DE2935684A1 - 2-bromergosinin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

2-bromergosinin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
DE2935684A1
DE2935684A1 DE19792935684 DE2935684A DE2935684A1 DE 2935684 A1 DE2935684 A1 DE 2935684A1 DE 19792935684 DE19792935684 DE 19792935684 DE 2935684 A DE2935684 A DE 2935684A DE 2935684 A1 DE2935684 A1 DE 2935684A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid addition
addition salts
bromergosinine
bromogosinine
physiologically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19792935684
Other languages
English (en)
Inventor
Nebojsa Dr Djordjevic
Anton Lavric
Rudolf Dipl Ing Rucman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lek Pharmaceuticals dd
Original Assignee
Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd filed Critical Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Publication of DE2935684A1 publication Critical patent/DE2935684A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
    • H01J61/00—Gas-discharge or vapour-discharge lamps
    • H01J61/02—Details
    • H01J61/54—Igniting arrangements, e.g. promoting ionisation for starting
    • H01J61/541—Igniting arrangements, e.g. promoting ionisation for starting using a bimetal switch
    • H01J61/544—Igniting arrangements, e.g. promoting ionisation for starting using a bimetal switch and an auxiliary electrode outside the vessel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE MOLLER-BOn= · u
SCHÖN · HSRTiIL 8 MÜNCHEN 85- SSSSSHTSTfl. 4 TEL. (089)474003 -TSuSJs $-2
-3-
L 1203
2-BROMERGOSININ UND SEIlTE SKUBEADDITIONSSALZE, ITSEB1IHHM ZU DEHEN HERSTELLUNG SOWIE DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft das neue 2-Bromergosinin und seine physiologisch verträglichen Säureadcfifeionssalze, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung der Hypertension«
Das erfindungsmässige 2-Bromergosinin "besitzt die Formel
CH3
-Br
und das Verfahren zu seiner Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass der Alkaloid Ergosinin der Formel
in 2-Stellung selektiv bromiert wird.
030010/0933
—■£> -
Die selektive Bromierung wird z.B. mit Dioxandibromid, N-Br omverb indungen, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, H-Bromphtalimid und N-Bromcaprolactam Cfür ähnliche Alkaloide ist das in Troxler, F. und Hofmann, A., HeIv. Chim. Acta, 40, 2160 (1957) und DE-OS 1 926 045 beschrieben] oder mit Pyrrolidon-(2*)-hydrotribromid (DE-OS 2 752 532) durchgeführt.
Mit N-Bromverbindungen und mit Dioxan-dibromid werden niedrige Ausbeuten erzielt. Auch für die Alkaloide verwandter Struktur sind aus der Literatur Ausbeuten von nur 30 bis 38 % bekannt [Schneider, H.E. et al., Experientia, *£, 1412 (1977)3-
Bei der Umsetzung entstehen durch Epimerisieren aus 2-Bromergosinin über die Eralverbindung als Nebenprodukte 2-Bromergosin und höher broiaierte Verbindungen.
Die Epimerisierungsreaktion verläuft natürlich auch in der entgegengesetzten Richtung. Somit ist es in analoger Weise möglich, bei der Bromierung von Ergosin, besonders bei einer nicht richtigen Durchführung der Hauptreaktion (zu hohe Temperaturen und zu lange Manipulationszeiten) als Nebenprodukt 2-Bromergosinin zu erhalten.
Ein günstiger Reaktionsverlauf bei der Bromierung von Epgosinin wird jedoch durch die Verwendung von Pyrrolidon-(2)-hydx'otribromid erzielt. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in inerter Atmosphäre durchgeführt.
Pyrrolidon-^ 2)-hydrotribromid wird in einer Menge von 1,2 bis 1,8 Mol je Mol Ergosinin eingesetzt. Als Losungsmittel werden bei der Umsetzung cyclische Xther, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyrane oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, eingesetzt. Die Bromierung wird bei Raumtemperatur in einer inerten Atmosphäre und unter Rühren durch Versetzen der Ergosininlösung mit dem Bromierungsmittel^Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid,
030010/0933
gelöst in demselben Lösungsmittel, durchgeführt. Die Umsetzung ist innerhalb einiger Minuten beendet. Das überschüssige Bromierung-smittel wird dann durch Zugabe von Aceton und Ammoniumhydroxyd desaktiviert, so dass es bei der Isolierung der erfindungsmässigen Verbindung nicht stört.
Es sei bemerkt, dass sich beim erfindungsmässigen Bromierungsverfahren mit Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid die Zugabe von Radikalinitiator, die für das in der bereits erwähnten J£-OS 2 752 532 beschriebene Verfahren erforderlich ist, erübrigt.
Der Ausgangsstoff Ergosinin ist eine bekannte natürliche Verbindung. Es kann auf bekannte Weise durch Isomerisierung aus dem Alkaloid Ergosin hergestellt werden. Die Bromierungsmittel sind entweder handelsübliche Reagenzien oder werden nach an sich bekanntmVerfahren hergestellt.
2-Bromerosinin ist in der Form der freien Base in Wasser nur schwer löslich und als solches für die therapeutische Verwendung ungeeignet. Aus diesem Grunde wird es in ein Säureadditionssalz mit einer physiologisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure überführt. Zu diesem Zweck können z.B. Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure viel ähnliche anorganiche Säuren sowie nicht toxische organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Chlorbenzoesäure, Nitrobenzoesäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, A*thansulfonsäure, Propansulfonsäure, Naphtalin-1-sulfonsäure, lT^htalin-2-sulfonsäure und andere ähnliche Säuren verwendet werden.
Das erfindungsmässige 2-Bromergosinin und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen pharmakologische Eingenschaften, die im folgenden beschrieben sind.
030010/0933
Das steht im Gegensatz zur allgemeinen, jedoch ungenügend überprüften Meinung, dass rechtsdrehende Ergot-Alkaloide biologisch praktisch unwirksam sind (Berde., B. und Schild, H.O., Ergot Alkaloids and Related Compounds, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-Hew York 1978, Seite 2).
2-Bromergosinin weist einige pharmakologische Eigenschaften (Blutdruckerhöhung bei Spinalratten, positive inotrope Wirkung, mydriatische Wirkung) auf, die weniger ausgeprägt sind.
Die grundlegenden Angaben von pharHakologischer Bedeutung für 2-Bromergosinin sind wie folgt:
- LDcQ liegt über der Grenze der akuten Toxizität linksdrehender Ergot-Alkaloide und deren Derivate,
- 2-Bromergosinin bewirkt eine Blutdrucksenkung bei nicht narkotisierten, spontan hypertensiven Ratten.
1. Akute Toxizität
Die mittlere lethale Dosis LDcn bei intraperitonealer Applikation wurde an männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 18 bis 25 g bestimmt. Das Volumen der injizierten Lösung betrug 0,01 ml/g Körpergewicht. In der Tabelle 1 sind akute Toxizitäten von 2-Bromergosinin-methansulfonat, verglichen mit Ergosin, bei intraperitocoaler Applikation nach 24 Stunden zusammengefasst.
Tabelle 1
Substanz 50
2-Bromergosinin-methansulfonat 400,0x 2-Bromergosin-methansulfonat 341,8 (323,1-361,6)** Ergosin-methansulfonat 206,3 (158,2-268,9)**
030010/0933 copy
Ä ermittelt nach der Methode von Körber, G., Arch. exp. Path. Pharmakol., 162, 480 (1931),
301 ermittelt nach der Methode von Litchfield, J. und Wilcoxon, F. J Pharmacol, exp. Therap., ^6, 99 (1949).
Aus den in der Tabelle 1 dargestellten Ergebnissen geht hervor, dass 2-Bromergosinin-methansulfonat im Vergleich zu den linksdrehenden Ergot-Alkaloiden für Mäuse weniger toxisch ist.
2. Wirkung auf den arteriellen Druck bei spontan hypertensiven Ratten (SHP)
In diesem Versuch wurden Gruppen von je 10 spontan hypertensiven Okamoto Aoki F„-Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Korpergewicht von 200-240 g verwendet. 2-Bromergosinin-methansulfonat in einer Dosis von 50 mcg/kg Körpergewicht und Ergosin-methansulfonat in einer Dosis von I50 mcg/kg Körpergewicht wurden jeden zweiten Tag intraperitoneal appliziert und der systolische Blutdruck wurde mit Hilfe der plethysmographischen Methode am Rattenschwanz ermittelt [Okamoto, K. \md Aoki, I. , Jap. Circulat. J1., 2£, 282 (1963)3.
Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2
Systolischer Blutdruck in mm Hg
Verbindung Ver«niehs- 3^1
versucns ρ ^, >- „ «in mfi _
be cc inn -»-as
2-Bromergo sinin-
methansulfonat 185 170 152 143 140
Ergosin-aethansulfonat 188 183 178 176 175
Aus den Versuchs er gebnis sen geht hervor, dass 2-Bromergosininmethansulfonat allmählich eine Senkung des systolischen Blutdrucks bewirkt. Ergosin übte auf den systolischen Blutdruck bei SHP keine Wirkung aus.
030010/0933 copy
Augrund der pharmakologischen Eigenschaften wurde festgestellt, dass 2-Bromergosinin eine hypotensive Wirkung besitzt, wie es aus den Versuchen mit spontan hypertensxven Hatten ersichtlich ist. Aufgrund dieser Eigenschaft kann 2-Bromergosinin zur Behandlung von arterieller Hypertension verwendet werden.
2-Bromergosinin in Form einer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze kann als Arzneimittel zur enteralen und parenteralen Anwendung eingesetzt werden. Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen werden die üblichen anorganischen und organischen Hilfsmittel zugesetzt. Für Tabletten und Dragees werden z.B. Laktose, Stärke, Talk, Stearate udgl., für Lösungen und Suspensionen z.B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, pflanzliche öle udgl., für Suppositorien z.B. natürliche öle, gehärtete öle und Wachse zugesetzt. Die Zubereitungen können ferner geeignete Konservierungsmittel, Stabilisatoren, oberflächenaktive Stoffe, Löslichkeitsvermittler, Süsstoffe sowie Farbstoffe enthalten.
Eine geeignete Dosis für 2-Bromergosinin in Form seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze beträgt für die intravenöse Applikation 0,01-0,05 mgAg Körpergewicht/ Tag, für die perorale Applikation 0,1-0,5 mgAg Körpergewicht/ Tag, berechnet auf reines 2-Bromergosinin.
Die Erfindung wird durch die folgenden, in keiner Weise einschränkenden Beispiele, näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5 »48 g (10 mMol) Ergosinin in 250 ml Dioxan wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre mit einer Lösung von 2,5 g (12,9 mMol) N-Bromsuccinimid in 50 Dioxan versetzt. Man lässt 1,5 Stunden bei 600C reagieren. Das Eeaktionsgemisch wird dann im Vakuum getrocknet. Der Trockenrückstand wird in einem Scheidetrichter zwischen 150 ml einer 2 η wässrigen Natriumcarbonatlösung und 250 ml Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wird noch zweimal
030010/0933
mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte werden vereinigt und in Vakuum getrocknet. Der Trockenrückstand wird in JO ml Methylenchlorid, welches 0,1 % Äthanol enthält, gelöst und über einer mit 800 g neutralen Aluminiumoxyd (Aktivität II bis III nach Brockmann) gefüllten Säule chromatographiert. Es wird mit Methylenchlorid, das 0,1 % Äthanol enthält, eluiert· In den ersten Fraktionen werden 2,11 g (33,7 % d.Th.) reines 2-Bromergosinin erhalten. Weiteres Eluieren mit Methylenehlorid, das 0,2 % Äthanol enthält, ergibt 0,67 g Trockensubstanz, 2-Bromergosin. 2-Bromeigasinin hat einen Smp. von 188-191°C und besitzt eine spezifische Drehung Ca]^0= +402° (c « 1, CHGl3).
Elementaranalyse für C50H56F5O5Br (626,55)
C H N Br gef.: 57,59 5,94 11,01 12,68 % ber.: 57,51 5,79 11,18 12^73 &
Beispiel 2
Eine Lösung von 5»48 g (10 mMol) Ergosinin in 200 ml Dioxan wird unter Kühren bei Baumtemperatur in einer inerten Atmosphäre mit einer Lösung von 7,44 g (I5 mMol) Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid in I5OO ml Dioxan versetzt. Die Reaktion ist innerhalb 5 Minuten beendet. Dann wird das Heaktiontjgemisch mil 500 ml Aceton und 20 ml konz. Ammoniumhydroxyd versetzt. Das E eaktionsgemisch wird im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird analog wie im Beispiel 1 durch Verteilen zwischen einer wässrigen und einer organischen Phase und Säulenchromatographie gereinigt. Es werden 3,75 g (59,5 % d.Th.) 2-Bromergosinin, welches dieselben Eigenschaften wie im Beispiel 1 aufweist, erhalten.
Beispiel 3
6,26 g (10 mMol) 2-Bromergosinin werden in 100 ml Äthanol, das 1,057 g (11 mMol) Methansulfonsaure enthält, gelöst und unter Rühren langsam in 1000 ml abs. Diäthyläther gegossen.
030010/0933
Nach Filtration und Trocknen des Niederschlags werden 7,15 S (99 % d.Th.) 2-Bromersosinin-methansulfonat erhalten. Die Verbindung ist in Wasser gut löslich und schmilzt bei 190°C (Zers·)·
Elementaranalyse für C31H^0N5OgBrS (722,66)
C H N Br
gef.: 51,57 5,54- 9,61 11,05%
ber.: 51,52 5,58 9,69 11,06 %
Beispiel 4· mg/Tablette
Tabletten 25
Zusammensetzung 225
2-Bromergo sinin-methansulfonat 25
Laktose 13
Stärke 10
Talk 2
Traganth
Magnesiumstearat
zusammen 300 mg
Der Wirkstoff v/ird nach Standardmethoden mit den übrigen Bestandteilen vermischt, granuliert und zu Tabletten verpresst·
Beispiel 5
Kapseln
Zusammensetzung mg/Kapsel
2-Bromergosinin-methansulfonat 25 Laktose 275
zusammen 300 mg
Der Wirkstoff wird nach Standardmethoden mit Laktose vermischt und in Kapseln abgefüllt.
030010/0933
Beispiel 6 zusammen Gewicht in mg
In.i ektionslösunK 1,00
Zusammensetzung 1,50
2-Bromergosinin-methansulfonat 5,50
Natriumcarboxymethylcellulose 3,20
Polyvinylpyrrol idon 0,01
Lecithin α. s*
Benzylalcohol ad 1 al
Puffer 1 ml
"bidestilliertes Wasser
Die Lösung wird mit Staxxdardmethodexx hergestellt, sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
030010/0933

Claims (4)

M ULLUR-BORiJ · IiKTIFKL Still ON · II KRTHL PA V K W TA N Ύ/A L T E DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWALTVON 1927-1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN, DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL, DIPL.-PHYS. ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT MANDATAIRES AGREES PRES L1OFFICE EUROPEEN DES BREVETS D/Ba - L 1203 2A. OKT. 1979 LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, n.sol.o. Celovska 135 61000 Ljubljana Jugoslawien. 2-Bromergosinin und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel Patentansprüche
1. 2-Bromergosinin der Formel
030010/0933
MÜNCHEN 86. SIEBERTSTR. 4 · POB 860720 · KABEL: MUEBOPAT · TEL. {089) 474005 · TELECOPIER XEROX 400 · TELEX 5-24285
NACHGERgICHT j
und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Bromergosinin der Formel I nach Anspruch 1 und seinen physiologische verträglichen Säureadditonssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß Ergosinin selektiv in 2-Stellung bromiert wird und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in sein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt wird.
3. Arzneimittel zur Behandlung von arterieller Hypertension, dadurch gekennzeichnet, daß es eine pharmakologisch wirksame Menge an 2-Bromergosinin der Formel I nach Anspruch 1 oder seinem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz enthält.
4. Verwendung von 2-Bromergosinin oder einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 3.
030010/0933
DE19792935684 1978-09-04 1979-09-04 2-bromergosinin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel Pending DE2935684A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU2098/78A YU40533B (en) 1978-09-04 1978-09-04 Process for preparing 2-bromoergosinine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2935684A1 true DE2935684A1 (de) 1980-03-06

Family

ID=25556840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792935684 Pending DE2935684A1 (de) 1978-09-04 1979-09-04 2-bromergosinin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS5535095A (de)
DE (1) DE2935684A1 (de)
FR (1) FR2434814A1 (de)
GB (1) GB2030139A (de)
YU (1) YU40533B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4713457A (en) * 1985-02-21 1987-12-15 Maruko Seiyaku Co., Ltd. Ergoline derivatives and acid addition salts thereof

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8204733A1 (es) * 1981-07-23 1982-05-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de 2-bromo-alfa-ergocriptina
GB8426922D0 (en) * 1984-10-24 1984-11-28 Sandoz Ltd Galenic formulation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4713457A (en) * 1985-02-21 1987-12-15 Maruko Seiyaku Co., Ltd. Ergoline derivatives and acid addition salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
YU40533B (en) 1986-02-28
FR2434814A1 (fr) 1980-03-28
JPS5535095A (en) 1980-03-11
GB2030139A (en) 1980-04-02
YU209878A (en) 1983-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1926045C3 (de) 2-Brom-oc-ergokryptin
DE3429830A1 (de) Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
DE2238540B2 (de) N-(d-6-methyl-8-isoergolin-i-yl)- n', n'-diaethylharnstoff, dessen salze, deren herstellung sowie arzneimittel
EP0001115A2 (de) 2-Bromergosin und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Heilmittel
DE2124640C2 (de) 1-Methyl-9,10-dihydrolysergyl-omega-nitro-L-argininol sowie seine Salze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1914571A1 (de) L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan-Verbindungen und ihre Herstellung
DD218349A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-tert.-butylamino-3-chlorpropiophenonmaleat
DE2807643A1 (de) Neue derivate des 20,21-dinoreburnamenins, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
AT391320B (de) Piperazincarbonsaeure, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2113866C3 (de) (+-)-12-Oxo-2,3,5,6,12,13,13a,13boctahydro-1H-indolo[3,2,1-d,e]pyrido[3,2,1-i,j][1,5]naphthyridin, dessen Enantiomere und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimitel
DE3326724A1 (de) In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE2935684A1 (de) 2-bromergosinin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE2822751A1 (de) Cyclopentanderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
CH617197A5 (de)
DE2935685C2 (de) 2-Brom-9,10-dihydroergosin und seine Säureadditonssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE2166662C3 (de) Dibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP1270576B1 (de) 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0665014A1 (de) 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen mit anti-arrhythmischer Wirkung
DE2436721A1 (de) 2,2-disubstituierte benzodioxol- aether
DE2002107A1 (de) Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE3028927A1 (de) Mittel, welche azoverbindungen enthalten
DE2803255A1 (de) Neue ergolin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH641185A5 (de) Saeureadditionssalze rechtsdrehender ergot-alkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE2733064A1 (de) Vincan und seine saeureadditionssalze und quaternaeren vincaniumsalze, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
AT354647B (de) Verfahren zur herstellung eines neuen 6-methyl- 8-(substituierten)methylergolins und seiner saeureadditionssalze

Legal Events

Date Code Title Description
OAP Request for examination filed
OD Request for examination
OHN Withdrawal