DE2541429A1 - Orotsaeurederivat und dieses enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Köln, den 1. September 1975 129 Fü/Me

SIRIUS, 2Bd. Royal, Luxemburg (Luxemburg)

Orotsäurederivat und dieses enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft ein neues Orotsäurederivat, nämlich 2-(Diäthylamino)-1-phenyl-propanonorqtat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Heilmittel.

Das 2-(Diäthylamino)-1-phenyl-propanonorotat, das auch Amfepramonorotat genannt wird, ist ein neues Produkt und besitzt die folgende Formel

COO

Es wird hergestellt, indem man Orotsäure, die auch 1,2,3,6-Tetrahydo-2,6-dioxo-4-pyrimidincarbonsäure genannt wird, mit 2-(Diäthylamino)-1-phenylpropanon gemäss der folgenden Gleichung umsetzt:

CH-CO-A Λ

COO

HN

C₂H₅

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254H29

Das Amfepramonorotat ist insbesondere ein wirksamer und wenig toxischer Appetithemmer. Die erfindungsgemässe Verbindung kann wegen ihrer appetithemmenden Wirkung und der dadurch hervorgerufenen Verminderung der Nahrungsaufnahme in all den Fällen, in denen eine Gewichtsverminderung erwünscht ist, als Appetithemmer zur Behandlung von einfachem Übergewicht und von Fettleibigkeit der verschiedensten Ursachen verwendet werden.

Das Heilmittel, das die erfindungsgemässe Verbindung als Wirksubstanz enthält, kann in den verschiedensten galenischen Formen vorliegen: einfache Tabletten, Retard-Formen, Pulver, in Kapseln usw. .Es ist oral oder parenteral aufnehmbar. Die für die menschliche Therapie wirksame Dosis beträgt auf oralem Weg zwischen o,1 und 2o mg/kg Körpergewicht pro 24 h, vorzugsweise zwischen o,5 und 2 mg/kg. Das Heilmittel kann auch in Form von Suppositorien verabreicht werden.

Andere Eigenschaften und Vorteile der Erfindung können den folgenden Beispielen entnommen werden.

Beispiel 1

In einen Keramikreaktor von 2oo 1 mit Kühlkreislauf gibt man

a) 23,6 kg 2-(Diäthylamino)-1-phenylpropanon und 2o 1 Methanol,

b) man erhöht die Temperatur des Gemisches unter Rühren auf 6o°C und gibt in kleinen Anteilen 15,6 kg Orotsäure zu. Nach Auflösen wird die Temperatur zwischen 6o und 65 C gehalten;

c) man gibt 55 1 Aceton zu und kühlt mit Hilfe von Wasser auf

Raumtemperatur ab, dann mit Hilfe des Kühlkreislaufs bis

0 ± 5°C

Aceton,

0 - 5 C, nutscht ab und wäscht zweimal mit Io 1 geeistem

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d) das abgenutschte Produkt wird in einen Reaktor, der 3o 1 siedendes Methanol enthält, gegeben. Man fügt 6o 1 Aceton zu, kühlt auf eine Temperatur zwischen O und +5 C, nut seht ab und wäscht zweimal mit 1o 1 geeistem Aceton. Man trocknet im Trockenschrank unter Vakuum bei einer Temperatur zwischen 35 und 4o C. Man durchlüftet 1o bis 15h lang. Ausbeute 64 %. Das erhaltene Amfepramonorotat liegt in Form eines weissen, gelb glänzenden Pulvers vor. Schmelzpunkt: 152 bis 153°C. Die Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln beträgt:

Wasser: 1oo g/l bei 25°C
Wasser: 4oo g/l bei 6o C
Propylenglykol: 3oo g/l bei 25°C

Gemisch Wasser/

Propylenglykol: (5o:5o) : 13o g/l

siedendes Äthanol: 4oo g/l
kaltes Äthanol : 1o g/l

Beispiel 2

In diesem Beispiel werden die pharmakologisehen Eigenschaften des erfindungsgemässen Produkts A mit denen von Dextro-amphetamin B verglichen.

a) Akute Toxizität:

DL₅ bei Mäusen oral:
A: etwa 1ooo mg/kg
B: 185-285 mg/kg

b) Subakute Toxizität bei Ratten, oral:

Die maximale humane Dosis (DHM) liegt etwa bei 2 mg/kg/d; es wurde keine Mortalität bei Ratten beobachtet, die 3 DHM und 1o DHM über vier Wochen erhielten.

Alle durchgeführten Prüfungen (hämatologische, biochemische, Blut, Urin, anatomisch-pathologischen usw.) gaben normale Ergebnisse .

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c) Wirksamkeit bei oraler Gabe bei Ratten:

Pie appetithemmende Wirksamkeit wurde bei gleichen Anteilen von Tieren geprüft/ die entweder das erfindungsgemässe Produkt A oder das Vergleichsprodukt B in äquivalenten Dosen entsprechend der Humandosierung erhielten, und mit nicht behandelten Vergleichstieren verglichen.

Die Gewichtszunahme der behandelten Tiere war beträchtlich vermindert gegenüber den nicht behandelten Tieren, und zwar in den folgenden Anteilen:

Produkt A (1o DHM): - 39 %
Produkt B (1o DHM): - 42 %

Das Verhalten der Tiere mit Amfepramonorotat ist selbst bei starken Dosen (1o DHM) normal, während die mit d-Amphetamin behandelten Tiere sich aggresiv zeigten.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die pharmazeutischen Zubereitungen, die das erfindungsgemässe Heilmittel enthalten, wie auch die Verabreichungsformen dieser Heilmittel.

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Claims (7)

1. Patentansprüche

   ' Λ J Orotsäurederivat, nämlich 2-(Diäthylamino)-1-phenylpropanonorotat der Formel

   CH- 0

   I ³

   CH C -

   COO

   © ^C2^H5
2. 2. Verfahren zur Herstellung des Orotsäurederivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Orotsäure mit 2-(Diäthylamino)-1-phenylpropanon umsetzt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichent, dass man das 2-(Diäthylamino)-1-phenylpropanonorotat mit Aceton aur.fällt.
4. 4." Heilmittel, insbesondere Appetithemmer, enthaltend als Wirkstoff die Verbindung nach Anspruch 1.
5. 5. Heilmittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Einzeldosen für orale Gabe o,1 bis 2o mg, vorzugsweise o,5 bis 2 mg der Wirksubstanz pro kg Körpergewicht enthalten.
6. 6. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirksubstanz eine Verbindung nach Anspruch 1.
7. 7. Verabreichungsformen von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 5.

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