JPS6117828B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗ウイルス作用を有する新規５−
（3′，4′−ジメトキシベンザル）および５−（2′，
4′，5′−トリメトキシベンザル）ヒダントインの
アシル化体の製法に関するものである。本発明の
化合物はピコルナ群ウイルスに対して特に有効で
あることが判明した。 更に詳しくは、本発明はＮ−１−アセチル−５
−（3′，4′−ジメトキシベンザル）ヒダントイ
ン、Ｎ，Ｎ−ジアセチル−５−（3′，4′−ジメト
キシベンザル）ヒダントイン、Ｎ−１−アセチル
−５−（2′，4′，5′−トリメトキシベンザル）ヒダ
ントインおよびＮ，Ｎ−ジアセチル−５−（2′，
4′，5′−トリメトキシベンザル）ヒダントインよ
りなる群から選択される化合物の製造法におい
て、 対応５−（置換ベンザル）ヒダントイン化合物
を、酢酸のアルカリ金属塩と無水酢酸との組合せ
および無水酢酸からなる群から選択されるアシル
化剤でアシル化してＮ−モノアシル化物とＮ，Ｎ
−ジアシル化物との混合物を得、該混合物から分
別結晶により前記目的化合物を純粋なＮ，Ｎ−ジ
アシル化物とＮ−モノアシル化物とに分別して取
得する方法に関する。 各種の５−（置換ベンザル）ヒダントインおよ
びそれらの製造についてはすでに先行技術に関す
る文献に記載されている。例えば米国特許第
2605282号、2861079号、2479065号明細書、西独
特許第1038050号明細書、Deulofeuおよび
Mendivelzua（Z.physiol.Chem.，219.233
（1933））およびG.Billek（Monatsh.Chem.，92，
352（1961））を参照せよ。しかしながら、これら
の先行技術は化合物の抗ウイルス作用については
触れていない。 また、ケミカル・アブストラクト、56，393e〜
394fには、G.Billekらの続報として、ヒダントイ
ンを芳香族アルデヒドと無水酢酸および無水酢酸
ナトリウムとの存在下で反応させて、３位がアセ
チル化された５−ベンザルヒダントインが得られ
ると記載されている。そして、その具体例として
例えば3′，4′−ジメトキシベンズアルデヒドを用
いて特られる融点245−６゜の３−アセチル−５
−（3′，4′−ジメトキシベンザル）ヒダントイン
が記載されている。 しかしながら、前記各文献には１−位がアセチ
ル化された５−ベンザルヒダントインおよび１−
位と３位がともにアセチル化された５−ベンザル
ヒダントインの存在については開示されておら
ず、さらに化合物の抗ウイルス作用についても触
れられていない。 本発明者らは、本発明の方法で特定の５−（置
換ベンザル）ヒダントインをアシル化し、分別結
晶して特られる純粋化合物が、ヒダントイン環が
アシル化されていない相当化合物（以下、非アシ
ル化物という）に比べてin vitroおよびin vivoで
抗ウイルス活性、特にピコルナ群ウイルスに対し
て抗ウイルス活性を示すとの予期出来ずまたおど
ろくべき事実を見出した。しかもこの抗ウイルス
活性の強さは、ヒダントイン環のアシル化の位置
によつて異なることを見出した。 したがつて本発明は前記の純粋なアシル誘導体
の有効かつ非毒性量を感染しやすいあるいは感染
した脊椎動物に投与することにより脊椎動物のピ
コルナ群ウイルスによる感染を抑制する方法を提
供するものである。 本発明の化合物の治療用組成物はここに記載さ
れた化合物および薬学的担体から成る。 本化合物は幾何および位置異性体の各々、ある
いはその混合物、および粗反応混合物中から得る
そのモノおよびジアシル塩混合物として利用して
もよいが、好ましくは純粋化合物として使用す
る。 本発明の方法で出発物質として用いる５−（置
換ベンザル）ヒダントインの一製造法には米国特
許第2861079号明細書（E.C.BrittonおよびH.T.
Smith）記載の方法がある。また米国特許第
2605282号明細書記載の方法並びにWeelerの方法
（米国化学会誌45368（1911））も同様に利用する
ことができる。 E.C.BrittonおよびH.T.Smithの方法では適当
な置換ベンズアルデヒドをモノアルカノールアミ
ンの存在下ヒダントインと共に加熱する。反応が
完結したら（約４時間）、反応混合物を希塩酸等
の希鉱酸で酸性化し冷却しロ過する。この５−
（置換ベンザル）ヒダントインを次いで乾燥し所
望であれば適当な溶媒から再結晶して精製する。 出発物質はDeulofeuおよびMendivelzuaの方法
で得たアセチル化物をケン化することによつても
得ることができる。すな銭ち、Deulofeuおよび
Mendivelzuaはベラトルムアルデヒド（３，４−
ジメトキシベンズアルデヒド）を、無水酢酸中溶
融無水酢酸ナトリウムの存在下でヒダントインと
縮合させて５−（3′，4′−ジメトキシベンザル）
ヒダントインを得たと以前に報告した。（Z.
physiol.Chem.219，233（1933））しかしながら
我々はこの反応により実際には相当するアセチル
化物が生成することを新たに見い出した。こうし
てDeulofeuおよびMendivelzuaの方法（上記に引
用）により３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
とヒダントインを縮合させたアセチル化−５−
（3′，4′−ジメトキシベンザル）ヒダントインは
非アセチル化化合物である５−（3′，4′−ジメト
キシベンザル）ヒダントインよりも抗ウイルス性
度が高いことも見い出された。 同様に、５−（2′，4′，5′−トリメトキシベンザ
ル）ヒダントインアシル化物を適当な置換ベンズ
アルデヒドおよび無水アルカリ金属アルカノエー
トを、ヒダントイン及び対応する酸無水物と共に
加熱して製造することができる。反応は一般に、
反応が事実上完結するまで温度を高めて行われ
る。例えば無水酢酸ナトリウムおよび無水酢酸存
在下でのベンズアルデヒドとヒダントインとの反
応は一般に約125゜〜140℃で行う。無水アルカリ
金属アルカノエートのかわりに炭酸水素カリウム
を用いても同様の結果が得られることもまた判明
した。縮合が完結した後反応混合物を通常一夜冷
却し、水で処理し、次いで数時間冷蔵する。次い
で結晶生成物を取し水洗し乾燥する。生成物の
主成分はモノアシル化物であり、少量のジアシル
化物も共存する。出発物質である芳香族アルデヒ
ドがフエノール性水酸基を有する場合には縮合反
応の条件下においてこれらはアシル化されること
が判明した。したがつてプロトカテキユアルデヒ
ド、ヒダントイン、無水酢酸ナトリウムおよび無
水酢酸より５−（3′，4′−ジアセトキシベンザ
ル）ヒダントインアセチル化物が得られる。 前述したようにDeulofeuおよびMendivelzuaの
方法で製造したヒダントイン類のアシル誘導体は
非アシル化化合物よりも高い抗ウイルス性を示す
が、本発明においては更に抗ウイルス性の高い化
合物を得るため、このアシル誘導体は一旦ケン化
して非アシル化５−（置換ベンザル）ヒダントイ
ンに変え、これを再アシル化に使用する。 上記で得られた出発物質の５−（置換ベンザ
ル）ヒダントインは、無水酢酸ナトリウメの存在
下にあるいはその不存在下に無水酢酸と反応させ
るか、あるいはジメチルアセトアミド等の好適な
極性非プロトン溶媒中、ピリジン等の有機塩基の
存在下、無水酢酸によりアセチル化するとＮ−モ
ノアシル化物とＮ，Ｎ−ジアシル化物との混合物
が得られる。具体的には下記(1)〜(4)のように行な
う。 (1) 我々は５−（置換ベンザル）ヒダントイン類
が通常の有機溶媒には全く溶けず、この性質が
アセチル化あるいはアシル化を困難にしている
事を見い出した。しかしながらジメチルアセト
アミドあるいはジメチルホルムアミド等の極性
中性溶媒を用いると５−（置換ベンザル）ヒダ
ントイン類は容易に溶解し、そのような溶液中
ではピリジン等の塩基の存在下で、従来のアシ
ル化剤、例えば無水酢酸等の酸無水物によりア
シル化される。 (2) BrittonおよびSmithの方法（上記に引用）で
得られた５−（置換ベンザル）ヒダントインを
数時間還流無水酢酸中で反応させると抗ウイル
ス性が増加したアシル化生成物を得る。 (3) DeulofeuおよびMendivelzuaの方法等により
アルカノエート塩の存在下芳香族アルデヒドと
ヒダントインとを縮合させて得たアシル化生成
物を好ましくはケン化して非アシル化物に変え
てから更にアシル化すると出発物質よりも更に
高い抗ウイルス性を有する生成物を得ることが
判明した。この更に行われるアシル化は一般に
適当な酸無水物により行う。したがつて、上記
の３，４−ジメトキシベンズアルデヒドとヒダ
ントインとを縮合させて得た５−（3′，4′−ジ
メトキシベンザル）ヒダントインアセチル化物
を無水酢酸中で約５時間還流させて出発物質よ
り抗ウイルス性が増加した生成物を得た。もち
ろん上記ケン化物は(1)，(2)または(4)の方法でア
シル化してもよい。 (4) ５−（置換ベンザル）ヒダントインを適当な
無水アルカリ金属アルカノエートおよび酸無水
物と反応させると更に抗ウイルス性が増加した
アシル化生成物を得ることも判明した。したが
つて、５−（3′，4′−ジメトキシベンザル）ヒ
ダントインを無水酢酸ナトリウムおよび無水酢
酸と約1/2時間浴温125〜130℃で反応させて抗
ウイルス性が特に良好な５−（3′，4′−ジメト
キシベンザル）ヒダントインアセチル化物を得
た。 このように良好な抗ウイルス性が得られる理由
はアシル化がヒダントイン部分の１および３位に
起こることができることに関係することは理解さ
れよう。すなわち、ヒダントインの抗ウイルス性
の度合いは化合物の幾何学的構造の相違とともに
アシル化の位置と度合いによつて大きく異なると
信じられる。例えば無水酢酸を還流しながらの５
−（3′，4′−ジメトキシベンザル）ヒダントイン
のアセチル化の場合では粗アセチル化生成物はモ
ノおよびジアセテートの混合物として得られ、こ
れは純粋のモノおよびジアセテートに分離可能で
ある。組織培養試験では後者が前者よりも非常に
高い抗ウイルス性を示した。また後者のジアセテ
ートは非アセチル化物よりも活性があつた。ヒダ
ントイン部分はケトエノール互変異性が可能であ
り、したがつてアシル化がＮ−アシル化と同様に
Ｏ−アシル化ともなりうることが当業者には更に
理解されよう。 ヒダントイン環の炭素原子およびベンザル部分
のα炭素との間の二重結合の存在は、シストラン
ス異性の可能性を生む。本発明の方法によれば５
−（置換ベンザル）ヒダントインのアシル化誘導
体の両異性体の混合物は夫々に分離される。すな
わちこの混合物はジメチルスルフオキサイドおよ
びジメチルアセトアミド等の極性中性溶媒から分
別結晶により純粋の化合物に分離できる。例え
ば、モノおよびジアセテートはアセチル化の位置
の異なるものおよび各幾何異性体に分離できる。 上述したように、この明細書に記載した方法を
実施する出発物質製造の際に使用するベンズアル
デヒドはヒドロキシおよびメトキシ等の置換基を
有してもよい。特に好ましい置換基はメトキシ基
である。ピコルナ群ウイルスに対する著しい活性
はジおよびトリメトキシベンザルヒダントイン類
の場合に得られることが判明した。 本発明の方法は抗ウイルス剤特にピコルナ群ウ
イルスに対して有効な抗ウイルス剤を得るために
有用であることが判明した。このピコルナ群ウイ
ルスはエンテロウイルス（enteroviruses）（灰白
炎、コクサツキー（coxsackie）およびエコーウ
イルス（echoviruses））、ライノウイルス
（rhinoviruses）、および家畜のフツト・アンド・
マウスウイルス（foot−and−mouth virus）等
の人間に起因しないウイルスから成る小RNAウ
イルス群である。本発明の化合物の著しい特徴は
その低毒性とともに、１μｇ／ml以下の濃度でも
上記のウイルスに対して高度の抑制を示す点にあ
る。 本発明の代表的化合物のin vitro活性は下記の
通りである。 試験用の化合葡の製造は全て無菌操作下で行な
われた。化合物を適当な溶媒の最少量に溶解し、
最終的に前もつて決定された最大の非毒性量を超
過しない濃度で完全な培地中での必要な容量にあ
わせ最終的に稀釈した。まず100−10−１μｇ／
mlという三段階濃度で全ての化合物を重量単位に
より試験し、抑制活性を示した範囲については最
大非毒性量以下の数段階の濃度でさらに注意深く
試験した。 第一次インビトロ抗ピコルナウイルススクリー
ニング試験の全てにおいて使用した細胞培養は、
アフリカグリーンモンキー腎臓（VERO）の確立
した細胞系統、セルコピテクスモンキー腎臓の、
あるいはヒト胎児肺倍数染色体細胞WI−38の一
次細胞培養であつた。 化合物の潜在的毒性作用に対する使用細胞の反
応レベルを決定するために各々の化合物について
細胞毒素研究を行つた。細胞毒素レベルは適当な
対照と比較して細胞成長が50％抑制された値
（CTD₅₀）、あるいは細胞成長に対し形態的に検知
できる抑制を示さない最高の非毒性濃度
（CTD₀）で表わした。 ウイルスを適当な細胞培養中で成長させ、つい
でアンプル中で分散し使用するまで−76℃で凍結
保存してブールをつくり、これをウイルスの標準
バツチとした。各々のウイルスの力価は使用した
細胞培養中で決定した。 細胞を試験管内で適当な培地で成長させた。使
用直前にはじめの培地を適当な濃度の試験化合物
を含有したカルチヤーを長期間37℃でインキユベ
ートしウイルスの細胞病理効果を観察して記録し
た。毎日全ての管について結果を読み細胞の破壊
を破壊された細胞シートのパーセント：０−25−
50−75−100％で評価した。対照として正常な未
感染細胞（細胞毒性及び細胞病理効果がない）と
同様に、ウイルスのみの細胞（細胞病理効果測定
の為）あるいは化合物のみの細胞（細胞毒性効果
測定の為）を使用した。 特異的細胞病理効果すなわちその抑制の度合い
は細胞・ウイルス・対照管及び細胞の単層シート
の完全な破壊も呈した時間で計算した。化合物で
処理管と対照管の間の、パーセントで表わされた
細胞病理効果の正味の差違は物質の抑制活制の程
度を示す。これらのデータから投与量−反応曲線
を計算してプロツトした。 TCID₅₀は細胞の50％を破壊するウイルスの組
織培養感染量を示している。 非アシル化５−（3′，4′−ジメトキシベンザ
ル）ヒダントイン

【表】 アセチル化５−（3′，4′−ジメトキシベンザ
ル）ヒダントイン (A) DeulofeuおよびMendivelzuaの方法により製
造したもの（実施例２(a)ケン化前）

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 (B) 無水酢酸による５−（3′，4′−ジメトキシベ
ンザル）ヒダントインのアセチル化により製造
したもの。

【表】 (C) 酢酸ナトリウム−無水酢酸による５−（3′，
4′−ジメトキシベンザル）ヒダントインのアセ
チル化により製造したもの

【表】 アセチル化５−（2′，4′，5′−トリメトキシベン
ザル）ヒダントイン（参考例２）

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 純粋のＮ−３−アセチル−５−（3′，4′−ジメ
トキシベンザル）ヒダントイン（実施例１(b)の参
考化合物）

【表】

【表】

【表】 純粋のＮ，Ｎ−ジアセチル−５−（3′，4′−ジ
メトキシベンザル）ヒダントイン（実施例１(c)の
本発明の化合物）

【表】

【表】

【表】

【表】 ベロ細胞およびモンキー腎臓第一次細胞に対す
るアセチル化５−（3′，4′−ジメトキシベンザ
ル）ヒダントインの細胞毒性

【表】

【表】 ５−（3′，4′−ジメトキシベンザル）ヒダント
インアシル化物（実施例２(a)）をハツカネズミの
腹腔内に注射した場合、毎日16日間注射した時の
亜急性LD₅₀は400〜500mg／Kgであつた。経口投
与はハツカネズミでは1300mg／Kgより大きい
LD₅₀を示した。 ポリオウイルスのマホニー株に感染した体重２
〜４Kgのシノモルガスモンキーに５−（3′，4′−
ジメトキシベンザル）ヒダントインアセチル化物
（実施例２(a)けん化前）をはじめの６日間腹腔内
経路で１日25mg／Kg量、ついでさらに８日間皮下
に試験した。化合物は少量のジメチルスルフオキ
シドおよび乳化剤を含有した0.5％食塩水溶液の
形で投与した。この溶液は化合物を溶液中に分解
して分散させるために超音波処理にかけた。 モンキー試験で得られ、下記に表示した結果は
５−（3′，4′−ジメトキシベンザル）ヒダントイ
ンアセチル化物が動物中に感染したマホニーポリ
オウイルス株に対して有効であることを示した。

【表】 適当な液体あるいは固体のキヤリアーと共に調
剤した本発明の化合物は脊椎動物中のウイルスの
感染を制御、すなわち治療あるいは抑制するため
に使用することができる。投与経路には鼻内、経
口、および非経口投与が含まれる。投与の第一の
方式は広く知られかつ使用されている抛射薬を適
当な調剤物中に使用したエアゾール調剤法により
簡便に行うことができる。注射用の化合物あるい
は調剤は活性化合物を正常食塩水および薬学的に
許容しうる溶液の混合物中に約0.05〜0.10％の濃
度で懸濁あるいは溶解した液からなる。 経口投与は錠剤、ピル、カプセル、顆粒、粉
末、シロツプ等の型でよい。 適当な薬学的に許容しうる固体キヤリアーに
は、澱粉、砂糖、各種のステアリン酸塩、炭酸
塩、カオリン、タルク、リン酸二カルシウム塩、
硫酸カルシウムおよびゴムがある。薬学的に許容
しうる液体キヤリアーには水、油および水−油エ
マルジヨンがあり、水−油エマルジヨンはトラガ
カント、アルギン酸塩、デキストラン、メチルセ
ルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチン、
およびそれらの混合物を含有したものが有利であ
る。溶液および水−油エマルジヨン用の適当な油
には綿実油、ココナツツ油、ピーナツツ油等の植
物油が含有される。注射溶液用の液体キヤリア
ー、すなわち、正常食塩水はＮ，Ｎ−ジメチルア
セトアミドあるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等の可溶化剤を含有してもよい。 化合物は例えば１日体重１Kgにつき約１〜500
mg、好ましくは１日１〜100mg／Kg量の有効かつ
非毒性量を１回の投与あるいは一連の投与に際し
て使用される。 下記の実施例により本発明を更に詳しく説明す
るが、それらは本発明の範囲を限定するものでは
ない。融点は摂氏温度で示していいる。 実施例 １ (a) ５−（3′，4′−ジメトキシベンザル）ヒダン
トインのモノおよびジアセチル化物の製造 ５−（3′，4′−ジメトキシベンザル）ヒダン
トイン（1.00g.，m.p.280−281゜）および無水
酢酸（10ml）の混合物を６時間150±５゜（浴
温）で還流した。（冷却して結晶化）混合物を
週末の間冷蔵し、過し固体を一夜50゜／10mm
で乾操した。黄色の固体の重量は0.416g、m.
p.204−208℃。最後の固体の一部（0.375g）を
氷酢酸から結晶化して粗モノアセチル化物
0.298g（m.p.207−211゜）を得た。アセチル価
は16.1（モノアセチル化の理論値は14.8％）。 上記の第一次液（0.416g）を水で処理し
（沈澱化）冷蔵した。沈澱した固体を過し50
゜／10mmで乾操した。黄色の固体の重量は
0.530g.，m.p.152−154゜。氷酢酸から結晶化
（回収率76％）してm.p.150−155゜の粗ジアセ
チル化物を得た。アセチル価は22.0。（ジアセ
チル化の理論値は25.9％）反応時間を16時間に
延長しても同様の結果を得た。 (b) 純粋のＮ−３−アセチル−５−（3′，4′−ジ
メトキシベンザル）ヒダントイン（参考例１） 前記(a)に記載した方法で製造した粗５−
（3′，4′−ジメトキシベンザル）ヒダントイン
のモノアセテート（110g）を90℃まで加熱し
てジメチルスルフオキシド（180ml）中に溶解
した。一夜放置した間に結晶化した。結晶を
取して乾操し生成物92.8gを得た。類似の条件
下でジメチルスルフオキシド（150ml）から再
結晶して結晶を取しエタノールで洗浄し乾操
した。生成物を微細に粉砕しエタノール（250
ml）でスラリーとし過し乾操して純粋のモノ
アセテート77.7gを得た。（m.p.223−225゜）N.
M.R.は１分子につき１個のアセテート基の存
在を示した。この純粋化合物はＺ型構造を有す
る。 (c) 純粋のＮ，Ｎ−ジアセチル−５−（3′，4′−
ジメトキシベンザル）ヒダントイン 前記(a)で得た５−（3′，4′−ジメトキシベン
ザル）ヒダントインジアセテートを含有する
液を溜去して乾操し残渣（128g）を100゜まで
加熱してジメチルアセトアミド（250ml）に溶
解した。一夜結晶化して同様の条件でジメチル
アセトアミド（100ml）から再結晶した生成物
69gを得た。乾操した結晶（55.1g）のm.p.は
181−183゜であつた。N.M.R.は１分子につき
２個のアセテート基の存在を示した。この純粋
化合物はＺ型構造を有する。 実施例 ２ (a) ５−（3′，4′−ジメトキシベンザルヒダント
インアセチル化物の製造 純粋な３，４−ジメトキシベンズアルデヒド
（4.20g；ガスクロマトグラフイーにより純度
99.9％）、ヒダントイン（2.80g）、炭酸水素カ
リウム（3.20g）および無水酢酸（10ml）の混
合物を磁気撹拌し30分間油浴中（浴温130−140
゜）で加熱した。溶液を一夜放置した後（この
間に結晶化がおきた）、水（100ml）を30分間に
わたり撹拌しながら添加した。過により生成
物を単離し熱湯（250ml）で洗い50゜／10mmで
一夜乾操した。黄色固体の重量は3.90g.，m.
p.183−218゜であつた。アセチル価は15.5。
（モノアセチル化における理論値は14.8） 炭酸水素カリウムのかわりに融解無水酢酸ナ
トリウムを使用しても類似の結果を得た。 こうして得られた生成物を水酸化ナトリウム
で加水分解して５−（3′，4′−ジメトキシベン
ザル）ヒダントインを得た。 (b) 酢酸ナトリウム−無水酢酸による５−（3′，
4′−ジメトキシベンザル）ヒダントインアセチ
ル化物 無水酢酸６ml中で、前記(a)で得られた５−
（3′，4′−ジメトキシベンザル）ヒダントイン
（1.04g）および融解無水酢酸ナトリウム
（0.44g）の混合物を磁気撹拌しながら約30分間
125−130℃（浴温）に加熱した。一夜室温で放
置した後（この間に結晶化した）水を添加し
た。過して生成物を単離して黄色固体を得
た。（1.49g）生成物を酢酸で結晶化して結晶性
黄色固体を得た。（アセチル価は15.1％）この
生成物はピコルナ群ウイルスに対して非常に有
効であつた。 (c) 純粋の５−（3′，4′−ジメトキシベンザル）
ヒダントインの異性体のモノおよびアセテート
の分離 前記(b)に記載した融解無水酢酸ナトリウムお
よび無水酢酸による５−（3′，4′−ジメトキシ
ベンザル）ヒダントインのアセチル化による反
応粗生成物をジメチルスルフオキシド分別結晶
させた。フラクシヨンを次いでジメチルスルフ
オキシドから繰り返し再結晶して下記の五化合
物を得た。 (イ) モノアセテートＡ（抗ウイルス性のＮ−１
−アセチル−５−（3′，4′−ジメトキシベン
ザル）ヒダントイン） この化合物はm.p.254−256゜であつた。
N.M.R.は１分子につき１個のアセテート基
の存在を示した。この化合物はＥ構造を有す
る。 (ロ) モノアセテートＢ（抗ウイルス性のＮ−１
−アセチル−５−（3′，4′−ジメトキシベン
ザル）ヒダントイン） この化合物はm.p.221−224゜であつた。
N.M.R.は１分子につき１個のアセテート基
の存在を示した。この化合物はＺ構造を有す
る。 (ハ) モノアセテートＣ（参考例） この化合物は実施例１(b)に記載した参考化
合物と同一であつた。 (ニ) ジアセテートＡ（抗ウイルス性のＮ，Ｎ−
ジアセチル−５−（3′，4′−ジメトキシベン
ザル）ヒダントイン） この化合物はm.p.134−137゜であつた。
N.M.R.は１分子につき２個のアセテート基
の存在を示した。この化合物はＥ構造を有す
る。 (ホ) ジアセテートＢ（抗ウイルス性のＮ，Ｎ−
ジアセチル−５−（3′，4′−ジメトキシベン
ザル）ヒダントイン） この化合物は実施例１(c)に記載した化合物
と同一であつた。 実施例 ３ (a) ５−（2′，4′，5′−トリメトキシベンザル）ヒ
ダントイン 水（15ml）中の２，４，５−トリメトキシベ
ンズアルデヒド（2.503g）およびヒダントイン
（1.275g.，１モル比）の混合物を70゜に加熱し
た。モノエタノールアミン（1.17g）を添加し
懸濁液を撹拌し４時間90−92゜（浴温）で加熱
する。常法により単離して表題の化合物を黄色
の固体として得た。（3.306g.，）m.p.276−277
゜分解。ジオキサから結晶したが融点は上昇し
なかつた。 (b) 純粋な５−（2′，4′，5′−トリメトキシベンザ
ル）ヒダントインおよびその異性体のモノおよ
びジアセテート 前記(a)に記載した方法で製造した５−（2′，
4′，5′−トリメトキシベンザル）ヒダントイン
を実施例１(a)に略述した方法で還流無水酢酸に
よりアセチル化した。反応粗生成物をジメチル
スルフオキシドおよびジメチルアセトアミド等
の極性非プロトン性溶媒から分別結晶して四種
の精製された化合物を得た。 (イ) モノアセテートＡ この化合物のm.p.はジメチルスルフオキ
シドから数回再結晶後195−197℃であつた。
N.M.R.は１分子につき１個のアセテート基
の存在を示した。 (ロ) モノアセテートＢ（抗ウイルス性のＮ−１
−アセチル−５−（2′，4′，5′−トリメトキシ
ベンザル）ヒダントイン） この化合物のm.p.はジメチルアセトアミ
ドから再結晶後223−226゜であつた。N.M.
R.は１分子につき１個のアセテート基の存
在を示した。この化合物はＺ構造を有する。 (ハ) ジアセテートＡ（抗ウイルス性のＮ，Ｎ−
ジアセチル−５−（2′，4′，5′−トリメトキシ
ベンザル）ヒダントイン この化合物のm.p.ははじめジメチルスル
フオキシド、次いでジメチルアセトアミドよ
り結晶化した後187−189゜であつた。N.M.
R.は１分子につき２個のアセテート基の存
在を示した。この化合物はＺ構造を有する。 (ニ) ジアセテートＢ（抗ウイルス性のＮ，Ｎ−
ジアセチル−５−（2′，4′，5′−トリメトキシ
ベンザル）ヒダントイン） この化合物のm.p.はジメチルアセトアミ
ドから再結晶後175−177゜であつた。N.M.
R.はこの１分子中に２個のアセテート基の
存在を示した。この化合物はＥ構造を有す
る。 参考例 ２ ５−（2′，4′，5′−トリメトキシベンザル）ヒダ
ントインアセチル化物 無水酢酸（５ml）中の２，４，５−トリメトキ
シベンズアルデヒド（5.10g）、ヒダントイン
（1.40g）および融解した無水酢酸ナトリウムの混
合物を磁気撹拌し30分間125−130゜（浴温）に加
熱した。室温に放置した間に凝固した。水（15−
20ml）を添加し、混合物を１，−1.5時間撹拌し、
次いで更に水（60−70ml）を添加した後一夜冷蔵
した。生成物を過し、熱湯で洗浄し20時間50
゜／10mmで乾操した。表題の化合物を黄色固体と
して得た。（2.417g） ここに使用した脊椎動物とは哺乳類および鳥類
を含むことを意図されておりこれらの双方はピコ
ルナ群ウイルスに感染しやすい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｎ−１−アセチル−５−（3′，4′−ジメトキ
   シベンザル）ヒダントイン、Ｎ，Ｎ−ジアセチル
   −５−（3′，4′−ジメトキシベンザル）ヒダント
   イン、Ｎ−１−アセチル−５−（2′，4′，5′−トリ
   メトキシベンザル）ヒダントインおよびＮ，Ｎ−
   ジアセチル−５−（2′，4′，5′−トリメトキシベン
   ザル）ヒダントインよりなる群から選択される化
   合物の製造方法において、 対応５−（置換ベンザル）ヒダントイン化合物
   を、酢酸のアルカリ金属塩と無水酢酸との組合せ
   および無水酢酸からなる群から選択されるアシル
   化剤でアシル化してＮ−モノアシル化物とＮ，Ｎ
   −ジアシル化物との混合物を得、該混合物から分
   別結晶により前記目的化合物を純粋なＮ，Ｎ−ジ
   アシル化物とＮ−モノアシル化物とに分別して取
   得する方法。