DE2815088C2 - 5-Piperazinylsubstituierte Derivate von Pyrido-[2.3-b]benzo[1.5]thiazepin, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

5-Piperazinylsubstituierte Derivate von Pyrido-[2.3-b]benzo[1.5]thiazepin, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

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DE2815088C2 DE2815088A DE2815088A DE2815088C2 DE 2815088 C2 DE2815088 C2 DE 2815088C2 DE 2815088 A DE2815088 A DE 2815088A DE 2815088 A DE2815088 A DE 2815088A DE 2815088 C2 DE2815088 C2 DE 2815088C2
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Description

HN N—R
in an sich bekannter Weise mit einem 5-Halogenpyrido[2,3-b]benzo[l,5]thiazepin in einem aromatischen Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels umgesetzt wird, worauf die erhaltene Verbindung ggf. in ein entsprechendes Salz übergeführt wird. 4. Pharmazeutische Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft in 5-Stellung mit einer Piperazinylgruppe substituierte Derivate von Pyrido[2,3-b]-benzo[l,5]thiazepin der allgemeinen Formel
ω.
in der R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Cr bis Cj-Alkylgruppe bedeutet, wobei R vorzugsweise eine Methylgruppe ist, sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel.
Aus der DE-AS 1620703 sind 11-methylpiperazinsubstituierte Dibenzothiazepine bekannt, die als Analgetika, Antihistaminika, Antiallergika, Sedativa, Adrenolytika und Neuroleptika geeignet sind, wobei allerdings lediglich die neuroleptische Wirkung quantitativ belegt ist. Eine dieser vorbekannten Dibenzothiazepin-Verbindungen, das 1 l-(4-Methyl-l-piperazinyl)-2-chlordibcnzo[b, f]-[l,4]-thiazepin, ist als Vergleichsverbindung zum Wirkungsvergleich mit einer erfindungsgemäßen Verbindung herangezogen.
Aus der DE-OS 2038 206 sind ferner 1 1-piperazinylsubstituierte Dibenzothiazepine bekannt, deren Piperazinylgruppe mit Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Phenyl- oder mono- oder disubstituierten Phenylgruppcn substituiert ist, die antiallergetische, psychotrope und analgetische Wirksamkeit besitzen, wobei eine Antihistaminwirkung nicht angesprochen ist. Die Verbindungen der DE-OS 2038206 stehen den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell noch ferner als die Verbindungen der DE-AS 1620703.
Aus Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, Band 1,1972, S. 315, war zwar bekannt, daß Verbindungen der Phenothiazin-Reihe Antihistaminwirkung besitzen, sowie, daß ankondensierte Pyridin- und Benzolringe äquivalent sind, iedoch bestand für den Fachmann keine Erwartungshaltung dahingehend, daß die Pyrido[3,4-b]benzo[l,5]thia-
zepin-Verbindungen der Formel I bei mit dem Stand der Technik vergleichbarer antiallergischer Wirksamkeit signifikant höhere Antihistaminwirksamkeit bei zugleich erheblich geringerer neuroleptischen Wirksamkeit aufweisen. .
Das erfinduiigsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Piperazinderivat der aligemeinen Formel II mit R wie in Anspruch 1
H—N N-R (Π>
mit einem 5-Halogenpyrido[2,3-b]benzo[l,5]thiazepin der allgemeinen Formel (III)
X
20
in der X ein Halogenatom, insbesondere Chlor, bedeutet, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.
Die Reaktion wird in einem aromatischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Toluol, bei der Siedetemperatur des entsprechenden Lösungsmittels durchgeführt 2^
Die erhaltenen Verbindungen können ggf. in üblicher Weise in die entsprechenden Salze, insbesondere pharmazeutisch geeignete Salze, übergeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere Antihistaminwirkung und orexigine sowie antianaphylaktische Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Humanmedizin bei Untergewicht, allergischen und pruriginösen AfFe'i'ionen sowie etwa zur Vorbeugung von Asthma z. B. in Form von Gelatinekapseln, Sirupen, Tabletten, injizierbaren Lösungen oder Aerosolen angewandt werden. Die therapeutische Dosis beträgt etwa 1 bis 15 mg Wirkstoff pro Tag; die Tabletten oder Gelatinekapseln werden vorzugsweise mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 50 mg dosiert; Sirupe enthalten vorzugsweise 100 mg Wirkstoff in 100 ml; Aerosole enthalten vorzugsweise 1 bis 10 mg Wirkstoff pro Inhalationsstoß; injizierbare Lösungen werden vorzugsweise so eingestellt, daß sie 0,5 bis 10 mg Wirkstoff pro ml enthalten.
Bei der Formulierung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können entsprechend pharmazeutisch übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe Verwendung finden.
Beispiel
5-Chlorpyrido[2,3-b]benzo[l,5]thiazepin (Ausgangsverbindung)
Zu einem Gemisch von 200 ml Phosphoroxychlorid und 71 g Phosphorpentachlorid werden 40 g 5,6-Dihydro-5-oxopyrido[2,3-b]benzo[l,5]thiazepin zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 4 h am Rückfluß erhitzt wird; anschließend wird das überschüssige Phosphoroxychlorid durch Destillation abgetrennt. Der Rückstand wird danach in 300 ml kaltem Chloroform wieder aufgenommen. Die organische Lösung wird mehrmals mit Eiswasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation bei Raumtemperatur abgetrennt. Der verbleibende Rückstand wird in wasserfreiem Äther wieder aufgenommen und danach mehrmals mit kaltem Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 37 g 5-Chlorpyrido[2,3-b]benzo[l,5]thiazepin erhalten; F. 134 bis 1350C.
5-( 1 '-Methyl-4'-piperazinyl)-pyrido[2,3-b]benzo[ 1,5]thiazepin
(erfindungsgemäße Verbindung mit R = CH3)
Zu einer Lösung von 10 g N-Methylpiperazin in 75 ml wasserfreiem Toluol werden auf einmal 12,4 g des wie oben hergestellten 5-Chlorpyrido[2,3-b]benzo[l,5]thiazepins zugegeben. Danach wird allmählich bis zum Rückfluß erhitzt, der 2,5 h aufrechterhalten wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in angesäuertes Wasser eingegossen und 0,5 h gerührt. Danach wird die wäßrige Phase mit Äther gewaschen, durch Zusatz von Ammoniak auf pH 8 alkalisch gemacht und im Anschluß daran mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms im Vakuum wird ein pastoser Rückstand erhalten, der in Äther ausgefällt wird. Das Produkt (8 g) wird aus einem Gemisch von 50 ml Aceton und 40 ml Wasser umkristallisiert, wonach 5,7 g der erfindungsgemäßen Verbindung erhalten werden; F. 137° C.
Die nachstehenden Vergleichsversuche beziehen sich auf 5-(l'-MethyW-piperazinyl)-pyrido[2,3-o]-benzoll,5)thiazepin (erfindungsgemäße Verbindung).
Als Vergleichsverbindung ist ll-(4-Methyl-l-piperazinyl)-2-chlordibenzo(b, f]-[l,4]thiazepin (Clotiapin] der DE-AS 1620703 herangezogen.
I. Akute Toxizität:
Die akute Toxizität wurde bei oraler Verabreichung an Mäusen bestimmt.
DLso (rag/kg)
Erfindungsgemäße Verbindung 170
Vergleichsverbindung (Clotiapin) 270.
II. Antiallergische Wirksamkeit:
Die antiallergiscite Wirksamkeit wurde anhand der passiven Anaphylaxiereaktion an Ratten untersucht. Zu den Tests wurde das Verfahren gemäß Immunology 7 (1964) 681 herangezogen. Dieses Verfahren beruht auf der Sensibilisierung von Ratten durch vier intradermale Injektionen von 0,1 ml Ratten-Antiserum; das Antiserum wird dabei aus mit einem Gemisch von Ovalbumin und Bordetella pertussis behandelten Tieren gewonnen. 72 h nach der Sensibilisierung werden den Tieren das zu untersuchende Produkt sowie 1 ml pro Ratte (i.v.) einer 0,25%igen Lösung von Evans-Blau mit 5 mg/ml Ovalbumin in wäßriger isotonischer Natriumchloridlösung einer Konzentration von 9%o intravenös oder intraperitoneal verabreicht 30 min nach rier letzten Injektion v/erden die Tiere geschlachtet, worauf die Fläche jedes der Injektionsstelle des Antiserutns entsprechenden
bläuen Flecks gemessen wird.
Die erhaltenen Ergebnisse sind als prozentuale Verringerung der gefärbten Fläche angegeben.
25 Ergebnisse
Verbindung 35 Vergleichs Darreichungsart Dosis (mg/kg) Mittlere Fläche Inhibierungs- Signifikanz*) DE50
verbindung (mm2) wirkung (%) (mg/kg)
30 erfindungs 40 (Ci.tiapin) i.p. 0 66,7 ± 2,62 _ 0,57
gemäße 0,125 54,4 ± 3,26 18 ")
Verbindung 0 90,8 ± 5,92 -
0,5 46,3 ± 3,78 49 ***)
0 66,7 ± 2,62 -
1 25,1 ± 3,45 62 ***)
i.p. 0 136,1 ± 4,85 -
0,5 100,1 ± 2,85 26 ***) 0,87
0 102,3 ± 4,96 -
1 42,6 ± 3,59 58 ·*·)
4 5,1 ± 2,49 95 ***)
*) Die Anzahl der Sternchen bedeutet die Signifikanz der ermittelten Inhibierungswerle; je mehr Sternchen, desto höher Ure Signifikanz.
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber der Vergleichsverbindung eine etwas bessere antiallergische Wirksamkeit besitzt. Der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindung ist etwa gleich wie bei der Vergleichsverbindung.
III. Antihistaminwirkung:
(1) Bronchokonstriktorisches Histamin-Aerosol
Verfahren
Gruppen von sechs Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 200 bis 250 g werden in einem engen Behälter 5 min einem Aerosol von 0,2 % Histamin in wäßriger Lösung ausgesetzt.
In einem Abstand von 4 h werden zwei Aerosolbehandlungen durchgeführt. Das untersuchte Produkt wird intraperitoneal 30 min vor der Anwendung des zweiten Aerosols verabreicht.
Ergebnisse:
Die »irhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle als Prozentsatz der geschützten Tiere angegeben, dte in 5 min keine apnoische Krise erleiden.
Verbindung
Dosis (mg/kg) i.p.
Schutzwirkung (%)
DE50 (mg/kg) (i.p.)
erfindungsgemäße Verbindung
0,062
0.125
0,155
Fortsetzung Verbindung
Dosis (mg/kg) i.p.
Schutzwirkung (%) DE<;) (mg/kg) (i.p )
erfindungsgemäße Verbindung
Vergleichsverbindung (Clotiapin)
0,250 0,500
16
50 100
10 30 50 80
0,155
7,1
(2) Wirkung gegenüber einer DLioo-Dosis von Histamin is
Verfahren
Männliche dreifarbige Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 400 bis 500 g erhalten das uniersuchte Produkt intrapcriiuticai vciäufcicui. 30 ruin später werden intravenös SOC iig/kg Histsrriir·, entsprechend der DLioo, in physiologischer Lösung injizient. 20
Die Tiere werden daraufhin 1 h unter Beobachtung gehalten. Ergebnisse:
In der nachstehenden Tabelle ist die prozentuale Schutzwirkung gegenüber der durch Histamin hervorgerufenen Mortalität angegeben. 25
Verbindung
erfindungsgemäße Verbindung
Vergleichsverbindung (Clotiapin)
Dosis (mg/kg) (i.p.) Schutzwirkung (%) DE50 (mg/kg) (i.p.)
0,062 0
0,125 60 0,120
0,250 100
0,250 0
0,500
1		 40
60		 0,725
2 100
Aus den beiden obigen Tabellen zur Antihistaminwirkung geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbin- 40 dung eine Antihistaminwirkung aufweist, die 6- bis 46fach stärker ist als bei der Vergleichsverbindung.
Der therapeutische Index der erfindungsgemäßen Verbindung ist mit dem Faktor4 bis 29 signifikant günstiger als bei der Vergleichsverbindung.
IV. Neuroleptische Wirkung
Die Untersuchungen erfolgten durch qualitativen Vergleich bei Beobachtungstests zum Verhalten von Tieren.
Verfahren:
Es werden Gruppen von jeweils zwei männlichen Ratten (Iffa Sprague Dawley) mit einem mittleren Körper- 50 gewicht von 120 bis '50 g und Gruppen von zwei männlichen Mäusen (Iffa Swiss) mit einem mittleren Körpergewicht von 20 bis 22 g verwendet.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden intraperitoneat in Suspension in Tween 80® in einer Dosierung von 1 ml/100 g bei den Ratten und von 0,2 ml/20 g bei den Mäusen verabreicht.
Zeitschema: I0 : Verabreichung der Verbindungen (i.p.) /0 + 30 min
to + lh jeweils Verhaltensbeobachtung /0+ 3 h
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: Versuche an Ratten:
Verbindung
maximal angewandte Dosis (mg/kg) (i.p.)
kataleptische Wirksamkeit
Ptosis
erfindungsgemäße Verbindung
16
± bei 16 mg/kg
Fortsetzung Verbindung
maximal angewandte Dosis (mg/kg) (i.p.)
kataleptische Wirksamkeit
Ptosis
Vergleichsverbindung
64
+ ab 16 mg/kg
± bei 16 mg/kg
Versuche an Mäusen: Verbindung
maximal
angewandte
Dosis (mg/kg) (i.p.)
kataleptische Wirksamkeit
15 erfindungsgemüße 16
Verbindung Vergleichsverbindung 64
+ ab 4 mg/kg
myorelaxierende Wirksamkeit
+ bei 16 mg/kg + ab 4 mg/kg
Ptosis
+ ab ! mg/kg
Die kataleptische Wirksamkeit wurde unter Verwendung des Stopfentests bei den Mäusen und Anwendung des Tests der gekreuzten Pfoten bei den Ratten ermittelt; die myorelaxierende Wirksamkeit wurde lediglich an Mäusen anhand des Traktionstests bestimmt.
Aus den obigen Vcrgleichsversuchen geht zusammenfassend hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung hinsichtlich der antiallergischen Wirksamkeit mit der Vergleichsverbindung mindestens vergleichbar ist, hinsichtlich der Antihistaminwirkung gegenüber der Vergleichsverbindung erheblich höhere Wirksamkeit besitzt und sich zugleich durch gegenüber der Vergleichsverbindung erheblich geringere neuroleptische Nebenwirkung auszeichnet.
Hierin liegt ein wichtiger therapeutischer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn diese als Antiallergika verwendet werden, da in diesem Fall die neuroleptische Wirkung eine unerwünschte Nebenwirkung darstellt.
V. Orexigene Wirkung Nahrungsaufnahme bei Katzen
Verfahren
Gruppen von drei männlichen Katzen mit einem Körpergewicht zwischen 2 und 3 kg werden daran gewöhnt, ihre tägliche Nahrung in einer Mahlzeit von 10 h bis 12 h einzunehmen. Wasser wird dabei ad libitum gegeben. Die erfindungsgemäße Verbindung wird intraperitoneal 30 min vor der Mahlzeit verabreicht. Die aufgenommene Nahrungsmenge wird berechnet.
Die erfindungsgemäße Verbindung führte in Dosen von 1 bis 4 mg/kg (i.p.) bei den Katzen zu einer 20- bis 50%igen Erhöhung der aufgenommenen Nahrungsmenge.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 5-Piperazinylsubstituierte Derivate des Pyrido[2,3-b]benzo[l,5]thiazepins der allgemeinen Formel R
mit R=H oder geradkettiges oder verzweigtes Cr bis Cj-Alkyl sowie ihre Säureadditionssalzc.
2. 5-0 '-MethyW-piperazinyl^pyridoP^-blbenzotUSJthiazepin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Piperazindcrivat der allgemeinen Fcrrae! mit R wie in Anspruch 1
DE2815088A 1977-04-07 1978-04-07 5-Piperazinylsubstituierte Derivate von Pyrido-[2.3-b]benzo[1.5]thiazepin, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel Expired DE2815088C2 (de)

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