DE2329745C2 - Arzneimittel gegen Viren der Picorna-Gruppe - Google Patents
Arzneimittel gegen Viren der Picorna-GruppeInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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Description
NH
IO
15
worin bedeuten:
Ri, R2 und R3 einzeln jeweils ein Wasserstoff- oder
Halogenatom oder einen Hydroxyrest, einen Alkoxy- oder Acyloxyrest
mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Nitrorest oder
R? und Rj zusammen einen Rest der Formel
-OCH2-O-
oder ein Acylderivat hiervon, bei welchem der Hydantointeil eine oder mehrere Acylgruppe(n) enthält
und jede Acylgruppe 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist, enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es acetyliertes 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
enthält.
35
*'* Gegenstand der Erfindung sind die anspruchsgemäß
' definierten Arzneimittel gegen Viren der Picorna- w Gruppe. Sie sind geeignet zur Behandlung von Picorna- >
Virusinfektionen von Wirbeltieren. Unter dem Ausdruck »Wirbeltiere« sind im folgenden sowohl Säugetiere
ganz allgemein (einschließlich Menschen) als auch Vögel zu verstehen, da beide Gruppen gegen Infektionen
durch Vir?n der Picorna-Gruppe anfällig sind.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel die Acylderivate deranspruchsgemäß definierten
Verbindungen wie die Acetate, Propionate oder Pivaloylate.
% Unter die anspruchsgemäße Formel fallen sämtliche geometrischen Isomeren und Mischungen der
anspruchsgemäßen in 5-Stellung durch die gegebenenfalls
anspruchsgemäl? substituierten Benzaireste substi-... tuierten Hydantoine.
Verschiedene in 5-Stellung durch substituierte Ben-.
zalreste substituierte Hydantoine und ihre Herstellung ^ sind bereits bekannt (vgl. beispielsweise die US-PS
. 26 05 282, 28 61 079 und 24 79 065, DT-PS 10 38 050, Deulofeu und Mendivelzua in »Z. physiol. Chem., «>
' Band 219, 233 [1933]« und G. Billek in »Monatshefte für Chemie«, Band 92, 352 - 1961 -).
Es wurde nun unerwartet und überraschenderweise gefunden, daß bestimmte in 5-Stellung durch gegebenenfalls
substituierte Benzaireste substituierte Hydantoine der angegebenen Formel in vitro und in vivo eine
antivirale Aktivität gegen Viren der Picorna-Gruppe entfalten.
50
55 Bei bevorzugten Verbindungen der anspruchsgemäßen Formt! bzw. deren Acylderivaten besitzen der Rest
Ri die Bedeutung einer Methoxygruppe (-OCH3) oder
eines Wasserstoflatoms und die Reste R2 und R3 die
Bedeutung einer Methoxygruppe (-OCHjy. Besonders
bevorzugt sind Verbindungen, in welchen der Rest Ri für ein Wasserstoffatom steht, der Rest R2 einen
3'-OCH3-Rest bedeutet und der Rest R3 einen
4'-OCH3-Rest darstellt sowie deren acetylierte und propionierte
Derivate.
Zu ihrer Verabreichung bzw. als Handelsformen werden die genannten Verbindungen bzw. deren Acylderivate
zweckmäßigerweise mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger verschnitten.
Die Verbindungen können entweder einzeln oder in Form vcn Isomerengemischen, und zwar sowohl von
geometrischen Isomeren als auch von Stellungsisomeren, sowie von Mono- und Diacylatsalz-Mischungen,
wie sie in einem Rohreaktionsgemisch anfallen, verwendet werden. Höchst geeignete derartige
Mischungen bestehen aus den acetylierten Derivaten \(der genannten Verbindungen), die durch Umsetzen
ΐίηετ Verbindung der angegebenen Formel mit Essigsäureanhydrid,
gegebenenfalls in Anwesenheit von wasserfreiem Natriumacetat, oder durch Acetylieren
der betreffenden Verbindung mit Essigsäureanhydrid oder einem Acetylhalogenid in einem geeigneten dipolaren,
aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, in Gegenwart einer organischen Base, z. B. von
Pyridin, hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung von nicht-acetylierten,
in 5-Stellung durch substituierte Benzalreste substituierten
Hydantoinen ist in der US-PS 28 61079 beschrieben. Andererseits eignen sich zur Herstellung
solcher substituierter Hydantoine auch das in der US-PS 26 05 282 sowie das von Wheeler und Hoffman
in »American Chemical Journal«, Band 45,368 (1911) beschriebene Verfahren.
Bei dem aus der US-PS 28 61 079 bekannten Verfahren wird ein geeignet substituierter Benzaldehyd in
^Gegenwart eines Monoalkanolamins mit einem Hydantoin
erwärmt. Wenn die Umsetzung nach etwa 4 Stunden beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter
Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, angesäuert, dann abgekühlt und schließlich von dem
ausgefallenen Niederschlag abfiltriert. Das den Filterrückstand bildende, in 5-Stellung durch einen substituierten
Benzalrest substituierte Hydantoin wird getrocknet und kann - gewünschtenfalls - durch
Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
Die nicht-acetylierte Verbindung kann auch durch Verseifung des wie im folgenden beschriebenen hergestellten
Acetylderivats gewonnen werden.
Die Acetylderivate der genannten, in 5-S'ellung
"durch gegebenenfalls substituierte Benzalreste substituierten Hydantoine können auf verschiedenen Wegen
hergestellt werden.
Es hat sich gezeigt, daß die in 5-Stellung durch gegebenenfalls substituierte Benzalreste substituierten
Hydantoine in üblichen organischen Lösungsmitteln weitgehend unlöslich sind, was ihre Acetylierung oder
Acylierung erheblich erschwert. Bei Verwendung eines dipolaren, aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylacetamid
oder Dimethylformamid, lassen sich jedoch die in 5-Stellung durch gegebenenfalls substituierte
Benzalreste substituierten Hydantoine ohne weiteres in Lösung bringen. In solchen Lösungen können diese
Hydantoine dann durch übliche Acylierungsmittel, wie Acylhalogenide, z.B. Acetylchlorid, Pivaloylchlorid
oder Palmitoychlorid, oder Säureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid,
in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Natriumacetat, acyliert werden.
Es wurde bereits von Deulofeu und Mendivelzua in
»Z. physiol. Chem.«, Band 219, 233 (1933) berichtet,
daß die Kondensation von Veratraldehyd (3,4-Dimethoxybenzaldehyd) mit Hydantoin in Essigsäureanhydrid
in Gegenwart von aufgeschmolzenem, wasserfreien Natriumacetat zur Bildung von 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
führt. Es hat sich jedoch im vorliegenden Falle gezeigt, daß diese Umsetzung zur Bildung eines
entsprechenden Acylderivats führt.
Wie bereits erwähnt, besitzen die Arzneimittel gemäß der Erfindung eine antivirale Akti.ität gegen Viren aus
der Picorna-Gruppe. Es hat sich jedoch gezeigt, daß sich die antivirale Wirksamkeit durch Acylierung der in 5-Stellung
durch gegebenenfalls substituierte Benzaireste
'. substituierten Hydantoine im Hydantointeil drastisch
"erhöhen läßt. So wurde gefunden, daß das bei der Kon-.
densation von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd mit Hydan-. toin nach dem von Deulofeu und Mendivelzua a. a. O.
• beschriebenen Verfahren gebildete acetylierte 5-(3',4'-Dimethoxybe >:zal)-hydantoin eine stärkere antivirale
• 'Aktivität besitzt als die nicht-acetylierte Verbindung 5-
-"(3',4'-DimethoxybenzaI)-hydantoin.
. In entsprechender Weise lassen sich die anderen acy-' lierten, in 5-Stellung durch gegebenenfalls substituierte
. In entsprechender Weise lassen sich die anderen acy-' lierten, in 5-Stellung durch gegebenenfalls substituierte
'; Benzaireste substituierten Hydantoine durch Erwärmen
eines geeignet substituierten Benzaldehyds mit Hydantoin und dem entsprechenden Säureanhydrid in
-einem wasserfreien Alkalimetallalkanoat gewinnen. Die Umsetzung wird in der Regel bei erhöhter
Temperatur solange ablaufen gelassen, bis sie praktisch j5
vollständig ist. Beispielsweise wird bei der Umsetzung von Benzaldehyden mit Hydantoin in Gegenwart von
' wasserfreiem Natriumacetat und Essigsäureanhydrid die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 125° bis
140° C durchgeführt. Es hat sich ferner gezeigt, daß sich mit praktisch gleichen Ergebnissen anstelle des wasserfreien
Alkalimetallalkanoats auch Kaliumbicarbonat verwenden läßt. Nach Beendigung der Kondensation
wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in der Regel über Nacht, mit Wasser versetzt und dann mehrere Stunden
lang gekühlt. Das hierbei ausgefallene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Der Hauptteil des gebildeten Reaktionsprodukts besteht offensichtlich aus einer monoacylierten
Verbindung neben geringeren Mengen diacylierter Verbindungen. Wenn der als Ausgangsmaterial verwendete
aromatische Aldehyd phenolische Hydroxylgruppen aufweist, hat es sich gezeigt, daß diese unter den
Reaktionsbedingungen acyliert werden. So entsteht beispielsweise aus Protocatechualdehyd, Hydantoin,
"wasserfreiem Natriumacetat und Essigsäureanhydrid acetyiiertes 5-(3',4'-Diacetoxybenzai)-hydantoin.
Wie bereits erwähnt, ist die antivirale Aktivität der Acylderivate der beschriebenen substituierten Hydantoine
stärker als die der nicht-acetylierten Verbindun- eo
gen.
Es hat sich gezeigt, daß eine weitere Acylierung des bei der Kondensation des aromatischen Aldehyds mit
Hydantoin in Gegenwart des Alkanoatsalzes erhaltenen Acylderivats zu einem Produkt mit größerer anüviraler
Aktivität als der des Ausgangsmaterials fuhrt. Die weitere Acylierung wird in der Regel mit einem geeigneten
Säureanhydrid durchgeführt. So erhält man bei etwa 5stündigem Erhitzen des acetylierten 5-(3',4'-Dirr.ethoxybenzal)-hydantoins,
das durch Kondensation von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd mit Hydantoin in der geschilderten V/eise hergestellt worcLn war, in Essigsäureanhydrid
auf Rückfiußtemperaturein Produkt mit im Vergleich zur antiviralen Aktivität des Aasgangsmaterials
erhöhter antiviraler Aktivität.
Es hat «-ich ferner gezeigt, daß bei mehrstündiger Umsetzung des entweder nach dem aus der US-PS
28 61 079 bekannten Verfahren oder durch Verseifung des bei der Kondensation des aromatischen Aldehyds
mit Hydantoin erhaltenen Piodukts hergestellten, in 5-Stellung
durch einen gegebenenfalls substituierten Benzalrest substituierten Hydantoins mit Essigsäureanhydrid
bei Rückflußtemperatur ein Acylderivat mit gesteigerter antiviraler Aktivität gewinnen läßt.
Ungeachtet in dieser Steigerung des antiviralen Verhaltens wurde ferner noch gefunden, daß die Umsetzung
des in 5-Stellung durch einen gegebenenfalls substituierten Benzalrest substituierten Hydantoins mit
■ einem geeigneten wasserfreien Alkalimetallalkanoat und Essigsäureanhydrid zu einem Acylderivat mit noch
höherer antiviraler Aktivität fuhrt. So führt beispielsweise eine 30minütige Umsetzung von 5-(3',4'-Di-.methoxybenzaD-hydantoin
mit wasserfreiem Natriunijacetat und Essigsäureanhydrid bei einer Badtempefratur
von 125° bis 130° C zu einem acetylierten 5-(3',4'-'DimethoxybenzaO-hydantoin
mit ausnehmend guter antiviraler Aktivität.
. Obwohl die Gründe fur dieses Verhalten noch nicht abschließend bekannt sind, wird bei der Prüfung der all-
-gemeinen Strukturformel der in 5-Stellung durch gegebenenfalls substituierten Benzaireste substituierter
Hydantoine gemäß der Erfindung klar, daß die Acylierung in den 1- und 3-StelIungen des Hydantointeils
stattfinden kann. Vermutlich hängt der Grad der antiviralen Aktivität der substituierten Hydantoine gemäß
der Erfindung vom Ort und dem Ausmaß der Acylierung sowie von der geometrischen Konfiguration der
Verbindung ab. Wenn beispielsweise 5-(3',4'-Di methoxybenzaU-hydantoin mit Essigsäureanhydrid
bei Rückflußtemperatur acetyliert wird, läßt sich das kohacetylderivat in reine Mono- und Diacetate auftrennen.
Bei Gev/ebekulturtests zeigte die Diacetatverbindung
eine größere antivirale Aktivität als die Monoace- -tatverbindung, welche ihrerseits aktiver war als die
nicht-acetylierte Verbindung. Für den Fachmann dürfte es ferner selbstverständlich sein, daß der Hydantointeil
zur Keto-enol-Tautomerie fähig ist, so daß folglich bei
der Acylierung etwas O-Acylierungs- als auch etwas N-Acylierungsprodukt entsteht. Sämtliche derartige
Acylieritngsprodukte liegen im Rahmen der Erfindung.
Die Anwesenheit der Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom des Hydantoinrings und dem a-Koh-Jenstoff
der Benzaleinheit schafft die Möglichkeit einer Oi s-trans-I som eri e.
Selbstverständlich fallen in den Rahmen der Erfindung beide isomere Formen der beschriebenen, in 5-jStellung
durch gegebenenfalls substituierte Benzaireste substituierten Hy Lantoinverbindungen und ihre Acylderivate
einzeln sowie als Isomerengemifche. Im Falle der Acylderivate fallen in den Rahmen der Erfindung
die Mono- und Diacylate einzeln sowie als Gemische. Die Gemische lassen sich durch fraktionierte Kristallisation
aus dipolaren, aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid und Dimethylacetamid, in die reinen
Verbindungen auftrennen. So können beispielsweise durch diese Maßnahmen die Mono- und Diacetate
sowie ihre Stellungsisomeren und geometrischen Isomeren
getrennt werden.
Die zur Herstellung der in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln verwendeten Verbindungen gemäß der
Erfindung als Ausgangsmateria!ien eingesetzten Benzaldehyde
können die verschiedensten Substituenten, z. B Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Nitro- und Methylendioxygruppen
oder Halogenatoms, z. B. Fluor-, Chlor- und Bromatome, tragen. Besonders bevorzugte
Substituenten sind Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxygruppen. Es hat
sich gezeigt, daß man mit Di- und Trimethoxybenzalhydantoinen eine hervorragende Aktivität gegen Viren der
Picorna-Gruppe erreichen kann. Besonders bevorzugte Verbindungen sind die 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)- und
5-(2'4',5'-Trimethoxybenzal)-hydantoine sowie ihre Acylderivate, ι. B das 5-(2',4',5'-Trimethoxybenzal)-hydantoin-monoacetat
oder -diacetat.
D'c in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln eingesetzten
Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen , eine hohe Wirksamkeit als antivirale Mittel, insbeson-Ldere
gegen Viren der Picorna-Gruppe. Bei den Picorna-" Viren handelt es sich um eine Gruppe kleiner RNA-'
Viren, nämlich von Enteroviren (Poliomyelitis-, Coxt sackie- und Echoviren), Rhinoviren und Viren nichtmenschlichen Ursprungs, z. B. die Maul- und Klauenseuche-Viren
von Rindern. Die hervorstechendsten Eigenschaften der Verbindungen gemäß der Erfindung
bestehen in ihrem hohen Inhibierungsvermögen gegen die genannten Viren selbst bei Konzentrationen unter
1 μg/ml und ihrer niedrigen Toxizität.
Die in vitro-Aktivität von repräsentativen Verbindungen
wird im folgenden angegeben:
Bei der Herstellung der zu testenden Verbindungen wurde von Anfang bis Ende unter aseptischen Bedingungen
gearbeitet. Die Verbindungen wurden in einer Mindestmenge an einem geeigneten Lösungsmittel
gelost, die Endverdünnungen wurden bis zu dem erforderlichen Volumen in einem vollständigen Kulturmedium
in einer die vorherbestimmten maximalen hicht-cytotoxischen Mengen nicht-übersteigenden
^Konzentration durchgeführt. Sämtliche Materialien wurden auf Gewichtsbasis getestet, zunächst bei drei
Konzentrationen, 100—10-1 μg/ml, wobei diejenigen,
idie in dem angegebenen Bereich eine inhibierende Aktivität zeigten, unterhalb der maximalen nicht-cytotoxischen
Menge in verschiedenen Konzentrationen !sorgfältig nochmals getestet wurden.
Die bei sämtlichen primären ln-vitro-Antipicornavi-,rus-Screening-Tests
verwendeten Zellkulturen bestanden aus einer künstlichen Züchtung von Nierenzellen
(VERO) der afrikanischen grünen Meerkatze, einer primären Zellkultur von Meerkatzenniere oder aus
•menschlichen embryonalen diploiden Lungenzellen
'WI-38.
* Die cytotoxischen Studien v/urden mit jeder der Verbindungen
durchgeführt, um den Grad der Ansprech- ^barkeit der verwendeten Zellen auf die mögliche
toxische Wirkung der Substanzen zu ermitteln. Die cytotoxischen Mengen wurden als 5O°/oige Inhibierung
des Zellwachstums im Vergleich zu geeigneten Standards (CTD50) oder als maximale nicht-toxische Konzentration
(CTD0), die keine morphologisch nachweisbare Inhibierung des Zellwachstums hervorruft, angegeben.
Standardchargen der Viren wurden durch Züchten des Virus in einer geeigneten Zellkultur und Herstellen
eines Pools, der in Ampullen verteilt und bis zur Verwendung bei einer Temperatur von — 76° C gefroren
gehalten wurde, hergestellt. Der Titer von jedem Virus wurde in den verwendeten Zellkulturen bestimmt.
Die Zellen wurden in Teströhrchen in einem geeigneten Medium gezüchtet. Unmittelbar vor der Verwendung wurde das ursprüngliche Medium durch eines ersetzt, in welchem die Testverbindung in einer geeigneten Konzentration enthalten war. Nach Zugabe des Virus wurde die infizierte Kultur eine Anzahl von Tagen
Die Zellen wurden in Teströhrchen in einem geeigneten Medium gezüchtet. Unmittelbar vor der Verwendung wurde das ursprüngliche Medium durch eines ersetzt, in welchem die Testverbindung in einer geeigneten Konzentration enthalten war. Nach Zugabe des Virus wurde die infizierte Kultur eine Anzahl von Tagen
ίο bei einer Temperatur von 37° C inkubiert, worauf der
cytopathische Effekt des Virus bestimmt und aufgezeichnet wurde. Die Ergebnisse wurden jeden Tag in
sämilichen Teströhrchen abgelesen, wobei die Zerstörung der Zellen als prozentuale Zerstörung der Zellenschicht
0-25-50-75-100% angegeben wird. Zu Vergleichszwecken wurden Zellen mit lediglich dem Virus
(zur Ermittlung des cytopathischen Einflusses) oder mit lediglich der Verbindung (zur Ermittlung des cytotoxischen
Effekts) sowie normale, nicht-infizierte Zellen
20>|(kein cytotoxischer/kein cytopathischer Effekt) verwen-
!Ü«det, Der Grad des spezifischen cytopathischen Effekts
-; "Jöder seiner Hemmung bzw. Inhibierung wurde zu dem
Zeitpunkt berechnet, an welchem die nur Zellen und jVirus enthaltenden Vergleichsröhrchen eine vollstän-.dige
Zerstörung des einschichtigen Zeilengefuges zeigte. Der Nettounterschied im cytopathischen Effekt
^zwischen den die betreffenden Verbindungen enthaltenden
Röhrchen und den Vergleichsröhrchen, aus- ; gedrückt in Prozent, stellt das Ausmaß der inhibierenden
Aktivität der betreffenden Substanz dar. Aus diesen ^Ergebnissen wurde eine Dosis/Ansprechbarkeits-Kurve
berechnet und aufgetragen.
Der Wert TCID50 stellt diejenige Gewebekulturinfeklionsdosis
des Virus dar, die 50% der Zellen zerstört.
5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
Polio I, primäre Affennierenzellen; 316 TCID50
Polio I, primäre Affennierenzellen; 316 TCID50
Konzentration der Verbindung
%-uale Hemmung
100 Mikrogramm/ml
50 Mikrogramm/ml
50 Mikrogramm/ml
45
34
Acetyliertes 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
(A) hergestellt nach dem von Deulofeu und Mendivelzua
a. a. O. (Beispiel 14) beschriebenen Verfahren
Polio, Verozellen; 316 TCID50
| Konzentration der Verbindung | %-ualf | Hemmung |
| 10 Mikrogramm/ml | 100 | |
| 55 5 Mikrogramm/ml | 100 | |
| 1 Mikrogramm/ml | 100 | |
| 0,5 Mikrogramm/ml | 93 | |
| 60 Coxsackie B3, Verozellen; 173 | TCiD50 | |
| Konzentration der Verbindung | %-uaIe | Hemmung |
10 Mikrogramm/ml
5 Mikrogramm/ml
1 Mikrogramm/ml
0,5 Mikrogramm/ml
100
100
97
88
23 m Ϊ45
Echo 9, Verozeflen; 31,6 TCIDS0
Cytotoxizität
CTD50 CTD0 ^g/ml)
CTD50 CTD0 ^g/ml)
Konzentration der Verbindung
%-uaIe Hemmürig
>100
10,0 6,7 3,3 1,0 0,7 0,3 0,1
100 100
71 42 29
Echo 11, primäre Afiennierenzellen; 178 TCID50
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
CTD50 CTD0
Konzentration der Verbindung
%-uale Hemmung
>100 > 100
| 100 | 100 |
| 50 | 100 |
| 25 | 100 |
| 10 | 100 |
| 6,7 | 100 |
| 3,3 | 100 |
| 1,0 | 68 |
| 0,7 | 32 |
| 0,3 | 32 |
| 0,1 | 7 |
Rhino 2, WI-38-Zellen; 316 TCID50
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
CTD50 CTD0
Konzentration der Verbindung
%-iiale Hemmung
>100 > 100
10 6,7 3,3 1,0 0,7 0,3 0,1
100
100
100
71
43
32
12
Coxsackie B3, Verozellen; 562 TCID50
Konzentration der Verbindung %-üale Hemmung
1,0 Mikrogramm/ml
0,5 Mikrogramm/ml
0,1 Mikrogramm/ml
0,05 Mikrogramm/ml
0,5 Mikrogramm/ml
0,1 Mikrogramm/ml
0,05 Mikrogramm/ml
0,01 Mikrogramm/ml
100
100
100
50
25
Acetyliertes 5-(3'-Methoxy-4'-acetoxy-'5
benzaO-hydantoin
(Beispiel 15) Polio I, Verozelleh; 56,2 TCID50
| 20 | Cytotoxizität CTD50 CtD0 fag/ml) fag/rhl) |
Konzentration der Verbindung (ixg/ml) |
"Ä-uale Hemmung | Konzentration der Verbindung |
%-uale Hemmung |
| 25 | > 100 >10 | 10 5 |
100 100 |
10 | 80 |
| 1 | 12 | 5 | 60 | ||
| 0,5 | 19 | 1 | 4 | ||
| 30 | 0,1 | 7 | |||
| Coxsackie B3, Verozellen; 562 TCID50 | |||||
| 35 | Cytotoxizität CTD50 CTD0 (pg/ml) ^g/ml) |
||||
| > 100 > 10 | |||||
Äcetyliertes 5-(Benzal)-hydantoin
(Beispiel 16) Polio I, Verozellen; 56,2 TCID50
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
CTD50 CTD0
Konzentration der Verbindung
%-uale Hemmung
(B) Hergestellt durch Acetylierung von 5-(3',4'-DimethoxybenzaO-hydantoin
mit Essigsäureanhydrid
Coxsackie B3, Verozellen; 562 TCID50
10
Konzentration der Verbindung
%-uale Hemmung
| 10 | 19 |
| 5 | 0 |
| 1 | 0 |
1,0 Mikrogramm/ml 0,5 Mikrogramm/ml 0,1 Mikrogramm/ml 0,05 Mikrogramm/ml
0,01 Mikrogramm/ml
100 95 75 50 20
Coxsackie B3, Verözellen; 562 TCID50
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
^gVmI) (μέ/πΐΐ)
CTD50 CTD0
^gVmI) (μέ/πΐΐ)
Konzentration der Verbindung
%-uale Hemmung
(C) Hergestellt durch Acetyüerung von 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
mit Natriumacetat/Essigsäureanhydrid
10
| 10 | 25 |
| 5 | 0 |
| 1 | 0 |
Acetyliertes 5-(2',4',5'-Trimethoxyben".al)-hydantoin
(Beispiel 22) Polio I, Verozellen; 100 TCID50
Cytoioxizität Konzentration
CTD50 CTD0 der Verbindung
(μξ,Ιηύ) (pg/ml) (μg/ml)
%-uale Hemmung
| 1 | 100 |
| 0,7 | 93 |
| 0,3 | 90 |
| 0,1 | 50 |
| 0,07 | 25 |
| 0,03 | 0 |
| 0,01 | 0 |
10
Acetyliertes 5-(3',4',5'-Trimethoxybenzal)-hydantoin
(Beispiel 23) Polio I, Verozellen; 316 TCID50
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
CTD50 CTD0
Konzentration der Verbindung
%-uale Hemmung
| 10 | 96 |
| 6,7 | 72 |
| 3,3 | 56 |
| 1 | 46 |
| 0,7 | 36 |
| 0,3 | 14 |
| 0.1 | 0 |
Polio I, Verozellen; 10 TCID50
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
fag/ml) ^g/ml)
CTD50 CTD0
fag/ml) ^g/ml)
Konzentration der Verbindung
%-uale Hemmung
| 1 | 100 |
| 0,7 | 98 |
| 0,3 | 98 |
| 0,1 | 54 |
| 0,07 | 27 |
| 0,03 | 8 |
| 0,01 | 4 |
Polio I, Verozellen; 17,8 TCID50
■Cytotoxizität
'CTDso CTD0
(|ig/ml) ^g/ml)
'CTDso CTD0
(|ig/ml) ^g/ml)
Konzentration der Verbindung
%-uale Hemmung
| 10 | 100 |
| 6,7 | 95 |
| 3,3 | 60 |
| 1 | 56 |
| 0,7 | 42 |
| 0,3 | 32 |
| 0,1 | 21 |
Coxsackie B3, Verozellen; 178 TCID50
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
^g/ml) ^g/ml)
CTD50 CTD0
^g/ml) ^g/ml)
Konzentration der Verbindung
%-uale Hemmung
> 100 1
| 1 | 90 |
| 0,7 | 88 |
| 0.3 | 75 |
| 0,1 | 50 |
| 0,07 | 37 |
| 0.03 | 12 |
| 0,01 | 0 |
Coxsackie B3, Verozellen; 316 TCID50
Cytotoxizität
4n CTD50 CTD0
(μΒ/rnI)
4n CTD50 CTD0
(μΒ/rnI)
Konzentration der Verbindung
%-uale Hemmung
10
| 10 | 97 |
| 6,7 | 93 |
| 3,3 | 88 |
| 1,0 | 68 |
| 0,7 | 25 |
| 0,3 | 0 |
| 0.1 | 0 |
Coxsackie B3, Verozellen; 56,2 TCID50
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
^g/ml) fag/ml)
CTD50 CTD0
^g/ml) fag/ml)
Konzentration der Verbindung (Mg/ml)
%-uale Hemmung
| > 100 1 | 1 | 100 |
| 0,7 | 97 | |
| 0,3 | 90 | |
| 0,1 | 50 | |
| 0,07 | 43 | |
| 0,03 | 37 | |
| 0,01 | 19 |
Coxsackie B3, Verozellen; 178 TCID50
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
fag/ml)
CTD50 CTD0
fag/ml)
Konzentration der Verbindung
%-uale Hemmung
| 10 | 100 |
| 6,7 | 100 |
| 3,3 | 100 |
| 1,0 | 88 |
| 0,7 | 62 |
| 0,3 | 25 |
| 0,1 | 12 |
11
Acetyliertes 5-(3',5'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
(Beispiel 21) Polio I, Verozellen; 100 TCID50
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
CTD50 CTD0
Konzentration der Verbindung (μg/ml)
%-uale Hemmung
>100 100
| 10 | 100 |
| 5 | 100 |
| 1 | 32 |
| 0,5 | 0 |
Polio I, Verozellen· 10 TCID50
Cytotoxizität konzentration
CTD50 CTD0 der Verbindung
^g/ml) ^g/ml) ^g/ml)
%-uale Hemmung
| >100 | 100 | 10 | 100 |
| 5 | 100 | ||
| 1 | 50 | ||
| 0,5 | 15 |
Coxsackie B3, Verozellen; 316 TCID50
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
CTD50 CTD0
Konzentration der Verbindung (μg/ml)
100
| 10 | 100 |
| 5 | 100 |
| 1 | 50 |
| 0,5 | 25 |
Coxsackie B3, Verozellen; 17,8 TCID50
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
fag/ml)
CTD50 CTD0
fag/ml)
Konzentration der Verbindung
%-uale Hemmung
100
| 10 | 100 |
| 5 | 99 |
| 1 | 44 |
| 0,5 | 21 |
Reines 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoinmonoacetat
(Beispiel 31) Coxsackie B3, Verozellen; 1000 TCID50
Cytotoxizität
CTD50 CTDo
(pg/ml) (pg/ml)
CTD50 CTDo
(pg/ml) (pg/ml)
Konzentration der Verbindung
| 50 | 25 |
| 10 | 7 |
| 5 | 0 |
| 1 | 0 |
12
Coxsackie B3, Verozellen; 100 TCID50
Cytotoxizität CTD50 CTD0
^g/ml)
Konzentration der Verbindung
%-uale Hemmung
100
| 50 | 56 |
| 10 | 25 |
| 5 | 0 |
| 1 | 0 |
Polio I, Verozellen; 316 TCID50
•Cytotoxizität Konzentration
CTD50 CTD0 der Verbindung
(^g/ml) (μζ/ml) ^g/ml)
%-ualesHemmung
100
| 50 | 84 |
| 10 | 7 |
| 5 | 0 |
| 1 | 0 |
%-uale Hemmung "Ό Reines 5-(3',4'-Dimethoxybenzai)-hydantoindiacetat
(Beispiel 32) Coxsackie B3, Verozellen; 1000 TCID50
,Cytotoxizität CTD50 CTD0
_(|ig/ml) ^g/m!)
Konzentration der Verbindung
ff/o-uaie Hemmung
| 50 | 100 |
| 10 | 100 |
| 5 | 97 |
| 1 | 50 |
Coxsackie B3, Verozellen; 100 TCID50
Cytotoxizität CTD50 CTD0
Konzentration der Verbindung ^g/ml)
%-uale Hemmung
| 50 | 100 |
| 10 | 100 |
| 5 | 100 |
| 1 | 75 |
Polio I, Verozellen; 316 TCID50
%-uale Hemmung 6C
Cytotoxizität CTD50 CTD0
Konzentration der Verbindung (pg/ml)
%-uale Hemmung
10
| 50 | 100 |
| 10 | 100 |
| 5 | 100 |
| 1 | 100 |
13 14
Poiio I, Verozellen; 56,2 TCID50 Fortsetzung
Cyiotoxizität Konzentration %-uale Hemmung Konzentration Toxizität (%)
CTD50 CTDo der Verbindung in Mikrogramm/ml Verozelien primäre Affen-
) ^g/ml) (μg/ml) nierenzellen
| 50 | 100 |
| 10 | 100 |
| 5 | 100 |
| 1 | 86 |
33 10 50 100 1,0 0 0
0,7 0 0
0,1 0 0
Cytotoxizität von acetyliertem 5-(3',4'-Dimetr oxy-
benzal)-hydantoin gegenüber Verozeilen und 15 Wurde acety!iertes5-(3',4'-Dimethoxyb8nzal)-hydanprimären
AiTennierenzellen toin (Beispiel U) Mäusen intraperitoneal injiziert,
betrug die subakute LD^ -v^iuti-' l^tägieer täglicher
Konzentration Toxizität (%) Injektion 400 bis 500 mg/kg. Bei oraler V^ar^Jug
in Mikrograinm/ml Verozellen primäre Affen- konnte bei Mäusen eine höhere LD50 als 1300 mg/kg
nierenzellen 20 beobachtet werden.
Acetyliertes 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin (Beispiel 14) wurde auch bei 2 bis 4 '-g "obreren Cynomolgus-Affen
getestet. Diese waren vorher mis *;-
| 300 | 100 | 100 |
| , 250 | 75 | 100 |
| 200 | 25 | 75 |
| fr * '50 | 10 | 10 |
| 100 | 10 | 0 |
| ;: '75 | 10 | 0 |
| " 66,7 | 10 | 0 |
| 50 | 10 | 0 |
| 33,3 | 10 | 0 |
| 25 | 10 | 0 |
| 10 | 10 | 0 |
| 6,7 | 0 | 0 |
| 3,3 | 0 | 0 |
Acetyliertes 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
25 mg/kg/Tag intraperitoneal bzw. subkutan Poliovirus 2 (Mahonej), TCiD50 : 107·8 Cynomolgus-Affe
Gruppe Behandlung Paralyse Durch- Kumulative Morbidität Histopathologische
An- % schnitt- Auftreten von Poliovirus auf Rektal- Veränderungen im
zahl !icher abstrichtupfem Gehirn
Tag der 4. Tag 8. Tag 11. Tag 15. Tag Anzahl %
Paralyse An- % An- % An- % An- %
zahl zahl zahl zahl
I Virus+ 2/8 25,0 13,5 4/11 36,4 2/8 25,0 2/8 25,0 1/6 16,7 2/10 20,0
Verbindung
II Virus allein 4/1136,4 11,0 10/12 83,8 6/8 75,0 4/9 44,4 2/5 40,0 5/11 54,5
III Verbindung 0/5 0 - 0/5 0 0/5 0 0/5 0 0/5 0 0/5 0
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung lassen sich - normaler Salzlösung und einem pharmazeutisch un-
ils Zubereitung in einem geeigneten flüssigen oder bedenklichen Lösungsmittel, in einer Konzentration
festen Träger - zur Vorbeugung oder Bekämpfung von 60 von etwa 0,05 bis 0,10% bestehen.
Virusinfektionen von Wirbeltieren verwenden. Sie kön- Zur oralen Verabreichung können die Arzneimittel
nen intranasal, oral und parenteral verabreicht werden. gemäß der Erfindung in Form von Tabletten, Pillen
Die erste Verabreichungsform erfolgt in üblicherweise oder Kapseln, als Granulat oder Pulver, in Sirupen und
mittels Aerosolzubereitungen, die zusammen mit üb- dergleichen in den Handel gebracht werden,
liehen Treibmitteln in geeigneten Behältern unterge- 65 Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche feste Trä-
bracht sind. Ein injizierbares Präparat bzw. eine injizier- ger sind beispielsweise Stärke, Zucker, verschiedene
bare Zubereitung kann aus einer Suspension oder Stearate und Carbonate, Koalin, Talkum, Dicalcium-
Lösung der aktiven Verbindung in einer Mischung aus phosphat, Calciumsulfat und Gummi. Pharmazeutisch
Mahoney-Stamm des Poliovirus infiziert worden. Den I
25 infizierten Affen wurde die Testverbindung—zunächst ™
6 Tage lang intraperitoneal — in einer täglichen Dosis von 25 mg/kg und dann weitere 8 Tage lang in entsprechender
Dosis subkutan verabreicht. Die Verbindung wurde in 0,5%iger Salzlösung mit einer geringen Menge
30 Dimethylsulfoxid und Emulgator, die zum Auflösen und Dispergieren der Verbindung in der Lösung einer
Ultraschallbehandlung ausgesetzt worden war, verabreicht.
Die bei dem Affenversuch erhaltenen Ergebnisse 35 sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Diese
Ergebnisse zeigen, daß acetyliertes 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
bei mit Mahoney-Poliovirus infizierten Tieren wirksam ist.
— . ■ -V
■■ M^funH^MlB^K*
ιο
15
25
unbedenkliche flüssige Träger sind Wasser, Öle und Wasser/Öl-Emulsionen, die in vorteilhafter Weise ein
geeignetes Dispergier- oder Suspendiermittel, wie Traganth,
ein Alginat, ein Dextran, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Mischungen hiervon,
enthalten. Geeignete Öle für Lösungen und Wasser/Öl-Emulsionen sind pflanzliche Öle, wie Baumwollsaatöl,
Kokosnußöl. Erdnußöl und dergleichen. Für injizierb^re
Lösungen kann der flässige Träger, z. B. eine normale Salzlösung, sine löslichmachende Verbindung,
z. B. N.N-Dimethylacetamid oderN^-Dimethylformamid,
enthalten.
Die Wirksubstanzen der Arzneimittel gemäß der Erfindung werden in wirksamen, jedoch toxischen Dosen,
zweckmäßigerweise in einer Menge von 1 bis 500 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. vorzugsweise von 1 bis
100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, auf einmal oder in mehreren Gaben verabreicht.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
5-(3',4°-Dihydroxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,072 g 3,4-Dihydroxybenzaldehyd und 1,50 g Hydantoin in 15 ml Wasser wurde
solange auf eine Temperatur von 70° C erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die erhaltene klare
Lösung wurde mit 1,38 g Monoäthanolamin versetzt und anschließend unter Rühren mit einem Magnetrührer
4 Std. lang bei einer Badtemperatur von 90° bis 92° C erwärmt. Innerhalb von 10 Min. kam es zur Kristallisation.
Das erhaltene Produkt wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann über Nacht stehengelassen.
Nach dem Eintauchen in ein Eisbad wurde das Gemisch mn Chlorwasserstoffsäure angesäuert und
dann 5 Std. lang gekühlt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit einem - 10° C kalten
1 : 1-Methanol/Wasser-Gemisch gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 2,776 g 5-(3',4'-Dihydroxybenzol)-hydantoin
in Form eines fahlbraunen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 300° bis 310° C erhalten.
Beim Verreiben mit heißem absoluten Äthanol wurde in etwa 65%iger Ausbeute ein fahlbrauner Feststoff mit
einem Schmelzpunkt von 320° C (unter Zersetzung) erhalten.
Beispiel 2 5-(3'-Methoxy-4'-hydroxybenzal)-hydantoin
3,04 g Vanillin und 2,0 g Hydantoin wurden auf einem Dampfbad einige Min. lang in 20 ml Wasser erwärmt,
bis die genannten Verbindungen in Lösung gingen. Nach Zugabe, von 0,74 g Äthanolamin wurde die
Lösung 4,5 Std. lang bei einer Badtemperatur von 85° bis 90° C erwärmt. Innerhalb von 0,5 Std. schieden sich
aus der Lösung Kristalle ab und verfestigte sich die Lösung. Nach Zugabe von 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
wurde das Reaktionsgemisch 18 Std. lang gekühlt, worauf der ausgefallene Niederschlag
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Hierbei wurden in 93%iger Ausbeute 4,18 g
5-(3'-Methoxy-4'-hydroxybenzal)-hydantoin in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von
266° bis 271° C (unter Zersetzung) erhalten. &5
4,122 g der erhaltenen Verbindung wurden über
Nacht bei einer Temperatur von - 10° C aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 3,420 g eines gelben
Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 267° bis 271° C erhalten wurden (T.B. Johnson und R. Bengis geben in
»J. Amer. Chem. Soc«, Band 35, 1611 [1913] einen
Schmelzpunkt von 264° bis 265° C an).
Beispiel 3
5-(2'-ChIorbenzal !-hydantoin
Eine Mischung aus 2,50 g o-Chlorbenzaldehyd und
1,78 g Hydantoin (Molverhältnis 1 : 1) wurde mit 15 ml Wasser versetzt und auf eine Temperatur von 70° C
erwärmt. Nach Zugabe von 1,63 g Monoäthanolamin (l,5fache molare Menge) wurde das Reaktionsgemisch
4,25 Std. lang bei einer Badtemperatur von 90° bis 92° C mit Hilfe eines Magnetrührers gemischt. H ierauf wurde
das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt, mit konzentrierter Chlorwasserstoflsäure angesäuert und
über Nacht gekühlt, worauf der erhaltene Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 10 mm Queck-.silbersäule
und einer Temperatur von 55° C getrocknet wurde. Hierbei wurden 2,63 g 5-(2'-ChIorbenzal)-hydantoin
in Form eines rosafarbenen FeststolTs mit einem Schmelzpunkt von 266° bis 270° C (unter Zersetzung)
erhalten.
30
35
45
55 Beispiel 4 5-(4'-N itrobenzal)-hydantoi η
Eine Mischung aus 2,510 g p-Nitrobenzaldehyd und 1,671 g Hydantoin (Molverhältnis 1:1) in 15 ml Wasser
wurde auf eine Temperatur von 70° C erwärmt. Nach Zugabe von 1,53 g Monoäthanolamiri (l,5fache molare
Menge) wurde das Reaktionsgemisch 41A Std. lang H-einer
Badtemperatur von 90° bis 92° C mit Hilfe eines Magnetrührers gerührt. Hierauf wurde das Reaktions-.
gemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit Chlorwasjserstoffsäure angesäuert. Nachdem das Reaktionsgemisch
über Nacht gekühlt worden war, wurde der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und bei einem Druck von 10 mm Quecksilbersäule und einer Temperatur von 55° C getrocknet. Hierbei
wurden 3,258 g 5-(4'-Nitrobenzal)-hydantoin in Form eines braunen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt
von 252° bis 253° C (unter Zersetzung) erhalten.
Beispiel 5
5-(3',4'-Methylendioxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,515 g 3,4-MethylendioxybenzaI-dehyd
und 1,668 g Hydantoin (Molverhältnis 1:1) in 15 ml Wasser wurde auf eine Temperatur von 70° C
erwärmt und mit 1,40 g Monoäthanolamin (l,5lache molare Menge) versetzt. Das hierbei erhaltene zweischichtige
flüssige Gemisch wurde 4 Std. lang bei einer Badtemperatur von 90° bis 92° C mit Hilfe eines
Magnetrührers gerührt und dann in üblicher Weise aufgearbeitet. Hierbei wurden 3,440 g 5-(3',4'-MethylendioxybenzaO-hydantoin
in Form eines fahlgelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 248° C erhalten.
Beim Umkristallisieren des Rohmaterials aus Dioxan wurde in 90%iger Ausbeute ein farbloser Feststoff mit
einem Schmelzpunkt von 251° bis 252° C erhalten.
Beispiel 6 5-(2',5'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,504 g 2,5-Dimethoxybenzaldehydund
1,507 g Hydantoin (Molverhältnis 1: bin 15ml
« Sf
rf"
Wasser wurde auf eine Temperatur von 70° C erwärmt. Die erhaltene zweischichtige Flüssigkeit wurde mit
1,48 g Monoäthanolamin (l,5fache molare Menge) versetzt und 4 Std. lang bei einer Badtemperatur von 90°
bis 92° C mittels eines Magnelrührers gerührt. Beim Aufarbeiten wurden 3,288 g 5-(2',5'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 250° bis 252° C erhalten. Beim
Umkristallisieren aus Dioxan wurde in 86%iger Ausbeute das gewünschte Endprodukt mit einem Schmelzpunkt
von 251° bis 252° C erhalten.
Beispiel 7
5-(3',5'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
5-(3',5'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,550 g 3,5-Dimethoxybenzaldehyd
und 1,505 g Hydantoin (Molverhältnis 1: Din 15 ml Wasser wurde auf eine Temperatur von 70° C erwärmt
-und mit 1,38 g Monoäthanolamin (l,5fache molare · . Menge) versetzt. Das erhaltene zweischichtige flüssige
, ,Gemisch wurde dann 4 Std. lang bei einer Badtemperatur von 90° bis 92° C mittels eines Magnetrührers
' gerührt. Bei der Aufarbeitung wurden 2,870 g 5-(3',5'- > Dimethoxybenzal)-hydantoin in Form eines beigen
Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 285° bis 287° C , erhalten.
5-(2',4',5'-Trimethoxybenzal)-hydantoin
10
15
30
Eine Mischung aus 2,503 g 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd
und 1,275 g Hydanton (Molverhältnis 1 : 1) in 15 ml Wasser wurde auf eine Temperatur von 70° C
erwärmt und mit 1,17 g Monoäthanolamin versetzt. Die hierbei erhaltene Suspension wurde 4 Std. lang bei einer
Badtemperatur von 90° bis 92° C gerührt. Bei der Aufarbeitung wurden 3,306 g 5-(2',4',5'-Trimethoxybenzal)-hydantoin
in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 276° bis 277° C (unter Zersetzung)
erhalten. Beim Umkristallisieren aus Dioxan ließ sich der Schmelzpunkt des Produkts nicht mehr weiter erhö- '"'■'
hen.
45
50
Beispiel 9
5-(3',4',5'-Trimethoxybenzal)-hydantoin
5-(3',4',5'-Trimethoxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,497 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd
und 1,276 g Hydantoin (Molverhältnis 1 : 1) in
* 15 ml Wasser wurde auf eine Temperatur von 70° C
erwärmt. Nach der Zugabe von 1,17 g (l,5fache molare
«Menge) Monoäthanolamin wurde das Reaktionsgemisch 4 Std. lang bei einer Badtemperatur von 90° bis
92° C mittels eines Magnetrührers gerührt.
Beim Aufarbeiten wurden 2,950 g 5-(3',4',5'-TrimethoxybenzaD-hydantoin
in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 266° bis 268° C
erhalten. Beim Umkristallisieren aus Dioxan wurde in 80%iger Ausbeute das Endprodukt mit einem Schmelzpunkt
von 268° bis 270° C erhalten.
Beispiel 10
5-(2'-MethoxybenzaI)-hydantoin
5-(2'-MethoxybenzaI)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,00 g o-Methoxybenzaldehyd (14,7 mMole) und 1,47 g Hydantoin (Molverhältnis
1 : 1) in 12 ml Wasser wurde auf eine Temperatur von 70° C erwärmt und mit 1,35 g Monoäthanolamin
(l,5fache molare Menge) versetzt. Hierauf wurde das
60 Reaktionsgemisch in einem 90° bis 92° C heißen Ölbad erwärmt und 4 Std. lang mittels eines Magnetrührers
gerührt. Beim Aufarbeiten wurden 2,90 g 5-(2'-Methoxybenzal)-hydantoin in Form eines orangen Feststoffs
mit einem Schmelzpunkt von 174° bis 179° C erhalten.
Beispiel 11
5-(3'-Methoxybenzal)-hydantoin
5-(3'-Methoxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,00 g m-Methoxybenzaldehyd (14,7 mMole) und 1,47 g Hydantoin in 12 ml Wasser
wurde auf eine Temperatur von 70° C erwärmt. Nach der Zugabe von 1,35 g Monoäthanolamin (!,Mache
molare Menge) wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren mit einem Magnetrührer 4 Std. lang in einem
Ölbad einer Temperatur von 90° bis 92° C erwärmt. Beim Aufarbeiten wurden 2.56 g 5-(3'-Methoxybenzal)-hydantoin
in Form eines beigen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 229° bis 231° C erhalten.
Beispiel 12
5-(4'-Methoxybenzal)-hydantoin
5-(4'-Methoxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,00 g p-Methoxybenzaldehyd (14,7 mMole) und 1,47 g Hydantoin (Molverhältnis
1 : 1) in 12 ml Wasser wurde auf eine Temperatur von 70° C erwärmt und anschließend mit 1,35 g Monoäthanolamin
(!,Sfache molare Menge) versetzt. Hierauf
wurde das Reaktionsgemisch 4 Std. lang unter Rühren mit einem Magnetrührer in einem Ölbad einer Temperatur
von 90° bis 92° C erwärmt. Beim Aufarbeiten wurden 2,74 g 5-(4'-Methoxybenzal)-hydantoin in Form
eines fahlgelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 250° bis 252° C erhalten.
Beispiel 13
5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
Unter Rühren mit einem Magnetrührer wurde eine Mischung aus 9,00 g Veratraldehyd einer Reinheit von
93%, 5,00 g Hydantoin, 10 g aufgeschmolzenen, wasserfreien Natriumacetats und 20 ml Eisessig 1,5 Std. lang
bei einer Badtemperatur von 160° bis 165° C auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei innerhalb von 5 Min. eine
Lösung erhalten wurde und während der gesamten ^Erhitzungsdauer Kristallisation erfolgte. Beim Abkühlen
wurde Wasser zugegeben. Die hierbei erhaltene Mischung wurde 1 Std. lang gerührt und dann 2 Std. lang
gekühlt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei
einem Druck von 10 mm Quecksilbersäule und einer Temperatur von 55° C getrocknet. Hierbei wurden in
38%iger Ausbeute 4,72 g 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 280° bis 282° C erhalten.
Beispiel 14
Acetyliertes 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
Acetyliertes 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 4,20 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd einer Reinheit von 99,9%, 2,80 g Hydantoin, 3,20 g
Kaliumbicarbonat und 10 ml Essigsäureanhydrid wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer 30 Min. lang in
einem Ölbad einer Temperatur von 130° bis 140° C erwärmt. Nachdem die erhaltene Lösung über Nacht
stehengelassen worden war, wobei Kristallisation eintrat, wurden innerhalb von 30 Min. unter Rühren 100 ml
Wasser zugegeben. Das hierbei ausgefallene Reaktions-
produkt wurde abfiltrien, mit 250 ml heißem Wasser gewaschen und über Nacht bei einem Druck von 10 mm
Quecksilbersäule und einer Temperatur von 50° C getrocknet. Die Ausbeute an gelbem Feststoff mit
einem Schmelzpunkt von 183° bis 218° C betrug 3,90 g.
Der Acetylwert betrug 15,5 (bei einer Monoacetylierung theoretisch 14,8).
Ein entsprechendes Ergebnis wurde bei Verwendung von aufgeschmolzenem, wasserfreien Natriumacetat
anstelle von Kaliumcarbonat erhalten.
Acetyliertes 5-(3'-Melhoxy-4'-acetoxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 1,900 g Vanillin, 1,4 g Hydantoin und 1,3 g aufgeschmolzenen, wasserfreien Natriumacegitats
in 5 ml Essigsäureanhydrid wurde 30 Min. lang f|R»hren mit einem Magnetrührer bei einer ^
SlBadtemperatur von 125° bis 130° C in einem mit Rück- *iö
ffflußkühler ausgestatteten Kolben erwärmt. Beim Stejf
henlassen über Nacht verfestigte sich die Lösung voll- , ^ständig. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wurde das
i%;Reaktionsgemisch etwa 1 Std. lang bei Raumtemperatur
isfgerührt und dann 5 Std. lang gekühlt. Der hierbei aus-
^"gefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwa 200
^l ml siedendem Wasser gewaschen und 18 Std. lang bei
■fllinem Druck von 10 mm Quecksilbersäule und einer
^Temperatur von 50° C getrocknet. Hierbei wurden in >!>86%iger Ausbeute 2,950 g rohes acetyliertes 5-(3'-j[Methoxy-4'-acetoxybenzal)-hydantoin
mit einem ^^Schmelzpunkt von 188°bis 191°Cin Form eines gelben
MFeststoffs erhalten.
B e i s ρ i e 1 16
Acetyliertes 5-Benzalhydantoin Kühlen über Nacht kam es zu einer Kristallisation). Nach der Zugabe von Wasser v/urde das Reaktionsgemisch 6 Std. lang gekühlt. Die hierbei ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und bei einem Druck von 10 mm Quecksilbersäule und einer Temperatur von 55° C getrocknet. Hierbei wurden 3,80 g acetyliertes 5-(2'-Methoxybenzal)-hydantoin in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
Acetyliertes 5-Benzalhydantoin Kühlen über Nacht kam es zu einer Kristallisation). Nach der Zugabe von Wasser v/urde das Reaktionsgemisch 6 Std. lang gekühlt. Die hierbei ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und bei einem Druck von 10 mm Quecksilbersäule und einer Temperatur von 55° C getrocknet. Hierbei wurden 3,80 g acetyliertes 5-(2'-Methoxybenzal)-hydantoin in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
35
Eine unter Verwendung eines Magnetrührers gerührte Mischung aus 2,60 g Benzaldehyd, 2,80 g
^Hydantoin, 2,60 g aufgeschmolzenen, wasserfreien Natriumacetats und 10 ml Essigsäureanhydrid wurde
4bei einer Badtemperatur von 125° bis 135° C 30 Min. lang in einem mit Rückflußkühler ausgestatteten KoI- '■
ben erwärmt. Innerhalb dieser Zeit erfolgten Lösung Und Kristallisation. Beim schrittweisen Abkühlen auf
-Raumtemperatur innerhalb von 1,5 Std. wurde Wasser zugegeben, worauf das Reakti^nsgemisch 18 Std. lang
gekühlt wurde. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und mit 150 ml heißem Wasser und mit
Leichtpetroläther gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde 24 Std. lang bei einem Druck von 10 mm Quecksilbersäule
und einer Temperatur von 50° C getrocknet. ! Hie.'-': J, .r.::''<*" ^ 7ή g acetyliertes 5-Benzalhydantoin
vin Form eines beigen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt
von 214° bis 217° C erhalten.
Beispiel 17
Acetyliertes 5-(2'-Methoxybenzal)-hydantoin
Acetyliertes 5-(2'-Methoxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,58 g o-Methoxybenzaldehyd,
1,95 g Hydantoin, 1,95 g aufgeschmolzenen, wasserfreien Natriumacetats und 7,5 ml Essigsäureanhydrid
wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer 30 Min. lang in einem Ölbad einer Temperatur von 125° bis
130° C erwärmt. Hierbei gingen sämtliche Verbindungen nach 2 Min. in Lösung. Nach beendetem Erwärmen
wurde das Reaktionsgemisch aus dem Ölbad entnommen und bei Raumtemperatur stehengelassen (beim
Beispiel 18
Acetyliertes S-O'-Methoxybenzal(-hydantoin
Eine Mischung aus 2,58 g m-Methoxybenzaldehyd,
1,95 g Hydantoin, 1,95 g aufgeschmolzenen, wasserfreien
Natriumacetats und 7,5 ml F.ssigsäureanhydrid wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer 30 Mm.
lang in einem Ölbad einer Temperatur von 125° bis 1130° C erwärmt. Innerhalb von 10 Min. trat Lösung ein,
!,Beim Kühlen kam es zur Kristallisation. Hierauf wurde ·
*3as Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen,
dann mit Wasser versetzt und 6 Std. lang gekühlt. De; hierbei ausgefallene Niederschlag wurde
abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 4,12 g acetyliertes 5-(3'-Methoxy-'
;Benza!)-hydantoin in Form eines fahlgelben Feststoffs
erhalten.
Be is ρ i e I 19 Acetyliertes 5-(4'-Methoxybenzal!-hydantoin
Eine Mischung aus 2,58 g p-Methoxybenzalhedyd, 1,95 g Hydantoin, 1,95 g aufgeschmolzenen, wassefreien
Natriumacetats und 7,5 ml Essigsäureanhydnd wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer 30 Min. t
lang in einem Ölbad einer Temperatur von 125° bis 130° C erwärmt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch ϊ
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit Wasser versetzt und 6 Std. lang gekühlt. Der hierbei
ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und getrocknet. Hierbei
wurden 3,61 g acetyliertes 5-(4'-Methoxybenzal)-hydantoin
in Form eines fahlgelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 218° bis 223° C (unter Zersetzung)
erhalten.
Beispiel 20
Acetyliertes 5-(2',5'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,10 g 2,5-Dimethoxybenzaldehyd,
1,40 g Hydantoin und 1,30 g aufgeschmolzenen, wasserfreien Natriumacetats in 5 ml Essigsäureanhydrid
wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer 30 'Min. lang bei einer Badtemperatur von 125° bis 130° C
erwärmt. Innerhalb von 10 Min. trat Lösung ein. Beim Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur verfestigte
sich das Reaktionsgemisch. Nach Zugabe von ;15 bis 20 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch 1 bis
1,5 Std. lang gerührt. Hierauf wurden weitere 60 bis 70 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch über
Nacht gekühlt. Das hierbei ausgefallene Reaktionsprodukt wurde abfiltriert und mit etwa 150 ml heißem
Wasser gewaschen. Hierbei wurden 3,35 g acetyliertes 5-(2',5'-DimethoxybenzaI)-hydantoin in Form eines
klebrigen Feststoffs erhalten.
2,893 g des erhaltenen Rohprodukts wurden aus Essigsäure umkristallisiert, wobei 1,977 g eines gelben
Feststoffs erhalten v/urden.
Acetyliertes 5-(3',5'-Dimethoxybenzal)-hydantoip.
Eine Mischung aus 2,10 g 3,5-Dimeihoxybenzaldehyd,
1,40 g Hydantoin und 1,30 g aufgeschmolzenen, wasserfreien Natriumacetats in 5 ml Essigsktireanhydrid
wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer 30 Min. lang bei einer Badtemperatur von 125° bis 130° C
erwärmt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei eine
Kristallisation erfolgte, anschließend mit 15 bis 20 ml Wasser versetzt, dann 1 bis !,5 Std. gerührt, dann mit
weiteren 60 bis 70 ml Wasser verdünnt und schließlich über Nacht gekühh. Der hierbei ausgefallene Niederschl.'ig
wurde abfiitriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 3,24 g acetyliertes 5-(3\5'-Dimethoxyben/-al)-hydantoin
in Form eines fahlgelben Feststoffs erhalten wurden. t '■«
Acetyliertes 5-(2',4'.5'-Trimethoxybenzal)-hydantoin
. Eine Mischung aus 2,10 g2,4,5-TrimethoxybenzaIde^
' hyd, 1,40 g Hydantoin und 1,30 g aufgeschmolzenen, wasserfreien Natriumacetats in 5 ml Essigsäureanhydrid
wurde unter magnetischem Rühren 30 Min. lang bei einer Badtemperatur von 125° bis 130° C erwärmt.
, Während des anschließenden Stehenlassens bei Kaum-'
temperatur verfestigte sich das Reaktionsgemisch. Nach Zugabe von 15 bis 20 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch
1 bis 1,5 Std. lang gerührt, dann mit weiteren 60 bis 70 ml Wasser versetzt und schließlich über Nacht
gekühlt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und 20 Std.
, lang bei einem Druck von 10 mm Quecksilbersäule und
einer Temperatur von 50° C getrocknet, wobei 2,417 g acetyliertes 5-(2',4',5'-Trimethoxybenzal)-hydantoin in
Form eines gelben Feststoffs erhalten wurden.
Acetyliertes 5-(3',4'-Methylcndioxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,199 g Fiperonal, 1,60 g Hydantoin und 1,50 g aufgeschmolzenen, wasserfreien
Natriumacetats in 5 ml Essigsäureanhydrid wurde unter Rünren mit einem Magnetrührer 30 Min. lang in einem
Ölbad einer Temperatur von 130° ± 2° C erwärmt, wobei innerhalb von 5 Min. Lösung und Kristallisation
erfolgten. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch 16 Std. lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit
Wasser versetzt, anschließend 0,5 Std. lang gerührt, mit weiterem Wasser versetzt und schließlich 6,5 Std. lang
gekühlt. Der hierbei ausgefallene Niederschlag wurde abfiitriert, mit 150 ml heißem Wasser gewaschen und 20
Std. lang bei einem Druck von 10 mm Quecksilbersäule und ener Temperatur von 50° C getrocknet. Hierbei
.wurden 3,105 g acetyliertes 5-(3',4'-Methylendioxyben- ~zal)-hydantoin in Form eines gelben Feststoffs mit
einem Schmelzpunkt von 260° bis 262° C (unter Zersetzung) erhalten.
Acetyliertes 5-(3\4'5'-Trimetho>:ybenzal)-hydantoin
45
Acetyliertes 5-(3',4'-Diacetoxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,50 g Protocatechualdehyd, -2,50 g Hydantoin und 1,25 g aufgeschmolzenen, wasserfreien
Natriumacetats in 12,5 ml Essigsäureanhydrid wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer 0,75 Std.
lang bei einer Badtemperatur von 105° bis 110° C erwärmt, wobei innerhalb von 10 Min. Lösung erfolgte.
Die heiße Lösung wurde mit 12,5 ml Wasser versetzt und über Nacht gekühlt, worauf der ausgefallene Niederschlag
abfiitriert, mit Wasser gewaschen und 5 Std. lang bei einem Druck von 10 mm Quecksilbersäule und
einer Temperatur von 55° C getrocknet wurde. Hierbei wurden 1,64 g acetyliertes 5-(3',4'-Diacetoxybenzal)-hydantoin
in Form eines farblosen Feststoffs mit einem Schmezlpunkt von 200° bis 210° C erhalten.
0,958 g des erhaltenen Rohprodukts wurden aus Essigsäure bei Raumtemperatur umkristallisiert, wobei
0,703 g farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 233° bis 239° C erbalten wurde.
Eine Mischung aus 2,10 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd,
1,40 g Hydantoin und 1,30 g aufgeschmolzenen, wasserfreien Natriumacetats in 5 ml Essigsäureanhydrid
wurde unter Rühren 30 Min. lang mit einem Magnetrührer bei einer Badtemperatur von 125° bis
130° C erwärmt. Hierbei trat nach 5 Min. Lösung ein. Beim Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur
verfestigte sich das Reaktionsgemisch. Hierauf wurde 55: das Reaktionsgemisch mit i 5 bis 20 ml Wasser versetzt,
1 bis 1,5 Std. lang gerührt und schließlich mit weiteren · 60 bis 70 ml Wasser versetzt. Beim anschließenden
Kühlen über Nacht schieden sich Kristalle ab, die abfiitriert, mit etwa 150 ml heißem Wasser gewaschen und -60
20 Std. lang bei einem Druck von 10 mm Quecksilbersäule und einer Temperatur von 50° C getrocknet wurden.
Hierbei wurden 2,60 g acetyliertes 5-(3',4'5'-Trimethoxybenzal)-hydantoin
in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 185° bis 195° C erhalten. Beim Umkristallisieren aus Essigsäure wurde
in 81%iger Ausbeute ein Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 190° bis 201° C erhalten.
Beispiel 26
Acetyliertes 5-(2'-Chlorbenzal)-hydantoin
Acetyliertes 5-(2'-Chlorbenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,10 g o-Chlorbenzaldehyd, 1,80 g
Hydantoin und 1,50 g aufgeschmolzenen, wasserfreien Natriumacetats in 5 ml Essigsäureanhydrid wurde unter
Rühren mit einem Magnetrührer 30 Min. lang in einem 'Ölbad einer Temperatur von 125° bis 130° C erwärmt,
wobei nach 5 Min. Lösung erfolgte. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur veifestigte sich das Reaktionsgemisch.
Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit etwa 25 ml
Wasser versetzt, hierauf 1 bis 1,5 Std. lang gerührt und schließlich 5 Std. lang gekühlt. Der hierbei ausgefallene
Feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und 18 Std. lang bei einem Druck von
10 mm Quecksilbersäule und einer Temperatur von 55° C gewaschen. Hierbei wurden 3,61 g acetyliertes 5-(2'-
Chlorbenzal)-hydantoin in Form eines gelben Feststoffs erhalten.
Acetyliertes 5-(4'-NitrobenzaI)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,00 g p-Nitrobenzaldehyd, 1,40 g
Hydantoin und 1,30 g aufgeschmolzenen, wasserfreien Natriumacetats in 5 ml Essigsäureanhydrid wurde unter
Rühren mit einem Magnetrührer 30 Min. lang bei einer Badtemperatur von 125° bis 1300C erwärmt, wobei
innerhalb von 5 Min. Lösung erfolgte. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur verfestigte sich das Reaktionsgemisch.
Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen, mit etwa 25 ml Wasser versetzt und dann
1,5 Std. lang gerührt. Nach Zugabe von weiteren etwa 75 ml Wasser wurde das Reaktionsgemisch 40 Std. lang
gekühlt, worauf der ausgefallene, etwas klebrige Feststoff abfiltriert, mit etwa 50 ml heißem Wasser gewaschen
und über das Wochenende bei einem Druck von 10 mm Quecksilbersäule und einer Temperatur von
50° C getrocknet wurde. Hierbei wurden 3,59 g acetyliertes 5-(4'-Nitrobenzal)-hydantoin in Form eines braunen
Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von über 300° C erhalten.
25
Beispiel 28
Propioniertes 5-(3'-,4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
Propioniertes 5-(3'-,4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
Eine Mischung aus 2,10 g Veratraldehyd einer Reinheit von 99,98%, 1,40g Hydantoin und 1,60g Kaliumbicarbonat
in 6 ml Propionsäureanhydrid wurde unter Rühren mit einem Magnetrührer 30 Min. lang in einem
Ölbad einer Temperatur von 125° bis 130° C erwärmt. Nach etwa 5 Min. erfolgte Lösung, hierauf schrittweise
Kristallisation. Das Reaktionsgemisch wurde nun 20 Std. lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann mit
Wasser versetzt und schließlich zur Zersetzung von restlichem Anhydrid 45 Min. lang mittels eines Magnetrührers
gerührt. Bei 8,5stündigem Kühlen fiel aus dem Reaktionsgemisch ein Niederschlag aus, der abfiltriert,
mit 25 bis 35 ml heißem Wasser gewaschen und über Nacht bei einem Druck von 10 mm Quecksilbersäule
und einer Temperatur von 55° C getrocknet wurde. Hierbei wurden 3,07 g rohes propioniertes 5-(3',4'-Dimeihoxybenzau-hydantoin
in Form eines geiben Feststoffs erhalten.
Praktisch dieselben Ergebnisse wurden erhalten, wenn die in den vorherigen Beispielen genannten Benzaldehyde
in entsprechender Weise umgesetzt wurden.
Mono- und Diacetylierung von
5-(3',4'-DimethoxybenzaI)-hydantoin
5-(3',4'-DimethoxybenzaI)-hydantoin
50
Eine Mischung aus 1,00 g 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin mit einem Schmelzpunkt von 280° bis 281° C
und 10 ml Essigsäureanhydrid wurde 6 Std. lang bei einer Badtemperatur von 150°+50C Rückflußtemperatur
erhitzt, wobei beim Abkühlen Kristallisation erfolgte. Das Reaktionsgemisch wurde nun über Nacht
gekühlt, worauf der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und über Nacht bei einem Druck von 10 mm
Quecksilbersäule und einer Temperatur von 500C getrocknet wurde. Hierbei wurde 0,416 g gelber Feststoff
mit einem Schmelzpunkt von 204° bis 2080C
erhalten. 0,375 g dieses gelben Feststoffs wurde aus Eisessig umkristallisiert, wobei 0,298 g Endprodukt mit
einem Schmelzpunkt von 207° bis 211° C und einem
Acetylv/ertvon 16,1 (theoretisch für eine Monoacetylierung 14,8%) erhalten wurde.
Die von der ersten Charge befreite Mutterlauge von 0,416 g wurde mit Wasser versetzt (Bildung eines Niederschlags)
und gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und bei einem Druck von 10 mm
Quecksilbersäule und einer Temperatur von 500C getrocknet. Es wurde 0,530 g eines gelben Fesistoffs mit
einem Schmelzpunkt von 152° bis 154° C erhalten. Beim Umkristallisieren aus Eisessig wurde in 76%iger
Ausbeute ein Endprodukt mit einem Schmelzpunkt von 150° bis 1550C und einem Acetylwert von 22,0
(theoretisch für eine Diacetylierung 25,9%) erhalten.
Wurde die Reaktionsdauer auf 16 Std. verlängert, wurden
entsprechende Ergebnisse erhalten.
Acetylierung von 5-(3',4'-DimethoxybenzaI)-hydantoin
mit Natriumacetat/Essigsäureanhydrid
Eine Mischung aus 1,04 g 5-(3',4'-Dir.iethoxybenzal)-hydantoin,
welches durch Natriumhydroxidhydrolyse des Reaktionsprodukts von Beispiel 14 erhalten wurde.
Und 0,44 g aufgesch.nolzenen, wasserfreien Natriumacetats in 6 ml Essigsäureanhydrid wurden unter Rühren
mit einem Magnetrührer etwa 30 Min. lang bei einer;
Badtemperatur von 125° bis 130° C erwärmt. Beim Stehenlassen
des Reaktionsgemischs über Nacht bei Raumtemperatur erfolgte Kristallisation. Nach der
Zugabe von Wasser wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, wobei 1,49 g eines gelben Feststoffs erhalten
wurden. Dieser wurde aus Essigsäure umkristallisiert, wobei ein kristalliner gelber Feststoff mit einem Acetylwert
von 15,1% erhalten wurde.
Dieses Produkt besaß eine hohe Wirksamkeit gegen Viren der Picorna-Gruppe.
Praktisch dieselben Ergebnisse wurden erhalten, wenn die gemäß den vorherigen Beispielen hergestelltenm
in 5-Stellung durch einen substituierten Benzalrest substituierten Hydantoine in entsprechender Weise
behandelt wurden.
Herstellung von reinem 5-(3\4'-DimethoxybenzaD-hydantoinmonoacetat
110 g gemäß Beispiel 29 hergestelltes rohes 5-(3',4'-DimethoxybenzaU-hydantoinmonoacetat
wurden durch Erwärmen auf eine Temperatur von 900C in 180 ml
Dimethylsulfoxid gelöst. Beim Stehenlassen über Nacht erfolgte Kristallisation. Die Kristall; wurden
abfiltriert und getrocknet, wobei 92,8 g Produkt erhalten
wurden. Dieses wurde unter ähnlichen Bedingungen auf 150 ml Dimethylsulfoxid umkristallisiert, wobei die
ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet wurden. Das hierbei erhaltene
Produkt wurde fein gemahlen, in 250 ml Äthanol aufgeschlämmt, abfiltriert und schließlich getrocknet,
wobei 77,7 g reines Monoacetat mit einem Schmelzpunkt von 223° bis 225° C erhalten wurden. Das Kernresonanzspektrum
bestätigte die Anwesenheit von einer Acetatgruppe pro Molekül.
Herstellung von reinem 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoindiacetat
Das in Beispiel 29 angefallene Filtrat mit darin enthaltenem 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantotndiacetat
wurde zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand
IO
15
20
(128 g) durch Erhitzen auf eine Temperatur von 100° C in 250 ml Dimethylacetamid gelöst wurde. Beim Stehenlassen über Nacht kristallisierten 69 g Produkt aus,
welches unter entsprechenden Bedingungen aus 100 ml Dimethylacetamid umkristallisiert wurde. Die getrockneten
Kristalle (55,1 g) besaßen einen Schmelzpunkt von 181° bis 1830C.
Das Kernresonanzspektrum bestätigte die Anwesenheit von zwei Acetatgruppen pro Molekül.
Trennung der reinen Mono- und Diacetate von
5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin und
deren Isomeren
Das bei der Acetylierung von 5-(3',4'-DimethoxybenfZal)-hydantoin
mit aufgeschmolzenem, wasserfreiem Natriumacetat und Essigsäureanhydrid gemäß Beispiel
30 erhaltene Rohprodukt wurde aus Dimethylsulfoxid fraktioniert kristallisiert. Die einzelnen Fraktionen wurden
hierauf wiederholt aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert, wobei folgende fünf Verbindungen erhalten wurden:
a) Monoacetat A
Diese Verbindung besaß einen Schmelzpunkt von 254° bis 256° C. Das Kernresonanzspektrum bestätigte
die Anwesenheit von einer Acetatgruppe pro Molekül.
b) Monoacetat B
Diese Verbindung besaß einen Schmelzpunkt von Γ21° bis 224° C. Das Kernresonanzspektrum bestätigte
die Anwesenheit von einer Acetatgruppe pro Molekül.
c) Monoacetat C
Diese Verbindung war identisch mit der Verbindung von Beispiel 31.
d) Diacetat A
Diese Verbindung besaß einen Schmelzpunkt von 134° bis 1370C. Das Kernresonanzspektrum bestätigte
die Anwesenheit von zwei Acetatgruppen pro Molekül.
e) Diacetat B
Diese Verbindung war identisch mit der Verbindung von Beispiel 32.
45
Herstellung von reinen Mono- und Diacetaten von
5-(2',3',5'-Trimethoxybenzal)-hydantoin
5-(2',3',5'-Trimethoxybenzal)-hydantoin
und deren Isomeren
Die in Beispiel 8 hergestellten 5-(2',4',5'-Trimethoxybenzal)-hydantoine
wurden in der in Beispiel 29 geschilderten Weise unter Rückflußtemperatur mit Essigsäureanhydrid acetyliert. Eine fraktionierte Kristallisation
des Rohprodukts aus dipolaren, aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylsulfoxid und Dimethylacetamid,
lieferte vier reine Verbindungen:
a) Monoacetat A
Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Dirnethylsulfoxid
besaß diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 195° bis 197° C. Das Kernresonanzspektrum
bestätigte die Anwesenheit von einer Acetatgruppe pro Molekül.
b) Monoacetat B Nach Umkristallisieren aus Dimethylacetamid besaß diese Verbindung einen Schmelzpunkt von
223° bis 226° C. Das Kernresonanzspektrum bestätigte
die Anwesenheit einer Acetatgruppe pro Molekül.
c) Diacetat A
Diese Verbindung besaß nach Umkristallisieren zunächst aus Dimethylsulfoxid und dann aus Dimethylacetamid
eineri Schmelzpunkt von 187° bis 189° C. Das Kernresonanzspektrum bestätigte die
Anwesenheit von zwei Acetatgruppen pro Molekül.
d) Diacetat B
Diese Verbindung besaß nach Umkristallisieren aus Dimethylacetamid einen Schmelzpunkt von 175°
bis 177° C. Das Kernresonanzspektrum bestätigte die Anwesenheit von zwei Acetatgruppen pro Molekül.
Acetylierung von 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin in Dimethylacetamid/Pyridin
Eine Lösung von 0,5 g des genannten Hydantoins in 5 ml wasserfreiem Dimethylacetamid und 0,6 ml wasserfreiem
Pyridin wurde mit 0,5 ml Acetylchlorid behandelt, wobei sich unter geringem Erwärmen unmittelbar
ein gelber fester Niederschlag bildete. Nach 17stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde durch
Fällen in Wasser 0,53 g Reaktionsprodukt in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 204° bis
208° C erhalten. Beim Umkristallisieren aus Dimethylsulfoxid in der in Beispiel 31 geschilderten Weise wurden
0,170 g gelbe Kristalle mit einem identischen Kernresonanzspektrum
wie das des in Beispiel 31 beschriebenen 5-(3',4'-DimethoxybenzaI)-hydantoinmonoacetats
erhalten.
Pivaloylierung von 5-(3',4'-Dimethoxybenzal)-hydantoin
Eine Lösung von 0,5 g des Hydantoins in 5 ml Dimethylacetamid und 2 ml wasserfreien Pyridins wurde mit
2 ml Pivaloylchlorid versetzt. Die erhaltene fahlgelbe Lösung wurde 67 Std. lang bei Raumtemperatur stehengelassen
und anschließend in Wasser eingegossen. Das Ganze wurde dann mit Methylchlorid extrahiert,
worauf der Methylenchloridextrakt einmal mit Natriumhydrogencarbonatlösung, dann mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure und schließlich mit Wasser gevaschen wurde. Beim Eindampfen des über Na2SO4
getrockneten Extrakts wurde 0,5 g gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 153° bis 158° C erhalten.
Beim Umkrisiailisieren aus Methylenchlorid/Leichtpetroleum (Siedepunkt 30° bis 60° C) wurde 0,27 g Monopivalat
in Form gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 177° bis 178° erhalten.
Palmitoylierung von 5-(3',4'-Dimethyoxybenzal)-hydantoin
Eine Lösung von 0,5 g des genannten Hydantoins in 5 ml trockenem Dimethylacetamid und 1,0 ml wasserfreiem
Pyridin v/urde mit 2,75 g Palmitoylchlorid versetzt, wobei sich ein gelber Niederschlag abschied. Das
Reaktionsgemisch wurde 64 Std. lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit V/asser versetzt,
wobei sich ein fester Niederschlag abschied. Dieser wurde abfiltriert und zunächst mit Wasser und dann
wiederholt mit Hexan gewaschen. Die erhaltenen 1,5 g
| Virus | Cytotoxizität | CTD0 | Konzentration | des Virus | %uale |
| zellen | CTD50 | der Ver | Hem | ||
| fag/ml) | bindung | (TCID50) | mung | ||
| ^g/ml) | fag/ml) |
Cox- 39
sackie B3
(Verozellen)
sackie B3
(Verozellen)
Polio I 39
(Vero-
zellen)
25
10
10
0,5
0,1
0,05
100
90 84 84 50 46 50 0
25
| 25 | 17,8 | 97 |
| 10 | 88 | |
| 5 | 75 | |
| 1 | 25 | |
| 0,5 | 12 | |
| 0,1 | 0 |
(2) Acetyliertes 5-(3',4'-Dichlorbenzal)-hydantoin
| Virus | Cytotoxizität | Konzentration | des Virus | %uale |
| zeilen | CTD50 CTD0 | der Ver | Hem | |
| bindung | (TCID50) | mung | ||
| fyg/ml) ^g/ml) | ^g/ml) |
Cox- 25
sackie Bj
(Verozellen)
sackie Bj
(Verozellen)
Polio I
(Verozellen)
(Verozellen)
10
5
1
0,5
5
1
0,5
10
5
1
0,5
5
1
0,5
316
100
75
25
90
75
38
(3) Acetyliertes 5-(3',4'-Dichlorbenzal)hydantoin
| Virus | Cytotoxizität | Konzentration | des Virus | %uale |
| zellen | CTD50 CTD0 | der Ver | Hem | |
| bindung | (TCID50) | mung | ||
| ^g/ml) (^g/ml) | (Mg/ml) |
| Cox- 75 | 33 | 33 | 100 | 100 |
| sackie B3 | 25 | 97 | ||
| (Vero- | 10 | 100 | ||
| zellen) | 5 | 94 | ||
| I | 81 | |||
| 0,5 | 62 | |||
| 0,1 | 12 | |||
| Polio I 75 | 33 | 33 - | 178 | 100 |
| (Vero- | 25 | 100 | ||
| zellen) | 10 | 100 |
beigen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 75° bis
78° C wurden aus einer Mischung von Chloroform und Leichtpetroleum umkristallisiert, wobei 0,9 g Dipalmitat
in Form eines nahezu farblosen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 87° bis 88° C erhalten wurde.
Die folgenden Versuche belegen
die Wirksamkeit weiterer unter den Anspruch
fallenden Verbindungen
(1) Acetyliertes 5-(3',4'-Methylendioxybenzal)-hydantoin Fortsetzung
| Virus | Cytotoxizität | CTD0 | Konzentration | des Virus | %uale |
| zellen | CTD50 | der Ver | Hem | ||
| (Mg/ml) | bindung | (TCID50) | mung | ||
| ^g/ml) | ^g/mi) |
5 1
0,5 0,1
(4) l,3-Dipalmitoyl-5-(3',4'-dimethoxybenzal)-hydantoin
Coxsackie B3, 10 TCID50; Verozellen
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
Konzentralion %uale der Verbindung Hemmung
25 10 10
5
1
1
0,5 0,1
Polio I, 10 TCID50; Verozellen
100 88 78 35 29
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
CTD50 CTD0
^g/ml)
Konzentration der Verbindung
%uale Hemmung
10
| 10 | 72 |
| 5 | 60 |
| 1 | 54 |
| 0,5 | 54 |
| 0.1 | 36 |
(5) (Z)-l-Nonanoyl-5-(3^4^dimethQxybenza!)-hydantoin
Coxsackie B3, 100 TCID50; Verozellen
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
^g/ml) (pg/ml)
Konzentration der Verbindung (Mg/ml)
%uale Hemmung
10
| 10 | 100 |
| 5 | 100 |
| 1 | 44 |
| 0,5 | 0 |
| 0,1 | 0 |
Polio i, 100 TCID50; Verozellen
Cytotoxizität
CTD0
Konzentration der Verbindung (Mg/ml)
%uale Hemmung
10
| 10 | 100 |
| 5 | 97 |
| 1 | 46 |
| 0,5 | 0 |
| 0,1 | 0 |
29 Rhino IA, 10 TCID50, WI-38-Zellen
30
Rhino IA, 10 TCID50, WI-38-Zellen
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
CTD50 CTD0
((ig/ml)
Konzentration der Verbindung (lig/ml)
%uale Hemmung Cytotoxizität
CTD50 CTD0
CTD50 CTD0
(Kg/ml)
Konzentration
der Verbindung ((ig/ml)
der Verbindung ((ig/ml)
%uale Hemmung
10 1 0,1
41 16
10
Rhino 2,100 TCID50, WI-38-Zellen
10
5
1
0,5
5
1
0,5
0,1
100 100
69
22
10
Cytotoxizität
^g/ml)
CTD0
Konzentration %uale
der Verbindung Hemmung
^g/ml) Rhino 2,100 TCID50, Vfi "i-ZeSk-
| 10 | 67 |
| 1 | 12 |
| 0,1 | 6 |
'Rhino 29, 10 TCID50, WI-38-Zellen
.Cytotoxizität
CTD50
CTD50
CTD0
Konzentration der Verbindung
%uale Hemmung
| 10 | 94 |
| 1 | 62 |
| 0,1 | 25 |
Cytotoxizität Konzentration
CTD50 CTD0 der Verbindung
%uale Hemmung
20
25 10
25 10
1
0,1
1
0,1
Rhino 29, 100 TCID50, WI-38-Zellen
Cytotoxizität Konzentration
CTD50 CTD0 der Verbindung
^g/ml)
70 24
%uale Hemmung
10
35
| 10 | 100 |
| 1 | 100 |
| 0,1 | 38 |
(6)(Z)-l,3-Dipheptanoyl-5-(3',4'-dimethoxybenza!)-hydantoin
Coxsackie B3, 100 TCID50; Verozellen
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
CTD50 CTD0
(pg/ml) (μΕ/ml)
Konzentration der Verbindung
%uale Hemmung
| 10 | 100 |
| 5 | 100 |
| 1 | 91 |
| 0,5 | 75 |
| 0,1 | 0 |
(7) (Z)-1,3-Didecanoyl-5-(3',4'-dimethoxybenzal)-hydantoin
Cöxsackie B3, 100 TCiDs0; Verczeüen
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
^g/ml)
10
55 Konzentration %uale der Verbindung Hemmung
| 10 | 35 |
| 0 | |
| 1 1 |
0 |
| 0,5 | 0 |
| 0,1 | 0 |
Polio I, 100 TCID50; Verozellen
Cytotoxizität
CTD50 CTD0
CTD50 CTD0
Konzentration der Verbindung
%uale Hemmung Polio 1,100 TCID50; Verozellen
| 10 | 100 |
| 5 | 98 |
| 1 | 89 |
| 0,5 | 85 |
| 0,1 | 0 |
Cytotoxizität
, CTD50 CTD0
, CTD50 CTD0
' ■ " (μΒ/ΐη!)
Konzentration %uale der Verbindung Hemmung
10
| 10 | 60 |
| 5 | 0 |
| 1 | 0 |
| 0,5 | 0 |
| 0,1 | 0 |
| 23 | 3, 1000 TCIU50; Verozellen | Konzentration der Verbindung ^g/ml) |
%uale Hemmung |
CTD0 (μΕ/ml) |
Konzentration der Verbindung |
%uale Hemmung |
29 | 30 | 745 | 32 | CTD0 (Mg/ml) |
Konzentration | GTD0 (Kg/ml) |
^Konzentration " ider Verbindung (tig/ml) |
%uale | CTD0 | Konzentration | %uale | 1 | |
| (8)(Z)-l,3-Dinonanoyl-5-(3',4'-dimethoxybenzal)- hydantoin |
CTD0 | 10 | 89 | 5 | 5 | 100 | - | in | der Verbindung | TO | 10 5 |
Hemmung | 10 | der Verbindung ^g/ml) |
■~~ Hemmung | Ja. | ||||
| 31 | Coxsackie B | 10 | 5 | 75 | 1 0,5 |
100 100 |
(10) l,3-Divaieryl-5-(3',4'-dimethoxybenzal)-hydantoin Coxsackie B3, 1000 TCID50; Verozeüen |
IU | in | 1 0,5 0,1 |
mn | 10 | i":100 | «*» | ||||||
| Cytotoxizität CTD50 (pg/nil) |
1 | 15 | 0,1 | 88 | 5 | 40 | Cytotoxizität | Iv 5 |
U,U5 0,01 0,005 |
XUU 100 |
5 | 100 | I | |||||||
| 25 | 0,5 | 0 | 0,05 | 81 | CTD50 | 1 | 0,001 | 100 | 1 | 100 | ||||||||||
| 0,1 | 0 | 0,01 0,005 0,001 |
75 50 12 |
10 | IC | 0,5 | 100 | 0,5 | 100 | |||||||||||
| Verozellen | TCID50; | Verozellen | 0,1 | 84 | 0,1 | ■x 10° | P' | |||||||||||||
| TCID50; | Konzentration -f der Verbindung ' |
%uale , Hemmung |
CTD0 | Konzentration der Verbindung |
%uale Hemmung |
50 | 0,05 | 50 | 0,05 | 88 | (i SJ |
|||||||||
| CTD0 | 10 5 1 |
100 75 0 |
^g/ml) | ^g/mi) | 15 | 0,01 η r\f\c |
31 | 0,01 | 19 | I | ||||||||||
| Poiio I, 100 | 10 | 0,5 0,1 |
0 0 |
U1UUj | 7 | 0,005 | 6 | |||||||||||||
| Cytotoxizität CTD50 ^g/ml) |
(9) l-Hexanbyl-3-pivaloyl-5-(3',4'-dimethpxybenzal)- hydantoin Coxsackie B3,1000 TCID50; Verozellen |
5 | 5 | 100 | ; 20 | 55 | Polio 1,100 TGID50^ ^erozeJlen | 0,001 | 0 | |||||||||||
| 50 | Cytotoxizität CTD50 |
1 | 100 | t" | Cytotoxizität CTD50 |
%uale '' Hemmung |
'J | |||||||||||||
| 15 | 0,5 | 100 | - | h | 100 100 |
' A * ifi >. i: |
||||||||||||||
| 0,1 | 94 | 100 ;ioo 91 |
^ ** 1^ ν Α h ■ ή |
|||||||||||||||||
| 0,05 | 83 | 60 | OO , 62 19 |
:Ί
if, S \ Si |
||||||||||||||||
| 0,01 | 78 | * 0 | ||||||||||||||||||
| 0,005 | 49 | ι | ||||||||||||||||||
| Polio 1,100 | 0,001 | 9 | 65 | |||||||||||||||||
| Cytotoxizität CTD50 |
||||||||||||||||||||
| ^g/ml) | (11) (Z)4,3-Dihexanoyl-5-(3',4'-dimethoxybenzal)- hydanioin Coxsackie B3, 10 TCID50; Verozellen |
ι | ||||||||||||||||||
| Cytotoxizität | i | |||||||||||||||||||
| 15 | CTD50 | f ; J | ||||||||||||||||||
| .25 | S | |||||||||||||||||||
| 1 | ||||||||||||||||||||
| I | ||||||||||||||||||||
| I | ||||||||||||||||||||
| ■ | ||||||||||||||||||||
| ι t < ■I |
Polio I, 100 TCID50; Vcrozellen
^g/ml) (μg/ml) ^/l)
25
| 10 | 100 |
| 5 | 100 |
| 1 | 100 |
| 0,5 | 100 |
| 0,1 | 100 |
| 0,05 | 100 |
| 0,01 | 50 |
| tf,005 | 0 |
| 0.001 | 0 |
I (Li i fir t* , rä VJ -T ^V ** V
1}
t '
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f
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ί ί
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Claims (1)
- > -J.-J- J / I)Patentansprüche:J. Arzneimitte! gegart Viren der Picorna-Gruppe, das gegebenenfalls in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger mindestens eine Verbindung der Formel
Applications Claiming Priority (1)
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