JPS60233096A - ピラノ誘導体、その製造方法およびこれを有効成分とする抗ウィルス剤 - Google Patents

ピラノ誘導体、その製造方法およびこれを有効成分とする抗ウィルス剤

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JPS60233096A
JPS60233096A JP60086617A JP8661785A JPS60233096A JP S60233096 A JPS60233096 A JP S60233096A JP 60086617 A JP60086617 A JP 60086617A JP 8661785 A JP8661785 A JP 8661785A JP S60233096 A JPS60233096 A JP S60233096A
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    • F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピラノ誘導体、その製造およびこれを含
有する治療用組成物に関する＠本発明によれば、一般式
： 〔式中、ｘＩ　はＨ，ＣｊまたｔｉＢｒ　を表わし、２
は（式中、Ｘ２　はＨ，ＣＩまたはＢｒ　で６Ｌ　Ｔは
０またはＳである）を表わしそしてＹはピラン厘また祉
フラン型構造を有するアラビノース残基、キシロース残
基またはリボース残基またはこれらのアセチル化体を表
わしかつ残基Ｒに結合してそのαアノマーまた社β−ア
ノｉ−を形成している〕で表わされるピラノ誘導体が提
供される。
本発明のピラノ誘導体は肴に、ウィルスおよびバクテリ
アによシ誘発される疾病に対する治療効果を有する点で
興味があシそしてこれらの化合−の幾つかれ心臓血管に
対して効果を示す。
本発明によれば、更に、下肥の一般式：　ＲＨ，すなわ
ち。
■ （ａ） （式中、Ｘ、、Ｘ２　およびＴａ前記の意義を有する）
で表わされる化合物と、♂ラン型また祉フラン型構造を
有するかつアセチル化されたアラビノース。
キシロースまたはリボース（以下においては、これらを
”単糖類”と称する）とを化学量論量的割合でかつ１．
１．１．３．３．３−へキサメチルジシラデン、トリメ
チルクａロシランおよび四塩化錫の存在下で反応させる
ことを特徴とする、前記一般式で表わされるピラノ誘導
体の製造方法が提供される。上記反応は通常、アセトニ
トリル中で、窒素雰囲気下、室温で１２〜２４時間％攪
拌しながら行われる。
この方法によりアセチル化された形の本発明のピラノ誘
導体が得られる：対応する弁子セチル化化合物は慣用の
脱アセチル化法によシ得られる・本発明によれば更に、
活性成分として有効な量の本発明のピラノ誘導体と適当
な担体とからなる治療用組成物が提供される・ 原料化合物： Ａ−アセチル化された単糖類は対応する（非アセチル化
）単糖類のアセチル化により、すなわち。
単糖類を・通常、過塩素酸の存在下で過剰の無水酢酸を
使用して、攪拌下、室温で０．５〜１時間アセチル化す
ることによシ得られる。反応混合物を氷水上に注入し、
得られた油状生成物をクロロホルムで抽出しついで乾燥
する。クロロホルムを減圧下で蒸発させることによシ油
状物が得られる。
アセチル化物は約５５〜８５チの収率で得られる＠これ
らの単糖類はピラノース型またはフラノース型で存在す
るので、これらの型の各々のものまたはこれらの型のも
のを種々の割合で含有する混合物を原料として使用し得
る・ Ｂ−糧々の縮合環化合物（ＲＨ）はつぎのどとき方法で
得られるり ａ）　Ｚ＝Ｉ　：　ＲＨ＝ａ 両方のＸが水素である化合物については、Ｉ２３Ｉの１
−フェニル−３，５−ジヒドロキシピラゾール（０，７
モル）を０．２７ｔのエチルアセチルアセテ−）（２，
１モル）により１．３０’Ｃで処理する、。
反応で生じた水とエタノールを蒸留後、温度を１８０°
Ｃに高める。３時間後混合物を冷却し、水とエタノール
（５０１５０）の沸騰混合物中に注入し、ＷＡ濁物とす
る。この懸濁液を攪拌し、濾過し、５０１５０水−エタ
ノール混合物０．１ｔで洗浄し、減圧下で乾燥しついで
エチレングリコールモノメチルエーテル中で再結晶して
ｌ　０５　ＩＩ（７３％）の生成物を得た。
この方法はＸのいずれか一方あるいは両方がハロゲン原
子である場合も同じである。
ｂ）Ｚ＝■：　ＲＨ＝　ｂ 上記（姉と同一である。収量は１０１＃（６Ｉ饅）であ
る。Ｔ＝Ｏの場合はバルビッール酸を使用する。
本発明の実施例を以下に示す。反応方法はすべての化合
物について厳密に同一であるので、最初の実施例のみを
詳細に記載した・他の実施例に対しては出発材料と特性
のみを記載した・Ｘ、＝Ｘ２＝Ｈβ−Ｄ−リボフラノー
ス攪拌機を備えた１ｔのフラスコ中に窒素循環下。
１９．４１１（０，０８モル）の２−フェニル−４−メ
チル−ピラノ−（２，３−ｃ）−ピラゾール−３，６−
ジオン、１２．３　ｄ　（０，０５８５モル）のへキサ
メチルジシラデン、　２７．３　ｍ　（０，０２１５モ
ル）のテトラメチルクａロシラン、１８．７ｍｇ（０，
１６モル）の５ｎＣＡ！４および２５０　ｍｌのアセト
ニトリルを装入した。攪拌後、得られた溶液に２５．５
Ｉｉ（０，０８モル）のβ−Ｄ−テトラアセチルーリボ
ンラノースを添加した。窒素循環下、１９時間攪拌を続
けた。次に反応混合物を冷１０％ＮａＨＣＯ，溶液上に
注入し、ＰＲを６．７に調製した・３２０−のＣＨＣｌ
、を攪拌下に加え、有機相を分離し、水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し蒸発乾固した。次に乾燥生成物をジエ
チルエーテルと研和し、熱エタノールで再結晶した。分
離後、洗浄、乾燥し。
１２．４Ｉｉ（収率３１チ）の白色結晶性粉末を得た。
分析の結果式Ｃ２４Ｈ２５Ｎ２０１゜と良好な一致を示
した・融点は１５７°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）であった
。この化合物は水に不溶でジメチルスルホキシドに可溶
である。
対応する脱アセチル化生成物〔式Ｃ１８”、９Ｎ２０７
　）は１７３〜１７５°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融
する白色粉末でオシ、水に不溶でジメチルスルホキシド
に可溶である。
Ｘ、＝ＨＩ２　＝Ｃｌ　β−Ｄ−リボフラノース反応時
間１５時間−収率３６．５俤。１６８°Ｃ（Ｔｏｔｔｏ
ｌｉ　）で溶融する白色結晶性生成物。水に不溶、ジメ
チルスルホキシドに可溶。分析は式結果は式Ｃ２４’２
４Ｎ２０１０ＣＪに完全に一致することを示すＯ 対応する脱アセチル化生成物（式Ｃ１ｅ”、１ｌＮ２０
７ｃｌ）は１８９°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融する
ベージュ色粉末でアシ、水に不溶でジメチルスルホキシ
ドに可溶である。
Ｘ、＝ｘ２二Ｃ４β−Ｄ−リボフラノース反応時間１２
時間−収率３６チ。１９３°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で
溶融する白色結晶性粉末、水に不溶、ジメチルスルホキ
シドに可溶。分析結果は式Ｃ２４）Ｉ２３Ｎ２０．。Ｃ
ｌ３　に完全に一致することを示す・対応する脱アセチ
ル化生成物（式Ｃｌ８Ｈ１７Ｎ２０７ＣＡ！２）は２３
３’Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベージュ色粉末
でアシ、水に不溶でジメチルスルホキシドに可溶である
。
Ｘ１＝Ｘ２＝Ｈβ−Ｄ−キシロピラノース反応時間１７
時間−収率３９％・２　Ｑ　ｌ’ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　
）で溶融する白色結晶性粉末。水に不溶、ジメチルスル
ホキシドに可溶０分析結果は式Ｃ２４Ｈ２５Ｎ２０１０
に完全に一致することを示す６対応する脱アセチル化生
成物（式Ｃｌ８Ｈ１９Ｎ２０．）は２４６°Ｃ（Ｔｏｔ
ｔｏｌｉ　）で溶融するベージュ色粉末であシ、水に不
溶でジメチルスルホキシドに可溶である。
Ｘ、、：Ｘ２＝１（β−Ｄ−キシロフラノース反応時間
２２時間−収率２９．５９６．１６８°Ｃ（Ｔｏｔｔｏ
ｌｉ　）で溶融する白色結晶性粉末。水に不溶、ジメチ
ルスルホキシドに可溶・分析結果性式Ｃ２４Ｈ２５Ｎ２
０．。に完全に一致することを示す。
対応する脱アセチル化生成物（式Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２０７
　’は２１８０Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベー
ジュ色粉末であり、水に不溶でジメチルスルホキシドに
可溶である。
Ｘ、＝ＨＸ２＝＋Ｂｒ　β−Ｄ−キシロフラノーヌ反応
時間１６時間−収率２７％・　１５９°Ｃ（Ｔｏｔｔｏ
ｌｉ　）で溶融する白色結晶性粉末。水に不溶、ジメチ
ルスルホキシドに可溶。分析結果は式Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２
０１゜Ｂｒに完全に一致することを示す。
対応する脱１セチル化生成物（式Ｃ１ＢＨ１＠Ｎ２０　
ｙ　Ｂ　ｒ）は２４１″ｃ　（ＴｏＬｔｏｌｉ　）で溶
融するベージュ色粉末であり、水に不溶でジメチルスル
ホキシドに可溶である・ Ｘ、＝ＣＩ　Ｘ２＝）Ｉ　β−Ｄ−キシロピラノース反
忠反間時間２３時間率４２１ｉ、１８８°Ｃ（Ｔｏｔｔ
ｏｌｔ　）で溶融する白色結晶性粉末。水に微溶、ジメ
チルスルホキシドに可溶。分析結果は式Ｃ２４’２４Ｎ
２０？。Ｃ４に完全に一致することを示す。
対応する脱アセチル化生成物（弐〇１８’１８Ｎ２０ｆ
ｔ）は２６２°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベー
ジュ色粉末であシ、水に不溶でジメチルスルホキシドに
可溶である。
Ｘ＝Ｘ＝ＨＤ−アラビノフラノース １　２ 反応時間１７時間−収率２８＄、＋４４°Ｃ（Ｔｏｔｔ
ｏｌｉ　）で溶融する白色結晶性粉末。水に不溶、ジメ
チルスルホキシドに可溶。分析結果は式Ｃ２４Ｉ（２５
Ｎ２０．。に完全に一致することを示す・対応する脱ア
セチル化生成物（式Ｃ，８Ｈ，、Ｎ２０．　）昧２４４
°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベージュ色粉末で
あり、水に不溶でジメチルスルホキシドに可溶である。
９）Ｎ−１−ＣＤ−２，３，５−）クー０−アセチＸ、
＝ＨＸ２＝ＣＩ　Ｄ−アラビノフラノース反応時間１７
時間−収率３９％、＋７７’Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で
溶融する白色結晶性粉末。水に不溶、ジメチルスルホキ
シドに可溶。分析結果は式Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２０．。ＣＩ
に完全に一致することを示す。
対応する脱アセチル化生成物（式”、ａ”＋　８Ｎ２０
７　”　）は２０１’ｃ　（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融
するベージュ色粉末であシ、水に不溶でジメチルスルホ
キシドに可溶である。
Ｘ、＝ＨＸ、＝ＣＪ　α−Ｄ−アラピノフラノース反応
時間１８時間−収率３２．５チ。１８９’ｃ（Ｔｏｔｔ
ｏｌｉ　）で溶融する灰白色結晶性粉末。水に不溶、ジ
メチルスルホキシドに可溶。分析結果紘式Ｃ２４Ｈ２４
Ｎ２０１ｏＣ４ｒ（、完全に一致することを示す。
対応する脱アセチル化生成物（式”、８Ｈ１８Ｎ２０７
”）は２４９°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融すルヘー
　シュ色粉末であシ、水に不溶でジメチルスルホキシド
に可溶である。
Ｘ、＝ＨＴ＝Ｏβ−Ｄ−アラビノフラノース反応時間２
２時間−収率３３チ・Ｉ　９０’Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　
）で溶融する白色結晶性粉末。水に不溶、ジメチルスル
ホキシドに可溶。分析は式Ｃ１，Ｈ２ｏＮ２０１．に完
全に一致することを示す＠対応する脱アセチル化生成物
（式Ｃ１！ｉＨ１４Ｎ２０８　）は２１０〜２１２°Ｃ
（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベージュ色粉末であシ
・水に不溶でジメチルスルホキシドに可溶である。
Ｘ、＝ＣＩ　Ｔ＝Ｏβ−Ｄ−アラビノフラノース反応時
間１３時間−収率２９．５％＠２０３°Ｃ（Ｔｏｔｔｏ
ｉｉ　）で溶融する白色結晶性粉末、水に不溶、ジメチ
ルスルホキシドに可溶。分析結果は式Ｃ１，Ｈ１，Ｎ２
０１．Ｃｌに完全に一致することを示す。
対応する脱アセチル化生成物（弐〇、　５Ｈ１３Ｎ２０
８Ｃ／）は２５５　ｑｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融ス
ルベージュ色粉末であり、水に不溶でジメチルスルホキ
シドに可溶である＠ ３）Ｎ−１−（β−Ｄ−２．３．５−１！Ｊ−０−７２
．４．７−トリオン。
反応時間１７時間−収率２６憾。１８０００（Ｔｏｔｔ
ｏｌｉ　）で溶融する白色結晶性粉末。水に不溶・ジメ
チルスルホキシドに可溶。分析結果は式ＣＩ？馬９Ｎ２
０１．Ｂｒに良好に一致することを示す。
対応する脱アセチル化生成物（弐〇、　、Ｈ，、Ｎ２０
８Ｂｒ）は２２２°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融する
ベージュ色粉末であシ、水に不溶でジメチルスルホキシ
ドに可溶である。
Ｘ、＝ＨＴ＝Ｏβ−Ｄ−アラビノピラノース反応時間１
８時間−収率４１チ。１７５°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）
で溶融する白色結晶性粉末。水に不溶、ジメチルスルホ
キシドに可溶０分析結果は式ＣＩ　９Ｈ２ＯＮ２０１１
に完全に一致することを示す・対応する脱アセチル化生
成物（弐〇１．Ｈ１４Ｎ２０８）は２１８°Ｃ（Ｔｏｔ
ｔｏｌｉ　）で溶融するベージュ色粉末であり、水に不
溶でジメチルスルホキシドに可溶である。
Ｘ、二ｌ（’ｒ＝ｓＤ−アラビノフラノース反応時間２
０時間−収率３６％、２０２°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）
で溶融する粉末。水に不溶、ジメチルスルホキシドに可
溶。分析結果は式Ｃ４，Ｈ２ｏＮ２０．♂に完全に一致
することを示す。
対応プる脱アセチル化生成物（式Ｃ７３Ｈ１４Ｎ２０７
Ｓ）は＋８４°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するペー
ジ：１色粉末であり、水に不溶でジメチルスルホキシド
に可溶である。
シー２−チオキソ◎ Ｘ１＝Ｈ’ｒ＝ｓ　ｄ−Ｄ−７ラピ／７う／−ス反応時
間２０時１１Ｊｌ−収率２４．５チ・１６５°Ｃ（ＴＯ
ｔｔｏｌｉ　）で溶１独する白色結晶性粉末。水に不溶
、ジメチルスルホキシドに可溶。分析結果は式Ｃ４，）
Ｉ２ｏトｉ２０．。８　に良好に一致することを示すＯ
対応する脱アセチル化生成物（式Ｃ１，Ｈ，４Ｎ２０．
Ｓ　）は２４２°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベ
ージュ色粉末でアリ、水に不溶でジメチルスルホキシド
に可溶である０ ７）Ｎ−１−（α−Ｄ−２．３．５−）リー０−アーー
―雫岡−−慟−−−−−−一一訃、−−−−−−−甲罰
１−一４．７−シオンー２−チオギソ。
Ｘ、＝Ｃ４Ｔ＝Ｓ　α−叶アラビノソラノーメ反応時間
１５時１■−収率３６．５チ。ｌ’？４°Ｃ（Ｔｏｔｔ
ｏｌｉ　）で溶融する白色結晶性粉末。水に不溶、：）
メチルスルホキシドに可溶。分析結果は式ＣＩ？馬、１
４．Ｏ１゜ｓＣｇ　に完全に一致することを示すＯ対応
する脱アセチル化生成物（弐〇、５）■１５Ｎ２０７Ｓ
Ｃｌ）は２２９’Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で浴１独する
ベージュ色粉末であり、水に不溶でジメチルスルホキシ
ドに可溶である。
１．２．３．４−テトラヒドロ−７ＩＩ−ビラノー（Ｘ
、＝ＨＴ＝８　α−・ｐ−アラビノフラノース反応時間
１９時間−収率３６％・２３０°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　
）で溶融する灰白色結晶性粉末。水に不溶、′）メチル
スルホキシドに可溶。分析結果は式ＣＩ　？Ｈ２ＯＮ２
０１゜Ｓ　に良好に一致することを示す。
対応する脱アセチル化生成物（弐〇、３Ｈ１４Ｎ２０．
Ｓ）ｔよ２０７〜２０９°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶
融するベージュ色粉末であり、水に不溶でジメチルスル
ホキシドに可溶である。
Ｘ、：ＨＴ＝Ｓ　β−Ｄ−アラビノピラノース反応時間
２１時間−収率３４％、２２６°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　
）で溶融する白色結晶性粉末。水に不溶、ジメチルスル
ホキシドに可溶・分析結果は式Ｃ１゜Ｈつ。Ｎ、Ｏ，。
Ｓ　に良好に一致することを示す。
対応する脱アセデル化生成物（弐〇、、Ｈ，４Ｎ２０．
８）は２４８°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベー
ジュ色粉末であシ、水に不溶でジメチルスルホキシドに
可溶である。
３−ｄ）−ビリきジン−４，７−シオンー２−Ｘ、＝Ｈ
Ｔ＝Ｓ　Ｄ−アラビノピラノース反応時間２３時間−収
率４４５６．＋６３°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融す
る結晶性粉末。水に不溶。
ジメチルスルホキシドに可溶。分析結果は式Ｃ１９Ｈ２
ｏＮ２０．。Ｓ　に完全に一致することを示すＯ対応す
る脱アセチ・ル化生成物（弐〇、３Ｈ７４Ｎ２０７Ｓ）
は２３９°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベージュ
色粉末であシ、水に不溶でジメチルスルホキシドに可溶
でおる。
＋Ｉ）Ｎ−１−（Ｄ−２，３，４１リ−０−アセ７Ｈ−
ピラノ−（２，３−ｄ）−ピリミジン−４，７−シオン
ー２−チオキソ。
反応時間２２時間−収率３０．５−０１９３°Ｃ（Ｔｏ
ｔｔｏｌｉ　）で溶融する淡黄色結晶性粉末・水に不溶
、ジメチルスルホキシドに可溶・分析結果は式Ｃ７９馬
、Ｎ２０．。８Ｃ１に完全に一致することを示す。
対応する脱アセチル化生成物（弐〇１．Ｈ，３Ｎ２０．
ＢＣＩ　）は２３５°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融す
るベージュ色粉末であシ、水に不溶でジメチルスルホキ
シドに可溶である〇 アセチルアラビノピラノシル）−５−メチル−２−チオ
キシ・ Ｘ、＝ＨＴ＝Ｓ　α＋β−Ｄ−アラビノピラノース（市
販品） 反応時間２０時間−収率３９．５チ・２１４°Ｃ（Ｔｏ
ｔｔｏｌｉ　）で溶融する淡黄色結晶性粉末。水に不溶
、ジメチルスルホキシドに可溶。分析結果は式Ｃ１９Ｈ
２ｏＮ２０１ｏＳ　に完全に一致することを示す□対応
する脱アセチル化生成物（式”、ｓＨｌ　４Ｎ２０，８
　）は２４１’Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベー
ジュ色粉末であ＃）、水に不溶でジメチルスルホキシド
に可溶である。
Ｘ、＝ＨＴ＝Ｏβ−Ｄ−リボフラノース反応時間１８時
間−収率２６％、＋６５°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶
融する白色結晶性粉末。水に不溶、ジメチルスルホキシ
ドに可溶・分析結果は式Ｃ１９Ｈ２ＯＮ２°１１に完全
に一致することを示す・対応する脱アセチル化生成物（
式Ｃ１！Ｓ”１４Ｎ２０１１　）は２４９°Ｃ（Ｔｏｔ
ｔｏｌｉ　）で溶融するベージュ色粉末であシ、水に不
溶でジメチルスルホキシドに可溶である。
Ｘ１＝（：／　Ｔ＝０　β−Ｄ−リボフラノース反応時
間１５時間−収率３２９Ｍ、２０８°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌ
ｉ　）で溶融する白色結晶性粉末。水に不溶、ジメチル
スルホキシドに可溶。分析は式ＣＩ　９Ｈ１９Ｎ２０１
１”に完全に一致することを示す。
、対応する脱アセチル化生成物（式Ｃ１ｉｓ’Ｉ　５Ｎ
２０μ）杖１９９ＤＣ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融する
ベージュ色粉末であり、水に不溶でジメチルスルホキシ
ドに可溶である。
１５）Ｎ−１−（β−Ｄ−２．３．５−トリー〇−７Ｈ
−ピラノ−（２，３−ｄ）−ピリミジン−２，４，７−
トリオン。
反応時間１６時間−収率３１チ・２７１’ｃ（Ｔｏｔｔ
ｏｌｉ　）で溶融する白色結晶性粉末。水に不溶・ジメ
チルスルホキシドに可溶。分析結果ｉｔ式Ｃ，９Ｈ１９
Ｎ２０１１　Ｂｒ　Ｋ完全に一致することを示す・対応
する脱アセチル化生成物（弐Ｃ，，Ｈ，，Ｎ２０８Ｂｒ
）は２６０°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベージ
ュ色粉末であり、水に不溶でジメチルスルホキシドに可
溶である。
ノー（２，３−ｄ）−ピリミジン−２，４゜７−トリオ
ン。
Ｘ、＝ＨＴ＝Ｏβ−Ｄ−リボピラノース反応時間１４時
間−収率３８チ。＋　２３’Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で
溶融する白色粉末。水に不溶、ジメチルスルホキシドに
可溶。分析結果株式Ｃ１，Ｈ２ｏＮ２０１．に完全に一
致することを示す。
対応する説アセチル化生成物（式ＣＩ　ＳＨｌ　４Ｎ２
０８　）は１９０°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融する
ベージュ色粉末でアシ、水に不溶でジメチルスルホキシ
ドに可溶である。
Ｘ、＝Ｂｒ　Ｔ＝Ｏβ−Ｄ−リボピラノース反応時間２
１時間−収率２４チ。３００’Ｃ以上（Ｔｏｔｔｏｌｉ
　）で溶融する白色粉末。水に不溶、ジメチルスルホキ
シドに可溶。分析結果ｕ式Ｃ１，Ｈ１，Ｎ２０１．Ｂｒ
に完全に一致することを示す・対応する脱アセチル化′
生成物（式Ｃ１３ＨＩ　５Ｎ２ｏ８Ｂｒ）紘２５５°Ｃ
（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベージュ色粉末であり
、水に不溶でジメチルスルホキシドに可溶である◎ Ｘ、＝ＨＴ＝Ｏα−Ｄ−リボピラノース反応時１ｉ＆１
２２時間−収率３３チ。＋７２’ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　
）で溶融する白色粉末。水に不溶、ジメチルスルホ４キ
シドに可溶０分析結果は式ＣＩ　？）Ｉ２ＯＮ２０１１
に完全に一致することを示す・対応する脱アセチル化生
成物（式Ｃ１！ｌＨ１４Ｎ２０８　）は２３３°Ｃ（Ｔ
ｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するぺ一’；ｘ色粉末であシ、
水に不溶でジメチルスルホキシドに可溶である。
＋ｑ）Ｎ−１−（Ｄ−２，３，５−、）ジ−０−アセ−
チオキソ６ Ｘ、＝ＨＴ＝Ｓ　Ｄ−リボフラノース 反応時間２０時間−収率４３＊、１８８’Ｃ（Ｔｏｔｔ
ｏｌｉ　）で溶融する白色粉末。水に不溶、ジメチルス
ルホキシドに可溶。分析結果は式Ｃ１，Ｈ２ｏＮ２０．
ｏＳ　に完全に一致することを示す＠、　対応する脱ア
セチル化生成物（式Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２０７Ｓ）は２１２
°Ｃ（”Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベージュ色粉末
であシ、水に不溶でジメチルスルホキシドに可溶である
。
ノー２−チオキソ。
Ｘｌ　＝ＨＴ＝８　β−Ｄ−リボフラノース反応時間１
５時間−収率４０％、２９５°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）
で溶融する白色粉末。水に不溶、ジメチルスルホキシド
に可溶。分析結果は式Ｃ１？Ｈ２ＯＮ２０１゜Ｓ　に完
全に一致することを示す。
対応する脱アセチル化生成物（弐〇、　、Ｈ，４Ｎ２０
，８）は２６０°Ｃ１（ＴｏｔｔＯｌｉ　）　テ溶融す
るベージュ色粉末であシ、水に不溶でジメチルスルホキ
シドに可溶である。
Ｘ、＝ＨＴ＝８　α−Ｄ−リボフラノース反応時間１９
時間−収率３７％、２７６°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で
溶融する白色粉末。水に不溶、ジメチルスルホキシドに
可溶。分析結果は式ＣＩ　？Ｈ２ＯＮ２０１゜Ｓ　に完
全に一致することを示す。
対応する脱アセチル化生成物（弐〇、３Ｈ１４Ｎ２０７
Ｓ）は２３６°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベー
ジュ色粉末で１）、水に不溶でジメチルスルホキシドに
可溶である。
Ｘ、＝ＨＴ＝Ｓ　Ｄ−リボピラノース 反応時間１７時間−収率２７饅。２１５°Ｃ（Ｔｏｔｔ
ｏｌｉ　）で溶融する白色粉末。水圧不溶、ジメチルス
ルホキシドに可溶。分析結果は式Ｃ１？’２ＯＮ２０１
゜Ｓ　に完全に一致することを示すＯ対応する脱アセチ
ル化生成物（弐〇、　、ＩＩ、　４Ｎ２０．Ｓ　）は２
６０°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融する白色粉末であ
シ、水に不溶でジメチルスルホキシドに可溶である。
２３）Ｎ−１−（α−Ｄ−２．３．４−トリー〇−Ｘ＝
＝ＨＴ＝Ｓ　α−Ｄ−リボピラノース反応時間２２時間
−収率３４チ。２３３°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融
する白色粉末、水に不溶、ジメチルスルホキシドに可溶
。分析結果Ｈ式Ｃ，、Ｎ２゜Ｎ２０．。Ｓ　に完全に一
致することを示す・対応する脱アセチル化生成物拭Ｃ，
、Ｈ１４Ｎ２０．Ｓ）は１７４°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　
）で溶融する白色粉末であり、水に不溶でＮａＨＣＯ，
に可溶である口Ｘ１　＝ＨＴ＝Ｓ　β−Ｄ−リボピラノ
ース反応時間２１時間−収率３フー・１９９°Ｃ（Ｔｏ
ｔｔｏｌｋ　）で溶融する白色粉末。水に不溶・ジメチ
ルスルホキシドに可溶。分析結果は式Ｃ１？Ｈ２ＯＮ２
Ｏ，。Ｓ　に良好に一致することを示す・対応する脱ア
セチル化生成物（弐〇、３Ｈ１４Ｎ２０，８）Ｌ、Ｏ）
は・２８０°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融する白色粉
末であシ、水に不溶でＮａＨＣＯ３に可溶である。
Ｘ、＝ＨＴ＝Ｏβ−Ｄ−キシロフラノース反応時間１７
時間−収率２１１．２１８°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で
溶融する淡黄色結晶性粉末。水に不溶、ジメチルスルホ
キシドに可溶。分析結果は式Ｃ１９”２ＯＮ２０１１　
Ｋ完全に一致することを示すＯ対応する脱アセチル化生
成物（式Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２０８　）は２４９’Ｃ（Ｔｏ
ｔｔｏｌｉ　）で溶融するベージュ色粉末でＴｏＪ）、
水に不溶でジメチルスルホキシドに可溶である。
ｘ＝ｃｌ　’ｒ＝ｏ　β−Ｄ−キシロフラノース反応時
間１９時間−収率２６チ、２４７Ｑｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ
　）で溶融する淡黄色結晶性粉末・水に不溶、ジメチル
スルホキシドに可溶。分析結果は式Ｃ１？’１９Ｎ２°
１１Ｃｊに良好に一致することを示す・対応する脱アセ
チル化生成物（弐〇、Ａ　３Ｎ２０１１Ｃ１）は２０８
６Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベージュ色粉末で
あり、水に不溶でジメチルスルホキシドに可溶である。
反応時間２２０．１１４１−１１５１３　Ａ　１．２７
０’Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融する黄色結晶性粉末
・水に不溶、ジメチルスルホキシドに可溶・分析結果は
式Ｃｌ９Ｈ２ＯＮ２０１１　Ｋ良好に一致することを示
す。
対応する脱アセチル化生成物（式ＣＩ　Ｂ’１４Ｎ２ｏ
８　）ｕ　２４３’Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融する
ベージュ色粉末であ）、水に不溶でジメチルスルホキシ
ドに可溶である。
西　＝ＨＴ−１″Ｓ　α−Ｄ−キシロフラノース反応時
間２０時間−収率２９嘩。２０２°Ｃ（ＴＯｔｔｏｌｉ
　）で溶融する白色結晶性粉末、水に不溶・ジメチルス
ルホキシドに可溶０分析結果は式Ｃ１？’２゜Ｎ２０．
。ＳＫＫ良好一致することを示す・対応する脱アセチル
化生成物（弐〇、　、Ｈ，４Ｎ２０．８　）は２３４°
Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベージュ色粉末であ
シ、水に不溶でジメチルスルホキシドに可溶である。
シー２−チオキシ・ Ｘ、＝ＨＴ＝８　Ｄ−キシロフラノース反応時間１９時
間−収率３０’Ｊｔ。２２２°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）
で溶融する粉末、水に不溶、ジメチルスルホキシドに可
溶・分析結果は式 Ｃ１？Ｈ２゜Ｎ２０．。８に完全に一致することを示す
―対応する脱アセチル化生成物（式Ｃ１！”１４Ｎ２０
７８）ｔｉ２５５°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融する
ベージュ色粉末であシ、水に不溶でジメチルスルホキシ
ドに可溶である。
Ｘ、＝ＨＴ＝Ｓ　β−Ｄ−キシロフラノース反応時間２
２時間−収率３１９１１．２２．ＩｏＣ（Ｔｏｔｔｏｌ
ｉ　）で溶融する白色結晶性粉末。水に不溶、ジメチル
スルホキシドに可溶。分析結果は式ＣＩ　９Ｈ２（ＩＮ
２Ｏ３゜Ｓ　に良好に一致することを示す・対応する脱
アセチル化生成物（式Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２０７Ｓ）社２６
０°Ｃ（Ｔｏｔｔｏｌｉ　）で溶融するベージュ色粉末
であシ、水に不溶でジメチルスルホキシドに可溶である
・ 毒性 ラットおよびマウスに対する予備的な経口毒性試験の結
果では１本発明のいずれの化合物について４６５０１１
Ｆ／に＃で何ら毒性を示さなかった・最も効果的な治療
的投与量は約５０　ｍｙ／ｋｌ　（（’Ｃ合物によって
僅かに変化する）であるので、それ以上の投与量につい
ては試験を行わなかった。
薬理試験 １群が生後３〜４ケ月１体重約２００ダラムの４匹の白
色モルモットからなる複数の群を、　ＵＳＶ−１のＷＡ
Ｌ系統（５ｔｒａｉｎ　）　（ＩＱ　ｐｆｕ／ｍ　”ｋ
ま７．３ たはＨ８Ｖ　−２の３３３系統（ＩＱ　ｐｆｕ／ｓｇ）
のいずれかを含浸した木綿・羊毛綿棒を用いて膣内にウ
ィルスを接種した；この場合、ウィルス中に浸した綿棒
で膣の外部表面をこすシ膣内に移植した。
ウィルス接種後２４時間で１モルモットを」８グループ
に分け、１７グルーグを１５種の本発明の化合物（クリ
ーム状製剤、濃度１．５．１ｉ）、市販のアシロピル（
Ａｅｙｃｌｏｖｉｒ　）　を九はクリーム状製剤にした
装薬（ｐｌａｃｅｂｏ　）で処理し、１８番目のダルー
グ（対照）は処置しなかった。処置ＬＩＩ日間の観察期
間中、１日４回行った。モルモットを毎日観察してＨ８
，Ｖの感染による臨床的徴候を調べた；これらの徴候と
しては紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ　）の発生、滲出物（ｅ
ｘｕｄｏｔｅ　）の発生、これらの両者の発生およびＨ
８Ｖ感染の後半に共通の特徴である尿の貯留が挙げられ
る・従来の研究では、Ｈ８Ｖ−１（ＷＡＬ系統）また酸
３３３系統）による生殖器の感染によシ紅斑と滲出物性
発生するが、小胞は必らずしも発生しないことが示され
ている・上記の結果を第１表に示した：表の中央部分に
日毎の臨床的評価が示されている。第１表においては、
アセチル化体についてはその実施例の番号で示し、脱ア
セチル化体についてｄ　（ＯＨ）、　ｔその後に付して
示した。臨床反応の観察はウィルスの接１１ｉ１１１〜
ＩＩ日間行った。［ＳＶ＝　１感染した対照モルモット
については、接種後６日まで杖反応が見られないが、こ
の時点で強い紅斑と滲出物の発生が観察されかつこの状
態が１１日まで続き。
そしてこの時点で尿の貯留が認められた；この経路の感
染では通常蝶致死脳炎まで進行するが、この実験ではこ
の点に至るまでは進めなかり九。装薬クリームで処置し
たモルモットは未処置のモルモット（対照）で見られた
ものと同様の反応を示した。これに対して本発明の化合
物とアシロビルで処置したモルモットではウィルス接種
後７〜１１日の間に紅斑と最少量の滲出物が遅れて発生
した。
これらの結果は１モルモットの゛生殖器のＨ８Ｖ−１感
染症状が本発明の化合物とアシクロビルによって臨床的
に軽減されていることを示している。
Ｈ８Ｖ−２を接種し且つ抗ウィルス化合物で処置したモ
ルモットの臨床結果は更に明白である。
すなわち、接種しなかった対照例と装薬処置をしたモル
モットはウィルス接種後６〜７日で紅斑および／また紘
滲出物を生じたが、これに対してアシクロビルで処置し
た毎ルモットで鉱紅斑も滲出物も観察されず、また本発
明の化合物で処置したモルモットで扛殆ど観察されなか
った。
、これらの結果は第１表の右側部分に示し九〇これらの
数値から、本発明の化食物はアシクロビルと比較してＨ
８Ｖ−２に対しでは全く同様の活性、１を有するが、Ｈ
８Ｖ−１ウイクスに対しては優れた活性を有することが
明らかアある。
■、マウスのインフルエンデ＾／パンコック／７９ルス
活性 一群のスイスＡマウス（シェフフィールドの大学で密集
コｏ＝−から得たもので、生後４〜５週間で体重的１５
〜２０ｇ）を２５のグループに分けた。各グループのマ
ウスに６′８間毎日、容量０．２−の供試化合物を腹腔
内に接種した。すべての化合物は０．２９！のカルボ−
ジメチルセルロース’　＊塩水ＣＰＢＳ　）中に溶解し
た。最初の薬物投与かと０．２％のトウイーン８０を含
有するリン酸塩緩ら２４時間後に０．０５−容量のＰＨ
３中の１０５°０ＥＩＤ、、のインフルエンザＡウィル
スを鼻腔内に接種した。各グループからミーのマウスを
と９出し各々の肺を取シ出し、２．０−の牛の血清アル
プミてウィルスの接種後５日間に１日おきに殺し良。
ンを含有するＰＢＳ中で別々に粉砕して４０チ懸濁液と
し、１０分間２．００Ｏｒｐｍで遠心分離した。
；　上澄液をアラントイン−オン−シェル（ＡＯ８）　
法で滴定して感染度をめた。１５日で研究を完了した後
各グルー！の残りの１９匹のマウスを殺し且つ肺の硬変
（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ　）を記録した。予備実
験の結果は好ましいｉ、ｐ、投与量は供試化合物につい
て１キ／ｋ１９であることを示したので、この実験にお
いてもこの値を保持し九〇 上記の実験結果を用いて、１群２５匹のマウスからなる
１５のグルーｌＫ本発明の化合物の一つｔ、０．２１の
カルボキシメチルセルロースト０．２−のトウーイン８
０を含有する容量０．２−のリン酸塩緩衝塩水中Ｋ　１
．０　ｑ／’Ｈの濃度で溶解させて腹腔内（１，ｐ、）
に投与した・対照グループのマウスには緩衝塩水のみを
投与Ｌｆｔ、ａ’本発明の化合物ハインフルエンデＡ／
パンコツ／／’１９ウィルスの接種前２４時間前から６
日間１日に１回投与した。
第２表のμ方部分にウィルス接種後１〜５日の肺の中に
存在するウィルスの力価を示した。未処置のマウスのウ
ィルス力価は接種後２日訃よび３日で最高、０２．５〜
１０２°’　ＥＢ　ＩＤ　ｓ　ｏ／−に上昇した。その
後、力価は降下したが５日目では肺中に存在するウィル
スの平均力価はｌ０ＥＢＩＤ５ｏ／Ｉ１１／であった。
インフルエンザウィルスＡ／パンコック／７９をマウス
に接種した後の肺の硬変の程度を測定した。各々のマウ
スの肺を１（２５％硬変）、２（２５〜５０１！硬変）
、３（５０〜７５チ硬変）ｉ？よび４（すべて硬変）に
分類した。各々のグルーグのマウスの平均値を第２表の
右側に示した。対照マウスの肺の硬変は２〜３であシ、
平均２．６であった。
結論 得られた結果紘本発明の化合物を１．０ｑ／Ｊの浸度で
マウスの腹腔内に投与すると肺中のウィルスの力価を十
分に下けかり対照マウスについて得られた結果と比較し
て肺の硬変度を十分に下けることを示している。
本発明の化合物を経口投与して比較実験を行った。化合
物を変え且つ１５〜６０１ｑ／に９の投与で同様な結果
が得られた・ 投与量□薬量学 本発明の化合物は１局所用として１〜５重量−の活性成
分を含有するクリーム、ゲル、ローションおよびスグレ
ーの形状で使用することができる。
人間の治療における通常の投与量は１日１〜４回の使用
となる。
経口投与用としては、適当な中ヤリャーとともに１００
１ＩＰの活性成分を含む投与単位の錠剤また蝶ゼラチン
カｌセルとすることができる。人間の治療における経口
投与量は１日あた）１〜８投与単位である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： 〔式中、Ｘ、はｕ、ｃｌまたはＢｒ　を表わし、２は（
    Ｉ］　（ｎ） （式中、Ｘ２　はＨ，ＣＩまたはＢｒ　であ、り、Ｔｒ
    ｉｏまたはＳである）を表わしそしてＹはピラン厘また
    はフラン型構造を有するプラピノース残基、キシロース
    残基またはリボーメ残基またはこれらのアセチル化体を
    表わしかつ残基Ｒに結合してそのαアノマーまたはβ−
    γツマ−を形成している〕で表わされるピラノ誘導体。 ２、一般式：　ＲＨ，すなわち、 （式中のＸ、、Ｘ２およびＴａ後記の意義を有する）で
    表わされる化合物と、ビラン型またはフラン型構造を有
    するかつアセチル化され丸形のアラビノ−ス、キシロー
    スまたはリボースとを化学世論量的割合でかつ１，１．
    １．３，３．３−へキサメチルジシラザン、トリメチル
    クロロシランおよび四塩化錫の存在下で反応させること
    を特徴とする２一般式〔式中、Ｘ、はＨ，Ｃｅまた１ｉ
    Ｂｒ　を表わし、ｚｌｌ（１）　（ＩＩ） （式中、Ｘ２　はＨ１αまたはＢｒ　であシ、Ｔれ０ま
    たはＳである）を表わしそしてｙＨピラン型またはフラ
    ン型構造を有するアラビノース残基、キシａ−ス残基ま
    たはリボース残基またはこれらのアセチル化体を表わし
    かり残基Ｒ４Ｃ結合してそのαアノマーまたはβ−アノ
    マーを形成している〕で表わされるピラノ誘導体の製造
    方法・３、一般式： 〔式中、　Ｘｉ　はＨ，（Ｊまた紘Ｂｒ　を表わし・２
    は（式中、Ｘ２　はＨ１αまたはＢｒ　であシ、Ｔは０
    またはＳである）を表わしそしてＹ＃ｉピラン型または
    フラン型構造を有するアラビノース残基、キシａ−ス残
    基また轄リボース残基また紘これらのアセチル化体を表
    わしかっ残基Ｒに結合してそのαアノツーまたはβ−ア
    ノマーを形成している〕で表わされるピラノ誘導体を有
    効成分とする、治療用組成物。
JP60086617A 1984-04-24 1985-04-24 ピラノ誘導体、その製造方法およびこれを有効成分とする抗ウィルス剤 Granted JPS60233096A (ja)

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