DE3514641A1 - Neue bornanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue bornanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zusammensetzungenInfo
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Description
B e s c h reibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bornanderivate der Formel
Z oder
worin Z für
II
NH
oder
steht, mit X=H, Cl oder Br, T = 0 oder S,
und Y für einen Arabinose-, Xylose- oder Riboserest in
acetylierter oder nicht-acetylierter Form steht, mit entweder
Pyran- oder Furan-Konfiguration und so an den Rest R gebunden, daß entweder das o(- oder das ß-Anomer vorliegt.
Diese Verbindungen interessieren insbesondere hinsichtlich
ihrer therapeutischen Wirkung auf dem Gebiet der durch Viren und Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen, und einige
dieser Verbindungen auch bezüglich ihrer Wirksamkeit auf dem cardio-vaskulären Gebiet.
35U641
Die Erfindung betrifft auch . ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, wobei in Acetonitril bei Raumtemperatur
und unter Stickstoff-Zirkulation stöchiometrische Mengen der Verbindung R-H und der ausgewählten
-öse in der acetylierten Form, in Gegenwart von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, Trimethylchlorsilan und
Zinntetrachlorid umgesetzt werden; die Reaktion wird unter Rühren für einen Zeitraum von 12 bis 24 Stunden durchgeführt
.
Dies führt zur acetylierten Form der erfindungsgemäßen Verbindungen; die entsprechenden nicht-acetylierten Verbindungen
werden durch die üblichen Deacetylierungs-Techniken erhalten'.
Die Erfindung betrifft schließlich eine therapeutische
Zusammensetzung, die als einen wesentlichen Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch
1 zusammen mit einem geeigneten Träger enthält.
Ausgangsmaterialien:
A - Die acetylierten -ösen werden aus den entsprechenden
-ösen durch Acetylierung nach üblichem Verfahren erhalten, indem ein Oberschuß an Essigsäureanhydrid in Gegenwart
von Perchlorsäure unter Rühren bei Raumtemperatur (0,5 bis 1 Stunde) umgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird
in Eiswasser gegossen, wodurch ein öliges Produkt entsteht, mit Chloroform extrahiert und getrocknet. Das Abdampfen
von Chloroform unter vermindertem Druck führt zu einem öl mit einer Ausbeute von etwa 55 bis 85 % in Abhängigkeit
von dem Produkt. Da diese -ösen in Pyranose- und Furanose-Form
existieren, kann jede dieser Formen verwendet werden oder ihre Gemische in verschiedenen Verhältnissen
eingesetzt werden.
35U641
B - Die verschiedenen kondensierten Ringe RH werden gemäß
folgender Darstellung erhalten:
a) Z ist gleich I : RH = a
CGOH
COCl
SOCl.
+ NaOH
HCl
Die Reaktion ist für X=H beschrieben und verläuft ähnlich, wenn X der ausgewählte Substituent ist. In einen
Reaktor mit 1 Liter Volumen werden 196 g (1 Mol) Camphercarbonsäure
und 95 ml (1,25 Mol) SOCl2 eingegossen; das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Entfernung des nicht umgesetzten SOCl2 wird das erhaltene
Produkt mit Benzol behandelt, anschließend mit Petrolether, der unter vermindertem Druck verdampft wird; es wird
ein öliges Produkt erhalten, welches 4 Stunden in einen 6 Liter fassenden Reaktor mit 3,5 1 Benzol und 119 g
(1,1 Mol) Phenylhydrazin unter Rückfluß gekocht wird. Nach
Rühren über Nacht und Beseitigung einer kleinen unlöslichen Fraktion durch Filtrieren wird das Gemisch zur Trockne
konzentriert, wodurch ein kristallines Produkt erhalten wird, welches in Petrolether umkristallisiert wird. Die
Ausbeute beträgt 267,5 g (93 %) eines Amids, welches mit
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72 g (1,8 Mol) NaOH und 1,5 1 Wasser in einem 4 1 fassenden Reaktor unter Rückfluß behandelt wird. Nach dem Abkühlen
(Eisbad) und Ansäuern (HCl) wird ein Niederschlag erhalten, der gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute
206,5 g (85 %).
b) Z ist gleich II : RH = b
Die Reaktion wird gemäß obiger Beschreibung durchgeführt,
mit der Ausnahme, daß Phenylhydrazin durch Thioharnstoff ersetzt wird (80 g oder 1,05 Mol), wodurch 230 g (Ausbeute
90 %) eines Zwischenprodukts und 173 g (Ausbeute 82 %) des Endprodukts erhalten werden. Harnstoff wird verwendet
für T=O.
Entsprechend ist das Ausgangsmaterial RH:
oder
b)
mit X = H, Cl oder Br, T = S oder O.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele besser
verstanden. Da das Verfahren für alle Verbindungen genau das gleiche ist, wird lediglich das erste Beispiel in Ein-
zelheiten beschrieben; hinsichtlich der anderen Beispiele werden lediglich die Ausgangsmaterialien und die Merkmale
angegeben.
1) N-I-(ß-D-2,3,4-Tri-O-acetylribopyranosyl)-2-phenyl-4,5,6, 1 -tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-indazol-3-on
X=H ß-D-Ribopyranose
In einen 1 Liter fassenden Reaktor, der mit einem Rührwerk
ausgerüstet war, wurden unter Stickstoff-Zirkulation 21,4 g (0,08 Mol) 2-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-indazol-3-on,
12,3 ml (0,0585 Mol) Hexamethyldisilazan, 27,3 ml (0,0215 Mol)
Tetramethylchlorsilan, 18,7 ml (0,16 Mol) SnCl4 und
250 ml Acetonitril eingegossen; nach dem Rühren wird eine Lösung erhalten, welcher 25,5 g (0,08 Mol) ß—D-Tetraacetyl-ribopyranose
zugesetzt werden. Das Rühren wird 24 Stunden unter Stickstoff-Zirkulation fortgesetzt.
Das Reaktionsgemiseh wird sodann auf eine kalte 10-%-ige NaHCO^-Lösung gegossen und der pH-Wert wird
auf 6,7 eingestellt; 300 ml CHCl3 werden unter Rühren
zugesetzt und die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Das trockene Produkt wird mit Diethylether verrieben und aus heißem Ethanol umkristallisiert.
Nach der Abtrennung, dem Waschen und dem Trocknen werden 13g (Ausbeute 31 %) eines weißen kristallinen
Produkts erhalten, dessen Analyse eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C28H34^2^8 zei9t· Der
Schmelzpunkt beträgt 1910C (Tottoli). Diese Verbindung
ist in Wasser und Dimethylsulfoxid unlöslich.
— 8 — " "
35 U64 T
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel CooH_QN_0c) ist ein weißes kristallines Produkt mit
einem Schmelzpunkt von 175-1770C (Tottoli) urd ist
in Wasser und Dimethylsulfoxid löslich.
2) N-1-(ß-D-2,3,5-Tri-O-acetylribofuranosyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-indazol-3-on
X=H ß-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 19 Stunden - Ausbeute 29,5 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1350C
(Tottoli).. Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C2QH34N2Og.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C22H28N2°5^ "*"st e^n ksi^-f3·1^61165 Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 230-2310C (Tottoli), unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
3) N-I-(ß-D-2,3,5-Tri-O-acetylribofuranosyl)-2-p-chlorphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanoindazol-3-on
X = Cl ß-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 13 Stunden - Ausbeute 33 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1780C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser und in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung mit der
Formel C28H33N2°8C1"
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
ist ein beige-farbenes kristallines Pro-
35146A1
dukt mit einem Schmelzpunkt von 187-189°C (Tottoli),
unlöslich in Wasser und in Dimethylsulfoxid.
4) N-1-(D-2,3,5-Tri-O-acetylarabinopyranosyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-indazol-3-on
X = H D-Arabinopyranose
Reaktionszeit 17 Stunden - Ausbeute 37 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1670C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C2ftH34N2°8*
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C22H28N2C*)5^ *st e^n we^es Pulver mit einem Schmelzpunkt
von 183-1850C (Tottoli), unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
1) N-1-(ß-D-2,3,4-Tri-O-acetylribopyranosyl)-5,6,7,8-tetrahydro-8,9 ,9-trimethyl-5 ,8-methanoch'inazolin-2-thioxo-4-on
T=S ß-D-Ribopyranose
Reaktionszeit 22 Stunden - Ausbeute 30,5 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1700C
(Tottoli) unter Zersetzung. Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige
Übereinstimmung mit der Formel C23H30N2OgS.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C17H24N2°5S^ ist e^n we^^es Produkt mit einem Schmelz-
punkt von 217°C (Tottoli), löslich in Wasser und in Dimethylsulfoxid.
2) N-1-(ß-D-2,3,5-Tri-O-acetylribofuranosy1)-5,6,7,8-tetrahydro-8,9,9-trimethyl-5,8-methanochinazolin-2-thioxo-4-on
T=S ß-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 20 Stunden - Ausbeute 28 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1480C
(Tottoli) unter Zersetzung. Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige
Übereinstimmung mit der Formel C23H30N2°8S*
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C17H24N2°5S^ ^st ein weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 2270C (Tottoli). Löslich in Wasser und in
Dimethylsulfoxid.
3) N-1-(D-2 , 3,4-Tri-O-acetylarabinopyranose)-5,6,7,8-tetrahydro-8,9/9-trimethyl-5,8-methanochinazolin-2-thioxo-4-on
T = S tf+ß-Arabinopyranose
Reaktionszeit 16 Stunden - Ausbeute 26 % eines weißen
Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1270C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dirnenthy1sulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C23H30N2°8S"
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C17H24N2°5S^ *~s*~ e^n wei^es Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 2040C (Tottoli). Löslich in Wasser und in Dimethylsulfoxid.
- 10 -
35U641
4) N-1-(D-2,3,5-Tri-0-acetylarabinöfuranose)-5y6,7,8-tetrahydro-8,9,9-trimethyl-5/8-methanochinazolin-2-thioxo-4-on
T = S o(+ß-Furanose
Reaktionszeit 17 Stunden - Ausbeute 26 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 127°C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C23H30N3OgS.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C17H24N2°5S' ^st e^n we:*-ßes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 193°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich
in DimethylsuIfoxid.
5) N-1-Cg-D-2,3,4-Tri-O-acetylribopyranosyl)-5,6 , 7,8-tetrahydro-8,9,9-trimethyl-5,8-methanochinazolin-2,4-dion
T=O ß-D-Ribopyranose
Reaktionszeit 21 Stunden - Ausbeute 28,5 % eines weißen
kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1810C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C23H30N3Og.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C17H24N2°6^ ^st e*~n We:*-ßes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 212°C (Tottoli). Löslich in Wasser und in Dimethylsulfoxid.
- 11 -
35U641
6) N-1-(ß-D-2,3,4-Tri-O-acetylribofuranosyl)-5,6,7,8-tetrahydro-8,9,9-trimethyl-5,8-methanochinazolin-2,4-dion
T=O ß-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 18 Stunden - Ausbeute 31,5 % eines weißen
kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1960C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C23H30N2°9 *
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C1-H0-N-O,). ist ein weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 166°C (Tottoli). Löslich in Wasser und in DimethylsuIfoxid.
Toxizität
Vorläufige Toxizitätsuntersuchungen per os bei Ratten und Mäusen haben keine Toxizität bei 600 mg/kg für eine der
Verbindungen ergeben. Maximal wirksam sind therapeutische Dosen von etwa 50 mg/kg, wobei die Dosierung in Abhängigkeit
von den Verbindungen leicht variiert; höhere Dosen wurden nicht getestet.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde
anhand von in vivo durchgeführten Schutztests an Mäusen, die intravaginal mit Herpes Simplex Typ II-Virus infiziert
worden waren, untersucht. Die Mäuse wurden infiziert und behandelt nach dem Verfahren, welches von A. K. Field,
M. E. Davies et al (Proc. Natl. Acad. Sei., £0, 4139, 1983)
beschrieben wurde, wobei das Verfahren leicht modifiziert wurde. Weibliche CD1-MaUSe wurden in Gruppen von jeweils
- 12 -
35U6A1
10 Tieren eingeteilt mit der Ausnahme, daß für die Negativ-Kontrollen
20 Mäuse untergebracht wurden. Nach einer Quarantänezeit von 2 Wochen wurde jede Gruppe von Mäusen vaginal
mit Salzlösung abgetupft und ein mit unverdünntem Herpes Simplex Typ II - Virus gesättigter Tampon wurde in die Vagina
eingeführt. Eine Stunde nach der Einführung des Tampons wurden jeder Gruppe von 10 Tieren per os 0,1 ml der entsprechenden
Testsubstanz suspendiert in Methylcellulose verabfolgt.
Einige Stunden später wurden den Mäusen erneut Testsubstanzen oral verabfolgt. Am zweiten Tag wurden die Tampons
entfernt und durch frisch mit Herpes Simplex Typ II-Virus getränkte Tampons ersetzt. Den Mäusen wurden ebenfalls
zweimal oral Testsubstanzen verabfolgt. Am dritten Tag wurden die Tampons endgültig entfernt und die orale Verabfolgung
der Testverbindungen wurde zweimal täglich für 10 Tage wiederholt. Die Tiere wurden hinsichtlich der Mortalität
über einen Zeitraum von 21 Tagen beobachtet. Detaillierte
Ergebnisse für jede Verbindung sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben. Acyclovir wurde als eine Referenzverbindung
verwendet und oral zweimal am Tag für einen Zeitraum von 10 Tagen mit 50 mg/kg, wie auch im Falle der getesteten
Verbindungen verabreicht. Die Verbindungen sind anhand der Nummer ihres Beispiels identifiziert, wobei nur
die Nummer für die acetylierte Form angegeben ist und für die deacetylierte Form ein (OH) folgt. In jeder Tagesspalte
steht I für prozentuale Mortalität und II für prozentualen Schutz.
Die antivirale Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro wurde ebenfalls mittels des Plaque-Reduktionstests
gegenüber HSV-1 und HSV-2-Viren festgestellt. Jede der synthetisierten Verbindungen wurde bei Konzentrationen
von 0,0125 wg/ml bis 10 μg/ml gelöst in Gewebekulturmedium,
welches 0,2 % Carboxymethylcellulose (CMC) und 0,2 % Tween 80 enthielt, getestet. Im allgemeinen wurde ein Plateau-Effekt
für jede Verbindung für Konzentrationen von 0,5 bis
- 13 -
10 ug/ml beobachtet; bei geringeren Konzentrationen wurde
die Plaque-Inhibition verringert. Ähnliche Ergebnisse wurden gegenüber HSV-2 erhalten, wo ein Plateau-Effekt bei
Konzentrationen zwischen 1 und 10 μg/ml beobachtet wurde,
jedoch unterhalb dieser Konzentration die Plaque-Reduktion verringert war. Aus diesen Ergebnissen war die maximale
Aktivität der Verbindungen nachweisbar, jedoch bei Konzentrationen von etwa 0,5 μg/ml gegenüber HSV-1-Virus
und zwischen 0,5 und 1,0 ug/ml gegenüber HSV-2-Virus:
bei höheren Konzentrationen wurden die Verbindungen wahrscheinlich nicht weiter absorbiert, und bei niedrigeren
Konzentrationen wiesen die Verbindungen eine geringere antivirale Aktivität auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Tabletten oder Gelatinekapseln für die orale Verabreichung in
Dosiseinheiten, die 100 mg des aktiven Bestandteils in Verbindung mit einem geeigneten Träger enthalten, dargereicht
werden. Die Posologie per os in der Humantherapie beträgt 1 bis 8 Dosiseinheiten per diem.
Darreichungsformen für äußere Anwendungen umfassen Gele,
Lotionen und Sprays, die 1 bis 5 Gew.-% des aktiven Bestandteils gelöst in Diethylenglykolmonoethylether enthalten.
- 14 -
35U6A1
>r 10. Tag 16. Tag 21. Tag
Verbindung " I II I II I II
Kontrolle Acyclovir A1 (OH)
A2(OH)
| 10 | — | 40 | —— | 45 | 40 |
| 20 | 0 | 26 | 35 | 27 | 33 |
| 10 | 0 | 30 | 25 | 30 | 56 |
| 0 | 100 | 20 | 50 | 20 | 78 |
| 0 | 100 | 10 | 75 | 10 | 56 |
| 10 | 0 | 20 | 50 | 20 | 56 |
| 0 | 100 | 20 | 50 | 20 | 78 |
| 0 | 100 | 10 | 75 | 10 | 78 |
| 0 | 100 | 10 | 75 | 10 | 78 |
| 10 | 0 | 10 | 75 | 10 | |
- 15 -
Claims (3)
1. Bornanderivate der Formel
oder
35H641
worin Z für
NH oder
Λ.
steht, mit X=H, Cl oder Br,
T=O oder S,
und Y für einen Arabinose-, Xylose- oder Riboserest
in acetylierter oder nicht-acetylierter Form steht, mit entweder Pyran- oder Furan-Konfiguration und so an
den Rest R·gebunden, daß entweder das oi- oder das ß-Anomer
vorliegt.
2* Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man stöchiometrische Mengen der Verbindung R-H und der ausgewählten -öse in der acetylierten
Form in Gegenwart von 1,1,1,3,3,3-HexamethyldisiIazan,
Trimethylchlorsilan und Zinntetrachlorid in Acetonitril bei Raumtemperatur unter Rühren für 12 bis 24
Stunden und unter Stickstoff-Zirkulation umsetzt. .
3. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet , daß sie als einen wesentlichen Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung
nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem geeigneten Träger enthält.
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Legal Events
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
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