DE3514641C2 - - Google Patents
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Description
Aus Chemical Abstracts 1983, Vol. 99, Ref. 122814h ist das
4,5,6,7-Tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-1-ribofuranosyl-
indazol bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bornanderivate der
Formel
worin Z für
steht, mit X = H, Cl oder Br, T = O oder S,
und Y für einen Arabinose-, Xylose- oder Riboserest in
acetylierter oder nicht-acetylierter Form steht, mit entweder
Pyran- oder Furan-Konfiguration und so an den Rest R
gebunden, daß entweder das a- oder das β-Anomer vorliegt.
Diese Verbindungen interessieren insbesondere hinsichtlich
ihrer therapeutischen Wirkung auf dem Gebiet der durch
Viren und Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen, und einige
dieser Verbindungen auch bezüglich ihrer Wirksamkeit auf
dem cardio-vaskulären Gebiet.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen, wobei in Acetonitril bei Raumtemperatur
und unter Stickstoff-Zirkulation stöchiometrische
Mengen der Verbindung R-H und der ausgewählten
-ose in der acetylierten Form, in Gegenwart von
1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, Trimethylchlorsilan und
Zinntetrachlorid umgesetzt werden; die Reaktion wird unter
Rühren für einen Zeitraum von 12 bis 24 Stunden unter
Stickstoff-Zirkulation durchgeführt.
Dies führt zur acetylierten Form der erfindungsgemäßen
Verbindungen; die entsprechenden nicht-acetylierten Verbindungen
werden durch die üblichen Deacetylierungs-Techniken
erhalten.
Die Erfindung betrifft schließlich eine therapeutische
Zusammensetzung, die als einen wesentlichen Bestandteil
eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch
1 zusammen mit einem geeigneten Träger enthält.
A - Die acetylierten -osen werden aus den entsprechenden
-osen durch Acetylierung nach üblichem Verfahren erhalten,
indem ein Überschuß an Essigsäureanhydrid in Gegenwart
von Perchlorsäure unter Rühren bei Raumtemperatur (0,5
bis 1 Stunde) umgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird
in Eiswasser gegossen, wodurch ein öliges Produkt entsteht,
mit Chloroform extrahiert und getrocknet. Das Abdampfen
von Chloroform unter vermindertem Druck führt zu einem Öl
mit einer Ausbeute von etwa 55 bis 85% in Abhängigkeit
von dem Produkt. Da diese -osen in Pyranose- und Furanose-
Form existieren, kann jede dieser Formen verwendet werden
oder ihre Gemische in verschiedenen Verhältnissen
eingesetzt werden.
B - Die verschiedenen kondensierten Ringe RH werden gemäß
folgender Darstellung erhalten:
a) Z ist gleich I:
a) Z ist gleich I:
Die Reaktion wird nachfolgend für X = H beschrieben und verläuft ähnlich,
wenn X der ausgewählte Substituent ist. In einen
Reaktor mit 1 l Volumen werden 196 g (1 mol) Camphercarbonsäure
und 95 ml (1,25 mol) SOCl₂ eingegossen; das
Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Entfernung des nicht umgesetzten SOCl₂ wird das erhaltene
Produkt mit Benzol behandelt, anschließend mit Petrolether,
der unter vermindertem Druck verdampft wird; es wird
ein öliges Produkt erhalten, welches 4 Stunden in einen
6 Liter fassenden Reaktor mit 3,5 l Benzol und 119 g
(1,1 mol) Phenylhydrazin unter Rückfluß erhitzt wird. Nach
Rühren über Nacht und Beseitigung einer kleinen unlöslichen
Fraktion über Filtrieren wird das Gemisch zur Trockne
konzentriert, wodurch ein kristallines Produkt erhalten
wird, welches in Petrolether umkristallisiert wird. Die
Ausbeute beträgt 267,5 g (93%) eines Amids, welches mit
72 g (1,8 mol) NaOH und 1,5 l Wasser in einem 4 l fassenden
Reaktor unter Rückfluß behandelt wird. Nach dem Abkühlen
(Eisbad) und Ansäuern (HCl) wird ein Niederschlag
erhalten, der gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute
206,5 g (85%).
b) Z ist gleich II:
b) Z ist gleich II:
Die Reaktion wird wie unter a) beschrieben durchgeführt, mit
der Abänderung, daß Phenylhydrazin durch Thioharnstoff
ersetzt wird (80 g oder 1,05 mol), wodurch 230 g (Ausbeute
90%) eines Zwischenprodukts und 173 g (Ausbeute 82%)
des Endprodukts erhalten werden. Harnstoff wird verwendet
für T = O.
Entsprechend ist das Ausgangsmaterial RH:
mit X = H, Cl oder Br, T = S oder O.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele besser
verstanden. Da das Verfahren für alle Verbindungen genau
das gleiche ist, wird lediglich das erste Beispiel in Einzelheiten
beschrieben; hinsichtlich der anderen Beispiele
werden lediglich die Ausgangsmaterialien und die Merkmale
angegeben.
In einen 1 Liter fassenden Reaktor, der mit einem Rührwerk
ausgerüstet war, wurden unter Stickstoff-Zirkulation
21,4 g (0,08 mol) 2-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-
7,8,8-trimethyl-4,7-methano-indazol-3-on, 12,3 ml
(0,0585 mol) Hexamethyldisilazan, 27,3 ml (0,0215 mol)
Tetramethylchlorsilan, 18,7 ml (0,16 mol) SnCl₄ und
250 ml Acetonitril eingegossen; nach dem Rühren wird
eine Lösung erhalten, welcher 25,5 g (0,08 mol) b-D-
Tetraacetyl-ribopyranose zugesetzt werden. Das Rühren
wird 24 Stunden unter Stickstoff-Zirkulation fortgesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird sodann auf eine kalte
10%ige NaHCO₃-Lösung gegossen und der pH-Wert wird
auf 6,7 eingestellt; 300 ml CHCl₃ werden unter Rühren
zugesetzt und die organische Phase wird abgetrennt, mit
Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Das trockene Produkt wird mit Diethylether
verrieben und aus heißem Ethanol umkristallisiert.
Nach der Abtrennung, dem Waschen und dem Trocknen
werden 13 g (Ausbeute 31%) eines weißen kristallinen
Produkts erhalten, dessen Analyse eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C₂₈H₃₄N₂O₈ zeigt. Der
Schmelzpunkt beträgt 191°C (Tottoli). Diese Verbindung
ist in Wasser und Dimethylsulfoxid unlöslich.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C₂₂H₂₈N₂O₅) ist ein weißes kristallines Produkt mit
einem Schmelzpunkt von 175-177°C (Tottoli) und ist
in Wasser und Dimethylsulfoxid löslich.
Reaktionszeit 19 Stunden - Ausbeute 29,5% eines weißen
kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 135°C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C₂₈H₃₄N₂O₈.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C₂₂H₂₈N₂O₅) ist ein beige-farbenes Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 230-231°C (Tottoli), unlöslich in
Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
Reaktionszeit 13 Stunden - Ausbeute 33% eines weißen
kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 178°C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser und in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung mit der
Formel C₂₈H₃₃N₂O₈Cl.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C₂₂H₂₇N₂O₅Cl) ist ein beige-farbenes kristallines Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 187-189°C (Tottoli),
unlöslich in Wasser und in Dimethylsulfoxid.
Reaktionszeit 17 Stunden - Ausbeute 37% eines weißen
kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 167°C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C₂₈H₃₄N₂O₈.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C₂₂H₂₈N₂O₅) ist ein weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt
von 183-185°C (Tottoli), unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
Reaktionszeit 22 Stunden - Ausbeute 30,5% eines weißen
kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 170°C
(Tottoli) unter Zersetzung. Unlöslich in Wasser, löslich
in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige
Übereinstimmung mit der Formel C₂₃H₃₀N₂O₈S.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C₁₇H₂₄N₂O₅S) ist ein weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 217°C (Tottoli), löslich in Wasser und in
Dimethylsulfoxid.
Reaktionszeit 20 Stunden - Ausbeute 28% eines weißen
kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 148°C
(Tottoli) unter Zersetzung. Unlöslich in Wasser, löslich
in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige
Übereinstimmung mit der Formel C₂₃H₃₀N₂O₈S.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C₁₇H₂₄N₂O₅S) ist ein weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 227°C (Tottoli). Löslich in Wasser und in
Dimethylsulfoxid.
Reaktionszeit 16 Stunden - Ausbeute 26% eines weißen
Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 127°C (Tottoli).
Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit
der Formel C₂₃H₃₀N₂O₈S.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C₁₇H₂₄N₂O₅S) ist ein weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 204°C (Tottoli). Löslich in Wasser und in
Dimethylsulfoxid.
Reaktionszeit 17 Stunden - Ausbeute 26% eines weißen
kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 127°C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C₂₃H₃₀N₂O₈S.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C₁₇H₂₄N₂O₅S) ist ein weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 193°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich
in Dimethylsulfoxid.
Reaktionszeit 21 Stunden - Ausbeute 28,5% eines weißen
kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 181°C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C₂₃H₃₀N₂O₉.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C₁₇H₂₄N₂O₆) ist ein weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 212°C (Tottoli). Löslich in Wasser und in
Dimethylsulfoxid.
Reaktionszeit 18 Stunden - Ausbeute 31,5% eines weißen
kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 196°C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C₂₃H₃₀N₂O₉.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C₁₇H₂₄N₂O₆) ist ein weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 166°C (Tottoli). Löslich in Wasser und in
Dimethylsulfoxid.
Vorläufige Toxizitätsuntersuchungen per os bei Ratten und
Mäusen haben keine Toxizität bei 600 mg/kg für eine der
Verbindungen ergeben. Maximal wirksam sind therapeutische
Dosen von etwa 50 mg/kg, wobei die Dosierung in Abhängigkeit
von den Verbindungen leicht variiert; höhere Dosen wurden
nicht getestet.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde
anhand von in vivo durchgeführten Schutztests an Mäusen,
die intravaginal mit Herpes Simplex Virus Typ 2 infiziert
worden waren, untersucht. Die Mäuse wurden infiziert
und behandelt nach dem Verfahren, welches von A. K. Field,
M. E. Davies et al. (Proc. Natl. Acad. Sci., 80, 4139, 1983)
beschrieben wurde, wobei das Verfahren leicht modifiziert
wurde. Weibliche CD₁-Mäuse wurden in Gruppen von jeweils
10 Tieren eingeteilt mit der Ausnahme, daß für die Negativ-
Kontrollen 20 Mäuse untergebracht wurden. Nach einer Quarantänezeit
von 2 Wochen wurde jede Gruppe von Mäusen vaginal
mit Salzlösung abgetupft und ein mit unverdünntem HSV Typ 2
gesättigter Tampon wurde in die Vagina eingeführt. Eine
Stunde nach der Einführung des Tampons wurden jeder Gruppe
von 10 Tieren per os 0,1 ml der entsprechenden Testsubstanz
suspendiert in Methylcellulose verabfolgt. Einige Stunden
später wurden den Mäusen erneut Testsubstanzen oral verabfolgt.
Am zweiten Tag wurden die Tampons entfernt und durch
frisch mit HSV Typ 2 getränkte Tampons ersetzt. Den Mäusen
wurden ebenfalls zweimal oral Testsubstanzen verabfolgt. Am
dritten Tag wurden die Tampons endgültig entfernt und die
orale Verabfolgung der Testverbindungen wurde zweimal täglich
für 10 Tage wiederholt. Die Tiere wurden hinsichtlich
der Mortalität über einen Zeitraum von 21 Tagen beobachtet.
Detaillierte Ergebnisse für jede Verbindung sind in der
nachfolgenden Tabelle angegeben. Acyclovir (2-Amino-1,9-
dihydro-9-[(2-hydroxy-ethoxy)methyl]-6H-purin-6-on) wurde
als Referenzverbindung verwendet und oral zweimal am Tag
für einen Zeitraum von 10 Tagen mit 50 mg/kg, wie auch im
Falle der getesteten Verbindungen verabreicht. Die Verbindungen
sind anhand der Nummer ihres Beispiels identifiziert,
wobei nur die Nummer für die acetylierte Form angegeben ist
und für die deacetylierte Form ein (OH) folgt. In jeder
Tagesspalte steht I für prozentuale Mortalität und II für
prozentualen Schutz.
Die antivirale Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
in vitro wurde auch mittels des Plaque-Reduktionstests
gegenüber HSV Typ 1 und HSV Typ 2 festgestellt. Jede
der synthetisierten Verbindungen wurde bei Konzentrationen
von 0,0125 µg/ml bis 10 µg/ml gelöst in Gewebekulturmedium,
welches 0,2% Carboxymethylcellulose (CMC) und 0,2%
Polysorbat 80 (Polyoxyethylen(20)-sorbitan-monooleat)
enthielt, getestet. Im allgemeinen wurde ein Plateau-
Effekt für jede Verbindung für Konzentrationen von 0,5 bis
10 µg/ml beobachtet; bei geringeren Konzentrationen wurde
die Plaque-Inhibition verringert. Ähnliche Ergebnisse wurden
gegenüber HSV Typ 2 erhalten, wo ein Plateau-Effekt bei
Konzentrationen zwischen 1 und 10 µg/ml beobachtet wurde,
jedoch unterhalb dieser Konzentration die Plaque-Reduktion
verringert war. Aus diesen Ergebnissen war die maximale
Aktivität der Verbindungen nachweisbar, jedoch bei
Konzentrationen von etwa 0,5 µg/ml gegenüber HSV Typ 1
und zwischen 0,5 und 1,0 µg/ml gegenüber HSV Typ 2:
bei höheren Konzentrationen wurden die Verbindungen wahrscheinlich
nicht weiter absorbiert, und bei niedrigeren
Konzentrationen wiesen die Verbindungen eine geringere
antivirale Aktivität auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Tabletten
oder Gelatinekapseln für die orale Verabreichung in
Dosiseinheiten, die 100 mg des aktiven Bestandteils in
Verbindung mit einem geeigneten Träger enthalten, dargereicht
werden. Die Posologie per os in der Humantherapie
beträgt 1 bis 8 Dosiseinheiten per diem.
Darreichungsformen für äußere Anwendungen umfassen Gele,
Lotionen und Sprays, die 1 bis 5 Gew.-% des aktiven Bestandteils
gelöst in Diethylenglykolmonoethylether enthalten.
Claims (3)
1. Bornanderivate der Formel
worin Z für
steht, mit X = H, Cl oder Br,
T = O oder S,
und Y für einen Arabinose-, Xylose- oder Riboserest in acetylierter oder nicht-acetylierter Form steht, mit entweder Pyran- oder Furan-Konfiguration und so an den Rest R gebunden, daß entweder das α- oder das β-Anomer vorliegt.
T = O oder S,
und Y für einen Arabinose-, Xylose- oder Riboserest in acetylierter oder nicht-acetylierter Form steht, mit entweder Pyran- oder Furan-Konfiguration und so an den Rest R gebunden, daß entweder das α- oder das β-Anomer vorliegt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet,
daß man stöchiometrische Mengen der Verbindung
R-H und der ausgewählten -ose in der acetylierten
Form in Gegenwart von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan,
Trimethylchlorsilan und Zinntetrachlorid in Acetonitril
bei Raumtemperatur unter Rühren für 12 bis 24
Stunden und unter Stickstoff-Zirkulation umsetzt.
3. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als einen wesentlichen
Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung
nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem geeigneten
Träger enthält.
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