DE3514641A1 - Neue bornanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue bornanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE3514641A1 DE3514641A1 DE19853514641 DE3514641A DE3514641A1 DE 3514641 A1 DE3514641 A1 DE 3514641A1 DE 19853514641 DE19853514641 DE 19853514641 DE 3514641 A DE3514641 A DE 3514641A DE 3514641 A1 DE3514641 A1 DE 3514641A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compounds
- product
- formula
- dipl
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001636 bornane derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- -1 ribose radical Chemical class 0.000 claims description 3
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 2
- 102100033070 Histone acetyltransferase KAT6B Human genes 0.000 claims 2
- 101000944174 Homo sapiens Histone acetyltransferase KAT6B Proteins 0.000 claims 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 18
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N beta-D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-TXICZTDVSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-ZRMNMSDTSA-N D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-ZRMNMSDTSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N beta-D-arabinopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E04—BUILDING
- E04H—BUILDINGS OR LIKE STRUCTURES FOR PARTICULAR PURPOSES; SWIMMING OR SPLASH BATHS OR POOLS; MASTS; FENCING; TENTS OR CANOPIES, IN GENERAL
- E04H1/00—Buildings or groups of buildings for dwelling or office purposes; General layout, e.g. modular co-ordination or staggered storeys
- E04H1/12—Small buildings or other erections for limited occupation, erected in the open air or arranged in buildings, e.g. kiosks, waiting shelters for bus stops or for filling stations, roofs for railway platforms, watchmen's huts or dressing cubicles
- E04H1/1272—Exhibition stands
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B2/00—Friction-grip releasable fastenings
- F16B2/20—Clips, i.e. with gripping action effected solely by the inherent resistance to deformation of the material of the fastening
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Architecture (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Civil Engineering (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
B e s c h reibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bornanderivate der Formel
Z oder
worin Z für
II
NH
oder
steht, mit X=H, Cl oder Br, T = 0 oder S,
und Y für einen Arabinose-, Xylose- oder Riboserest in
acetylierter oder nicht-acetylierter Form steht, mit entweder
Pyran- oder Furan-Konfiguration und so an den Rest R gebunden, daß entweder das o(- oder das ß-Anomer vorliegt.
Diese Verbindungen interessieren insbesondere hinsichtlich
ihrer therapeutischen Wirkung auf dem Gebiet der durch Viren und Bakterien hervorgerufenen Erkrankungen, und einige
dieser Verbindungen auch bezüglich ihrer Wirksamkeit auf dem cardio-vaskulären Gebiet.
35U641
Die Erfindung betrifft auch . ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, wobei in Acetonitril bei Raumtemperatur
und unter Stickstoff-Zirkulation stöchiometrische Mengen der Verbindung R-H und der ausgewählten
-öse in der acetylierten Form, in Gegenwart von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, Trimethylchlorsilan und
Zinntetrachlorid umgesetzt werden; die Reaktion wird unter Rühren für einen Zeitraum von 12 bis 24 Stunden durchgeführt
.
Dies führt zur acetylierten Form der erfindungsgemäßen Verbindungen; die entsprechenden nicht-acetylierten Verbindungen
werden durch die üblichen Deacetylierungs-Techniken erhalten'.
Die Erfindung betrifft schließlich eine therapeutische
Zusammensetzung, die als einen wesentlichen Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch
1 zusammen mit einem geeigneten Träger enthält.
Ausgangsmaterialien:
A - Die acetylierten -ösen werden aus den entsprechenden
-ösen durch Acetylierung nach üblichem Verfahren erhalten, indem ein Oberschuß an Essigsäureanhydrid in Gegenwart
von Perchlorsäure unter Rühren bei Raumtemperatur (0,5 bis 1 Stunde) umgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird
in Eiswasser gegossen, wodurch ein öliges Produkt entsteht, mit Chloroform extrahiert und getrocknet. Das Abdampfen
von Chloroform unter vermindertem Druck führt zu einem öl mit einer Ausbeute von etwa 55 bis 85 % in Abhängigkeit
von dem Produkt. Da diese -ösen in Pyranose- und Furanose-Form
existieren, kann jede dieser Formen verwendet werden oder ihre Gemische in verschiedenen Verhältnissen
eingesetzt werden.
35U641
B - Die verschiedenen kondensierten Ringe RH werden gemäß
folgender Darstellung erhalten:
a) Z ist gleich I : RH = a
CGOH
COCl
SOCl.
+ NaOH
HCl
Die Reaktion ist für X=H beschrieben und verläuft ähnlich, wenn X der ausgewählte Substituent ist. In einen
Reaktor mit 1 Liter Volumen werden 196 g (1 Mol) Camphercarbonsäure
und 95 ml (1,25 Mol) SOCl2 eingegossen; das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Entfernung des nicht umgesetzten SOCl2 wird das erhaltene
Produkt mit Benzol behandelt, anschließend mit Petrolether, der unter vermindertem Druck verdampft wird; es wird
ein öliges Produkt erhalten, welches 4 Stunden in einen 6 Liter fassenden Reaktor mit 3,5 1 Benzol und 119 g
(1,1 Mol) Phenylhydrazin unter Rückfluß gekocht wird. Nach
Rühren über Nacht und Beseitigung einer kleinen unlöslichen Fraktion durch Filtrieren wird das Gemisch zur Trockne
konzentriert, wodurch ein kristallines Produkt erhalten wird, welches in Petrolether umkristallisiert wird. Die
Ausbeute beträgt 267,5 g (93 %) eines Amids, welches mit
35U641
72 g (1,8 Mol) NaOH und 1,5 1 Wasser in einem 4 1 fassenden Reaktor unter Rückfluß behandelt wird. Nach dem Abkühlen
(Eisbad) und Ansäuern (HCl) wird ein Niederschlag erhalten, der gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute
206,5 g (85 %).
b) Z ist gleich II : RH = b
Die Reaktion wird gemäß obiger Beschreibung durchgeführt,
mit der Ausnahme, daß Phenylhydrazin durch Thioharnstoff ersetzt wird (80 g oder 1,05 Mol), wodurch 230 g (Ausbeute
90 %) eines Zwischenprodukts und 173 g (Ausbeute 82 %) des Endprodukts erhalten werden. Harnstoff wird verwendet
für T=O.
Entsprechend ist das Ausgangsmaterial RH:
oder
b)
mit X = H, Cl oder Br, T = S oder O.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele besser
verstanden. Da das Verfahren für alle Verbindungen genau das gleiche ist, wird lediglich das erste Beispiel in Ein-
zelheiten beschrieben; hinsichtlich der anderen Beispiele werden lediglich die Ausgangsmaterialien und die Merkmale
angegeben.
1) N-I-(ß-D-2,3,4-Tri-O-acetylribopyranosyl)-2-phenyl-4,5,6, 1 -tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-indazol-3-on
X=H ß-D-Ribopyranose
In einen 1 Liter fassenden Reaktor, der mit einem Rührwerk
ausgerüstet war, wurden unter Stickstoff-Zirkulation 21,4 g (0,08 Mol) 2-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-indazol-3-on,
12,3 ml (0,0585 Mol) Hexamethyldisilazan, 27,3 ml (0,0215 Mol)
Tetramethylchlorsilan, 18,7 ml (0,16 Mol) SnCl4 und
250 ml Acetonitril eingegossen; nach dem Rühren wird eine Lösung erhalten, welcher 25,5 g (0,08 Mol) ß—D-Tetraacetyl-ribopyranose
zugesetzt werden. Das Rühren wird 24 Stunden unter Stickstoff-Zirkulation fortgesetzt.
Das Reaktionsgemiseh wird sodann auf eine kalte 10-%-ige NaHCO^-Lösung gegossen und der pH-Wert wird
auf 6,7 eingestellt; 300 ml CHCl3 werden unter Rühren
zugesetzt und die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Das trockene Produkt wird mit Diethylether verrieben und aus heißem Ethanol umkristallisiert.
Nach der Abtrennung, dem Waschen und dem Trocknen werden 13g (Ausbeute 31 %) eines weißen kristallinen
Produkts erhalten, dessen Analyse eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C28H34^2^8 zei9t· Der
Schmelzpunkt beträgt 1910C (Tottoli). Diese Verbindung
ist in Wasser und Dimethylsulfoxid unlöslich.
— 8 — " "
35 U64 T
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel CooH_QN_0c) ist ein weißes kristallines Produkt mit
einem Schmelzpunkt von 175-1770C (Tottoli) urd ist
in Wasser und Dimethylsulfoxid löslich.
2) N-1-(ß-D-2,3,5-Tri-O-acetylribofuranosyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-indazol-3-on
X=H ß-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 19 Stunden - Ausbeute 29,5 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1350C
(Tottoli).. Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C2QH34N2Og.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C22H28N2°5^ "*"st e^n ksi^-f3·1^61165 Pulver mit einem
Schmelzpunkt von 230-2310C (Tottoli), unlöslich in Wasser und löslich in Dimethylsulfoxid.
3) N-I-(ß-D-2,3,5-Tri-O-acetylribofuranosyl)-2-p-chlorphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanoindazol-3-on
X = Cl ß-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 13 Stunden - Ausbeute 33 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1780C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser und in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine gute Übereinstimmung mit der
Formel C28H33N2°8C1"
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
ist ein beige-farbenes kristallines Pro-
35146A1
dukt mit einem Schmelzpunkt von 187-189°C (Tottoli),
unlöslich in Wasser und in Dimethylsulfoxid.
4) N-1-(D-2,3,5-Tri-O-acetylarabinopyranosyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methano-indazol-3-on
X = H D-Arabinopyranose
Reaktionszeit 17 Stunden - Ausbeute 37 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1670C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung
mit der Formel C2ftH34N2°8*
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel
C22H28N2C*)5^ *st e^n we^es Pulver mit einem Schmelzpunkt
von 183-1850C (Tottoli), unlöslich in Wasser
und löslich in Dimethylsulfoxid.
1) N-1-(ß-D-2,3,4-Tri-O-acetylribopyranosyl)-5,6,7,8-tetrahydro-8,9 ,9-trimethyl-5 ,8-methanoch'inazolin-2-thioxo-4-on
T=S ß-D-Ribopyranose
Reaktionszeit 22 Stunden - Ausbeute 30,5 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1700C
(Tottoli) unter Zersetzung. Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige
Übereinstimmung mit der Formel C23H30N2OgS.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C17H24N2°5S^ ist e^n we^^es Produkt mit einem Schmelz-
punkt von 217°C (Tottoli), löslich in Wasser und in Dimethylsulfoxid.
2) N-1-(ß-D-2,3,5-Tri-O-acetylribofuranosy1)-5,6,7,8-tetrahydro-8,9,9-trimethyl-5,8-methanochinazolin-2-thioxo-4-on
T=S ß-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 20 Stunden - Ausbeute 28 % eines weißen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1480C
(Tottoli) unter Zersetzung. Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid. Die Analyse zeigt eine völlige
Übereinstimmung mit der Formel C23H30N2°8S*
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C17H24N2°5S^ ^st ein weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 2270C (Tottoli). Löslich in Wasser und in
Dimethylsulfoxid.
3) N-1-(D-2 , 3,4-Tri-O-acetylarabinopyranose)-5,6,7,8-tetrahydro-8,9/9-trimethyl-5,8-methanochinazolin-2-thioxo-4-on
T = S tf+ß-Arabinopyranose
Reaktionszeit 16 Stunden - Ausbeute 26 % eines weißen
Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1270C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dirnenthy1sulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C23H30N2°8S"
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C17H24N2°5S^ *~s*~ e^n wei^es Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 2040C (Tottoli). Löslich in Wasser und in Dimethylsulfoxid.
- 10 -
35U641
4) N-1-(D-2,3,5-Tri-0-acetylarabinöfuranose)-5y6,7,8-tetrahydro-8,9,9-trimethyl-5/8-methanochinazolin-2-thioxo-4-on
T = S o(+ß-Furanose
Reaktionszeit 17 Stunden - Ausbeute 26 % eines weißen kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 127°C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C23H30N3OgS.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C17H24N2°5S' ^st e^n we:*-ßes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 193°C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich
in DimethylsuIfoxid.
5) N-1-Cg-D-2,3,4-Tri-O-acetylribopyranosyl)-5,6 , 7,8-tetrahydro-8,9,9-trimethyl-5,8-methanochinazolin-2,4-dion
T=O ß-D-Ribopyranose
Reaktionszeit 21 Stunden - Ausbeute 28,5 % eines weißen
kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 1810C (Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C23H30N3Og.
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C17H24N2°6^ ^st e*~n We:*-ßes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 212°C (Tottoli). Löslich in Wasser und in Dimethylsulfoxid.
- 11 -
35U641
6) N-1-(ß-D-2,3,4-Tri-O-acetylribofuranosyl)-5,6,7,8-tetrahydro-8,9,9-trimethyl-5,8-methanochinazolin-2,4-dion
T=O ß-D-Ribofuranose
Reaktionszeit 18 Stunden - Ausbeute 31,5 % eines weißen
kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 1960C
(Tottoli). Unlöslich in Wasser, löslich in Dimethylsulfoxid.
Die Analyse zeigt eine völlige Übereinstimmung mit der Formel C23H30N2°9 *
Das entsprechende deacetylierte Produkt (Formel C1-H0-N-O,). ist ein weißes Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 166°C (Tottoli). Löslich in Wasser und in DimethylsuIfoxid.
Toxizität
Vorläufige Toxizitätsuntersuchungen per os bei Ratten und Mäusen haben keine Toxizität bei 600 mg/kg für eine der
Verbindungen ergeben. Maximal wirksam sind therapeutische Dosen von etwa 50 mg/kg, wobei die Dosierung in Abhängigkeit
von den Verbindungen leicht variiert; höhere Dosen wurden nicht getestet.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde
anhand von in vivo durchgeführten Schutztests an Mäusen, die intravaginal mit Herpes Simplex Typ II-Virus infiziert
worden waren, untersucht. Die Mäuse wurden infiziert und behandelt nach dem Verfahren, welches von A. K. Field,
M. E. Davies et al (Proc. Natl. Acad. Sei., £0, 4139, 1983)
beschrieben wurde, wobei das Verfahren leicht modifiziert wurde. Weibliche CD1-MaUSe wurden in Gruppen von jeweils
- 12 -
35U6A1
10 Tieren eingeteilt mit der Ausnahme, daß für die Negativ-Kontrollen
20 Mäuse untergebracht wurden. Nach einer Quarantänezeit von 2 Wochen wurde jede Gruppe von Mäusen vaginal
mit Salzlösung abgetupft und ein mit unverdünntem Herpes Simplex Typ II - Virus gesättigter Tampon wurde in die Vagina
eingeführt. Eine Stunde nach der Einführung des Tampons wurden jeder Gruppe von 10 Tieren per os 0,1 ml der entsprechenden
Testsubstanz suspendiert in Methylcellulose verabfolgt.
Einige Stunden später wurden den Mäusen erneut Testsubstanzen oral verabfolgt. Am zweiten Tag wurden die Tampons
entfernt und durch frisch mit Herpes Simplex Typ II-Virus getränkte Tampons ersetzt. Den Mäusen wurden ebenfalls
zweimal oral Testsubstanzen verabfolgt. Am dritten Tag wurden die Tampons endgültig entfernt und die orale Verabfolgung
der Testverbindungen wurde zweimal täglich für 10 Tage wiederholt. Die Tiere wurden hinsichtlich der Mortalität
über einen Zeitraum von 21 Tagen beobachtet. Detaillierte
Ergebnisse für jede Verbindung sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben. Acyclovir wurde als eine Referenzverbindung
verwendet und oral zweimal am Tag für einen Zeitraum von 10 Tagen mit 50 mg/kg, wie auch im Falle der getesteten
Verbindungen verabreicht. Die Verbindungen sind anhand der Nummer ihres Beispiels identifiziert, wobei nur
die Nummer für die acetylierte Form angegeben ist und für die deacetylierte Form ein (OH) folgt. In jeder Tagesspalte
steht I für prozentuale Mortalität und II für prozentualen Schutz.
Die antivirale Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro wurde ebenfalls mittels des Plaque-Reduktionstests
gegenüber HSV-1 und HSV-2-Viren festgestellt. Jede der synthetisierten Verbindungen wurde bei Konzentrationen
von 0,0125 wg/ml bis 10 μg/ml gelöst in Gewebekulturmedium,
welches 0,2 % Carboxymethylcellulose (CMC) und 0,2 % Tween 80 enthielt, getestet. Im allgemeinen wurde ein Plateau-Effekt
für jede Verbindung für Konzentrationen von 0,5 bis
- 13 -
10 ug/ml beobachtet; bei geringeren Konzentrationen wurde
die Plaque-Inhibition verringert. Ähnliche Ergebnisse wurden gegenüber HSV-2 erhalten, wo ein Plateau-Effekt bei
Konzentrationen zwischen 1 und 10 μg/ml beobachtet wurde,
jedoch unterhalb dieser Konzentration die Plaque-Reduktion verringert war. Aus diesen Ergebnissen war die maximale
Aktivität der Verbindungen nachweisbar, jedoch bei Konzentrationen von etwa 0,5 μg/ml gegenüber HSV-1-Virus
und zwischen 0,5 und 1,0 ug/ml gegenüber HSV-2-Virus:
bei höheren Konzentrationen wurden die Verbindungen wahrscheinlich nicht weiter absorbiert, und bei niedrigeren
Konzentrationen wiesen die Verbindungen eine geringere antivirale Aktivität auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Tabletten oder Gelatinekapseln für die orale Verabreichung in
Dosiseinheiten, die 100 mg des aktiven Bestandteils in Verbindung mit einem geeigneten Träger enthalten, dargereicht
werden. Die Posologie per os in der Humantherapie beträgt 1 bis 8 Dosiseinheiten per diem.
Darreichungsformen für äußere Anwendungen umfassen Gele,
Lotionen und Sprays, die 1 bis 5 Gew.-% des aktiven Bestandteils gelöst in Diethylenglykolmonoethylether enthalten.
- 14 -
35U6A1
>r 10. Tag 16. Tag 21. Tag
Verbindung " I II I II I II
Kontrolle Acyclovir A1 (OH)
A2(OH)
| 10 | — | 40 | —— | 45 | 40 |
| 20 | 0 | 26 | 35 | 27 | 33 |
| 10 | 0 | 30 | 25 | 30 | 56 |
| 0 | 100 | 20 | 50 | 20 | 78 |
| 0 | 100 | 10 | 75 | 10 | 56 |
| 10 | 0 | 20 | 50 | 20 | 56 |
| 0 | 100 | 20 | 50 | 20 | 78 |
| 0 | 100 | 10 | 75 | 10 | 78 |
| 0 | 100 | 10 | 75 | 10 | 78 |
| 10 | 0 | 10 | 75 | 10 | |
- 15 -
Claims (3)
1. Bornanderivate der Formel
oder
35H641
worin Z für
NH oder
Λ.
steht, mit X=H, Cl oder Br,
T=O oder S,
und Y für einen Arabinose-, Xylose- oder Riboserest
in acetylierter oder nicht-acetylierter Form steht, mit entweder Pyran- oder Furan-Konfiguration und so an
den Rest R·gebunden, daß entweder das oi- oder das ß-Anomer
vorliegt.
2* Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man stöchiometrische Mengen der Verbindung R-H und der ausgewählten -öse in der acetylierten
Form in Gegenwart von 1,1,1,3,3,3-HexamethyldisiIazan,
Trimethylchlorsilan und Zinntetrachlorid in Acetonitril bei Raumtemperatur unter Rühren für 12 bis 24
Stunden und unter Stickstoff-Zirkulation umsetzt. .
3. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch
gekennzeichnet , daß sie als einen wesentlichen Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung
nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem geeigneten Träger enthält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848410484A GB8410484D0 (en) | 1984-04-24 | 1984-04-24 | Antiviral and antibacterial compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3514641A1 true DE3514641A1 (de) | 1985-10-24 |
| DE3514641C2 DE3514641C2 (de) | 1989-02-23 |
Family
ID=10560013
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19853514641 Granted DE3514641A1 (de) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Neue bornanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
| DE19853514637 Granted DE3514637A1 (de) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Neue pyranoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19853514637 Granted DE3514637A1 (de) | 1984-04-24 | 1985-04-23 | Neue pyranoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4720487A (de) |
| JP (2) | JPS60233096A (de) |
| AR (2) | AR241917A1 (de) |
| AT (2) | AT388558B (de) |
| BE (2) | BE902232A (de) |
| CA (2) | CA1265129A (de) |
| CH (2) | CH664572A5 (de) |
| DE (2) | DE3514641A1 (de) |
| DK (2) | DK160832C (de) |
| DZ (1) | DZ772A1 (de) |
| ES (2) | ES8606380A1 (de) |
| FI (2) | FI78302C (de) |
| FR (3) | FR2563106B1 (de) |
| GB (3) | GB8410484D0 (de) |
| HK (2) | HK18788A (de) |
| IE (2) | IE58323B1 (de) |
| IT (2) | IT1215265B (de) |
| LU (2) | LU85865A1 (de) |
| MA (2) | MA20415A1 (de) |
| MY (1) | MY102313A (de) |
| NL (2) | NL193109B (de) |
| NO (2) | NO161121C (de) |
| OA (2) | OA08000A (de) |
| PT (2) | PT80324B (de) |
| SE (2) | SE462972B (de) |
| ZA (2) | ZA852366B (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7622492B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868361A (en) * | 1973-03-12 | 1975-02-25 | Richard L Tolman | s-Triazolo{8 2,3-A{9 {0 pryimidine nucleosides |
| DE3019322A1 (de) * | 1980-05-21 | 1981-12-03 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Psychopharmakon sowie verwendung von adenosinderivaten |
-
1984
- 1984-04-24 GB GB848410484A patent/GB8410484D0/en active Pending
-
1985
- 1985-03-28 ZA ZA852366A patent/ZA852366B/xx unknown
- 1985-03-28 ZA ZA852367A patent/ZA852367B/xx unknown
- 1985-04-01 US US06/718,065 patent/US4720487A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-01 US US06/718,064 patent/US4704454A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-10 AR AR85300029A patent/AR241917A1/es active
- 1985-04-10 AR AR85300028A patent/AR241916A1/es active
- 1985-04-17 SE SE8501884A patent/SE462972B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-17 SE SE8501885A patent/SE462973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1666/85A patent/CH664572A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 CH CH1665/85A patent/CH665837A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214872A patent/BE902232A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 BE BE0/214871A patent/BE902231A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 MA MA20639A patent/MA20415A1/fr unknown
- 1985-04-19 MA MA20638A patent/MA20414A1/fr unknown
- 1985-04-22 IT IT8520439A patent/IT1215265B/it active
- 1985-04-22 PT PT80324A patent/PT80324B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 IT IT20440/85A patent/IT1201415B/it active
- 1985-04-22 LU LU85865A patent/LU85865A1/fr unknown
- 1985-04-22 PT PT80325A patent/PT80325B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 FI FI851577A patent/FI78302C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 FI FI851576A patent/FI78301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-22 LU LU85864A patent/LU85864A1/fr unknown
- 1985-04-23 CA CA000479845A patent/CA1265129A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-23 IE IE103085A patent/IE58323B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 ES ES542486A patent/ES8606380A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 CA CA000479844A patent/CA1241649A/en not_active Expired
- 1985-04-23 DK DK181285A patent/DK160832C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 GB GB08510329A patent/GB2158436B/en not_active Expired
- 1985-04-23 NL NL8501170A patent/NL193109B/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-04-23 DZ DZ850084A patent/DZ772A1/fr active
- 1985-04-23 NO NO851619A patent/NO161121C/no unknown
- 1985-04-23 NO NO851620A patent/NO161122C/no unknown
- 1985-04-23 ES ES542485A patent/ES8606379A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 DE DE19853514641 patent/DE3514641A1/de active Granted
- 1985-04-23 DE DE19853514637 patent/DE3514637A1/de active Granted
- 1985-04-23 NL NL8501171A patent/NL193067C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 DK DK181385A patent/DK160833C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 IE IE102985A patent/IE58322B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 GB GB08510328A patent/GB2157690B/en not_active Expired
- 1985-04-24 AT AT0122685A patent/AT388558B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 FR FR8506204A patent/FR2563106B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 JP JP60086617A patent/JPS60233096A/ja active Granted
- 1985-04-24 FR FR8506207A patent/FR2563224B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 AT AT0122585A patent/AT388557B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 OA OA58577A patent/OA08000A/xx unknown
- 1985-04-24 FR FR8506206A patent/FR2563107B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 OA OA58576A patent/OA07999A/xx unknown
- 1985-04-24 JP JP60086616A patent/JPS60233095A/ja active Granted
-
1988
- 1988-01-26 MY MYPI88000060A patent/MY102313A/en unknown
- 1988-03-10 HK HK187/88A patent/HK18788A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-02 HK HK102/89A patent/HK10289A/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Referat 122814h. In=Chemical Abstracts, Vol. 99, 1983 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2165962C2 (de) | 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine | |
| DE2056327A1 (de) | Aminopunn Derivate | |
| DE2923368A1 (de) | Neue 5-fluor-( beta -uridin oder 2'-desoxy- beta -uridin)-derivate, verfahren zur herstellung derselben und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben | |
| DE2804099A1 (de) | Carminomycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE2329745C2 (de) | Arzneimittel gegen Viren der Picorna-Gruppe | |
| CH632759A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer substituierter purine. | |
| DE3514641C2 (de) | ||
| DE3218822C2 (de) | ||
| DE3337925C2 (de) | N-(6-Aminopurinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung | |
| DE2537294C3 (de) | S-Inosyl-L-cystein und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2336671A1 (de) | Oxyessigsaeureaether von o-thymotinsaeureestern | |
| DE2403786A1 (de) | Neue derivate der cumarine | |
| DE1957769C3 (de) | 4,6-Diamino-l,2-dihydro-2,2-dimethyl-133-triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| CH629806A5 (en) | Process for the preparation of substituted purines | |
| AT360043B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9-substi- tuierten purinen und deren salzen | |
| DE2626889A1 (de) | Neue aminopropanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE1545764C (de) | p Chlorphenvhsopropylcarbinol nico tinsaureester | |
| DE2235400C3 (de) | ^Chlor-S-sulfamoyl-anthranilsäuren, deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2323555C3 (de) | N-substituierte Naphthalsäureimide | |
| AT361942B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9-substi- tuierten purinen und ihren salzen | |
| AT360041B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9-substi- tuierten 2-aminopurinen | |
| DE3229453C2 (de) | ||
| DE2817399C3 (de) | Phenoxyessigsäurederivat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE1618006A1 (de) | Neue substituierte,basische Cumarinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3327811A1 (de) | Neue valepotriathydrinhaltige arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |