JPH024235B2 - - Google Patents

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JPH024235B2
JPH024235B2 JP56172183A JP17218381A JPH024235B2 JP H024235 B2 JPH024235 B2 JP H024235B2 JP 56172183 A JP56172183 A JP 56172183A JP 17218381 A JP17218381 A JP 17218381A JP H024235 B2 JPH024235 B2 JP H024235B2
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JP
Japan
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carbon atoms
halogen
substituted
alkyl group
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JP56172183A
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Pikaaru Furansowa
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FUURUNIEERU INOASHON E SHINERUGII
Original Assignee
FUURUNIEERU INOASHON E SHINERUGII
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Publication date
Application filed by FUURUNIEERU INOASHON E SHINERUGII filed Critical FUURUNIEERU INOASHON E SHINERUGII
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Publication of JPH024235B2 publication Critical patent/JPH024235B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な工業生成物としての、下記の
一般式（）のベンゾイル−−フエニル−オシド
の誘導体およびα−ヒドロキシベンジル−フエニ
ル−オシドの誘導体に関する。本発明はまた、該
誘導体の製法およびそれらの治療薬、特に抗潰瘍
剤、抗血小板凝集剤、抗トロンピン剤および脳の
酸素付加剤としての用途に関する。 過去において、抗ウイルス性を有する剤として
フエニルグリコシドを使用することが提案された
〔Hitoshi Akita，“カルボハイドレート リサー
チ″（carbohydrate Research）62，p143〜154
（1978）参照〕。 駑くべきことに、該フエニルグリコシドに関し
て追加のベンゾイルまたはα−ヒドロキシベンジ
ル基を有しているので特に構造的に異なる化合物
が潰瘍および循環器障害に関連した病気の治療、
および特に脳の老化（ceredral senescence）の
治療に有利であることが今般見い出された。 本発明による化合物は、(i)一般式 ｛式中、ＺはCOまたはCHOHを表わ
し、X2，X3，X4，X5は同一または異なり、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
のアルキル基、１またはそれ以上のハロゲン原
子で置換された炭素数１〜４のアルキル基（特
にCF3基）、OH基、炭素数１〜４のアルコキシ
基、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
れた炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、
シアノ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、
NR′R″基（式中、R′またはR″は同一または異
なり、それぞれ水素原子または炭素数１〜４の
アルキル基を表わす）を表わし、X1は水素原
子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル
基、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
れた炭素数１〜４のアルキル基（特にCF3基）、
OH基、炭素数１〜４のアルコキシ基、１また
はそれ以上のハロゲン原子で置換された炭素数
１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、
チオシアノ基、イソチオシアノ基、NR′R″基
（式中、R′R″は同一または異なり、それぞれ水
素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す）、NH−CS−Ｏ−CH3基または−Ｏ−Ｃ−
（CH3）2CO2R基（式中、Ｒは炭素数１〜４
のアルキル基、好ましくはイソプロピル基であ
る）を表わし、Ｒはβ−Ｄ−グリコシル基、β
−Ｄ−キシロシル基、β−Ｄ−ガラクトシル
基、α−Ｌ−ラムノシル基またはβ−Ｄ−グリ
コサミニル基を表わす｝ で示される化合物、および (ii) それらのジアステレオマー（式中、Ｚは
CHOHである）から成る群から選択されるこ
とを特徴とする。 本発明はまた、一般式（）（式中、X1，X2，
X3，X4，X5およびＲの中の少くとも１つは塩基
性基からなる）の化合物の酸付加塩を包含する。 上記の一般式（）の構造からみて、−Ｏ−Ｒ
基はＺ基に関してオルソ、メタまたはパラ位に存
在し得る。 Ｒはβ−Ｄ−グリコシル、β−Ｄ−キシロシ
ル、β−Ｄ−ガラクトシル、β−Ｄ−グリコサミ
ニル、またはα−Ｌ−ラムノシルを表わし、該水
酸基およびアミン基は、必要ならばアシル、アル
キルまたは硫酸基で置換され得る。 X1が−NH−CS−Ｏ−CH3または−Ｏ−Ｃ
（CH3）2CO2−Ｒ基を表わす場合には、このよ
うな基はＺ基に関してパラ位にあるのが有利であ
り、この場合それぞれのX2，X3，X4，X5基は水
素原子を表わす。 ハロゲン原子はここでは、フツ素、塩素、臭素
およびヨウ素原子を意味し、好ましいハロゲンは
フツ素、塩素、および臭素であり、またこれら後
者の中で治療的見地から最も有利なハロゲンは塩
素および臭素である。 上記の定義からみて、本発明は該ベンゾイル−
フエニル−オシド型のカルボニル誘導体（Ｚ＝
CO）および該α−ヒドロキシベンジル−フエニ
ル−オシド型のカルビノール誘導体（Ｚ＝
CHOH）を包含する。 本発明による一般式（）の化合物の中で特に
好ましい化合物としては、ＺがCOまたはCHOH
であり、X1，X2，X3，X4，X5が同一または異な
り、それぞれＨ，Ｃ，Br，CH3，CF3，OH，
OCH3，NO2，NH2，Ｎ（CH3）2，NCSを表わし、
X1はまた、X2＝X3＝X4＝X5＝Ｈのときは、Ｚ基
に関してパラ位において−OC（CH3）2CO2−CH
（CH3）2基または−NH−CS−OCH3基を表わし、
Ｒがβ−Ｄ−グリコシル、β−Ｄ−キシロシル、
β−Ｄ−ガラクトシル、α−Ｌ−ラムノシル、β
−Ｄ−グリコサミニル、を表わし、該基のOH基
の水素原子が必要ならばCOCH3，CH3，
CH2C6H5，SO3NH4，SO3Na，SO3K基で置換さ
れることができ、該基のアミン基がCOCH3基で
置換され得る。オース誘導体を挙げることができ
る。 ここでオースとは実験式（CH2O）oのグルシデ
イツク（glucidic）の、加水分解不可能な元素単
位を示す。本発明によると、オース基のそれぞれ
の水酸基はアシル化（特にCOCH3によつて）、ア
ルキレート化（特にCH3またはCH2C6H5によつ
て）または硫酸化（特にSO3NH4，SO3Naまた
はSO3Kによつて）することができ、また炭素原
子の２つの位置における水酸基は、それ自体アシ
ル化（特にCOCH3によつて）アルキレート化
（特にCH3またはCH2C6H5によつて）、または硫
酸化（特にSO3NH4，SO3NaまたはSO3Kによつ
て）され得るアミン基で置換することができる。 一般式（）の化合物は慣用の反応機構に従つ
て、それ自体公知の方法によつて製造することが
できる。こうして、一般式 （式中、Ｚ，X1，X2，X3，X4，X5は上記と同
じ）で示されるフエニル−フエノールは、コーニ
グ−クノール（Koenig−Knorr）の方法〔“ザ・
カーボハイドレーテイズ、ケミストリーアンドバ
イオケミストリー″（第２版、アカデミツク・プ
レス、ニユーヨーク及びロンドン1972）Vol.IA.，
p.295〜301に記載されている〕に従つて、フエノ
ール（ａ）をハロアシロシドと触媒、例えばシ
アン化第二水銀、Ag2O，AgCO3，CdCO3また第
３級アミン、例えばコリジンの存在下で縮合させ
ることによつて、またはヘルフエリツチ
（Helferich）の方法（同書中のp.292〜294に記
載）に従つてアシロシドとフエノール（ａ）を
ルイス酸の存在下で縮合させることによつて、あ
るいはいわゆるオルソーエステル法（同書中の
p.300〜304に記載）に従つてオシド化反応
（osidation）に付せられる。 好ましい反応は、(i)一般式 （式中、Ｚ，X1，X2，X3，X4，X5は上記と
同じであり、ＡはＨ、または好ましくはNa，
Ｋを表わす）で示されるフエニル−フエノール
の誘導体を、式Ha−R0で表わされるハロア
シロースと、不活性溶媒中で、１モルの（）
対1.1〜1.2モルのハロアシロースの割合で反応
させ、(ii)必要ならば、脱アシル化反応を、炭素
数１〜４の低級アルコール（好ましくはメタノ
ール）中で、金属アルコレート、好ましくはマ
グネシウムメタレートまたはナトリウムメチレ
ートの存在下で還流温度まで加熱することによ
つて行う。 本発明方法の好ましい態様によると、工程(i)で
フエニル−フエノール（）の誘導体（式中、Ａ
はNaまたはＫである）１モルを、一般式 Ha−Ro （） （式中、Haはハロゲン原子Ｆ，Ｃ，Br，
Ｉであり、好ましくは最大収率をもたらすＣま
たはBrであり、ＲはOHおよびNH2基が好ましく
はアシル基によつて保護されているオース基を表
わす）で示されるハロアシロース1.1〜1.2モル
と、極性または非極性の溶媒（例えば、特にジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、メタノール、エタノール、アセトニトリ
ル、ニトロメタン、ジメチルスルホキシド、およ
びこれら各成分の混合物またはハロアルカンとの
混合物、特にDMF−CH2C2，DMF−CHC3，
DMF−ＣCH2CH2C混合物）から選択した不
活性溶媒中で反応させる。溶媒としてアセトニト
リルを用いるのが有利であり、（）と（）と
の反応０℃と反応混合物の還流温度との間の温度
（有利には０〜25℃、特に室温）で10〜40分間
（有利には、Ｚ＝COの“カルボニル″化合物に対
しては10〜20分間、Ｚ＝CHOHの“カルビノー
ル″化合物に対しては20〜30分間）行われる。こ
の方法により得られる誘導体は必要ならば脱アシ
ル化反応に付される。 ＡがＨを表わす場合には、上記のような触媒、
特にAg2Oを用いるのが好ましい。 “カルボニル″型および“カルビノール″型の化
合物の合成に適したこの方法に加えて、相当す
る“カルボニル″誘導体の還元による“カルビノ
ール″型の化合物を得るために別の方法を実施す
ることができる。この還元反応は、一般式（式
中、Ｚ＝CO）の化合物を、水素化金属醋体、例
えばLiAH4およびKBH4から成る群から選択し
た剤と、不活性溶媒、例えばエーテル、テトラヒ
ドロフランおよび低級アルコール、特にメタノー
ルおよびエタノール中で、０〜50℃（好ましくは
０〜25℃、特に室温）の温度で反応させることに
よつて行われる。 一般式（式中、ＺはCHOHである）の化合
物は、それ自体公知の方法、特に分別再結晶によ
つて２つのジアステレオマーに分割され得る。ジ
アステレオマーの混合物の溶解は、ａ）前記混合
物をCH3OH−H2O（１：１）Ｖ／Ｖに溶解し、
ついでCH3OH−H2O（１：１）Ｖ／Ｖ中で一定
の旋光性まで再結晶して右旋性物質を得、ついで
ｂ）CH3OH−H2O（１：２）Ｖ／Ｖ中で再結晶
の液を収得し、ついでCH3OH−H2O（１：２）
Ｖ／Ｖ中で一定の旋光性まで再結晶して左旋性物
質を収得することによつて行われるのが有利であ
る。 本発明によれば、生理学的に受容できる賦形剤
と組合せて、一般式の生成物、それらのジアス
テレオマー、およびそれらの非毒性塩から成る群
わら選択した少なくとも１種の化合物を含有する
ことを特徴とする治療剤組成物が提供される。 一般式（）の化合物は抗潰瘍剤、抗血小板凝
集剤、抗トロンビン剤、または脳の酸素付加剤と
して治療中で有用である。治療剤中で最も興味あ
る化合物は例１（コード番号163）、例97（コード番
号265）、例98（コード番号390）および例99（コー
ド番号391）の生成物であり、これらの生成物は
静脈の抗トロンビン剤として特に指摘されるもの
であり、好ましい化合物は例97の生成物である。 本発明の他の特徴および利点は以下の製造例に
よつて容易に理解されるであろう。 製造例 〔４−（４−ニトロベンゾイル）−フエニル〕−
２，３，４−トリ−（Ｏ−アセチル）−β−Ｄ−
キシロピラノシド（コード番号236、例41）の
製造 500mlのフラスコ中で、4.1ｇのNaOHを25ｇの
4′−ｐ−ニトロベンゾイル−フエノールに作用さ
せて得られる乾燥したフエネートを65mlのDMF
と200mlのジクロロ−１，２−エタンとの混合物
に懸濁させる。 この混合物を還流し、45ｇの２，３，４−トリ
−（Ｏ−アセチル）−１−ブロモ−α−Ｄ−キシロ
ピラノースをすばやく添加する。ついで混合物を
還流しながら３時間加熱する。加水分解した後、
酢酸エチルで抽出し、有機相を40ｇ／の
NaOHで洗う。蒸発乾燥させると黄色の油状物
が得られ、これを無水エーテル中で結晶化させ
る。最後に、該混合物をメタノール中で再結晶さ
せる。こうして22ｇの所望生成物が得られる。 融点150℃、α20℃D＝−33.3℃（Ｃ＝0.9ｇ／；
ＣCH2CH2C） 製造例 〔４−（４−ニトロベンゾイル）−フエニル〕−
β−Ｄ−キシロピラノシド（コード番号163、
例１）の製造 製造例に従つて得られるアセチル化生成物20
ｇを300mlのメタノールと２ｇのMg（OCH3）2に
高温で溶解させる。混合物を２時間還流させ、つ
いで１のメタノールを添加し、混合物を完全に
溶解するまで再び加熱する。得られる黄色溶液を
過する。溶媒を蒸発させた後、所望生成物が90
％の収率で得られる。 融点200℃α20℃D＝−26.6゜（Ｃ＝0.6ｇ／；メタ
ノール） 製造例 〔４−（４−ニトロベンゾイル）−フエニル〕−
２−（Ｎ−アセチル）−β−Ｄ−グリコサミニド
（コード番号207、例44）の製造 500mlのフラスコ中で、0.540ｇのNaOHを５ｇ
の4′−パラニトロ−ベンゾイルフエノールに作用
させて得られる乾燥したフエネートを、25mlの
DMFと25mlのジクロロエタンとの混合物に懸濁
させる。この反応混合物に8.3ｇのアセトクロロ
グルコサミンを添加し、ついで混合物を40℃で３
時間撹拌する。加水分解した後、酢酸エチルで抽
出し、40ｇ／のNaOHで洗い、最後に水で洗
う。 溶媒を除去した後、油状物が得られ、これはエ
ーテル中で沈殿する。得られたアセチル化誘導体
を酢酸エチル中で再結晶させる。収率59％、融点
238℃） このアセチル化誘導体を、0.150ｇのナトリウ
ムメチレートと共に150mlのメタノールに懸濁さ
せる。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで
氷上で加水分解する。過した後、水で洗い、メ
タノール中で再結晶すると、4.4ｇ（収率80％）
の所望生成物が得られる。 融点204℃、α20℃D＝＋12.5°（Ｃ：0.6ｇ／、メ
タノール） 製造例 〔３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−
フエニル〕−β−＋）−キシロピラノシド（コー
ド番号428、例53）の製造 250mlのフラスコ中に次の物質を順次添加した。
9.4ｇの３−（ｐ−トリフルオロメチルベンゾイ
ル）−フエノール、15ｇのアセトブロモキシロー
ス、多量の乾燥した酸化銀（40ｇ／のNaOH
を14ｇの硝酸銀に作用させて新たに製造したも
の）、および100mlのアセトニトリル。この混合物
を窒素雰囲気中で、かつ光を遮断して、10〜20分
間撹拌する。 過した後、加水分解し、混合物を酢酸エチル
で抽出し、40ｇ／のNaOHで洗い、ついで水
で洗う。溶媒を蒸発させた後、混合物を（１：
１）Ｖ／Ｖメタノール−水混合物中で再結晶させ
る。こうして10ｇ（収率55％）のアセチル化誘導
体が得られ（融点90℃）、これを0.1ｇのナトリウ
ムメチレートと共に100mlのメタノールに添加す
る。混合物を１時間撹拌し、ついでアンバーライ
トIR 120H樹脂中を通過させ、過し、溶媒を
蒸発させる。メタノール中で再結晶させた後、５
ｇ（収率65％）の所望生成物を得る。 融点120℃、α20℃D＝−38゜（Ｃ＝0.5ｇ／、メタ
ノール） 製造例 〔４−（４−クロロベンゾイル）−フエニル〕−
３，４，６−トリ−硫酸アンモニウム）−２−
Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グリコサミニド（コー
ド番号358、例67）の製造 窒素雰囲気中で、かつ−10℃で、15ｇの〔４−
（ｐ−クロロベンゾイル）−フエニル〕−２−Ｎ−
アセチル−β−Ｄ−グリコサミニド、29.6mlのピ
ンジンおよび150mlのDMFを混合する。12.3mlの
塩化スルホニルを一滴ずつ添加する。反応混合物
を室温（15〜25℃）で12時間撹拌した後、重炭酸
ナトリウムを添加して溶液のPHを９にする。酢酸
エチルで抽出した後、水相を最高35℃で蒸発させ
る。ついで生成物を400mlの水に添加し、過す
る。液をOC1031樹脂中を３回通過させる。つ
いでアルコール相を蒸発させる。残渣を（40：
12：10：１）Ｖ／Ｖブタノール−エタノール−水
−アンモニア混合物に添加し、この溶液を中性ア
ルミナカラム中を通過させる。溶媒を蒸発させた
後、16.5ｇの所望生成物が得られる。融点200℃
（分解する） α20℃D＝−2.1゜（Ｃ＝2.6ｇ／、水） 製造例 〔４−（４−ニトロ−α−ヒドロキシベンジル）
−フエニル〕−β−Ｄ−キシロピラノシド（コ
ード番号265、例97）の製造 10ｇ（26.6ミリモル）の〔４−（４−ニトロベ
ンゾイル）−フエニル〕−β−Ｄ−キシロピラノシ
ド（コード番号163、例１、製造例参照）を200
mlのメタノール中に懸濁させ、ついで1.56ｇ
（26.6ミリモル）のKBH4を添加する。こうして
得られる反応混合物を室温（15〜25℃）で２時間
撹拌する。還元反応の進行はCCM〔溶媒：トルエ
ン−メタノール（３：１）Ｖ／Ｖ〕によつて制御
される。該メタノールを減圧蒸発させた後、生成
物を酢酸エチルに添加し、ついで水（３×50ml）
で洗う。生成物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を蒸発させた後、（３：７）Ｖ／Ｖメタノー
ル−水混合物中で再結晶させる。6.5ｇ（収率65
％）の所望生成物が得られる。 融点142℃、α20℃D＝−17゜（Ｃ＝0.5ｇ／：メタ
ノール） 製造例 〔４−（４−ニトロ−α−ヒドロキシベンジル）
−フエニル〕−２，３，４−トリ−（Ｏ−アセチ
ル）−β−Ｄ−キシロピラノシド（例96）の製
造 光を遮断した、かつCaC2管を備えたフラス
コ中に、2.45ｇの４−（４−ニトロ−α−ヒドロ
キシ−ベンジル）−フエノール、3.4ｇのアセトブ
ロモキシロース、2.4ｇの新たに製造した酸化銀、
および200mlのアセトニトリルを入れる。室温で
30分間撹拌し、ついでフリツトガラス上で過す
る。液を加水分解した後、生成物を酢酸エチル
で抽出し、ついで水で洗う。有機相を乾燥し、
過し、ついで溶媒を蒸発させる。油状物が得ら
れ、これをシリカカラム上で精製する〔溶離液：
（４：１）Ｖ／Ｖトルエン−酢酸エチル〕。こうし
て２ｇの所望生成物が得られる（収率40％）。 融点80℃、α20℃D＝−25゜（Ｃ＝0.5ｇ／；メタ
ノール） 製造例 製造例により得られた生成物を脱アシル化
し、CH3OHでマグネシウムメチレートの存在下
に還流温度まで加熱し、〔４−（４−ニトロ−α−
ヒドロキシ−ベンジル）−フエニル〕−β−Ｄ−キ
シロピラノシド（上記の製造例に従つて）を得
る。 製造例 〔４−（４−ニトロ−α−ヒドロキシベンジル）
−フエニル〕−β−Ｄ−キシロピラノシドの右
旋性ジアステレオマー（コード番号390、例98）
および左旋性ジアステレオマー（コード番号
391、例99）の分離 例97（コード番号265）の生成物40ｇを400mlの
（１：１）Ｖ／Ｖメタノール−水混合物に溶かし、
その溶液を一定の旋光性まで再結晶させる。16ｇ
の右旋性ジアステレオマーが得られる。 融点162℃α20℃D＝＋21゜（Ｃ＝0.48ｇ／；メタ
ノール） 前記の再結晶操作による液を300mlの（１：
２）Ｖ／Ｖメタノール−水混合物に添加し、その
生成物を一定の旋光性まで再結晶させる。15ｇの
左旋性ジアステレオマーが得られる。 融点158℃α20℃D＝−50゜（Ｃ＝0.48ｇ／；メタ
ノール） 製造例 〔２−（４−ニトロベンゾイル）−フエニル〕
２，３，４−トリ（Ｏ−アセチル）−β−Ｄ−
キシロピラノシド（例141）の製造 100mlのフラスコ中に、120mlのNaHと10cm2の
DMSOを入れる。15分後、２×10-3モル（486
mg）の2′−ｐ−ニトロベンジルフエノールを添加
し、ついで４×10-3モル（1.3ｇ）のアセトブロ
モキシロースおよび５mlのDMSOを添加する。
混合物を室温（15〜20℃）で１時間撹拌する。エ
ーテルで抽出し、エーテル相を水で洗う。エーテ
ルを蒸発させた後、1.57ｇの所望粗生成物を得、
これをシリカカラム上でクロマトグラフイー〔溶
離液：（４：１）Ｖ／Ｖトルエン−酢酸エチル〕
によつて分離し、400mgの純粋な所望生成物を得
る（収率40％）。 融点142℃ 製造例 XI 〔２−（４−ニトロベンゾイル）−フエニル〕−
β−Ｄ−キシロピラノシド（例57） 製造例によつて得られた50mgの〔２−（４−
ニトロベンゾイル）−フエニル〔−２，３，４−
トリ−（Ｏ−アセチル）−β−Ｄ−キシロピラノシ
ドから、上記の製造例の方法に従つて所望生成
物90％の収率で得る。 融点164℃ 一般式（）の化合物のいくつかを下記の表
に示す（表中、置換基の任意に与えられており、
フエニル環の交点の番号付与は中心の基Ｚから行
う）。下記の表はこれらの化合物の物理的性質、
すなわち融点（m.p.）および旋光性（α20℃D）を
示し、後者のために溶媒の種類および濃度（ｇ／
）を明記する。 下記の表〜は本発明によるいくつかの生成
物に関して行われた各種の試験（毒性、抗潰瘍活
性、抗血小板凝集活性、抗トロンビン活性、およ
び抗低酸素症活性）を結果を要約したものであ
る。試験方法は以下のとおりである。 急性毒性 急性毒性は、マウスに膜膜内投与することによ
つて調査され、DL−50（当該動物の半数の死減を
包含する致死量）またはDL−Ｏ（最大非致死量）
の形で表わされる。 自然凝集 採用された方法は“ラボラトリー・アニマル・
サイエンス″27（No.５）p.757〜761（1977）に記載
されたサンダース（Sanders）の方法である。 成長した雄の再生ラツトに被試験生成物100
mg／Kgを腹膜内投与（下記の表に逆に明記され
た以外）した後、２つの血液試料を、一方はクエ
ン酸ナトリウム上に、他方はｔ＝５時間の時点で
ホルムアルデヒドで処理したクエン酸ナトリウム
上に採取する。 試料を遠心分離した後、血小板の勘定は表面に
浮いている液体上で行われる。ヴ−・アンド・フ
ツクストローク（Wu and Hook Stroke）６，
p.521〜524（1975）による自然凝集は次の関係式
によつて表わされる。 Ｉ＝
ホルムアルデヒドで固定した後の血小板の数／循環する
血小板の数 血小板凝集の抑制のパーセントに関する結果を
表に示す。 静脈の血栓症 採用された方法は“トロンボ・ダイアス・ヒー
モルフ（Thrombo.Diath.Haemorh.）”23．p.1
（1970）にピーターソン−ツツカー（Peterson−
Zucker）によつて記載された方法と同じである。 閉塞性の血栓は、内皮の変化と15分間の静脈の
血流停止との結合作用によつてラツトの体内縮流
部の穴（cava）に引き起こされ、該生成物の投
与（100mg／Kg腹膜内投与）の４〜５時間後に試
験される。結果を下記の表に示す。 アスピリンによつて生じる潰瘍 実験は180〜200ｇの雄のウイスター（Wistar）
ラツトに関して行われる。被試験生成物を100
mg／Kgの膜膜内投与（表に特記しない限り）で
投与する。 ｔ＝０で、ラツトの動作を敏速にし、被試験生
成物の最初の投与を行う。 ｔ＝18時間で、192mgのアスピリンを含有する
潰瘍形成性懸濁液２mlを口から投与し、被試験生
成物の第２の投与を行う。 ｔ＝22時間で、該動物を死減させ、潰瘍を次の
ように表示する。 小さな点の潰瘍：記号１ より大きい潰瘍：記号３ 非常に大きい、または非常に深い潰瘍：記号９ このような表示を対照バツチおよびシメテイデ
イン（cimetidine：対照生成物であり、記号１が
付与されている。）に関して標準化する。 低酸素症 実験は20匹のスイス産の雄のマウス（体重20〜
30ｇ）のバツチについて行われる。被試験生成物
の各々は、LD−50の1/10に相当する投与量、ま
たはLD−０が800mg／Kgに等しいかもしくはそれ
より多い場合には100mg／Kgの投与量で、腹膜内
投与によつてマウスに投与する。マウスを窒素−
酸素（95：５）Ｖ／Ｖ雰囲気中に置く。ついでマ
ウスの生存時間を最大15分まで測定する。 表に示された結果は、未処理の対照バツチお
よび抗低酸素症性対照生成物〔“Duxil″の商標名
で知られる特製品で、アルミトリン
（Almitrine）ビス−メタンスルホネートとラウ
バシン（Raubasine）との混合物（重量比３：
１）から成る。〕に関する生存率（％）を表わす
ものである。なお、前記の抵抗酸素症性対照生成
物は18mg／Kgの腹膜投与量で投与される。 一般式（）の生成物の抗潰瘍活性に関する結
果を下記の表に示す。 一般式（）の生成物は、特に経口投与によつ
て、カプセルまたは錠剤〔糖衣錠または非糖衣錠
であり、各錠剤は活性成分として一般式（）の
化合物の少くとも１種を0.05〜１ｇ含有する〕の
形で投与することができ、また他方では注射投与
によつて、溶液（２〜10cm2の蒸留水中に0.05〜
0.3ｇの活性成分を含有する）の形で投与するこ
とができる。これらの形態の薬剤は１日当り１〜
３回の割合で投与される。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 (c)：左旋性ジアステレオマー
(d)：例示化合物106と107はジアステレオマーで
ある。（表の旋光度値を参照のこと）
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (i) 一般式 ｛式中、ＺはCOまたはCHOHを表わ
    し、X2，X3，X4，X5は同一または異なり、そ
    れぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
    のアルキル基、１またはそれ以上のハロゲン原
    子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、
    OH基、炭素数１〜４のアルコキシ基、１また
    はそれ以上のハロゲン原子で置換された炭素数
    １〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、
    チオシアノ基、イソチオシアノ基、NR′R″基
    （R′とR″は同一または異なり、それぞれハロゲ
    ン原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
    す）を表わし、X1は水素原子、ハロゲン原子、
    炭素数１〜４のアルキル基、１またはそれ以上
    のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のア
    ルキル基、OH基、炭素数１〜４のアルコキシ
    基、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れた炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、
    シアノ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、
    NR′R″（R′とR″は同一または異なり、それぞれ
    水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
    わす）、−NH−CS−Ｏ−CH3基、または−Ｏ−
    Ｃ（CH3）2CO2−Ｒ基（Ｒは炭素数１〜４
    のアルキル基）を表わし、Ｒはβ−Ｄ−グルコ
    シル基、β−Ｄ−キシロシル基、β−Ｄ−ガラ
    クトシル基、α−Ｌ−ラムノシル基またはβ−
    Ｄ−グリコサミニル基を表わす｝ で示される化合物、および (ii) それらのジアステレオマー（ＺはCHOHで
    ある） から成る群から選択されることを特徴とする
    ベンゾイル−およびα−ヒドロキシベンジル−
    フエニル−オシドに属する新規化合物。 ２ 基Ｒのヒドロキシルおよびアミン基が
    COCH3によつてアシル化またはSO3NH4，
    SO3NaまたはSO3Kによつて硫酸化され得ること
    を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３ X1，X2，X3，X4，X5が同一または異なり、
    それぞれＨ，Ｃ，Br，CH3，CF3，OH，
    OCH3，NO2，Ｎ（CH3）2，NCSを表わし、X1は
    またＺに関してパラ位で、X2＝X3＝X4＝X5＝Ｈ
    のとき、OC（CH3）2CO2−CH（CH3）2または−
    NH−CS−OCH3基を表わし、Ｒがβ−Ｄ−グル
    コシル基、β−Ｄ−キシロシル基、β−Ｄ−ガラ
    クトシル基、α−Ｌ−ラムノシル基またはβ−Ｄ
    −グルコサミニル基を表わし、基ＲのOH基の水
    素原子がCOCH3，CH3，CH2C6H5，SO3HN4，
    SO3Na，SO3Kで置換されることができ、かつ基
    Ｒのアミン基がCOCH3基で置換され得ることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 〔４−（４−ニトロベンゾイル）−フエニル〕
    −２，３，４−トリ−（Ｏ−アセチル）−β−Ｄ−
    キシロピラノシドである特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 ５ 〔４−（４−ニトロベンゾイル）−フエニル〕
    β−Ｄ−キシロピラノシドである特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物。 ６ 〔３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）
    フエニル〕β−Ｄ−キシロピラノシドである特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７ 〔４−（−クロロベンゾイル）−フエニル〕−
    ３，４，６−トリ−（硫酸アンモニウム）−２−Ｎ
    −アセチル−β−Ｄ−グルコサミニドである特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８ 〔４−（−クロロベンゾイル）−フエニル〕−
    ２−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニドであ
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９ 〔４−（４−ニトロ−α−ヒドロキシベンジ
    ル）−フエニル〕−β−Ｄ−キシロピラノシドおよ
    びそのジアステレオマーである特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。 １０ 〔４−（４−ニトロ−α−ヒドロキシベン
    ジル）−フエニル〕−２，３，４−トリ−（Ｏ−ア
    セチル）−β−Ｄ−キシロピラノシドである特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１ (i) 一般式 ｛式中、ＺはCOまたはCHOHを表わ
    し、X2，X3，X4，X5は同一または異なり、そ
    れぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
    のアルキル基、１またはそれ以上のハロゲン原
    子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、
    OH基、炭素数１〜４のアルコキシ基、１また
    はそれ以上のハロゲン原子で置換された炭素数
    １〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、
    チオシアノ基、イソチオシアノ基、NR′R″基
    （R′とR″は同一または異なり、それぞれハロゲ
    ン原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
    す）を表わし、X1は水素原子、ハロゲン原子、
    炭素数１〜４のアルキル基、１またはそれ以上
    のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のア
    ルキル基、OH基、炭素数１〜４のアルコキシ
    基、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れた炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、
    シアノ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、
    NR′R″（R′とR″は同一または異なり、それぞれ
    水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
    わす）、−NH−CS−Ｏ−CH3基、または−Ｏ−
    Ｃ（CH3）2CO2−Ｒ基（Ｒは炭素数１〜４
    のアルキル基、好ましくはイソプロピル基であ
    る）を表わし、ＡはＨまたはNa，Ｋを表わす｝ で示されるフエニル−フエノールの誘導体を、
    一般式 Ha−R0 （） （式中、Haはハロゲン原子であり、R0は
    アシル化されたβ−Ｄ−グルコシル基、β−Ｄ
    −キシロシル基、β−Ｄ−ガラクトシル基、α
    −Ｌ−ラムノシル基またはβ−Ｄ−グリコサミ
    ニル基である。） で示されるハロアシロースと、不活性溶媒中
    で、１モルの一般式（）のフエニルフエノー
    ルの誘導体対1.1〜1.2モルの一般式（）のハ
    ロアシロースの割合で反応させ、所望により (ii) 次いで脱アシル化反応を行うことを特徴とす
    る一般式 （式中、X1，X2，X3，X4，X5およびＺは前
    記の意味を持ち、Ｒはβ−Ｄ−グルコシル基、
    β−Ｄ−キシロシル基、β−Ｄ−ガラクトシル
    基、α−Ｌ−ラムノシル基またはβ−Ｄ−グル
    コサミニル基を表わす）で示される化合物の製
    法。 １２ 工程(i)で一般式（）で示されるフエニル
    −フエノール（式中、ＡはNaまたはＫである）
    の誘導体１モルを、一般式 Ha−R0 （） （式中、Haはハロゲン原子でＦ，Ｃ，Br
    またはであり、R0はアシル化されたβ−Ｄ−
    グルコシル基、β−Ｄ−キシロシル基、β−Ｄ−
    ガラクトシル基、α−Ｌ−ラムノシル基またはβ
    −Ｄ−グルコサミニル基である。） で示されるハロアシロース1.1〜1.2モルと、極性
    または非極性の溶媒（例えば、特にジメチルホル
    ムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メ
    タノール、エタノール、アセトニトリル、ニトロ
    メタン、ジメチルスルホキシド、および上記各成
    分の混合物、またはハロアルカンとの混合物、と
    くにDMF−CH2C2，DMF−CHC3DMF−Ｃ
    CH2，CH2C混合物）から選択される不活性
    溶媒中で反応させることを特徴とする特許請求の
    範囲第１１項記載の方法。 １３ 一般式（）の化合物と一般式（）の化
    合物との反応を、０℃と反応混合物の還流温度と
    の間の温度で、10〜40分間行うことを特徴とする
    特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １４ 工程(ii)の脱アシル化反応を、アシル化誘導
    体を炭素数１〜４の低級アルコール中で、金属ア
    ルコレートの存在下で還流温度まで加熱すること
    によつて行い、低級アルコールがメタノールであ
    り、金属アルコレートがマグネシウムメチレート
    またはナトリウムメチレートであることを特徴と
    する特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １５ (i) 一般式 ｛式中、ＺはCOまたはCHOHを表わし、
    X2，X3，X4，X5は同一または異なり、それぞ
    れ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のア
    ルキル基、１またはそれ以上のハロゲン原子で
    置換された炭素数１〜４のアルキル基、OH
    基、炭素数１〜４のアルコキシ基、１またはそ
    れ以上のハロゲン原子で置換された炭素数１〜
    ４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、チオ
    シアノ基、イソチオシアノ基、NR′R″基
    （R′とR″は同一または異なり、それぞれハロゲ
    ン原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
    す）を表わし、X1は水素原子、ハロゲン原子、
    炭素数１〜４のアルキル基、１またはそれ以上
    のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のア
    ルキル基、OH基、炭素数１〜４のアルコキシ
    基、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れた炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、
    シアノ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、
    NR′R″（R′とR″は同一または異なり、それぞれ
    水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
    わす）、−NH−CS−Ｏ−CH3基、または−Ｏ−
    Ｃ（CH3）2CO2−Ｒ基（Ｒは炭素数１〜４
    のアルキル基、好ましくはイソプロピル基であ
    る）を表わし、Ｒはβ−Ｄ−グルコシル基、β
    −Ｄ−キシロシル基、β−Ｄ−ガラクトシル
    基、α−Ｌ−ラムノシル基またはβ−Ｄ−グル
    コサミニル基を表わす｝ で示される化合物、および (ii) それらのジアステレオマー（ＺはCHCOであ
    る） から成る群から選択される化合物の薬剤的有
    効量を、生理学的に受容できる賦形剤と組合せ
    て含有することを特徴とする抗潰瘍剤。 １６ (i) 一般式 ｛式中、ＺはCOまたはCHOHを表わ
    し、X2，X3，X4，X5は同一または異なり、そ
    れぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
    のアルキル基、１またはそれ以上のハロゲン原
    子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、
    OH基、炭素数１〜４のアルコキシ基、１また
    はそれ以上のハロゲン原子で置換された炭素数
    １〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、
    チオシアノ基、イソチオシアノ基、NR′R″基
    （R′とR″は同一または異なり、それぞれハロゲ
    ン原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
    す）を表わし、X1は水素原子、ハロゲン原子、
    炭素数１〜４のアルキル基、１またはそれ以上
    のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のア
    ルキル基、OH基、炭素数１〜４のアルコキシ
    基、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れた炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、
    シアノ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、
    NR′R″（R′とR″は同一または異なり、それぞれ
    水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
    わす）、−NH−CS−Ｏ−CH3基、または−Ｏ−
    Ｃ（CH3）2CO2−Ｒ基（Ｒは炭素数１〜４
    のアルキル基、好ましくはイソプロピル基であ
    る）を表わし、Ｒはβ−Ｄ−グルコシル基、β
    −Ｄ−キシロシル基、β−Ｄ−ガラクトシル
    基、α−Ｌ−ラムノシル基またはβ−Ｄ−グル
    コサミニル基を表わす｝ で示される化合物、および (ii) それらのジアステレオマー（ＺはCHOHで
    ある） から成る群から選択される化合物の薬剤的有
    効量を、生理学的に受容できる賦形剤と組合せ
    て含有することを特徴とする抗血小板凝集剤。 １７ (i) 一般式 ｛式中、ＺはCOまたはCHOHを表わ
    し、X2，X3，X4，X5は同一または異なり、そ
    れぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
    のアルキル基、１またはそれ以上のハロゲン原
    子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、
    OH基、炭素数１〜４のアルコキシ基、１また
    はそれ以上のハロゲン原子で置換された炭素数
    １〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、
    チオシアノ基、イソチオシアノ基、NR′R″基
    （R′とR″は同一または異なり、それぞれハロゲ
    ン原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
    す）を表わし、X1は水素原子、ハロゲン原子、
    炭素数１〜４のアルキル基、１またはそれ以上
    のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のア
    ルキル基、OH基、炭素数１〜４のアルコキシ
    基、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れた炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、
    シアノ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、
    NR′R″（R′とR″は同一または異なり、それぞれ
    水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
    わす）、NH−CS−Ｏ−CH3基、または−Ｏ−
    Ｃ（CH3）2CO2−Ｒ基（Ｒは炭素数１〜４
    のアルキル基、好ましくはイソプロピル基であ
    る）を表わし、Ｒはβ−Ｄ−グルコシル基、β
    −Ｄ−キシロシル基、β−Ｄ−ガラクトシル
    基、α−Ｌ−ラムノシル基またはβ−Ｄ−グル
    コサミニル基を表わす｝ で示される化合物、および (ii) それらのジアステレオマー（ＺはCHOHで
    ある） から成る群から選択される化合物の薬剤的有
    効量を、生理学的に受容できる賦形剤と組合せ
    て含有することを特徴とする抗トロンピン剤。 １８ (i) 一般式 ｛式中、ＺはCOまたはCHOHを表わ
    し、X2，X3，X4，X5は同一または異なり、そ
    れぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４
    のアルキル基、Ｍまたはそれ以上のハロゲン原
    子で置換された炭素数１〜４のアルキル基、
    OH基、炭素数１〜４のアルコキシ基、１また
    はそれ以上のハロゲン原子で置換された炭素数
    １〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、
    チオシアノ基、イソチオシアノ基、NR′R″基
    （R′とR″は同一または異なり、それぞれハロゲ
    ン原子または炭素数１〜４のアルキル基を表わ
    す）を表わし、X1は水素原子、ハロゲン原子、
    炭素数１〜４のアルキル基、１またはそれ以上
    のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のア
    ルキル基、OH基、炭素数１〜４のアルコキシ
    基、１またはそれ以上のハロゲン原子で置換さ
    れた炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、
    シアノ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、
    NR′R″（R′とR″は同一または異なり、それぞれ
    水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
    わす）、−NH−CS−Ｏ−CH3基、または−Ｏ−
    Ｃ（CH3）2CO2−Ｒ基（Ｒは炭素数１〜４
    のアルキル基、好ましくはイソプロピル基であ
    る）を表わし、Ｒはβ−Ｄ−グルコシル基、β
    −Ｄ−キシロシル基、β−Ｄ−ガラクトシル
    基、α−Ｌ−ラムノシル基またはβ−Ｄ−グル
    コサミニル基を表わす｝ で示される化合物、および (ii) それらのジアステレオマー（ＺはCHOHで
    ある） から成る群から選択される化合物の薬剤的有
    効量を、生理学的に受容できる賦形剤と組合せ
    て含有することを特徴とする脳の酸素付加剤。
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