DE2733064A1 - Vincan und seine saeureadditionssalze und quaternaeren vincaniumsalze, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Vincan und seine saeureadditionssalze und quaternaeren vincaniumsalze, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben

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DE2733064A1
DE2733064A1 DE2733064A DE2733064A DE2733064A1 DE 2733064 A1 DE2733064 A1 DE 2733064A1 DE 2733064 A DE2733064 A DE 2733064A DE 2733064 A DE2733064 A DE 2733064A DE 2733064 A1 DE2733064 A1 DE 2733064A1
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vincan
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salts
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

jjfc. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
80G0 DACHAU BEi
POSTFACH 1188
AM HEIDEWEG 2
TELEPHON: OACHAU 4371 Postscheckkonto München (BLZ 700 100 BO)
Konto-Nr. 1368 71
Bankkonto Nr. 908 370 bei der Kreis- und Stadt- Sparkasse Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40)
(VIA Bayerische Landesbank
Girozentrale, München)
P 1 006
Beschreibung
zur Patentanmeldung
RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT.
Budapest, Ungarn
betreffend
Vincan und seine Säureadditionssalze und quaternären Vincanitunsalze, solche enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung
derselben
Die Erfindung betrifft das neue Alkaloid Vincan vom Vincamintyp und seine Säureadditionssalze und quaternären Vincaniumsalze, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit hämodynamischer Wirkung, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene
709884/1069
Pharmakologie ehe, insbesondere hämodynaniische, Wirkungen aufweisende neue Vincaminabbauprodukte, solche enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben vorzusehen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß unter den Abbauprodukten des Alkaloides Vincamin sich weitere physiologisch wertvolle Wirkungen aufweisende im Schrifttum bisher nicht beschriebene neue Verbindungen befinden.
Gegenstand der Erfindung sind Vincan der Jormel
sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Vincaniumsalze.
Diese bestehen also aus einem nicht substituierten pentacyclischen Ringsystem, welches übrigens als das Grundskelettsystem der Vincaalkaloide anzusehen ist. Sie kommen in der Natur nicht vor.
Die Säureadditionssalze des erfindungsgemäßen Vincanes
709884/ 1069
--absind vorzugsweise solche mit anorganischen Säuren, insbesondere Ilalogenwasserstoffen. Sie können aber auch solche mit organischen Säuren sein.
Ein besonders bevorzugtes Säureadditionssalζ von Vincan ist Vincanhydrochlorid.
Die quaternären Vincaniumsalze können zum Beispiel solche mit Alky!halogeniden, insbesondere niederen Alkyljodiden mit 1 bis 6, vor allem 1 bis 4-, Kohlenstoffatomen, sein.
Ein besonders bevorzugtes quaternäres Vincaniumsalz ist Vincaniummethyljodid.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe und gegebenenfalls bekannte andere therapeutisch wirksame Verbindungen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen Vincan und seine Säureadditionssalze und quaternären Vincaniumsalze haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere hämodynamieche, Eigenschaften.
Die hämodynamische Wirkung von Vincanhydrochlorid sowie die von Vincaminhydrochlorid als Vergleichssubstanz wurde an 8 narkotisierten Hunden untersucht. Die Tiere wurden mit 30 mg/kg intravenös verabreichter 5-Ithyl-5-(1-methylbutyl)- -barbitursäure [Pentobarbital] narkotisiert; der genannte erfindungsgemäße Wirkstoff beziehungsweise die genannte Vergleichssubstanz wurde dann ebenfalls intravenös in Dosen von 1 mg/kg verabreicht. Es wurden die folgenden Parameter untersucht ;
709884/1069
DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
273306/» 0060 daciiau be: München
POSTFACH 1188
AM HEIDEWEG 2
TELEPHON: DACHAU 4371 Poatachedriconto MOnchen (8LZ 700 100 80)
Konto-Nr. 1368 71
Bankkonto Nr. 908 370 bei der Krall- und Stadt-
*p*rk*eie Dachau-Inder«dorf (BLZ 700 815 40)
(VIA Bayerische Ltndeabvik
Girozentrale, MQnchan)
12. August 1977 P 27 33 064.9 P 1 006
Arterieller Blutdruck (MABP),
Pulszahl (HR),
Durchblutung in der Arteria carotis interna (CBF),
Gefäßwiderstand in der Arteria carotis interna (CVR)
Durchblutung in der Arteria femoralis (FBF) und
Gefäßwiderstand in der Arteria femoralis (FVR).
Die Werte der obigen Parameter wurden vor der Behandlung (Ausgangswert) sowie 3» 5» 10 und 15 Minuten nach der Verabreichung des Wirkstoffes gemessen; die Änderung der Werte
wurde in Prozenten ausgedrückt. In der folgenden Tabelle 1
sind die Durchschnittswerte von 8 Versuchen und die
Streuungen, und zwar jeweils in auf den Ausgangswert bezogenen Prozenten, sowie die Ausgangswerte zusammengestellt.
70988Λ/1069
— 5 —
Tabelle
CO OO OO
Parameter Änderung der Parameter ± Streuung
in
bezogen auf die Ausgangswerte		 iten
* Ver-
:hung
in
Vincamin*
(Vergieiais-
substanz)		 5 Minuten
nach, dar Var-
abreichung
von
■\fincanhydro-
chlorid
CerSndungs-
gsaäße Tfer-
bindung)		 10 Minuten
nadi der Ver-
abreichung
von '
Vöncsnhydro-
chlorid
geaäife Ver
bindung)		 15 Minuten
radh der 'fer-
abreichung
von
Vincanhydro-
chlorid
(ezfindungs-
'genäße Ver
bindung)		 Ausgangswerte Vincaininhydrociuorid
(Vergleichssubstanz]
Arterieller
Blutdruck		 3 Mim
nach des
abreic
v<
YincanfajdrochTarid
(ecCndragsgemäß e
Verbindung)		 -12,6 ± 4,5 f2,4 ± 3,0 ±2,2 ± 4,0 -0,9 ± 1,0 Vincanhydrochlccid
(erfindungsge-
mäße Verbindung)		 151 ± 5,9 mm Hg
Pulszahl +4,1 ± 3,8 . -10,3 ± 4,2 -9,2 ± 2,2 -9,0 ±1,8 -11,2 ±4,2 142 ± 6,3 nua Bg 165 ± 17,2 Kinute"1
Durchblutung in
dar ArtHria
carotis istsma		 +0,6 1 9,3 +3,2 ± 1,0 +5,4 ± 2,4 +8,1 ±4,2 +5,7 ±5,5 173 ± 16,3 Ι.ϊπαίΒ"'1 47^ ± 6,2 cniyifi.-
nute
+10,1 + 3,2 53,9 ± 7,0 cm5/L2.-
nits
Fortsetzung der Tabelle 1
te
ac
ao
ο
cn
co
Parameter
Änderung der Faraneter ± Streuung in
"bezogen auf die Ausgangswerte
3 Minuten nach der Verabreichung ■ von
\5ncanhjarochkrid
(enSnämgsgeniäß e
Verbindung)
Vincaminnydroaiarid ·
5 Minuten real d3T Verabreichung
von Vincanhydro -
chlorid
.(Vergleichs- (erSndungssubstanz)
bindung)
10 Minuten nach oar Vsrabreichung
chlorid
Verbindung)
15 Minuten rech der Verabreichung von
Ausgangswerte
chlorid
(erfinäungsgsräß= Verbindung)
Vicanhydrocrilorid
(erfindungsgeaäße Verbindung)
Vincan iEhydrochlarid
(Vergleichssubstanz)
Gefäßvvi^arstand
in der Artsria
carotös jnterna
-9,5 i 2,8
-10,2 ±3,1
-0,8 ± 2,5
-*,6 ± 2,6
ί 3,3
3,0 ± 0,4 ram Eg pro cmvMinute
3,9 - 0,5 mm Hg pro cmVIjinute
Durchblutung
in der ArtEria
fenoralis
-8,0 ±18,3
+18,5 ±9,8
-0,9 ± 4,2
-3,4 ±
+2,0 ± 4,0
47,7 ± 6,2
48,3 - 5,9
nute
nite
GeTaßv.ddsrstand
in der Arteria
femoral is
+4,4 ± 8,3
-21,0 ±11,0
+0,8 ±4,3
44,7 ±3,6
+0,9 ± 4,0
3,3 ± 0,4aim Hg pro cm /Minute
3,8 ± 0,6 mm Eg pro cmVKinute
L ι
3 3 O b U
Aus der obigen Tabelle 1 geht eindeutig hervor, daß das Vincanhydrochlorid die Pulszahl herabsetzt und eine etwa 5 bis 10%-ige gefäßerweiternde beziehungsweise vasodilatatorisehe Wirkung auf das Gehirngefäßgebiet beziehungsweise cerebrale Gefäßgebiet hat, wobei diese viel besser als die der Vergleichssubstanz ist.
In der folgenden Tabelle 2 sind die Werte der Toxizität von Vincanhydrochlorid und der Vergleichssubstanz Vincaminhydrochlorid zusammengestellt.
Tabelle 2
Verbindung Toxizität
Intravenöser LD1-Q-Wert (Konfidenz-
an Mäusen Intervall)
in
mg/kg
Vincanhydrochlorid
(erfindungsgemäß)		 98,0 (87,3 bis TIO1O)
Vincaminhydrochlorid
(Vergleichssubstanz)		 72,3 (65,6 bis 79,9)
Aua der obigen Tabelle 2 geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung auch hinsichtlich der Toxizität der Vergleiohssubstanz überlegen ist.
Es folgen Seiten 8 bis 17 der ursprünglichen Beschreibung vom 21. Juli 1977
709884/ 1069
-JS*-
Die wirksamen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei intravenöser oder peroraler Verabreichung im allgemeinen 1 bis 5 mg/kg. Diese wirksame Dosis ist auf 1 Tag berechnet und kann auf einmal oder während des Tages in mehreren untereinander gleichen Teildosen verabreicht werden. Die im gegebenen Fall vorteilhafteste Dosierung kann Jeweils auf Grund des Zustandes des Patienten und der Erfahrungen des Arztes bestimmt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe zusammen mit üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder sonstigen pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Arzneimittelpräparaten zur parenteralen oder enteralen Verabreichung vorliegen. Beispiele für Trägerstoffe sind Wasser, Gelatine, Milchzucker (Lactose), Stärke, Pektine, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Pflanzenöle, wie Erdnußöl und Olivenöl, Gummi arabicum, Traganth, PoIyalkylenglykole und Vaseline. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in den üblichen Anwendungsformen, wie in fester Anwendungsform, zum Beispiel ala Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Zäpfchen, oder in flüssiger Anwendungsform, zum Beispiel als ölige oder wäßrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, weiche Gelatinekapseln und injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen, vorliegen. Solche Arzneimittelpräparate können auch verschiedene pharmazeutische Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel, Stabilisatoren und Aromastoffe, enthalten.
Als bekannte weitere therapeutisch wirksame Verbindungen,
-9 -709884/1069
die wie bereits erwähnt mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthalten sein können, kommen zum Beispiel Theophyllin, Phenyläthylbarbitursäure, Phenylbarbiturat, Acetylsalicylsäure und ferner Vitamine, wie Vitamin E und Vitamin P, mit welchen bedeutsame synergetische Wirkungen erzielt werden können, sowie Vitamin C (Ascorbinsäure) und seine Salze und Komplexe, welche zum Beispiel bei peroraler Verabreichung die Resorption des Vincanes beschleunigen und dadurch ein schnelleres Eintreten der Wirkung ermöglichen, in Frage. Das erfindungsgemäße Vincan als Wirkstoff kann auch in der Embonat- beziehungsweise Pamoatform, das heißt in ^orm eines Salzes mit der Embonsäure vorliegen, wodurch eine dauerhaftere, Wirkung erzielt werden kann. Durch Dioctylsulfosuccinat- beziehungsweise Laurylsulfatsalze kann bei peroral zu verabreichenden erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparaten der bittere Geschmack des erfindungsgemäßen Wirkstoffes beseitigt sein. Ferner können die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate anorganische Salze, zum Beispiel Monoammoniumphosphat oder ein Monoalkaliphosphat, welche bei peroraler Verabreichung die Bildung von stabilen Lösungen begünstigen, enthalten. Gegebenenfalls kann der erfindungsgemäße Wirkstoff auch in Form von einem Alkylsulfonat oder 2-Ketoglutarat vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate werden vorteilhaft in zur beabsichtigten therapeutischen Anwendung geeigneten Dosierungseinheiten hergestellt. Diese Arzneimittelpräparate können in üblicher Weise, zum Beispiel durch Mahlen, Sieben, Mischen, Granuliere^Pressen beziehungsweise Lösen, zubereitet werden und können gegebenenfalls auch weiteren in der pharmazeutischen Industrie üblichen Behandlungen unterworfen, beispielsweise sterilisiert, werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur
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Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin A ~ B eine Gruppe der Formel
H H
oder
-C-C-
OH
darstellt,
reduziert beziehungsweise einer reduktiven Dehydratisierung
- 11 709884/1069
unterworfen wird, worauf gegebenunl'alls duo orhaltono Vincan der Formel I in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Vincaniumsalz überführt wird beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Säureadditionssalz des Vincanes der Formel I in die freie Vincanbase der Formel I und/oder in ein anderes Säureadditionssalz oder über die erstere in ein quaternäres Vincaniumsalz überführt wird.
Die Reduktion beziehungsweise reduktive Dehydratisierung der als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II kann mit beliebigen zur Sättigung der an der Stelle A /^-y B schon von vornherein vorliegenden oder während der Reaktion vorübergehend gebildeten Doppelbindung fähigen Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Zweckmäßig wird diese Reduktion beziehungsweise reduktive Dehydratisierung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff (katalytische Hydrierung) oder mit einem chemischen Reduktionsmittel durchgeführt. Dabei ist es
bevorzugt, zur Reduktion der Verbindung der Formel II, bei
H H I I
welcher A ~ B eine Gruppe der Formel -C = C- (a)
darstellt, das heißt von Vincamenin, die katalytische Hydrierung durchzuführen und zur reduktiven Dehydratisierung der Verbindung der Formel II, bei welcher Α~Έ eine Gruppe der Formel -C-C- (b) darstellt, das heißt von \ C. \
H OH
Vincanol, chemische dehydratisierende Reduktionsmittel zu verwenden.
Bei der Durchführung der Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff kann als Katalysator vorteilhaft ein Metallkatalysator, wie Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Kobalt, Chrom, Zink, Molybdän oder Wolfram, eingesetzt werden; es können aber auch Oxyde oder Sulfide solcher Metalle
- 12 70988471069
verwendet werden. Auch, können die Metalle, besonders im Falle von Edelmetallen, in der auf die Oberfläche eines Trägers aufgebrachten Form als Katalysatoren verwendet werden. Als solche Träger kommen zum Beispiel Kohle, insbesondere Aktivkohle, sowie ferner Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd und Erdalkalimetallsulfate und -carbonate in Betracht. Die Verwendung von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator erwies sich als besonders vorteilhaft. Die katalytische Hydrierung wird vorteilhaft in einem in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Alkohol, durchgeführt. Die bei der katalytischen Hydrierung angewandten Reaktionstemperatur, Druck und Reaktionsdauer sind nicht von ausschlaggebender Bedeutung, vorteilhaft wird jedoch bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck gearbeitet und die Hydrierung bis zur Aufnahme der berechneten Menge (1 Mol) Wasserstoff fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch kann dann in der üblichen Weise, zum Beispiel durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates, aufgearbeitet werden. Als Verdampfungsrückstand wird das gewünschte Vincan in kristalliner iOrm erhalten.
Als chemisches dehydratisierendes Reduktionsmittel wird vorzugsweise Ameisensäure eingesetzt. Bei der Reduktion mit Ameisensäure ist die erste Stufe eine Dehydratisierung, worauf dann die so entstandene Doppelbindung gesättigt wird; das durch die Dehydratisierung entstandene Zwischenprodukt wird aber aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert und so tritt sofort eine Sättigung ein. Die Umsetzung wird zweckmäßig wie folgt durchgeführt. Das als Ausgangsstoff eingesetzte Vincanol [Formel II, bei welcher A ^ B eine Gruppe der Formel - C - C - (b)
H OH
darstellt] wird mit Ameisensäure, vorteilhaft mit 80%-iger Ameisensäure, versetzt und das Gemisch wird 0,5 his 3 Stunden
- 13 709884/1069
lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in bekannter Weise aufgearbeitet, zum Beispiel in der Weise, daß ein Teil der überschüssigen Ameisensäure unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Eiswasser eingegossen und das Gemisch mit einer verdünnten wäßrigen Lösung einer Base, zum Beispiel mit verdünnter Natronlauge, schwach alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Halogenkohlenwasserstoff, vorteilhaft einem aliphatischen Chlorkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Chloroform, extrahiert wird.
Das erfindungsgemäße Vincan der Formel I ist eine kristalline Verbindung, welche erforderlichenfalls durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden kann. Als Lösungsmittel können für diesen Zweck organische Lösungsmittel vom Äthertyp, zum Beispiel Diäthyläther, verwendet werden.
Die Überführung des Vincanes in die entsprechenden Säureadditionssalze durch Umsetzen mit verschiedenen Säuren wird vorzugsweise in Lösungsmitteln, zum Beispiel aliphatischen Alkoholen, wie Äthanol, durchgeführt. Die erhaltenen Säureadditionssalze sind meistens kristalline gut identifizierbare Substanzen.
Die Überführung des Vincanes in dessen quaternären Vincaniumsalze wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß es in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem niederen aliphatischen Keton, zum Beispiel Aceton, gelöst und die Lösung mit dem Quaternisierungsmittel versetzt wird. Die quaternären Vincaniumsalze sind kristalline Verbindungen mit gut definiertem Schmelzpunkt.
Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens können wie folgt hergestellt worden sein:
-14-709884/1069
Diejenige Verbindung der Formel II, bei welcher A ~ B
H H
I I
eine Gruppe der Formel -C=C- (a) darstellt, das heißt Vincamenin, kann aus Vincaminsäure oder aus Vincanol in der Weise hergestellt worden sein, daß die Vincaminsäure dehydratisiert und decarboxyliert beziehungsweise das Vincanol dehydratisiert wird (vergleiche die gleichzeitig eingereichte deutsche Patentanmeldung entsprechend der deren Priorität begründenden ungarischen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen RI-593 vom 21. Juli 1976).
Diejenige Verbindung der Formel II, bei welcher A 1^ B eine Gruppe der Formel - C - C - (b) darstellt, das
hei * / \ H2
H OH
heißt Vincanol, kann nach der ungarischen Patentschrift 157 687 aus Vincamin durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt worden sein.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Es wurden 2,78 g (0,1 Mol) Vincamenin in 20 cnr absolutem Äthanol gelöst und die Lösung wurde 1,0g des Katalysators 5% Palladium auf Aktivkohle, welcher in 20 cnr Äthanol vorhydriert wurde, zugegossen. In etwa 5 Stunden wurde die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierungsreaktion kam zum Stillstand. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit 3 x 10 cnr absolutem Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft; der erhaltene ölige Rückstand erstarrte beim Stehen im Kühlschrank.
- 15 709884/1069
So wurden 2,8 g (100% der Theorie) rohes Vincan erhalten.
Dieses Rohprodukt konnte aus der 3-fachen Menge Aceton gut umkristallisiert werden. Beim Umkristallisieren aus Aceton wurden als erstes Produkt 1,8 g reines Vincan erhalten; durch Eindampfen der Mutterlauge konnte noch weiteres kristallines Produkt erhalten werden.
Das reine Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 75 bis 76°G und einen [e<J^0-Wert von +2° (1%, in Chloroform).
Beispiel 2
Es wurde 1,0 g nach Beispiel 1 hergestellte Vincanbase in 5 cnr Äther gelöst und mit einer äthanolischen Lösung von 0, 13 g Salzsäure versetzt. Durch Zugabe von 40 cnr Ä'ther wurde das Vincanhydrochlorid aus dem Reaktionsgemisch gefällt.
Ausbeute: 1,1 g. Schmelzpunkt: 246 bis 24-70C. Analyse:
.^H24N2 . HCl
berechnet: C » 72,02%, H » 7,94·%, N = 9,83%; gefunden: C - 72,15%, H- 7,93%, N » 9,10%.
Beispiel
Es wurden 1,4-7 g (0,005 Mol) Vincanol in 8 g 80%-iger Ameisensäure 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde der Säureüberschuß unter Vakuum teilweise abgedampft und der Rückstand in Eiswasser eingegossen. Die
- 16 709884/1069
y -
erhaltene Lösung wurde mit einer wäßrigen η Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 8 bis 9 eingestellt und dann 4- bis 5-mal mit Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene Dichlormethanlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft.
So wurden 1,20 g öliges Produkt erhalten, welches dann in Aceton gelöst und stehengelassen wurde. Am nächsten Tag wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit wenig Äther gewaschen und getrocknet.
So wurde 0,60 g Vinean mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 74°0 erhalten.
Beispiel 4-
Es wurden 1,50 g Vincan in 15 cnr Aceton gelöst und die Lösung wurde mit 5 cnr Methyljodid versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und am nächsten Tag wurden die ausgeschiedenen Kristalle abgetrennt.
So wurden 2,10 g Vincaniummethyljodid mit einem Schmelzpunkt von 268 bis 2700C erhalten.
Beispiel 5
Zur Herstellung von Vincanhydrochlorid als Wirkstoff enthaltenden Tabletten wurden die folgenden Bestandteile eingesetzt:
- 1-7 709884/1069
-2.1- 5 g 2733064
Vincanhydrochlorid 3 g
Gelatine 2 g
Magnesiumstearat 5 g
Talk 40 g
Kartoffelstärke 95 6
Milchzucker
Das Vincanhydrochlorid wurde mit £ der Kartoffelstärkemenge und mit der ganzen Menge des Milchzuckers vermischt und das homogene Gemisch wurde mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine verknetet, granuliert und getrocknet. Das trockene Granulat wurde mit dem Talk, dem restlichen Teil der Kartoffelstärke und dem Magnesiumstearat vermischt und aus diesem Gemisch wurden 1 000 Tabletten von je 150 mg gepreßt. Die Tabletten konnten zur Erleichterung der Dosierung mit Teilkerben versehen werden.
Patentansprüche
709884/1069

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Vincan der Formel
    sowie seine Säureadditionssalze und quaternären Vincaniumsalze.
    2.) Vincanhydrochlorid.
    3») Vincaniummethyljodid.
    4·.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt nn 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen und gegebenenfalls bekannten anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
    5.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man
    - 19 -
    709884/1060
    eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    worin A ^ B eine Gruppe der Formel
    H H
    oder - C - C -
    H.
    OH
    darstellt,
    reduziert beziehungsweise einer reduktiven Dehydratisierung unterwirft, worauf man gegebenenfalls das erhaltene Vincan der Formel I in ein Säureadditionssalz oder quaternäres Vincaniumsalz überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Säureadditionssalz des Vincanes der Formel I in die freie Vincanbase der
    - 20 -
    709884/1069
    Formel I und/oder in ein anderes Säureadditionssalz oder über die erstere in ein quaternäres Vincaniumsalz überführt.
    6.) Verfahren nach Anspruch 5? dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel II diejenige, bei welcher
    H H
    I I
    I I
    Ai^B eine Gruppe der Formel -G = C- (a) darstellt, reduziert.
    7·) Verfahren nach Anspruch $ oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchführt.
    8.) Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator einen Metallkatalysator, insbesondere Palladium auf Aktivkohle, verwendet.
    9·) Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel II diejenige, bei welcher A^B eine Gruppe der Formel -C-C- (b)
    H OH darstellt, der reduktiven Dehydratisierung unterwirft.
    10.) Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man die reduktive Dehydratisierung mit Hilfe eines chemischen dehydratisierenden Reduktionsmittels durchführt .
    H.) Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als chemisches dehydratisierendes Reduktionsmittel Ameisensäure verwendet.
    - 21 7 CJ '.'i ■> H L I 1 Π 6 9
    12.) Verfahren nach Anspruch 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die überführung des Vincanes der Formel I in ein Säureadditionssalz mit einer anorgani-■ sehen Säure, insbesondere Salzsäure, durchführt.
    13.) Verfahren nach Anspruch 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Überführung des Vincanes der Formel I in ein quaternäres Vincaniumsalz mit einem Alkylhalogenid mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyljodid, durchführt.
    70 9.8 84/1069
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