DE1964504B2 - Arzneimittel zur behandlung oedematoeser zustaende und hypertensionen - Google Patents

Arzneimittel zur behandlung oedematoeser zustaende und hypertensionen

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Description

Die Erfindung betrifft ein oral und parenteral anwendbares Arzneimittel zur Behandlung ödematöser ι s Zustände und Hypertension. Das Mittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen Trägerstoffen 3-ButyIamino-4-phenoxy-5-suIfamylbenzoesäure oder ein Salz davon enthält.
Die Substanz S-Bulylamino-'t-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure ist eine Verbindung, die z. B. hergestellt werden kann, indem man 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure am N-Atom in der 3-Stellung, wie nachstehend beschrieben, butyliert.
Die Verbindung und ihre Herstellung ist Gegenstand des deutschen Patents 19 66 878, welche denselben Anmeldetag und die gleiche Priorität besitzt.
3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure besitzt eine günstige diuretische und saluretische Wirkung. Hinsichtlich der saluretischen Wirkung ruft die Verbindung insbesondere eine Ausscheidung von Natrium und Chlor in ungefähr äquivalenten Mengen hervor, während die Ausscheidung des Kaliumions im wesentlichen normal bleibt oder nur geringfügig erhöht wird.
Es wurde gefunden, daß in der Reihe der 4-substituierten 3-R-Amino-5-sulfamyl-benzoesäuren, worin R ein Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroradikal bedeutet, die 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure eine überlegene Wirkung hat.
Vom pharmazeutischen Gesichtspunkt ist es ein weiterer Vorteil, daß 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure unter sauren Bedingungen chemisch beständig ist. So wurden z. B. keinerlei Verfärbung oder Verlust in der Wirkung der die freie Säure enthaltenden pharmazeutischen Präparate festgestellt, wobei die freie Säure bei oraler Verabreichung rasch durch den oberen Teil des Magendarmkanals resorbiert und im Körper verteilt wird.
Durch nachstehend beschriebene Versuche wurde festgestellt, daß die S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure, dem als gut wirksam bekannten Furosemid, das zur Gruppe der Chlorsulfamylanthranilsäuren gehört, unerwartet überlegen ist.
Darüber hinaus wurde in einigen Fällen festgestellt, daß diese Verbindung des Standes der Technik allergische Reaktionen bei den Patienten hervorruft; dagegen wurde festgestellt, daß diese Patienten gefahrlos mit der neuen erfindungsgemäßen Verbindung behandelt werden können.
Die vorteilhaften diuretischen und saluretischen Wirkungen der S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure wurden bei Tierversuchen mit weiblichen Hunden gezeigt. Für die intravenöse Einspritzung wurde die Verbindung mit verdünntem Natriumhydroxyd in Lösung gebracht, während die orale Verabreichung in Form der freien Säure in Kapseln vorgenommen wurde. Der Urin wurde mittels Katheter in stündlichen Abständen während einer Gesamtzeit von 6 Stunden nach der Verabreichung abgenommen. Die folgende Tabelle I enthält die Ausscheidung von Wasser, Na + , K+ und Cl- sowohl für die ersten drei Stunden als auch für die Gesamtzeit von sechs Stunden.
Tabelle 1
Diuretische Wirkung von 3-Buty!amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure bei Hunden
Dosis Wasser 6 h Na+ 6h K + 6h er 6h
ug/kg ml/kg 3 0,26 mval/kg 0,17 0,17
3 h 3 h 3h 3 h
Vergleichstiere 2 6,3 0,19 0,52 0,13 0,15 0.13 0,75
Intravenös 12 1,2 0,32 1,5
5 5,7 12 0,51 1,1 0,12 0,22 0,73 1,3
10 11 28 1,1 2,6 0,24 0,47 1,4 3,8
25 12 26 1,1 2,7 0,22 0,65 1,3 3,5
50 24 2,4 0,36 3,4
100 23 5,7 2,5 0,94 0,51 0,3 3,2 1,1
Oral 15 1,4 0,39 1,8
5 4,5 20 0,72 2,2 0,25 0,33 0,88 3
10 U 32 1,2 3,4 0,32 0,7 1,5 4,9
25 19 33 2,1 3,7 0,31 0,65 2,9 4.9
50 29 3,2 0,56 4,5
100 25 2,9 0,44 3,8
Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die diuretische Wirkung sehr intensiv ist und kurze Zeit anhält. Es ist weiterhin zu erkennen, daß in den meisten Fällen die Wirkung einer verabreichten Dosis nach oraler Verabreichung ausgeprägter war als nach intravenöser Anwendung. Diese Tatsache kann durch die Ausscheidung des Medikaments durch die Niere erklärt werden, die so schnell ist, daß während der kurzen Zeit der ziemlich hohen Serumkonzentrationen nach der intravenösen Verabreichung nicht ausreichend gelöster Stoff zur Ausscheidung verfügbar ist. Die Tabelle zeigt weiterhin, daß die Verbindung vom Magendarmkanal ausgezeichnet absorbiert wird.
Bei dem obigen Tierversuch wurde die Wirkung von
:i-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure gegenüber der Wirkung des gut bekannten diuretischen Furosemids, das bisher als eines der wirksamsten diuretischen Mittel dieses Typs galt, untersucht. Der Vergleich zeigte, daß die 3-Butylamino-4-phenoxy-5-suIfamyl-benzoesäure bei gleichen Gewichtsmengen 50- bis lOOmal wirksamer war als Furosemid. Die maximale Wirkung, die mit beiden Verbindungen erzielt werden kann, schien jedoch gleich zu sein.
Hinsichtlich der Kaliumausscheidung veranschaulicht die obige Tabelle 1 eine günstig geringe Kaliurese im Vergleich zu der sehr hohen Ausscheidung von Wasser und Natrium.
Zur Bestimmung der akuten Toxizitäl von 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure wurden Tierversuche durchgeführt Nach intravenöser Einspritzung wurde eine akute LD» von 330 mg/kg (290 bis 380) festgestellt. Dies entspricht dem Wert von 308 mg/kg, der von Muschaweck und Hajdu (Arzneimittel-Forschung 14, 44 1964) für Furosemid angegeben worden ist. Berücksichtigt man die höhere diuretische und salu retische Wirkung der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, so ist ihre Toxizität als äußerst gering zu bezeichnen.
Bei oraler Verabreichung in obigem Versuch wurden Dosen bis zu 1 g/kg eingegeben und von allen Mäusen überlebt.
Das erfindungsgemäße Mittel ist wertvoll bei der Behandlung von ödematösen Leiden, z. B. kardialer, hepatischer, renaler, Lungen- und Gehirnödeme, ödematöser Leiden während der Schwangerschaft und anderer pathologischer Leiden, die das Gleichgewicht der Elektrolytkonzentration im Körper stören, z. B. in Form einer abnormalen Zurückhaltung des Natriumions, bei der Behandlung von Herzversagen durch Blutandrang und bei der Behandlung von Hypertension.
Im erfindungsgemäßen Mittel kann der prozentuale Gehalt an diuretisch wirksamer Substanz zwischen 0,02 und 20% schwanken.
Das erfindungsgemäße Mittel kann in pharmazeutische Formen, beispielsweise in Kapseln, Tabletten, Pillen, Dragees und Zäpfchen, formuliert werden, oder es kann in die üblichen Behälter für injizierbare Medikamente, wie in Fläschchen oder Ampullen, gefüllt werden; bei flüssigen Gemischen für orale Anwendung kann es in Flaschen oder ähnlichen Behältern abgefüllt werden.
Für die pharmazeutische Zubereitung des erfindungsgemäßen Mittels können pharmazeutische organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger, die für intestinale und parenteral Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, pflanzliche und tierische öle und Fette, Wachs, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykol, Cetylalkohol, Vaseline, Kakaobutter, Lanolin und andere bekannte Träger für Medikamente sind hier beispielsweise als Träger geeignet, während Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulsionsmittel, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks und Puffer zur Sicherung des entsprechenden pH-Wertes des Mittels als Hilfsmittel verwendet werden können.
Von den geeigneten Salzen der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure kann man die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, das Ammoniumsalz und Salze mit organischen Basen, wie das Äthanolaminsalz und das Diäthanolaminsalz, nennen.
So kann für die Präparate in Form von Tabletten oder dergleichen oder für injizierbare Präparate das Natrium- oder Kaiiumsalz verwendet werden, wobei diese ausreichend wasserlöslich sind. Für injizierbare Präparate kann es jedoch vorteilhaft sein, aufgrund der große Löslichkeit in Wasser Salze mit bestimmten organischen Basen zu verwenden.
Man kann auch die freie Säure oder ihre Salze in Kapseln oder Brausetabletten verabreichen, um eine rasche Resorption zu erhalten; ebenso ist eine
ίο Verabreichung in Form von Sustained-Release-Tabletten möglich, um eine anhaltende Wirkung zu erhalten, was insbesondere bei der Behandlung von Hypertension wünschenswert ist
Da manchmal Kaliummangel im Blut im Verlaufe einer längeren Behandlung von hypertensiven Patienten auftreten kann, wird es für wünschenswert gehalten, in einigen Fällen eine kleine Menge eines organischen Kaliumsalzes, wie Kaliumacetat, Kaliumpropionat, Kaliumlaktat. Kaliumascorbat, Kaliummandelat, KaIiumhippurat oder Kaliumglukonat oder eines nichttoxischen anorganischen Kaliumsalzes, wie Kaliumchlorid, in das erfindungsgemäße Mittel einzuführen. Da manchmal bei der Behandlung von hypertensiven Patienten Chlor- und Kaliummasitel im Biut auftreten.
JS kann man kaliumchlorid zur Lieferung von Chloridionen und von Kaliumionen verwenden.
Wegen der selbst bei oraler Verabreichung in Kapselform kurz anhaltenden Wirkung der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure wird die Verbindung vorzugsweise in Form von Retard-Tabletten eingegeben. In solchen Tabletten kann die 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure. vorzugsweise in Form eines wasserlöslichen Salzes, in einem Tablettenkern eingebettet sein, der aus einem hydrophoben Material, beispielsweise einem Wachs mit einem Schmelzpunkt gleich oder etwas höher als die Körpertemperatur, besieht. Nach der Verabreichung wird die Verbindung sodann ohne Zerfall des Tablettenkerns allmählich in den Magendarmkanal extrahiert, wodurch eine gesteuerte Diurese und eine verlängerte Wirkung erzielt werden.
Die Retard-Tablette kann vorteilhafterweise ein Kaliumsalz im Tablettenkern enthalten, um ein langsames Freisetzen der Kaliumionen zu erreichen, wodurch Störungen im Magendarmkanal aufgrund sofortiger hoher Salzkonzentrationen nach der Einnahme vermieden werden.
Es wurde gefunden, daß 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und ihre Salze am vorteilhärtesten in Einheitsdosen verabreicht werden, die nicht weniger als 0,1 mg bis zu 10 mg, vorzugsweise 0,25 bis 2,5 mg, berechnet als die freie 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure, enthalten.
So kann das erfindungsgemäße Arzneimittel auch in Form einer Einheitsdosis vorliegen, die eine Dosiseinheit von 0,1 bis 10 mg freie 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure oder einem ihrer Alkalimetallsalze enthält.
Unter dem Ausdruck »Einheitsdosis« ist eine einheitliche, d. h. eine Einzeldosis zu verstehen, die an einen Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch beständige Einheitsdosis bleibt, die entweder das wirksame Material als solches oder ein Gemisch davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfaßt.
Wenn das Mittel injizieri werden soll, kann eine verschlossene Ampulle, Phiole oder ein ähnlicher
•i
Behälter vorgesehen sein, der eine parenteral verträgliche wäßrige oder ölige injizierbare Lösung oder Dispersion des wirksamen Materials als Einheitsdosis enthält.
Für die orale Verabreichung kann die Einheitsdosis vorteilhafterweise 0,1 bis 10 mg 3-Butyla«üno-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure als solche oder als eines ihrer Salzn enthalten, wobei die Einheitsdosis als Tablette. Pille oder Kapsel vorliegt, die in entsprechenden Zeitabständen, z. B. ein-, zwei- oder dreimal täglich, jedoch je nach dem Patient und seinem Zustand einzugeben ist Vorzugsweise enthält jede Tablette 0,25 bis 2,5 mg S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure oder eine entsprechende Menge eines ihrer Salze. Wenn die Einheitsdosis injiziert wird, kann die Einheit aus 0,1 bis 5 mg S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure, vorteilhafterweise aus 0,1 bis 2 mg, gelöst in einem wäßrigen Lösungsmittel bestehen, wobei die genannte Einheitsdosis z. B. in einer Ampulle eingeschlossen ist, die z. B. 2 ml einer 0,025%igen wäßrigen Lösung des Natriumsalzes der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure enthält.
Die parenteralen Präparate sind insbesondere wertvoll bei der Behandlung von Leiden, bei denen eine rasche Wasserentziehung wünschenswert ist, z. B. bei der Intensivtherapie von Lungenödemen. Bei der kontinuierlichen Therapie von Patienten, die zum Beispiel an Hypertension leiden, können Tabletten oder Kapseln die geeignete Form des pharmazeutischen Präparats sein, und zwar aufgrund der lange anhalten- to den Wirkung, die bei oraler Verabreichung des Medikaments, insbesondere in Form von Retard-Tabletten erzielt wird.
Nachstehend wird ein Verfahren zur Herstellung von 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und deren Salzen beschrieben.
a)3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
Ein Gemisch von 4-Chlor-3-nitro-5-sulfamyl-benzoesäure (140 g), Phenol (100 g), Natriumhydrogenkarbonat (170 g) und Wasser (1000 ml) wird unter Umrühren auf 85°C erhitzt und bei dieser Temperatur 16 Stunden lang belassen. Nach dem Abkühlen auf 4°C wird das ausgefällte Natriumsalz der S-Nitro^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure abfiltriert und mit Eis-Wasser gewäsehen. Das Natriumsalz wird in siedendem Wasser (30OD ml) gelöst und die 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure wird durch Zugabe von 4 n-Salzsäure ausgefällt. Nach dem Abkühlen wird die Säure durch Absaugen abgetrennt und getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt 255° bis 256°C
b)3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
Eine Suspension von 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure (20 g) in Wasser (100 ml) wird durch Zugabe von 1 n-Lithiumhydroxyd auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur und 1,1 Atmosphären Wasserstoffdruck nach Zugabe von Pd auf Kohlenstoffkatalysator (0.6 g Katalysator mit einem Gehalt an 10% Pd) hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme sehr gering geworden ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und die 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure wird durch Zugabe von 4 n-Salzsäure bis 2:u einem pH-Wert von 2,5 aus dem Filtrat ausgefällt. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol und Trocknen beträgt der Schmelzpunkt 255° bis 256°C.
c)3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
Zu einer Suspension von 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure (10 g) in n-Butanol (200 ml) wird konzentrierte Schwefelsäure (2 ml) unter Umrühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß unter Bedingungen erhitzt, bei denen das während der Umsetzung gebildete Wasser entfernt werden kann. Wenn nach Verdünnung mit n-Butanol das NMR-Spektrum einer Probe des Reaktionsgemisches an den beiden Dubletts der aromatischen Protonen im Ring A ergibt, daß das als Zwischenprodukt gebildete Buty|-3-amino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoat zu mehr als 90% in das entsprechende 3-n-Butylamino-benzoat umgewandelt worden ist, gibt man 2 n-Natriumhydroxyd (200 ml) zu und kocht noch weitere 45 Μια lang. Nach der Verseifung wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 8 neutralisiert. Durch Abkühlen wird das Natriumsalz von
S-n-Butylamino^-phenoxy-ö-sulfamyl-benzoesäure ausgefällt. Es wird abfiltriert und aus Wasser (iOüm!) umkristaüisiert. Das mit 3 Molekülen Wasser kristallisierende Natriumsalz wird sodann in siedendem Wasser (200 ml) gelöst, 1 η-Salzsäure wird bis zu einem pH-Wert von 2,5 zugesetzt und nach dem Abkühlen wird die ausgefällte S-n-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure durch Filtrieren gesammelt. Nach Umkristallisation aus wäßrigem Äthanol und Trocknen wird die reine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 230° bis 2310C erhalten.
d) Äthanolaminsalz der 3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
3-n-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure (1,82 g) wird in siedendem Äthanol (20 ml) gelöst und eine Lösung von Äthanolamin (03 g) in Äthanol (15 ml) wird zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Äthanolaminsalz durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisieit Der Schmelzpunkt beträgt 194° bis 1950C.
e) Kaüumsalz der 3-n- Butylamino-4-phenoxy
5-sulfamyl-benzoesäure
Das Äthanolaminsalz der 3-n-Buylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure (10 g) wird in siedendem Wasser (50 ml) gelöst, und eine wäßrige gesättige Kaliumchloridlösung (5 ml) wird zugesetzt Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Kaliumsalz durch Filtrieren gesammelt und aus Wasser umkristallisiert
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Mittels.
Beispiel t
Tabletten mit einem Gehalt an freier
3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamy!-benzoesäure
Bestandteile: 3g
3-Butylamino-4-phenoxy- 250 g
5-sulfamyl-benzoesäure 250 g
Maisstärke 25 e
Laktose
Talk
Die Bestandteile werden vermisciit und durch ein Sieb mit 20 Maschen auf 2,54 cm gesiebt und anschließend mit einer wäßrigen Gelatinelösung (4%) in einer ausreichenden Menge zur Bildung eines Granulats
behandelt. Das Granulat wird getrocknet und auf einem Sieb mit 16 Maschen auf 2,54 cm zerkleinert. Nach der Zugabe von Talk wird das Granulat unter Verwendung von 8-mm-Stempeln und -Formen zu Tabletten von jeweils 180 mg geformt, und man erhält 3000 Tabletten, die jeweils 1 mg freie S-Butylamino^-phenoxy-S-sulfamyl-benzoesäure enthalten.
Die Wirkung der Tabletten wurde in folgender Weise untersucht:
Tabelle Il
Durchschnittliche Urin-Volumen und -Ausscheidung von Natrium und Chlorid beim Menschen nach oraler Verabreichung von 1,0 mg 3-Butylamino-4-phenoxy-5-suiramyl-benzoesäure bzw. 40 mg Furosemid
Neun gesunde Personen erhielten jeweils eine Tablette, entsprechend 1 mg des Medikaments, worauf die Urinausscheidung 24 Std. lang beobachtet wurde. Die durchschnittliche Wirkung ist in der folgenden Tabelle 11 zusammengefaßt. In der Tabelle sind auch die entsprechenden Wirkungen nach Verabreichung von Furosemid in einer Dosis von einer Tablette mit einem Gehalt an 40 mg Furosemid an die gleichen Personen eingetragen.
Behandlung
Stunden nach der Verabreichung
Natrium (Mol) Chlorid (Mol) Volumen (ml) Kalium (Mol)
0-6 6-24 0-24 0-6 6-24 0-24 0-6 6-24 0-24 0-6 6-24
0-24
Erfindungsgemäße 201 48
Tabletten,
1,0 mg wirksame
Substanz
Furosemid-Tabletten 215 45
~40 mg wirksame
Substanz
Vergleiche 57 94
249 236 40 276 1784 577 2361 47 34 81
260 243 33 276 1842 587 2429 51 29 80
151 66 80 146 387 607 994 32 33 65
CIVNa+K+ 0,95 erfindungsgemäße Substanz j berechnet aus den Werten fur0 bis 6 Std Cr/Na+K+ 0,91 Furosemid )
Beispiel 2
Kapseln mit freier 3-ButyIamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
Bestandteile: 1.5 g
Mikronisierte 184g
3-Butylamino-4-phenoxy- 2g
5-sulfamyl-benzoesäure
Laktose
Magnesiumstearat
Die Bestandteile werden vermischt und durch ein Sieb mit 60 Maschen auf 2,54 cm gegeben und anschließend weiterhin 15 Minuten lang vermischt. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln Nr. 3 unter Verwendung einer halbautomatischen Kapselfüllvorrichtung, die durch einen Vibrator geschüttelt wird, eingefüllt Jede Kapsel enthält 125 mg des Gemisches, und insgesamt werden 1500 Kapseln mit jeweils 1 mg freier 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure erhalten.
Beispiel 3
Tabletten mit dem Kaliumsalz der 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
Bestandteile:
3-Butylamino-4-phenoxy- 5-sulfamyl-benzoesäure
als Kaliumsalz 6 g
Laktose 650 g
Maisstärke 844 g
Granulat wird getrocknet und auf einem Sieb mit 16 Maschen auf 2,54 cm zerkleinert Nach der Zugabe von 100 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und Vermischen wird das Gemisch unter Verwendung von 10-mm-Stempeln und -Formen zu Tabletten gepreßt, wobei man 250-mg-Tabkuen erhält, die jeweils 1 mg 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure als wirksame Substanz enthalten.
Beispiel 4
Ampullen mit dem Natriumsalz von 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure
Bestandteile:
3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamvl-benzoesäure 1 g
Natriumhydroxyd 0,13 g Natriumchlorid 36 g Steriles Wasser bis zu 4000 ml
Die Säure wird in Wasser suspendiert, die Suspensio mit wäßrigem Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert vo 74 eingestellt und sodann auf 4000 ml verdünnt Di entstehende Lösung wird durch Filtrieren sterilisier Die sterile Lösung wird sodann unter aseptische Bedingungen in Ampullen gefüllt und ergibt 20( Ampullen zu jeweils 2 ml
Beispiel 5
Tabletten mit 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und Kaliumchlorid
Das Kaliumsalz wird mit den anderen Bestandteilen vermischt und nach Befeuchten mit einer lOVoigen wäßrigen- Polyvinylpyrrolidonlösung granuliert Das
Bestandteile:
Mikronisierte 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure
10 g
709 527/.
Kaliumchlorid (durch ein
Sieb mit 30 Maschen auf
2,54 cm gegeben)
Talk
Polyvinylpyrrolidon
2500 g
75 g
50 g
Die Bestandteile werden sorgfältig vermischt und ohne Granulierung unter Verwendung von 11-mm· Stempeln und -Formen zu Tabletten verpreßt. Man erhält 5000 Tabletten zu 526 mg, die jeweils 2 mg 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure und mg Kaliumchlorid enthalten.
Beispiel 6
Sustained-Release-Tabletten mit jeweils
2,5 mg 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-
benzoesäure in Form ihres Natriumsalzes
2700 g Laktose und 37,5 g des Natriumsalzes von 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamyl-benzoesäure werden mit einer 10%igen Gelatinelösung granuliert, getrocknet und durch ein Sieb mit 60 Maschen auf 2,54 cm gegeben. Das Granulat wird mit 290 g Stearylalkohol und 120 g Talk vermischt, und das Gemisch wird unter Verwendung von 8-mm-Stempeln und -Formen in Tabletten umgewandelt Man erhält 15 000 Tabletten zu jeweils 210 mg. Die Tabletten werden in einer Tablettenbeschichtungsvorrichtung, die auf dem Luftsuspensionsprinzip arbeitet, mit einer Lösung von 70 g Methylcellulose in 1100 ml Chloroform und 900 ml Methanol beschichtet. Nach Beendigung dieses Beschichtungsverfahrens bleiben die Tabletten suspendiert und zirkulieren im Luftstrom, während die Temperatur auf 75°C angehoben und anschließenc gesenkt wird. Die erhöhte Temperatur kann erreichi werden, indem man durch Bestrahlung, durch Hochfre quenzerhitzen oder auf andere Weise die Lufttempera tür erhöht, wodurch der Stearylalkohol des Tabletten kerns verflüssigt wird und nach dem Abkühler Tabletten vorliegen, hei denen das wirksame Material ir einer Matrix aus Stesirylalkohol eingebettet ist, aus de es ohne Zerfall langsam durch Diffusion in der Magen-Darm-Kanal abgegeben wird.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Oral und parenteral anwendbares Arzneimittel zur Behandlung ödematöser Zustände und Hypertension, gekennzeichnet durch den Gehalten 3-Butylamino-4-phenoxy-5-sulfamylbenzoesäure oder ein Salz davon neben üblichen Trägerstoffen.
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