DE2436721B2 - 1,3-benzodioxol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel mit einem gehalt dieser verbindungen - Google Patents

1,3-benzodioxol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel mit einem gehalt dieser verbindungen

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DE2436721B2 DE19742436721 DE2436721A DE2436721B2 DE 2436721 B2 DE2436721 B2 DE 2436721B2 DE 19742436721 DE19742436721 DE 19742436721 DE 2436721 A DE2436721 A DE 2436721A DE 2436721 B2 DE2436721 B2 DE 2436721B2
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Description

CH2-CH2-O-(CH2)n-Y
in der R eine Methylgruppe bedeutet oder dieser Rest mit der 2ständigen Alkylkette zu einem spirocyciischen Cyclohexanring verbunden sein r> kann, Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Menhoxygruppe bedeutet oder mit dem Benzolring einen Naphlholring bildet, Y die Ν,Ν-Dimethylamino-, N,N-Diäthylamino-, die 1-Pyrrolidino-, 1-Piperidino-oder die 1-Morpholinogrup- >o pe bedeutet und η die Zahl 2 oder 3 darstellt, und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Benzodioxol-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R und Ri die im Anspruch 1 angegebene r> Bedeutung haben und in der Z ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe darstellt, mit einer Verbindungderallgemeinen Formel
HO-(CH >)„- Y
in der Y und η die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
45
in der R und Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel
Hal -(CH.),,- Y "
in der η und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt und die erhaltene Base t>o gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
3. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch I neben üblichen inerten Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln. br>
II) in der R eine Methylgruppe bedeutet oder dieser Rest mit der 2ständigen Alkylkette zu einem spirocyciischen Cyclohexanring verbunden sein kann. Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet oder mit dem Benzolring einen Naphtholring bildet, Y die Ν,Ν-Dimethylamino-, Ν,Ν-Diäthylamino-, die !-Pyrrolidino-, I-Piperidino- oder die 1-Morpholingruppe bedeutet und η die Zahl 2 oder 3 darstellt, und deren pharmazeutisch verträglichen Salze, und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen interessante pharmakologischc Eigenschaften und besitzen eine das Zentralnervensystem stimulierende, lokalanästhetische, antiarrhythmische, hypolensive und die Aggregation der Blutplättchen hemmende Wirkung.
Die Wirkungen der nachstehend angegebenen Verbindungen wurden in verschiedenen Versuchen geprüft:
Verbindung 1 (Beispiel 2):
2-Methyl-2-(j3-N,N-diälhylaminoäthoxyäthyl)-
1,3-benzodioxol-Zitrat
Verbindung 2 (Beispiel 2a):
2'-N,N-Diäthylaminoäthoxymcl:hyl-spiro-
(l,3-benzodioxol-2,l'-cyclohexan)-Zitrat Verbindung3(Beispiel la):
2-Methyl-2-(0-piperidinoäthoxyJithyl)-
1,3-benzodioxol-Zitrat
Verbindung 4 (Beispiel Ib):
2-Methyl-2-()'-piperidinopropoxyälhyl)-
1,3-benzodioxol
Verbindung5(Beispiel Ic):
2-Methyl-2-(j9-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-
5-chlor-1,3-benzodioxol-Zitrat Verbindung 6 (Beispiel 1):
2-Methyl-2-(j3-morphoIinoäthoxyäthyl)-
1,3-benzodioxol-Chlorhydrat
Verbindung 7(Beispiel Id):
2,5-Dimethyl-2-(/?-N,N-diäthylaminoäthoxy-
äthyl)-1,3-benzodioxol-Zitrat
Verbindung 8 (Beispiel If):
2-Methyl-2-(j3-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-
4-methoxy-1,3-benzodioxol-Zitrat Verbindung 9 (Beispiel 2c):
2-Methyl-2-(j3-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-
1,3-naphthodioxol-Zitrat
Verbindung 10(Beispiel Ig):
2-Methyl-2-(j9-pyrrolidinoäthoxyäthyl)-
1,3-benzodioxol
Verbindung 11 (Beispiel 2b):
2-Methyl-2-(y-N,N-dimethylaminopropoxyäthyl)-, 1,3-benzodioxol-Chlurhydrat
Verbindung 12 (Beispiel Ie):
2-Methyl-2-(j3-morpholinoäthoxyäthyl)-1.3-naDhthodioxol-Zitrat
Die antiarrhythmische Aktivität wurde nach D a w e s (Brit. J. Pharmacol., 1, 90 [1946]) am isolierten Vorhof von Hasen und nach Johnson (Brit. J. Pharmacol., 9, 341 [1954]) am elektrisch stimulierten Herzen von Katzen gemessen. Die Dawes-Methode besteht darin, daß im isolierten Vorhof des Hasen die Herzfrequenz so lange progressiv stimuliert wird, bis der Vorhof dem aufgezwungenen Rhythmus nicht mehr Folge leisten kann. Dabei werden die übrigen Parameter konstant gehalten. Durch Einsatz von skalaren Konzentrationen der zu untersuchenden antiarrhythmischen Substanzen kann man deren ED™bestimmen. Die Johnson-Methode besteht darin, daß Katzen anästhetisiert und künstlich beatmet werden. Danach wird der Karotis-Arteriendruck aufgezeichnet und eine Jugularvene injiziert. Der Brustkorb wird geöffnet, das Pericardium aufgeschnitten, und eine bipolare Silber/Silberchlorid-Stimulierelektrode wird auf die Oberfläche eines Ventrikels aufgebracht. Der Spannungsabfall bei einem mit den Stimulierelektroden in Reihe geschalteten Widerstandes wird oszilloskopisch gemessen. Dann wird das Herz mit rechtwinkligen Stromimpulsen stimuliert. Die minimale für die Erzeugung der Ventrikularfibrillation erforderliche Stromstärke wird ermittelt, das zu untersuchende Arzneimittel verabreicht und das Ausmaß ermittelt, in dem das Arzneimittel die für die Erzeugung der Ventrikularfibrillation notwendige kritische Stromstärke erhöht.
Die lokalanästhetische Wirkung wurde nach der Methode von B i a η c h i und Franceschini (Brit. |. Pharmacol., 1954,9, Seite 280) an der Maus gemessen. In der die entsprechenden Ergebnisse enthaltenden Spalte der nachfolgenden Tabelle 2 bedeutet »mg tot. i.d.« die Gesamtmenge (in mg) der intradermisch verabreichten Substanz.
Die Änderungen des systemischen Arterienblutdrucks nach i.v.-Verabreichung der zu prüfenden Substanz wurde an der mit Chloralose-Urethan anästhetisierten Katze dadurch gemessen, daß in blutiger Weise eine Arterie, meistens die Schlagader, direkt mit einem Druckmeßinslrument, das imstande ist, nach entsprechender Verstärkung die Signale schriftlich wiederzugeben, verbunden wird.
Die die Aggregation der Blutplättchen hemmende Wirkung wurde am Hasen nach folgender Methode ermittelt: Das Blut, das wachen Hasen entnommen wird, wird in Gegenwart von Na-Zitrat (3,8%) 10 Minuten bei
ίο 350 Umdrehungen zentrifugiert. Dabei erreicht man, daß das mit Blutplättchen angereicherte Plasma (PRP) vom Rest abgetrennt wird. Die Aggregation der Plättchen erfolgt, indem das Plasma (PRP) in Gegenwart eines eventuellen Hemmers oder dessen Vehikels mit der angemessenen Menge an Na-Adenosin-Phosphat versetzt wird. Die Messung der Aggregation erfolgt auf kontinuierliche Weise nach der turbidimetrischen Methode.
Die das Zentralnervensystem stimulierende Wirkung wurde nach der acto-photometrischen Methode an der Maus ermittelt. Diese Methode besteht darin, daß die Mäuse, 30 Minuten nachdem sie peroral mit dem zu prüfenden Produkt oder dessen Vehikel behandelt worden waren, in einem Käfig, der mit einer photoelektrischen Zelle versehen ist, 10 Minuten lang beobachtet werden. Die Photozelle registriert dabei, wie oft das Tier daran vorbeiläuft.
Die Fibrillation der mit Urethan anästhetisierten Ratte durch Einwirkung von CaCb wurde nach der Methode von Malinow et al. (Rev. Argent. Cardiol. 19, 120 [1952]) gemessen. Nach dieser löst man in der Ratte durch endovenöse Verabreichung von 2 ccm/kg CaCb-Lösung eine Fibrillation des Herzens aus, nachdem man das Tier, ebenfalls auf endovenösem
κ Wege, mit skalaren Dosen des zu prüfenden antiarrhythmischen Mittels vorbehandelt hatte.
Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt.
Tabelle 1
Verbindung Beispiel
LD50 Maus i. p.
(mg/kg)
LD50
Ratte i. v.
(mg/kg)
Fibrillation verursacht durch CaCl2
anasthetisierte Ratte Therapeutischer 6
ED50 (mg/kg) i.v. Index — 21,6
ED50 4,86
4,86
2,50 4,8
0,37 8
1,75 10
1,75 6,53
3,75 6,86
6,25 6,14
1,20 3,34
1,50 7
3,50 6
3,75
5,25
5,0
15.0
9
10
Il
12
Procainamid
2a
la
Ib
Ic
Id
If
2c
Ig
2b
Ie
75
75
75
75
150
300
100
75
150
80
100
150
312
9,8 24,0 23,0 17,5 35,0 90
Elektrische 5 Dosis ίοχ. 24 36 721 Änderung Stimulierung 6 Lokal Therapeut. ED50 0,5
(mm Hg) anästhesie Index Dosis let. mg lot. i.d. 1
Tabelle 2 Stimulierung Arteriendruck Maus DA,«, 1
Verbindung isolierter Vorhof Hase Arrhythmie durch elektrische Dosis let. 5 1,5
100 Herz anästhetisierter Katzen -22 (mg/kg) i. v. 5 >2,0
ED30 10 +20**) 2 2,0
100 DA ,(,ο*) -30 6,36 2,0
100 (mg/kg) i. v. -17 7,5 4,55 1,5
(mcg/ml) 100 -65 14 7,76 2,0
2,0 100 -20 10 4,82 >2,0
1 3,40 100 1,50 -45 14 9,45 2,0
2 2,10 100 2,8 -30 15 8,93 1,0
3 2,60 30 5 + 10**) 45,0 6,67 1,6
4 1,42 100 2,2 -25 13,5 4,37
5 17,0 100 3,3 -20 17,0 8,93
6 4,50 100 5,8 -20 25,0 3,12
7 10,50 1000 2,8 -17 14,0
8 17,50 1,8 18,0
9 1,35 2,8 25,0
10 5,01 2,1 50,0
11 5,0 3,7
12 42,0 2,8
Procain- 16
amid
*) = Dosis, welche die Schwelle um 100% erhöht.
**) = Der hervorgerufene schwache Überdruck ist möglicherweise auf eine hypothetische CNS-stimulierende und/oder antihypnotische Aktivität zurückzuführen, jedoch ist dieser Wert für die antiarrhythmische Aktivität ohne Bedeutung.
Tabelle 3
Verbindung
Beispiel
LD50 Maus i. p. Blutplättchen-Aggregations-
hemmende Wirkung		 Erhöhung der
spontanen
Motilität
(mg/kg) ED50 (mg/ml) ED50 (mg/kg)
os Maus
75 0,1 50
75 0,26 -
150 0,5 -
300 0,8 -
100 0,27 -
75 0,1 -
150 0,05 30
100 0,5 -
2a
la
Ic
Id
If
2c
2b
Aus den gefundenen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen 1,3-Benzodioxolderivate eine hervorragende antiarrhythmische Wirksamkeit besitzen, die größer ist als die des Procainamids, das in zumindest drei der durchgeführten Versuche als Vergleichssubstanz diente. '
Ferner besitzen die Verbindungen 1, 2, 3, 4, 8 und 12 eine lokalanästhetische Wirksamkeit, die größer ist als die des zum Vergleich herangezogenen Procainamids, und die Verbindungen 2, 3, 5, 7, 8, 9 und 11 haben eine Blutplättchen-Aggregationshemmende Wirksamkeit, die größer ist als die des Theophyllins.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können in üblicher Form lokal. Deroral oder durch Injektion
verabreicht werden, z. B. in Form von Salben, Tinkturen, Tabletten, Kapseln, Syrups, Tropfen oder Injektionslösungen.
Die 1,3-Benzodioxol-Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-CH2-Z
O R
in der R und Ri die oben angegebene Bedeutung haben
und in der Z ein Halogenatom oder eine Tosylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-(CH2),,-Y
in der Y und η die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-CH2-OH
in der R und Ri die oben angegebene Bedeutung haben, r> mit einem Halogenderivat der allgemeinen Formel
Hal-(CH2)„-Y
in der /; und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in Gegenwart eines basischer! Katalysators umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
Die Umsetzung wird in der Weise durchgeführt, daß man die entsprechende Hydroxylverbindung in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Toluol, in Gegenwart des basischen Katalysators, z. B. von metallischem Natrium oder Na-Hydrid, mit dem entsprechenden Halogenderivat ein bis mehrere Stunden unter Rückfluß erwärmt.
Verbindungen, in denen Ri kein Wasserstoffatom bedeutet, können in optischen Isomeren auftreten.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der 1,3-Benzodioxol-Derivate der oben angegebenen allgemeinen Formel sind solche mit entsprechenden anorganischen J3 Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, oder mit organischen Sulfosäuren, wie Methansulfonsäure, w Äthansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure.
Beispiel 1
2-Methyl-2-(j3-morpholinoäthoxyäthyl)-1,3-benzodioxol-hydrochlorid
Einer Lösung von 10 g 2-Methyl-2-(|3-hydroxyäthyl)-1,3-benzodioxol in 180 ecm wasserfreiem Benzol setzt man allmählich unter Kühlung 3,2 g 80%iges Natriumhydrid zu. Man hält dann das Ganze 1 Stunde unter to Rückfluß, kühlt hierauf ab und setzt tropfenweise 15 g 1-Morpholinoäthylchlorid zu. Dann hält man die Mischung drei Stunden am Rückfluß, entfernt im Vakuum das Lösungsmittel, nimmt den Eindampfrückstand in Wasser auf und säuert mit Salzsäure an. Nun v> extrahiert man mit Äther, macht die wäßrige, saure Lösung alkalisch und extrahiert mit Äther und trocknet diesen Ätherextrakt mit Natriumsulfat. Der Extrakt wird zur Trockne eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in trockenem Äther gelöst und durch Zusatz von alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid verwandelt. Nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol werden 9g 2-Methyl-2-(/?-morpholinoäthoxyäthyl)-l.3-bcnzodioxol-Hydrochlorid vom F. 148- 149°C erhalten. Auf die oben beschriebene Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenlen die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 2-Methyl-2-(J-piperidinoäthoxyäthyl)-1,3-bcnzodioxol-citrat vom F.68-69°C
b) 2-Methyl-2-(y-piperidinopropoxyäthyl)-l,3-benzodioxol(Kp.o.4:240-260°C)
c) 2-Methyl-2-(|3-diäthylaminoäthoxyäthyl)-5-chlor-1,3-benzodioxol-citrat vom F. 93 - 95°C
d) 2,5-Dimethyl-2-(/?-diäthylaminoäthoxyäthyl)-1,3-benzodioxol-citrat vom F. 93 - 94°C
e) 2-Methyl-2-(/3-morpholinoäthoxyäthyl)-1,3-naphthodioxol-citrat vom F. 109- 111°C
f) 2-Methyl-2-(j3-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-4-inethoxy-l,3-benzodioxol-citrat vom F.80 — 81CC
g) 2-Methyl-2-(j3-pyrrolidinoäthoxyäthyl)-l,3-benzodioxol(Kp.o.3:170-180°C)
Beispiel 2
2-Methyl-2-(j9-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-1,3-benzodioxol-citrat
Zu einer Lösung von 3,5 g N,N-Diäthylaminoäthanol in 80 ecm wasserfreiem Benzol setzt man unter Kühlung allmählich 0,9 g 80%iges Natriumhydrid zu. Man hält das Ganze eine Stunde unter Rückfluß, kühlt dann ab und setzt tropfenweise 5,9 g 2-Methyl-2-j9-chloräthyl-1,3-benzodioxol zu. Anschließend erhitzt man die Mischung drei Stunden am Rückfluß und entfernt dann im Vakuum das Lösungsmittel. Hierauf nimmt man den Eindampfrückstand in Wasser auf und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Man extrahiert mit Äther, macht die wäßrige, saure Phase alkalisch und nimmt diese in Äther auf. Dieser Ätherauszug wird mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und durch Zusetzen der Isopropanollösung zu einer etwas mehr als äquimolaren Menge Zitronensäure in das Citrat verwandelt. Es werden 11 g Citrat vom F. 116- 117°C erhalten.
Wie oben beschrieben, werden unter Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen erhalten:
a) 2'-N,N-Diäthylaminoäthoxymethyl-
spiro-( 1,3-benzo-dioxol-2,r-cyclohexan)-citrat
vom F. 111-1130C
b) 2-Methyl-2-(}'-N,N-dimethylaminopropoxyäthyl)-1,3-benzodioxol-hydrochlorid (F. 109 - 111 ° C)
c) 2-Methyl-2-(j}-N,N-diäthylaminoäthoxyäthyl)-1,3-naphthodioxol-citrat (F. 135- 136°C)

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. 1,3-Benzodioxol-Derivate der allgemeinen For
    O CH2-CH2-O-(CH2Jn-Y
    ■<x°x
    CH2-CH2-Z
    CH2-CH2-OH Die Erfindung betrifft 1,3-Benzodioxol-Derivate der allgemeinen Formel
DE2436721A 1973-08-09 1974-07-30 13-Benzodioxol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen Expired DE2436721C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2773673A IT1044236B (it) 1973-08-09 1973-08-09 Eteri di benzodiossoli 2.2 disostituiti
IT2481174A IT1051359B (it) 1974-07-04 1974-07-04 Eteri di benzodiossoli 2.2 diso stituiti

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2436721A1 DE2436721A1 (de) 1975-04-17
DE2436721B2 true DE2436721B2 (de) 1978-01-12
DE2436721C3 DE2436721C3 (de) 1978-09-21

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ID=26328539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2436721A Expired DE2436721C3 (de) 1973-08-09 1974-07-30 13-Benzodioxol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen

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US (1) US3970672A (de)
JP (1) JPS5521749B2 (de)
BE (1) BE818710A (de)
CA (1) CA1025448A (de)
DE (1) DE2436721C3 (de)
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