure und Tetracyclin-

flufenamat in äquimolekularen Dosen.

Die beiden Versuch sind in Pig, 5 "dargestellt, wo die Vergleichssubstanz durch . ·——- *» die Plufenaminsäure (50 mg/kg)

durch O— -·—p _t das Tetracyeliiiflufenaaat (129 mg/kg)

durch 0 —- . -— . ö.₄ das Aspirin (100 mg/kg) durch

+ —■ - - + dargestellt siftö.. In Hg· % die ebenfalls der graphischen Darstellung dieser fersuehB^fcsuitäte dient, ist* wieder die Vergleichssubstanss durch »."".· ■ ·». die Plufen-

0 0 9 8 A 3 / 1 9 7 1 , _{0R{GJNAi lNSpECTED}

1A-37 802 :

-9 -

aminsäure (50 mg/kg) durch D- - - -□■' oder (TOO mg/kg) durch0- - - -IZl bzw. (200 mg/kg) durch|xj—— -—· {jcf dargestellt, während das Tetraeyclinflufenamat (129 mg/kg) durch

^>_ -<Q> , bzw. (258 mg/kg) durch <i>— — —<J>bzw.

(356 mg/kg) durch φ. .—φ dargestellt ist. Auf

der Abszisse sind die Stunden vor und nach der Verabreichung aufgetragen, wobei der mit L bezeichnete PfBiI die Hefeinjektion anzeigt, \^ährend der mit T bezeichnete. Pfeil den Beginn der Behandlung anzeigt.

Die Resultate zeigen, daß:

Flufenaminsäure aktiver ist als Aspirin (Fig. 3)J Tetracyclinflufenamat die gleiche antipyretische Aktivität . aufweist, wie die Flufensäure (Fig. 3). Der bei einer Dosierung von 50 iag/kg, ausgedrückt in Flufenaminsäure, erhaltene Effekt ist deutlich und es scheint keine Proportionalität zwischen der Dosierung und der Wirkung zu bestehen, was sowohl für Plufenaminsäure als auch für Tetracyclinflufenamat gilt (Fig. A).

Aus den Versuchen können folgende Schlüsse gezogen werden:

Die entzündungshemmenden, antipyretischen und analgetisehen " Eigenschaften des Tetracyclinflufenamates in äquimolekularer Dosierung entsprechen praktisch denjenigen der Flufenamin~ säure. · ·

Beispiele für therapeutische Anx^endung beim Menschen

Auf der Basis der gesamten pharmakologischen Gegebenheiten, die auch aus obigen Versuchen hervorgehen, kann man schließen, daß die Tetracyclinflufenamate gleichzeitig antibiotische, entzündungshemmende, antipyretische und analgetische Eigenschaften aufweisen.

- 10 ~

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Die antibiotische Wirksamkeit ist sehr stark und erstreckt sich auf die meisten grampositiven und gramnegativen Keime, auf gewisse Viren, auf die Rickettschen Organismen und auf gewisse andere Parasiten sowie auf gewisse Pilze usw.

Diese Aktivität in ihrer Gesamtheit verleiht den Tetracyclinflufenamaten besonders interessante therapeutische Eigenschaften, so daß sie zur Bekämpfung der beiden Hauptbestandteile und gegen die hauptsächlichen allgemeinen Anzeichen von infektösen Prozessen herangezogen werden können; sie bekämpfen nicht nur die Ursache der Erkrankung,sondern unterstützen gleichzeitig in vernünftigen Grenzen die Reaktionen des Organismus. ... ·

>en ■

Die erfindungsgemäßen VerbindungA-sind daher für zahlreiche Indikationen brauchbar und eignen sich ebensogut für allgemeine wie für lokale Anwendung auf den meisten Gebieten, z.B« der Pneumo-phtiseologie, Gastro-enterologie, Rheumatologie, Oto-rhino-laryngologie, Stomatologie, Ophtalmologie, Dermatologie usw.

Für'die Anwendung seien folgende Beispiele genannt«

Allgemeine Anwendung ' ■

Bei Bronchitiss Bronchiektasie, infektiösem Asthma, Parotitis, Hepatitis, infektiösem Icterus, Cholecystitis, Pankreatitis, infektiösem Rheumatismus, Polyneuritis usw_o erhält der Erwachsene 4 bis 8 Tabletten oder Kapseln zu je 400 mg Tetraeyclinflufenamat oder 3 bis 6 Suppositorien zu Je 600 mg Tetracyclinflufenamat in 3 oder 4 Portionen, gut verteilt über 24 Stunden_o

Kinder erhalten 30 mg/kg täglich, gut verteilt auf 3 oder 4 Portionen in lOrmvon beispielsweise einem 6%igen Pulver oder" ©inem 3%igen Sirup oder in Form von Tabletten mit j© 150 mg

- 11 - -■ ^ ....... .,009843/1971 - . " _0BJQWAL wspecte

.1A-37 802

Tetracyclinflufenamat. ■ ■

Lokale Anwendung

In der Dermatologie bei infektiösen Dermatοsen mit Entzündungserscheinungen und bei allergischen Dermatosen wendet man 3- oder 4mal täglich etwas Salbe oder Spray mit 5 % Tetracyclinflufenamat an.

In der Gynäkologie wendet man bei Vulvo-Vaginitis, Cervicitis usvi.'1- oder 2mal täglich über mehrere Tage einige ml eines 5 % Tetracyclinflufenamat enthaltenden Schaumes an oder führt im gleichen Eythmus ein Ovum mit 150 mg Tetracyclinflufenamat ein.

In der Otorhinolaryngologie zerstäubt man bei Ehinopharyngitis und Amygdalitis 3- oder 4mal täglich ungefähr 1 ml Mundwasser mit 3 % Tetracyclin.

In der Ophtalmologie bei Blepharitis, Konjunctivitis usw. führt man 3- oder 4mal täglich 1 oder 2«Tropfen Augenwasser mit 1 % Tetracyclinflufenamat ein (diese Form kann, .auch in der Otorhinolaryngologie bei Sinusitis, Mittelohrentzündung "usw. angewandt werden).

Bei diesen Indikationen können dem Tetracyclinflufenamat ein oder mehrere.andere Wirkstoffe beigegeben werden_tinsbesondere eine Hefe, ein Milchferment, ein Vitamin, ein anderes Antibiotikum, ein Mittel mit antiviraler .oder antifungaler ■:- Wirkung usw.

Beispiele für die therapeutische Anwendung in der

Die Flufeüamate lassen sich allgemein oder lokal füi⁴ .Prophylaxe tmd die Behandlung yon Infektionskrankheiten b&i

009843/1971 ' ■„■^{: :} -^{; :}''^:'.

'■ · ■ 1A-37 802

Tieren verwenden, ·

So eignen sie sich insbesondere zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten bei jungen Tieren, weshalb sie bei der Aufzucht der Tiere besonders gut verwendbar sind; namentlich bei Erkrankungen der Eingeweide, wie der Diarrhöe der Ferkel, Kälber oder Füllen aufgrund einer Nabelinfektion sind die Mittel gut verwendbar.

Die der Verabreichung bei Tieren am besten angepaßte Form der Mittel ist die Pulverform und man kann solche Pulver in das Futter einmischen.

Ein Beispiel für die Dosierung von Tetracyclinflufenamat läßt sich der folgenden Tabelle entnehmen:

nach Ausbruch der Krank- . Zur Vorbeugung heit

Füllen u. Kälber 600 - 1 200 mg täglich 300 mg täglich

Geflügel . - * 6 - 9 g täglich «je 3 - 4- g täglich

100 Hühner ,je 100 Hühner

Die lokalen Anwendungsformen (Tropfen, Salbe usw.) lassen sich in der Tierkunde ebenfalls häufig anwenden.

Den Tetracyclinflufenamaten können gegebenenfalls Vitamine, Aminosäuren, Mineralsalze usw. beigemischt werden.

PATENTANSPRÜCHE :

ORIG!NAL!HSPECTED

Claims (3)

- 13 - PATEN T AN SPRUCH E

1) ilufenamate von Tetracyclinen der allgemeinen Formel:

CH_x . ■■■■"'-..

COOH

worin EL für ein Wasserstoffatom, ein Halogen, einen Methylrest oder eine Amino- oder Azidogruppe oder einen Alkanoyl-• oxylrest steht, R~ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest vertritt, R, für eine Hydroxylgruppe oder einen Methylrest steht oder zusammen mit Rp einen Methyle"nrest bildet und R^, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder einen Methylrest vertritt, während R¹ und R" für Wasserstoffatome stehen oder Alkoylaryl-j Cycloalkoyl-voder Arylalkoylreste oder heterocyclische Reste, die gleich oder verschieden sein können und gegebenenfalls durch verschiedene Gruppen, wie Aminocarboxylgruppen, substituiert sein können, vertreten.

2) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k eη η ζ e ic h η e t , daß man die Tetracyciinbase in ein Gemisch aus Flufenaminsäure und Methanol ziemlich rasch einrührt, einige Minuten weiter rührt und das Methanol im Vakuum bei entsprechender Temperatur ab- · treibt, bis man einen viskosen Rückstand erhält, den man nach Trocknen im Vakuum zerkleinert und weiter troeknet_s bis

*,/«■ «■■

ORIGINAL INSPECTED

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- 14 -

man ein gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt (Mettler Fp. I.bis 2. Minute) zwischen 112 und 122⁰C (117°C) und einem Feuchtigkeitsanteil (Karl Fischer) von weniger als 1,3 % erhält.

3) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als
Wirkstoff in Arzneimitteln mit antxbiotischer, entzündungshemmender, analgetischer und antipyretxscher Wirkung, die gegebenenfalls weitere Beimischungen, wie eine Hefe, ein Milchferment, ein Vitamin, ein anderes Antibiotikum oder ein gegen Viren und Fungi wirksames Mittel enthalten.

0098 4 3/1971

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