DE2935684A1 - 2-bromergosinin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

2-bromergosinin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

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DE2935684A1 DE19792935684 DE2935684A DE2935684A1 DE 2935684 A1 DE2935684 A1 DE 2935684A1 DE 19792935684 DE19792935684 DE 19792935684 DE 2935684 A DE2935684 A DE 2935684A DE 2935684 A1 DE2935684 A1 DE 2935684A1
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Description

PATENTANWÄLTE MOLLER-BOn= · u
SCHÖN · HSRTiIL 8 MÜNCHEN 85- SSSSSHTSTfl. 4 TEL. (089)474003 -TSuSJs $-2
-3-
L 1203
2-BROMERGOSININ UND SEIlTE SKUBEADDITIONSSALZE, ITSEB1IHHM ZU DEHEN HERSTELLUNG SOWIE DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft das neue 2-Bromergosinin und seine physiologisch verträglichen Säureadcfifeionssalze, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung der Hypertension«
Das erfindungsmässige 2-Bromergosinin "besitzt die Formel
CH3
-Br
und das Verfahren zu seiner Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass der Alkaloid Ergosinin der Formel
in 2-Stellung selektiv bromiert wird.
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—■£> -
Die selektive Bromierung wird z.B. mit Dioxandibromid, N-Br omverb indungen, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, H-Bromphtalimid und N-Bromcaprolactam Cfür ähnliche Alkaloide ist das in Troxler, F. und Hofmann, A., HeIv. Chim. Acta, 40, 2160 (1957) und DE-OS 1 926 045 beschrieben] oder mit Pyrrolidon-(2*)-hydrotribromid (DE-OS 2 752 532) durchgeführt.
Mit N-Bromverbindungen und mit Dioxan-dibromid werden niedrige Ausbeuten erzielt. Auch für die Alkaloide verwandter Struktur sind aus der Literatur Ausbeuten von nur 30 bis 38 % bekannt [Schneider, H.E. et al., Experientia, *£, 1412 (1977)3-
Bei der Umsetzung entstehen durch Epimerisieren aus 2-Bromergosinin über die Eralverbindung als Nebenprodukte 2-Bromergosin und höher broiaierte Verbindungen.
Die Epimerisierungsreaktion verläuft natürlich auch in der entgegengesetzten Richtung. Somit ist es in analoger Weise möglich, bei der Bromierung von Ergosin, besonders bei einer nicht richtigen Durchführung der Hauptreaktion (zu hohe Temperaturen und zu lange Manipulationszeiten) als Nebenprodukt 2-Bromergosinin zu erhalten.
Ein günstiger Reaktionsverlauf bei der Bromierung von Epgosinin wird jedoch durch die Verwendung von Pyrrolidon-(2)-hydx'otribromid erzielt. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in inerter Atmosphäre durchgeführt.
Pyrrolidon-^ 2)-hydrotribromid wird in einer Menge von 1,2 bis 1,8 Mol je Mol Ergosinin eingesetzt. Als Losungsmittel werden bei der Umsetzung cyclische Xther, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyrane oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid, eingesetzt. Die Bromierung wird bei Raumtemperatur in einer inerten Atmosphäre und unter Rühren durch Versetzen der Ergosininlösung mit dem Bromierungsmittel^Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid,
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gelöst in demselben Lösungsmittel, durchgeführt. Die Umsetzung ist innerhalb einiger Minuten beendet. Das überschüssige Bromierung-smittel wird dann durch Zugabe von Aceton und Ammoniumhydroxyd desaktiviert, so dass es bei der Isolierung der erfindungsmässigen Verbindung nicht stört.
Es sei bemerkt, dass sich beim erfindungsmässigen Bromierungsverfahren mit Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid die Zugabe von Radikalinitiator, die für das in der bereits erwähnten J£-OS 2 752 532 beschriebene Verfahren erforderlich ist, erübrigt.
Der Ausgangsstoff Ergosinin ist eine bekannte natürliche Verbindung. Es kann auf bekannte Weise durch Isomerisierung aus dem Alkaloid Ergosin hergestellt werden. Die Bromierungsmittel sind entweder handelsübliche Reagenzien oder werden nach an sich bekanntmVerfahren hergestellt.
2-Bromerosinin ist in der Form der freien Base in Wasser nur schwer löslich und als solches für die therapeutische Verwendung ungeeignet. Aus diesem Grunde wird es in ein Säureadditionssalz mit einer physiologisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure überführt. Zu diesem Zweck können z.B. Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure viel ähnliche anorganiche Säuren sowie nicht toxische organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Chlorbenzoesäure, Nitrobenzoesäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, A*thansulfonsäure, Propansulfonsäure, Naphtalin-1-sulfonsäure, lT^htalin-2-sulfonsäure und andere ähnliche Säuren verwendet werden.
Das erfindungsmässige 2-Bromergosinin und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen pharmakologische Eingenschaften, die im folgenden beschrieben sind.
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Das steht im Gegensatz zur allgemeinen, jedoch ungenügend überprüften Meinung, dass rechtsdrehende Ergot-Alkaloide biologisch praktisch unwirksam sind (Berde., B. und Schild, H.O., Ergot Alkaloids and Related Compounds, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-Hew York 1978, Seite 2).
2-Bromergosinin weist einige pharmakologische Eigenschaften (Blutdruckerhöhung bei Spinalratten, positive inotrope Wirkung, mydriatische Wirkung) auf, die weniger ausgeprägt sind.
Die grundlegenden Angaben von pharHakologischer Bedeutung für 2-Bromergosinin sind wie folgt:
- LDcQ liegt über der Grenze der akuten Toxizität linksdrehender Ergot-Alkaloide und deren Derivate,
- 2-Bromergosinin bewirkt eine Blutdrucksenkung bei nicht narkotisierten, spontan hypertensiven Ratten.
1. Akute Toxizität
Die mittlere lethale Dosis LDcn bei intraperitonealer Applikation wurde an männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 18 bis 25 g bestimmt. Das Volumen der injizierten Lösung betrug 0,01 ml/g Körpergewicht. In der Tabelle 1 sind akute Toxizitäten von 2-Bromergosinin-methansulfonat, verglichen mit Ergosin, bei intraperitocoaler Applikation nach 24 Stunden zusammengefasst.
Tabelle 1
Substanz 50
2-Bromergosinin-methansulfonat 400,0x 2-Bromergosin-methansulfonat 341,8 (323,1-361,6)** Ergosin-methansulfonat 206,3 (158,2-268,9)**
030010/0933 copy
Ä ermittelt nach der Methode von Körber, G., Arch. exp. Path. Pharmakol., 162, 480 (1931),
301 ermittelt nach der Methode von Litchfield, J. und Wilcoxon, F. J Pharmacol, exp. Therap., ^6, 99 (1949).
Aus den in der Tabelle 1 dargestellten Ergebnissen geht hervor, dass 2-Bromergosinin-methansulfonat im Vergleich zu den linksdrehenden Ergot-Alkaloiden für Mäuse weniger toxisch ist.
2. Wirkung auf den arteriellen Druck bei spontan hypertensiven Ratten (SHP)
In diesem Versuch wurden Gruppen von je 10 spontan hypertensiven Okamoto Aoki F„-Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Korpergewicht von 200-240 g verwendet. 2-Bromergosinin-methansulfonat in einer Dosis von 50 mcg/kg Körpergewicht und Ergosin-methansulfonat in einer Dosis von I50 mcg/kg Körpergewicht wurden jeden zweiten Tag intraperitoneal appliziert und der systolische Blutdruck wurde mit Hilfe der plethysmographischen Methode am Rattenschwanz ermittelt [Okamoto, K. \md Aoki, I. , Jap. Circulat. J1., 2£, 282 (1963)3.
Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2
Systolischer Blutdruck in mm Hg
Verbindung Ver«niehs- 3^1
versucns ρ ^, >- „ «in mfi _
be cc inn -»-as
2-Bromergo sinin-
methansulfonat 185 170 152 143 140
Ergosin-aethansulfonat 188 183 178 176 175
Aus den Versuchs er gebnis sen geht hervor, dass 2-Bromergosininmethansulfonat allmählich eine Senkung des systolischen Blutdrucks bewirkt. Ergosin übte auf den systolischen Blutdruck bei SHP keine Wirkung aus.
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Augrund der pharmakologischen Eigenschaften wurde festgestellt, dass 2-Bromergosinin eine hypotensive Wirkung besitzt, wie es aus den Versuchen mit spontan hypertensxven Hatten ersichtlich ist. Aufgrund dieser Eigenschaft kann 2-Bromergosinin zur Behandlung von arterieller Hypertension verwendet werden.
2-Bromergosinin in Form einer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze kann als Arzneimittel zur enteralen und parenteralen Anwendung eingesetzt werden. Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen werden die üblichen anorganischen und organischen Hilfsmittel zugesetzt. Für Tabletten und Dragees werden z.B. Laktose, Stärke, Talk, Stearate udgl., für Lösungen und Suspensionen z.B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, pflanzliche öle udgl., für Suppositorien z.B. natürliche öle, gehärtete öle und Wachse zugesetzt. Die Zubereitungen können ferner geeignete Konservierungsmittel, Stabilisatoren, oberflächenaktive Stoffe, Löslichkeitsvermittler, Süsstoffe sowie Farbstoffe enthalten.
Eine geeignete Dosis für 2-Bromergosinin in Form seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze beträgt für die intravenöse Applikation 0,01-0,05 mgAg Körpergewicht/ Tag, für die perorale Applikation 0,1-0,5 mgAg Körpergewicht/ Tag, berechnet auf reines 2-Bromergosinin.
Die Erfindung wird durch die folgenden, in keiner Weise einschränkenden Beispiele, näher erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5 »48 g (10 mMol) Ergosinin in 250 ml Dioxan wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre mit einer Lösung von 2,5 g (12,9 mMol) N-Bromsuccinimid in 50 Dioxan versetzt. Man lässt 1,5 Stunden bei 600C reagieren. Das Eeaktionsgemisch wird dann im Vakuum getrocknet. Der Trockenrückstand wird in einem Scheidetrichter zwischen 150 ml einer 2 η wässrigen Natriumcarbonatlösung und 250 ml Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wird noch zweimal
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mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte werden vereinigt und in Vakuum getrocknet. Der Trockenrückstand wird in JO ml Methylenchlorid, welches 0,1 % Äthanol enthält, gelöst und über einer mit 800 g neutralen Aluminiumoxyd (Aktivität II bis III nach Brockmann) gefüllten Säule chromatographiert. Es wird mit Methylenchlorid, das 0,1 % Äthanol enthält, eluiert· In den ersten Fraktionen werden 2,11 g (33,7 % d.Th.) reines 2-Bromergosinin erhalten. Weiteres Eluieren mit Methylenehlorid, das 0,2 % Äthanol enthält, ergibt 0,67 g Trockensubstanz, 2-Bromergosin. 2-Bromeigasinin hat einen Smp. von 188-191°C und besitzt eine spezifische Drehung Ca]^0= +402° (c « 1, CHGl3).
Elementaranalyse für C50H56F5O5Br (626,55)
C H N Br gef.: 57,59 5,94 11,01 12,68 % ber.: 57,51 5,79 11,18 12^73 &
Beispiel 2
Eine Lösung von 5»48 g (10 mMol) Ergosinin in 200 ml Dioxan wird unter Kühren bei Baumtemperatur in einer inerten Atmosphäre mit einer Lösung von 7,44 g (I5 mMol) Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid in I5OO ml Dioxan versetzt. Die Reaktion ist innerhalb 5 Minuten beendet. Dann wird das Heaktiontjgemisch mil 500 ml Aceton und 20 ml konz. Ammoniumhydroxyd versetzt. Das E eaktionsgemisch wird im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird analog wie im Beispiel 1 durch Verteilen zwischen einer wässrigen und einer organischen Phase und Säulenchromatographie gereinigt. Es werden 3,75 g (59,5 % d.Th.) 2-Bromergosinin, welches dieselben Eigenschaften wie im Beispiel 1 aufweist, erhalten.
Beispiel 3
6,26 g (10 mMol) 2-Bromergosinin werden in 100 ml Äthanol, das 1,057 g (11 mMol) Methansulfonsaure enthält, gelöst und unter Rühren langsam in 1000 ml abs. Diäthyläther gegossen.
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Nach Filtration und Trocknen des Niederschlags werden 7,15 S (99 % d.Th.) 2-Bromersosinin-methansulfonat erhalten. Die Verbindung ist in Wasser gut löslich und schmilzt bei 190°C (Zers·)·
Elementaranalyse für C31H^0N5OgBrS (722,66)
C H N Br
gef.: 51,57 5,54- 9,61 11,05%
ber.: 51,52 5,58 9,69 11,06 %
Beispiel 4· mg/Tablette
Tabletten 25
Zusammensetzung 225
2-Bromergo sinin-methansulfonat 25
Laktose 13
Stärke 10
Talk 2
Traganth
Magnesiumstearat
zusammen 300 mg
Der Wirkstoff v/ird nach Standardmethoden mit den übrigen Bestandteilen vermischt, granuliert und zu Tabletten verpresst·
Beispiel 5
Kapseln
Zusammensetzung mg/Kapsel
2-Bromergosinin-methansulfonat 25 Laktose 275
zusammen 300 mg
Der Wirkstoff wird nach Standardmethoden mit Laktose vermischt und in Kapseln abgefüllt.
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Beispiel 6 zusammen Gewicht in mg
In.i ektionslösunK 1,00
Zusammensetzung 1,50
2-Bromergosinin-methansulfonat 5,50
Natriumcarboxymethylcellulose 3,20
Polyvinylpyrrol idon 0,01
Lecithin α. s*
Benzylalcohol ad 1 al
Puffer 1 ml
"bidestilliertes Wasser
Die Lösung wird mit Staxxdardmethodexx hergestellt, sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
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Claims (4)

M ULLUR-BORiJ · IiKTIFKL Still ON · II KRTHL PA V K W TA N Ύ/A L T E DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWALTVON 1927-1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN, DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL, DIPL.-PHYS. ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT MANDATAIRES AGREES PRES L1OFFICE EUROPEEN DES BREVETS D/Ba - L 1203 2A. OKT. 1979 LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, n.sol.o. Celovska 135 61000 Ljubljana Jugoslawien. 2-Bromergosinin und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel Patentansprüche
1. 2-Bromergosinin der Formel
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MÜNCHEN 86. SIEBERTSTR. 4 · POB 860720 · KABEL: MUEBOPAT · TEL. {089) 474005 · TELECOPIER XEROX 400 · TELEX 5-24285
NACHGERgICHT j
und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Bromergosinin der Formel I nach Anspruch 1 und seinen physiologische verträglichen Säureadditonssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß Ergosinin selektiv in 2-Stellung bromiert wird und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in sein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt wird.
3. Arzneimittel zur Behandlung von arterieller Hypertension, dadurch gekennzeichnet, daß es eine pharmakologisch wirksame Menge an 2-Bromergosinin der Formel I nach Anspruch 1 oder seinem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz enthält.
4. Verwendung von 2-Bromergosinin oder einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 3.
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DE19792935684 1978-09-04 1979-09-04 2-bromergosinin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel Pending DE2935684A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4713457A (en) * 1985-02-21 1987-12-15 Maruko Seiyaku Co., Ltd. Ergoline derivatives and acid addition salts thereof

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