DE2436721A1 - 2,2-disubstituierte benzodioxol- aether - Google Patents
2,2-disubstituierte benzodioxol- aetherInfo
- Publication number
- DE2436721A1 DE2436721A1 DE2436721A DE2436721A DE2436721A1 DE 2436721 A1 DE2436721 A1 DE 2436721A1 DE 2436721 A DE2436721 A DE 2436721A DE 2436721 A DE2436721 A DE 2436721A DE 2436721 A1 DE2436721 A1 DE 2436721A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- benzodioxole
- pharmaceutically acceptable
- methyl
- acceptable salts
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
PATENTANWÄLTE
θ MÜNCHEN 22 - WIDE ^MAYERSTRASSE
BERLIN : DIPL.-ING. R. MÜLLER-BÖRNER
MÜNCHEN: DIPL.-ING. HANS-H. WEY
Istituto Luso Farmaco d1Italia S.r.l.
Mailand/ Italien
2,2-Disubstituierte Benzodioxol-ither
Die Erfindung betrifft 1,3-Benzodioxolderivate der allgemeinen
Formel
CH2-CH2-X-(CH2)n-Y
(D
wobei R eine niedere Alkylgruppe oder ein Phenylrest ist und
R auch gegebenenfalls mit der ebenfalls in 2-Steilung des Benzodioxolringes stehenden Alkylkette so verbunden ist, dass
ein Spiranderivat mit 6 Kohlenstoffatomen entsteht, wobei
509816/1256
BERLIN: TELEFON (O3O) 8312Ο8Θ
KABEL: PROPINDUS- TELEX O1 84Ο87
MÜNCHEN: TELEFON (088)220888
KABEL: PROPINDUS · TELEX 05 34 344
ferner R1 Wasserstoff, ein oder mehrere Halogenatome, eine
niedere Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder auch ein weiterer
benzolischer Ring ist, der mit dem Benzodioxolsystem zu
einem erweiterten Grundsystem verbunden ist, und wobei
η s 2 oder 3,
X s Sauerstoff oder Schwefel und Y die Gruppe
-N
bedeutet, wobei «NRkR_ eine disubstituierte Aminogruppe ist*
Die Ν,Ν-disubatituierten Aminogruppen können N,N-Dialkylaminogruppen,
beispielsweise Ν,Ν-diinethylamino, N,N-diäthylamino,
Ν,Ν-diiaopropylamino usw. oder Ν,Ν-Alkyleniminogruppen mit
4-5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise 1-Pyrrolidino,
1-Piperidino oder auch N,N-Oxoalkylenimine, in denen das
Alken vorzugsweise k Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise
1-Morpholine, sein«
Von den Benzodioxölderivaten der Formel I, die mindestens eine
basische Gruppe enthalten, können auch pharmazeutisch verwertbare Salze mit anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure. Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
usw. oder mit organischen Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Zitronensäure usw. oder
mit organischen Sulfosäuren, wie Metharisulfonsäure, Äthan-
ORIGlNAL INSPECTED
509816/1256
sulfonsäure, Naphtalin-2-sulfonsäure und anderen erhalten
werden· Entsprechend den zur Salzbildung befähigten Gruppen im Molekül können Einfach- oder Mehrfachsalze gebildet
werden.
Die Erfindung umfasst auch die optisch isomeren Verbindungen,
die auftreten können, wenn R1 verschieden von Wasserstoff
ist.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen lassen sich in
zwei grosse Gruppen unterteilen, nämlich einmal die Benzο-dioxolringschlussreaktionen,
bei welchen entweder gleich das Endprodukt oder ein Zwischenprodukt entsteht, und in jene
Verfahren, bei denen die funktioneilen Gruppen der Zwischenprodukte, auch der wie vorstehend beschriebenen Zwischenprodukte,
in der gewünschten Weise abgewandelt bzw« eingeführt werden.
Verfahren zum Ringschluss von Benzodioxolen sind an sich schon bekannt und bilden den Gegenstand der deutschen
Patentanmeldung F 23 06 289·? (2,2-disubstituierte Benzodioxole)
der Anmelderin· Sie finden auch für die Darstellung der entsprechenden Zwischen- und Endprodukte, die
Gegenstand dieser Anmeldung sind, Verwendung« Nach diesen Verfahren kann der Benzodioxolring dadurch erhalten werden,
dass man ein entsprechendes Brenzcatechinderivat mit einem Ketoalkohol oder einem seiner Ester mit organischen oder
anorganischen Säuren, einem Ketoester oder einem ß-Diketon
mit gerader oder cyclischer Kette, umsetzt. Anstelle von die
Carbonyl gruppe enthaltenden Verbindungen können auch deren
Derivate verwendet werden, wie z.B. Acetale mit aliphatischen Alkoholenff gem. Dichlor- oder Dibroraverbindungen oder Enol-
5098 16/1256
äther und Enamine. Das Brenzcatechin kann durch eines seiner
cyclischen Derivate mit schwefliger Säure oder Kohlensäure ersetzt werden«
Ein anderes Verfahren zur Darstellung besteht darint dass
man das Brenzcatechin oder eines seiner aktiven Derivate mit einer Dibromverbindung der allgemeinen Formel
R-CH - CH - CH0 - X - (CH0) - Rz-•
ι Z 2 η ο
Br Br
in der R, η und X die für Formel (i) angegebene Bedeutung
haben und in welcher Rg eine Hydroxylgruppe oder einer ihrer
reaktiven Ester mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise
Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, oder mit organischen Oxysäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder anorganischen Oxysäuren, beispielsweise Salpetersäure oder Schwefelsäure,
oder schliesslich auch T bedeutet, wobei Y die schon angegebene Bedeutung hat, umsetzt«
Anstelle der Dibromverbindung kann auch ein Bromolefin einer der beiden nachstehenden Formeln
R - C = CH - CH2 - X -
Br
R - CH a C -'CH2 - X - (CH2)
Br
eingesetzt werden«
509816/1256
Der Benzodioxolring kann weiterhin durch Umsetzen des entsprechenden
Bronzeatβchins mit einem Acetylenderivat der
Formel
R-C^C- CH2 - X - (CH2) - R6
in der alle Symbole die bereits angegebene Bedeutung haben,
erhalten werden·
Die mit Hilfe der vorstehend genannten Reaktionen erhaltenen Zwischenprodukte können mit Hilfe der an sich bekannten
Standardverfahren der präparativen organischen Chemie in die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) übergeführt werden*
Xn der nachfolgenden Beschreibung haben die jeweiligen Symbole die bereits festgelegte Bedeutung, insofern es nicht
ausdrücklich anders angegeben ist«
So können beispielsweise die Endprodukte durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
q-QX
wo Z eine Hydroxylgruppe oder einer ihrer aktiven Ester mit
Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. Bromwasserstoffsäure oder
Salzsäure, oder organischen Oxysäuren, wie p-Toluolsulfonsäure,
oder anorganischen Oxysäuren, wie schwefliger Säure oder Schwefelsäure, bedeutet, und einer Verbindung der, Formel
HX - (CH2)n - Y
wobei X Sauerstoff oder Schwefel ist, öder durch Umsetzen
einer Verbindung der Formel
509816/1256
CH2-CH2-OH
mit einem Halogenderivat der Formel
V - <°Vn - *
dargestellt werden«
dargestellt werden«
Die Reaktion erfolgt daduroh, dass die entsprechende Hydroxylverbindung
in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Toluol und anderen, in Gegenwart von metallischem Natrium
oder Na-Hydrid oder ähnlichem, mit dem entsprechenden Halogenderivat
ein bis mehrere Stunden am Rückfluss erwärmt wird.
Gemäae der Erfindung können die gewünschten Endverbindungen
auch durch Umsetzen eines Halogenderivats der Formel
XCH0-CH0-X(CH0) -Hai
O R
mit einem AmIn der Formel
H-N
erhalten werden« Dabei wendet man beispielsweise die klassische
Methode von Hofmann an«
Venn stchliesslich R1 Halogen bedeutet, kann dieser Substituent
direkt in das entsprechende Zwischenprodukt mit R„=H einge-
509816/1256
führt werden, indem man eines der üblichen Halogenierungsverfahren
anwendet.
Die Benzodioxolderivate, die Gegenstand dieser Erfindung
sind, zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften,
und zwar haben sie, je nach Art der vorhandenen Substituenten,
das Zentralnervensystem stimulierende, lokalanästhetische,
antiarrhythmische, hypotensive und die Aggregation
der Blutplättchen hemmende Wirkung·
Die genannten Substanzen können lokal, peroral oder durch Injektion in Form angemessener pharmazeutischer Formulierung
verabreicht werden, z„B, in Form von Feststoffen, Flüssigkeiten
oder Suspensionen (Salben, Tinkturen, Tabletten, Kapseln, Syrups, Tropfen oder Injektionslösungen)·
In den nachstehenden Tabellen sind die charakteristischen Pharmakologiechen Eigenschaften einiger Verbindungen gemäss
der Erfindung zusammengestellt· In diesen Tabellen bedeuten die angeführten Verbindungen folgende Substanzen!
Verbindung 1 j 2-Methyl-2-(ß-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-
1,3-benzodioxol-Zitrat
Verbindung 2 : 2«-N,N-diäthylaminoäthqxymethyl-spiro-(i,3 -
benzodioxol-2,1t-Cyclohexan)-Zitrat
Verbindung 3 J 2-Phenyl-2-(ß-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-
1,3-benzodioxol-Zitrat
Verbindung k ι 2«Methyl-2-(ß-piperidinoäthoxyäthyl)-1,3-
benzodioxol-Zitrat
Verbindung 5 : 2-Methyl-2-(j'-piperidinopropoxyäthyl)-1,3-
benzodioxol
509816/ 1 256
5-chior-1,3-benzodioxol-Zitrat
benzodioxol-ChIorhydrat
äthyl)-1,3-benzodioxol-Zitrat
1,3-naphtodioxol-Zitrat
benzodioxol
1,3-benzodioxol-Chlorhydrat
naphtodioxol-Zitrat·
Die antiarrhythmische Aktivität wurde nach der Technik von Malinow et al (Rev. Argent« Cardiol« 1952, 19, 120) an Ratten,
nach Daves (Brit. J, Pharmacol· 19^6, 1, 90) am isolierten
Vorhof von Hasen und nach Johnson (Brit. J« Pharmacol«195^»
9» 3^1) am elektrisch stimulierten Herzen von Katzen gemessen«
Die lokalanästhetische Wirkung wurde nach der Methode von
Bianchi und Franceschini (Brit. J« Pharmacol« 1954, 9, 280)
an der Maus gemessen«
509816/1256
Die Änderungen des system!sehen Arterienblutdrucks nach
i.v* Verabreichung der zu prüfenden Substanz wurde an der
mit Chloralose-Urethan anästetisierten Katze dadurch gemessen, dass in blutiger Weise eine Arterie, meistens die
Schlagader, direkt mit einem Druckmeseinstrument, das
imstande ist, nach entsprechender Verstärkung die Signale schriftlich wiederzugeben, verbunden wird·
Die die Aggregation der Blutplättchen hemmende Wirkung wurde am Hasen nach folgender Methode ermittelts Das Blut, das
wachen Hasen entnommen wird, wird in Gegenwart von Na-Zitrat
(3,8 96) 10 Minuten bei 350 Umdrehungen zentrifugiert. Dabei
erreicht man, dass das mit Blutplättchen angereicherte Plasma (PRP) vom Rest abgetrennt wird· Die Aggregation der Plättchen
erfolgt, indem das Plasma (PRP) in Gegenwart eines eventuellen Hemmers oder dessen Vehikels mit der angemessenen
Menge Na-Adenosin-Phosphat versetzt wird« Die Messung der Aggregation erfolgt auf kontinuierliche Weise nach der
turb idime t ri s chen Me thode.
Die das Zentralnervensystem stimulierende Wirkung wurde nach der acto-photometrischen Methode an der Maus ermittelt« Diese
Methode besteht darin, dass die Mäuse, 30 Minuten nachdem sie peroral mit dem zu prüfenden Produkt oder dessen Vehikel
behandelt worden waren, in einem Käfig, der mit einer photoelektrischen Zelle versehen ist, 10 Minuten lang beobachtet
werden. Die Photozelle registriert dabei, wie oft das Tier daran vorbeiläuft.
5098 16/1256
Verbindung | Beispiel | 1 | Procainamid | LD50 Maus i.p. |
LD50 Ratte i.v. |
Fibrillation.verursacht durch CaCl2 anästhetisierte Ratte |
Therapeutischer Index LD50 ED50 |
1 | 2 | (mg/kg) | (mg/kg) | ED50 (me/ke) i.v. ' |
6 | ||
2 | 2 | 75 | 15 | 2,50 | 21 ,6 | ||
3 | 2 | 75 | 8 | 0,37 | 3,33 | ||
4 | 1 | 35 | 5 | 1,50 | 4,86 | ||
5 | 1 | 75 | 8,50 | 1*75 | 4,86 | ||
6 | 1 | 75 | 8,50 | 1,75 | 4,8 | ||
7 | 1 | 150 | 18 | 3,75 | •8 | ||
8 | 1 | 300 | 50,0 | 6,25 | 10 | ||
9 | 1 | 100 | 12 | 1 ,20 | 6,53 | ||
10 | 2 | 75 | 9,8 | 1,50 | 6,86 | ||
11 | 1 | 150 | 24,0 | 3,50 | 6,14 | ||
12 | 2 | 80 | 23,0 | 3,75 | 3,34 | ||
13 | 100 | 17,5 | 5,25 | 7 | |||
150 | 35,0 | 5,0 | 6 | ||||
312 | 90 | 15,0 |
Verbin dung |
Elektrische Stimulierung isolierter Vorhof Hase |
Dosis tox. | Arrythmie durch elektrische Stimulierung Herz anasthetisxerter Katzen |
5 | Änderung (mmHg) Arterien- |
Dosis let. (mg/kg) |
Therapeut. Index Dosis let. |
Lokal
anästhesie Maus ED50 mg Tot |
1 | ED30 (mcg/ml) |
DA100*
(mg/kg) |
2,2 | druck | i.v. | DA100 | X« CL· | |
2 | 100 | X· V# | 3,3 | -22 | 7,5· | 5 | 0,5 | |
3 | 2,0 | 10 | 1,50 | .5,8 | +20 | 14 | 5 | 1 |
k | 3,40 | 10 | 2,8 | 2,8 | - | - | 1 - | 0,5 |
5 | 1,0 | 100 | - | 1,8 | -30 | 10 | 2 . | 1 |
6 | 2,10 | 100 | 2,8 | -17 | 14 | 6,36 . | 1,5 | |
7 | 2,60 | 100 | 2,1 | -65 | 15 | 4,55 | >2,0 | |
8 | 1 ,42 | 100 | 3,7 | -20 | 45,0 | 7,76 | 2,0 | |
9 | 17,0 | 100 | 3,8 | -45 | 13,5 | 4,82 | 2,0 | |
10 | 4,50 | 100 | 16 | -30 | 17,0 | 9,45 | 1,5 | |
11 | 10,50 | 30 | + 10 | 25,0 | 8,93. | 2,0 | ||
12 | 17,50 | 100 | -25 | 14,0 | 6,67 | >2,0 | ||
13 | 1,35 | . 100 | -20 | 18,0 | 4,87 | 2,0 | ||
5,01 | 100 | -20 | 25,0 | 8,93 | 1,0 | |||
5,0 | 1000 | -17 | 50,0 | 3,12 | 1,6 | |||
Proöainamid 42,0 |
♦Dosis, welche die Schwelle um 100 96 erhöht
Ni
«Λ-
Verbin dung |
Bei
spiel |
LD_0 Maus i.p. (mg/kg) |
Blutplättchen-
Aggregations- hemmende Wirkung |
Erhöhung der sponta-
. nen Motilität ED50 (mg/kg os) |
ED50 (mg/ml) | Maus | |||
2 | 2 | 75 | 0,1 | 50 |
k | 1 | 75 | 0,26 | - |
6 | 1 | 150 | 0,5 | |
7 | 1 | 300 | 0,8 | - |
8 | 1 | 100 | 0,27 | - |
9 | 1 | 75 | 0,1 | - |
10 | 2 | 150 | 0,05 | 30 |
12 | 2 | 100 | 0,5 | - |
Die Erfindung ist nachstehend anhand von bevorzugten Ausführungs·
beisplelen näher beschrieben, ohne sie jedoch damit einzuschränken· Die gegebenen Schmelz- und Siedepunkte sind nicht korri-.
giert« Die Identität der Stoffe und ihr Reinheitsgrad wurden durch C,H,N und eventuell Halogenanalyse sowie durch IR-, NMR-
und UV-Spektren sichergestellt«
Keine der in der Erfindung angeführten Verbindungen wurde bisher in der Literatur beschrieben.
509816/1256
2-Methyl-2- (ß-morpholinoäthoxväthyl )-1 .3-benzodioxol
Einer Lösung von 10 g 2-Methyl-2-(ß-hydroxyäthyl)-1 ,3-benzodioxol
in 180 ecm wasserfreiem Benzol setzt man allmählich unter Kühlung 3,2 g 80 % Na-Hydrid zu. Man hält dann 1 h am
Rückfluss ι kühlt ab und setzt tropfenweise 15 S 1-Morpholinoäthylchlorid
zu«
Man hält dann drei Stunden am Rückfluss, entfernt im Vakuum das Lösungsmittel! nimmt den Eindampfrückstand in Wasser auf
und säuert mit Salzsäure an« Man extrahiert mit Äther und macht die wässrige, saure Lösung alkalisch« Man extrahiert
wieder mit Äther und trocknet' den organischen Auszug mit Na-SuIfat. Man engt zur Trockne ein und wandelt den Eindampfrückstand in das Chlorhydrat um (Fp. 1^8-49°).
Auf gleiche Weise stellt man her:
2-Methyl-2-(ß-piperidinoäthoxyäthyl)-1t3-benzodioxol
(Zitrat: Fp. 68-69°)
2-Methyl-2-(2^-piperidinopropoxyäthyl)-1t3-benzodioxol
(Kp. bei 0,4 mmHg 240-60°)
2-Methyl-2-(ß-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-5-chlor-1,3-benzodioxol
(Zitrat: Fp. 93-95°)
2,5-Dimethyl-2-(ß-diäthylaminoäthoxyäthyl)-1,3-benzodioxol
(Zitrat: Fp. 93-9^°)
2-Methyl-2-(ß-morpholinoäthoxyäthyl)-1,3-naphtodioxol
(Zitrat: Fp. 109-11°)
2-Methyl-2-(ß-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-4-methoxy-1,3-benzodioxol
(Zitrat: Fp. 80-81°)
509816/1256
2-Methyl-2-(ß-pyrrolidinoäthoxyäthyl)-1,3-benzodioxol
(Kp. bei 0,3 mmHg 170-80°)
2-Methvl-2-(ß-N.N-diäthylaminoäthoxväthvl)-1.3-benzodioxol
Zu einer Lösung von 3,5 g Ν,Ν-Diäthylaminoäthanol in 80 ecm
wasserfreiem Benzol setzt man unter Kühlung allmählich 0,9 g 80 # Na-Hydrid zu. Man hält eine Stunde am Rückfluss, kühlt
ab und setzt tropfenweise 5,9 g 2-Methyl-2-ß-chloräthyl-1,3-benzodioxol
zu«
Nach dreistündigem Rückfluss entfernt man im Vakuum das Lösungsmittel.
Man nimmt den Eindampfrückstand in Wasser auf und säuert mit verdünnter Salzsäure an« Man extrahiert mit Äther, macht die
wässrige, saure Phase alkalisch und nimmt wieder in Äther auf. Der organische Auszug wird mit Na-SuIfat getrocknet und zur
Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird in das Zitrat umgewandelt (Fp. 116-17°)♦
Auf gleiche Weise stellt man hers
2-Phenyl-2-(ß-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-1,3-benzodioxol
(Zitrat: Pp. 100-02°)
^•-NjN-Diäthylaminoäthoxymethyl-spiro-O,3-benzodioxol-2,1·-
cyclohexan) (Zitrat: Fp. 111-13°)
2-Methyl-2-( "V^-N,N-dimethylaminopropoxyäthyl)-1 ,3-benzodioxol
(Chlorhydrat: Fp. 109-11°)
β-Ν,Ν-Diäthylaminoäthoxyäthyl-thio-ß-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthan
(Zitrat: Fp. 136-38°)
2-Methyl-2-(ß-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-1,3-naphtodioxol
(Zitrat: Fp. 135-36°) .
509816/1256
Claims (16)
- Ansprüche 1. 1,3-Benzodioxol-Derivate der allgemeinen Formelmit ihren optischen Isomeren und pharmazeutisch verwendbaren Salzen, vobeiR eine niedere Alkylgruppe oder ein Fhenylrest bedeutet und R auch gegebenenfalls mit der ebenfalls in 2-Stellung des Benzodioxolringes stehenden Alkylkette so verbunden ist, dass ein Spiranderivat mit 6 Kohlenstoffatomen entsteht, wobei fernerR. Wasserstoff, ein oder mehrere Halogenatome, eine niedere Alkylgruppe oder auch ein weiterer benzolischer Ring ist, der mit dem Benzodioxolsystem zu einem erweiterten Grundsystem verbunden ist, wobei ausserdemη = 2 oder 3,X = Sauerstoff oder Schwefel undY die Gruppebedeutet, wobei diese letztere Gruppe eine Ν,Ν-disubstituierte Aminogruppe, wie eine N,N-Dialkylaminogruppe, beispielsweise die N,N-Dimethylamino- oder Ν,Ν-Diäthylaminogruppe, eine N,N-Alkyleniminogruppe mit 4-5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die 1-Pyrrolidino- oder 1-Piperidinogruppe oder auch eine Ν,Ν-Oxoalkyleniminogruppe mit vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die 1-Morpholinogruppe, ist·509816/1256
- 2. 2-Methyl-2-(ß-morpholinoäthoxyäthyl)-1,3-benzodioxol und seine pharmazeutisch verwendbaren Salze·
- 3. 2-Methyl-2-(ß-piperidinäthoxyäthyl)-1.3-benzodioxol und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze,
- h* 2-Methyl-2-(o^-piperidinopropoxyäthyl)^ t3-benzodioxol und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze«
- 5. 2-Methyl-2-(ß-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-5-chlor-1,3-benzodioxol und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze«
- 6« 2«5-Dimethyl-2-(ß-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-1,3-benzodioxol und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze«
- 7. 2-Methyl-2-(ß-NfN-diäthylaminoäthoxyäthyl)-4-metoxy-1,3-benzodioxol und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze«
- 8« 2-Methyl-2-(ß-morpholinoäthoxyäthyl)-1,3-naphtodioxol und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze«
- 9. ß-N,N-Diäthylaminoäthyl-thio-ß-(2-methyl-1,3-benzodioxol-2-yl)-äthan und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze«
- 10. 2-Methyl-2-(ß-pyrrolidinoäthoxyäthyl)-1,3-benzodioxol und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze«
- 11. 2-Methyl-2-(ß-N.N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-1,3-benzodioxol und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze«
- 12. 2-Phenyl-2-(ß-NfN-diäthylaminoäthoxyäthyl)-1,3-benzodioxol und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze«509816/1256
- 13. 2 · ,NfN-Diäthylaminoäthoxymethyl-spiro-(1 ,3-benzodioxol-2,1f-cyclohexan) und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze«
- 14. 2-Methyl-2-(^-N,N-dimethylaminopropoxyäthyl)-1,3-benzodioxol und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze«
- 15. 2-Methyl-2-(β-Ν,Ν-diäthylarainoäthoxyäthyl)-1,3-naphtodioxol und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze«
- 16. Arzneimittel mit lokalanästhetischer, das Zentralnervensystem stimulierender, antiarrhythmischer, die Aggregation der Blutplättchen hemmender oder hypotensiver Wirkung, die neben den üblichen Formulierungsstoffen als aktiven Bestandteil eine oder mehrere der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 enthalten«17· Verfahren zur Herstellung der Benzodioxoläther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelCH2-CH2-Zin welcher H und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und in welcher Z ein Halogen oder eine Toeylgruppe ist, mit einer Verbindung der FormelHX - (CH2)n - Yin welcher n, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie z.B. metallischem Natrium, Na-Hydrid oder Na-Methylat, umsetzt.509816/ 1 256"/ff.18« Verfahren zur Herstellung der Benzodioxoläther nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel0 .CH2-CH2-OHin welcher R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenderivat der FormelHai - (CH2)n - Yin welcher Y und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom ist, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie z.B. Na-Metall, Na-Hydrid oder Na-Methylat, umsetzt«509816/1256
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2773673A IT1044236B (it) | 1973-08-09 | 1973-08-09 | Eteri di benzodiossoli 2.2 disostituiti |
IT2481174A IT1051359B (it) | 1974-07-04 | 1974-07-04 | Eteri di benzodiossoli 2.2 diso stituiti |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2436721A1 true DE2436721A1 (de) | 1975-04-17 |
DE2436721B2 DE2436721B2 (de) | 1978-01-12 |
DE2436721C3 DE2436721C3 (de) | 1978-09-21 |
Family
ID=26328539
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2436721A Expired DE2436721C3 (de) | 1973-08-09 | 1974-07-30 | 13-Benzodioxol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3970672A (de) |
JP (1) | JPS5521749B2 (de) |
BE (1) | BE818710A (de) |
CA (1) | CA1025448A (de) |
DE (1) | DE2436721C3 (de) |
FR (1) | FR2240004B1 (de) |
GB (1) | GB1458321A (de) |
NL (1) | NL158075B (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4091222A (en) * | 1973-08-09 | 1978-05-23 | Elso Manghisi | 2,2 Disubstituted-benzodioxoles |
US4076833A (en) * | 1973-12-17 | 1978-02-28 | A. Christiaens Societe Anonyme | Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof |
FR2353291A1 (fr) * | 1976-05-31 | 1977-12-30 | Parcor | Nouveaux derives du benzofuranne |
WO1999031056A1 (fr) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant |
JP4549452B2 (ja) * | 1997-12-12 | 2010-09-22 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA749380A (en) * | 1966-12-27 | Smith Kline And French Laboratories Limited | 1:3-benzodioxole derivatives | |
US2683742A (en) * | 1951-02-23 | 1954-07-13 | Searle & Co | Nu, nu-disubstituted omega-arylmethoxy-omega-arylalkylamine derivatives |
GB1220056A (en) * | 1967-02-21 | 1971-01-20 | Fisons Pest Control Ltd | Substituted benzodioxoles |
US3787443A (en) * | 1971-02-25 | 1974-01-22 | Zoecon Corp | Aryloxy epithio ethers |
US3915969A (en) * | 1972-04-11 | 1975-10-28 | Luso Farmaco Inst | 2,2-Disubstituted benzodioxoles |
-
1974
- 1974-07-30 DE DE2436721A patent/DE2436721C3/de not_active Expired
- 1974-08-06 US US05/495,147 patent/US3970672A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-08-06 CA CA206,325A patent/CA1025448A/en not_active Expired
- 1974-08-07 GB GB3483774A patent/GB1458321A/en not_active Expired
- 1974-08-09 NL NL7410708.A patent/NL158075B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-08-09 JP JP9086474A patent/JPS5521749B2/ja not_active Expired
- 1974-08-09 FR FR7427742A patent/FR2240004B1/fr not_active Expired
- 1974-08-09 BE BE147490A patent/BE818710A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7206674A (en) | 1976-02-12 |
US3970672A (en) | 1976-07-20 |
GB1458321A (en) | 1976-12-15 |
JPS5521749B2 (de) | 1980-06-12 |
DE2436721B2 (de) | 1978-01-12 |
JPS5070369A (de) | 1975-06-11 |
FR2240004B1 (de) | 1978-07-28 |
DE2436721C3 (de) | 1978-09-21 |
NL7410708A (nl) | 1975-02-11 |
NL158075B (nl) | 1978-10-16 |
BE818710A (fr) | 1974-12-02 |
FR2240004A1 (de) | 1975-03-07 |
CA1025448A (en) | 1978-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0047923B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
EP0005828B1 (de) | Neue substituierte Phenylpiperazinderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2639718C2 (de) | 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2062001C2 (de) | 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Präparat | |
DE2210667A1 (de) | Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
DE3623300A1 (de) | 7-acyloxy-6-aminoacyloxypolyoxylabdane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2523103A1 (de) | Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2458638C2 (de) | 4'-substituierte 2-Methyl-3-piperidinopropiophenonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmakologische Zubereitungen, welche diese enthalten | |
DE2436721A1 (de) | 2,2-disubstituierte benzodioxol- aether | |
DE3204960A1 (de) | Corynanthein-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
DE2549568C3 (de) | 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel | |
DE2724478C2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2748466A1 (de) | 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine | |
DE1793383B2 (de) | 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
DE1470074B2 (de) | 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bh-benzo eckige klammer auf a eckige klammer zu chinolizine sowie deren acetate und/oder physiologisch vertraegliche saeureadditionssalze sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2636866A1 (de) | Neue phenothiazinderivate und deren herstellung | |
DE2023829C3 (de) | Kernsubstituierte 3-Phenoxy-lphenoxyalkyl-amino-propan-2-oIe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel | |
DE2163000C3 (de) | (Piperidin-4-spiro)-5-oxazolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2935062A1 (de) | Substituierte aminoalkylguanidine, deren herstellung und arzneimittel | |
DE2062055A1 (de) | Propanolamin Derivate | |
DE2002107A1 (de) | Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2235406B2 (de) | 2-Amino-4H-pyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE69632206T2 (de) | (2-piperidin-1-yl-4-substituierte)-4-amino-2-chinazolin-derivate mit antihypertensiver wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und ihrem pharmazeutischen gebrauch | |
DE2239033A1 (de) | Dihydrobenzopyranderivate und verfahren zur herstellung derselben |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |