DD202157A5

DD202157A5 - Verfahren zur herstellung einer neuen verbindung aus der familie der benzoyl- und alpha-hydroxybezyl-phenyl-oside

Info

Publication number: DD202157A5
Application number: DD81234458A
Authority: DD
Inventors: Francois Picart
Original assignee: Sori Soc Rech Ind
Priority date: 1980-10-29
Filing date: 1981-10-29
Publication date: 1983-08-31
Also published as: FR2492830B1; JPH024235B2; KR830007485A; ES506660A0; HU191341B; CS224629B2; EP0051023A1; ES8302019A1; CA1181745A; FR2492830A1; KR870001926B1; US4432973A; DE3163912D1; GR75759B; EP0051023B1; JPS57102899A; ZA817314B; ATE7701T1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzoyl- und alpha-Hydroxybenzyl-phenyl-osid-Derivate der allgem. Formel I, in der Z CO oder CHOH ist, X tief 1, X tief 2, X tief 3, X tief 4 und X tief 5, gleich oder verschied., bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C tief 1-C tief 4-Alkylgrupp., eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C tief1-C tief 4-Alkylgrupp., eine OH-Gruppe, eine C tief 1-C tief 4-Alkoxygruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome subtituierte C tief 1-C tief 4-Alkoxygruppe, eine Nitrogrupp., eine Cyanogrupp., eine Thiocyanogrupp., eine Isothiocyanogrupp. oder eine NR'R"- Gruppe (in der R' und R", gleich oder versch., jeweils ein Wasseratom oder eine C tief 1-C tief 4-Alkylgruppe darstellen), X tief 1, kann ausserdem sein eine -NH-CS-OCH tief 3-Gruppe oder eine -O-C(CH tief 3)tief 2-CO tief 2-R'''-Gruppe (in der R''' eine C tief 1-C tief 4-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Isopropylgruppe darstellt) und R bedeutet einen Osid-Rest (die Hydroxyl- und Amin-Funktionen des Osid-Restes koennen durch Acyl-, Alkyl- oder Sulfat-Gruppen substituiert sein) sowie ihre Diastereoisomeren. Sie betrifft ebenfalls das Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und ihre Anwendung in der Terapeutik.

Description

° °7 ?/ 234 59 993 11

Verfallen zur Herstellung von neuen Benzoyl- und ao-Hydroxybenzyl -phenyl -osiden

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoyl- und <?0~Hydroxybenzylphenyl-osid-Derivaten sowie ihre Anwendung in der Thera«. peutik, insbesondere als Ulkustherapeutika, Mittel gegen die Z us amine nb ellung der Blutplättchen, Antithrombotika und Mittel zur celebralen Säuerstoffanreicherung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Man hat in der Vergangenheit bereits Phenyl-Glykoside als Mittel mit antiviralen Eigenschaften vorgeschlagen (vgl. HITOSHI ASITA, Carbohydrate Research 62, 143 - 154, 1978).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die insbesondere geeignet sind für die Behandlung von Geschwüren und solchen Erankheitszuständen, die mit Zirkulationsstörungen verbunden sind, besonders für die Behandlung von cerebralen Seneszenzer— scheinungen·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen

AP C 07 D/ 234 458/8 59 993 11

mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren au :!brsr Herstellung aufzufinden.

Man hat jetzt überraschenderweise gefunden, das strukturell unterschiedliche Verbindungen, besonders durch die Anwesenheit einer zusätzlichen Benzoyl- oder Hydroxybenzyl» gruppe im Vergleich zu Phenyl-Glykosiden _t für die Behandlung von Geschwüren und solchen Krankheit szustanden interessant sind, die mit Zirkulationsstörungen verbunden sind, insbesondere für die Behandlung von cerebralen Senea&enser scheinung en·

Die erfindun^sgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wurden unter

a) Verbindungen der allgemeinen Formel 1

23 4 45 8 8 59993/11/39

(D 0-R

Z ^CO oder J>DHOH bedeutet;

X-., X_, J._A und Xa, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C _Λ -G^-Alky!gruppe, eine durch,ein oder mehrere Halogenatome substituierte C-C^-Alkylgruppe (insbesondere pine UP~-Giuppe), eine OH-Gruppe, eine C--C,-Alkoxygruppo, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte CL-C.-Alkoxygruppe, eine Mtrogruppe, eine Cyanogruppe, eine !Chiocyanogruppe, eine Isothiocyanogruppe oder eine HR^TR"~Gruppe bedeuten (in der R' oder R", die gleich oder verschieden sind, jeweils ein V/asserstoffatom oder eine Cj-C.-Alkylgruppe darstellen); 7'. bedeutet ein V/asserstoffatom, ein Halogenaton, eine G^-C^-Älkylgruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C.~C»-Alkylgruppe (insbesondere eine CF-,-Gruppe), eine OHGruppe, eine C.-C^- alkoxygruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C.-C.-Alkoxygruppe, eine Hitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Thiοcyanogruppe, eine Isothiocyanogruppe, eine 33R¹R"-Gruppe (in der R^f und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils ein V/asserstoffatom oder eine C^-C^-Alkylgruppe darstellen), eine -Mi-CS-O-CH₃-GrUpPe oder eine -0-C(CH₃)₂-C0₂-R»'-Gruppe (in der R^flf eine C.-C.-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Isopropylgruppe darstellt);

R bedeutet einen gegebenenfalls substituierten Osid-Rest; und

234458 8

59 993/11/39 - 3 -

b) ihren Diastereoisomeren, wenn Z die ^CHOH-Gruppe darstellt.

Die Erfindung umfaßt ebenfalls die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, wenn mindestens eine der Gruppen X-, X₂, X₃> X^, Xc und R eine basische Gruppe enthält.

Die in den Verbindungen der Formel I enthaltene -O-R-Gruppe kann in ortho-, meta- oder para-Stellung zur Z-Gruppe stehen. Der Ausdruck "Osid",der in der Definition des Restes R vorkommt, kennzeichnet hier den gesamten Bereich nichthydrolysierbarer Kohlenwasserstoffe mit der Bruttoformel (CH₂O) . Srfindungsgemäß kann jede Hydroxy!funktion des Osid-Restes acyliert (insbesondere durch COCH.,), alkyliert (insbesondere durch CH₃ oder CH₂CgHe) oder sulfatiert sein (insbesondere durch SO₃EIEL, SOolia oder SOoK) und die Hydroxylfunktion des Kohlenstoffatoms m Stellung zwei kann ersetzt sein durch eine Aminfunktion, die ihrerseits wiederum acyliert (insbesondere durch COCHo)» alkyliert (insbesondere durch CHo oder CHpCgHc) oder sulfatiert sein kann (insbesondere durch SOJNH., SO₃IIa oder SO₃K).

R stellt insbesondere einen Glykosyl-Rest dar, wie ß -D-Glukosyl, ß-D-Xylosyl, ß-D-Galaktosyl, ß-D-Glukosaminyl oder <X-L-Rhamnosyl, die Hydrolyse- und Amin-Funktionen können gegebenenfalls durch Acyl-, Alkyl- oder Sulfatgruppen substituiert sein.

Wenn X₁ eine ~NH--CS-O-CH₃-Gruppe oder eine -0-C(CH₃)₂C0₂-R" '-Gruppe darstellt und sich diese Gruppe in paraStellung zur Z-Gruppe befindet, so bedeuten Zp> ^3» ^-λ

59 993/11/39

234458 8

und X₁- vorzugsweise jeweils ein 'Jas ε erst off atom.

Unter Halogenatom versteht man hier die Atome von Fluor, Chlor, Brom und Jod, bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom, unter denen von therapeutischen Gesichtspunkt her Chlor und Brom die interessantesten sind. Entsprechend der oben gegebenen Definition umfaßt die Erfindung demnach die Carbonylderivato (Z = CO) des Typs Benzoyl-phenyl-oside und die Carbinolüarivate (Z = CHOH) des Typs ^-Hydroxybensyl-phenyl-oside.

Unter den Verbindungen der Formel I, die erfindungsgemäß bevorzugt sind, können insbesondere Osid-Derivate genannt werden, in denen Z CO oder CHOH bedeutet; X., Xp? ²3> ^a und X₅, gleich oder verschieden, sind jeweils H, Cl, Br, CH₃ CF₃, OH, OCH₃, IiO₂, IiH₂, H(CE^)₂ und KCS, X₁ bedeutet ebenfalls, in para-Stellung zur Z-Gruppe, eine -0C(CH₃)₂-C0₂-CH(CH₃)₂-Gruppe oder eine -MH-CS-OCH-j-Gruppe, wenn Xp = X, = X* = Xc = H Is+. und R stellt einen Osid-Rest dar, wie ß-D-Glukosyl, ß-i)~JylosyJ,, ß-D-Galaktosyl, ö4-L-Rhamnosyl und ß-D-Glukosetminyl, wobei das 7/as s erst off atom der OH-Gruppe des Osid-Restes gegebenenfalls durch einen der Reste COCH₃, CH₃, CH₂C₅H₅, SO₃KH₄, SO₃Na und SO₃K ersetzt und die Amin-Funktion der Osid-Gruppe durch eine COCH₃~Gruppe substituiert sein kann.

Die Verbindungen der Formel I können nach einem bekannten Verfahren und klassischen Reaktionsraechanismus hergestellt werden. Man kann auf diese Art und Weise die Osidisierung eines Phenyl-phenols der Formel Ha

59 993/11/39

234458 8

^X1 h

o-H

(in der Z, Σ., Χρ> ^' ^4 "²^ ^Ζ5 ^{wie ot)en} definiert sind) durchführen, und zwar

- nach der Methode von KOEITIG-KHORR (beschrieben in "The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry, 2« Ausg. Academic Press, Hew York/London 1972, Bd. Ia, S. 295-301),

durch Kondensation eines Phenols der Formel Ha mit einer Haloacylose in Anwesenheit eines Katalysators wie Quecksilbercyanid, Ag^O, AgCO-, CdCO₃ oder eines tertiären Amins wie Collidin;

- nach der Methode von HELi¹ERICH (daselbst, S. 292-294) durch Kondensation eines Acylosids mit einem Phenol der Formel Ha in Anwesenheit einer Lewis-Säure, oder

- nach der genannten Methode für den ortho-Sster (daselbst,

s. 300-304).

Das bevorzugte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

A. ein Phenyl-phenol-Derivat der Formel II

(ID

0-A

59 993/11/39

23U58 8

(in der Z, X₁, X₂, X,, X* und Xc wie oben definiert sind lind A Wasserstoff, vorzugsweise Ua oder K bedeutet) mit einem Osid-Derivat, ausgewählt aus der Gruppe der Halogenacylosen und der Acylosen in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, wobei man mit e-j_nem Verhältnis von 1 Hol Verbindung (II) zu 1_}1 bis 1,2 Mol Osid-Derivat arbeitet, und man

B. wenn erforderlich, eine Desacetylierung mittels Erhitzen unter Rückfluß in einem niederen Alkohol (C.-C^, vorzugsweise Methanol) in Anwesenheit eines Metallalkoholates, vorzugsweise der Methylate von Magnesium oder natrium, durchführt.

!lach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens setzt man in Stufe A. 1 Mol des Phenyl-phenol-Derivats der Formel II (in der A Na oder K ist) mit 1,1 bis 1,2 Mol einer Halogenacylose der Formel III

Hal - Ro (III)

um (in der Hai ein Atom der Halogene P, Cl, Br und J, vorzugsweise Cl oder Br bedeutet, um eine optimale Ausbeute zu erhalten und Ro einen Osid-Rest darstellt, in dem die OH- und MIp"^¹¹³^^^-⁰¹¹⁰¹¹ geschützt sind, vorzugsweise durch eine Acyl-Gruppe), wobei man in einem inerten Lösungsmittel arbeitet, ausgewählt unter polaren oder unpolaren Lösungsmitteln (insbesondere Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Acetonitril, Kitromethan, Dimethyl-Sulfoxid sowie ihren Mischungen untereinander oder mit Halogenalkanen, besonders die Mischungen

DMP/CHC1₃ und

59 993/11/39

234458 8

Vorteilhafterweise wird man ein Lösuaagamittel wie Acetonitril verwenden und die Reaktion von (II) mit (III) bei einer Temperatur zwischen 0 ⁰G und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung,(vorteilhafterweise zwischen 0 ⁰C und 25 ⁰C und insbesondere bei Umgebungstemperatur) während 10 bis 40 Minuten (vorteilhafterweise während 10 bis 20 Minuten für die "Carbonyl"-Verbindung Z = CO und 20 bis 30 Minuten für die "Carbinol"-Verbindung Z = CHOH) ausführen.

Das auf diese Weise erhaltene Derivat wird gegebenenfalls einer Desacylierung unterworfen, Y/enn k Mass erst off bedeutet, wird die Verwendung eines wie oben erwähnten Katalysators empfohlen, insbesondere

Außer diesem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (Formel I)des "Carbonyl"-Typs und des "Carbinol"-Typs kann man nach einem anderen Verfahren die "Carbinol"-Verbindungen durch Reduktion der entsprechenden "Carbonyl"-Verbindungen erhalten. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel I in der Z = CO ist,mit einem Reduktionsmittel, ausgewählt unter Metallhydrid-Komplexen wie LiA/H, und KBH, in einem inerten Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran und niederen Alkoholen, insbesondere Methanol und Ethanol reagieren läßt, wobei die Temperatur zwischen 0 ⁰C und 50 ⁰C (vorzugsweise zwischen 0 ⁰C und 25 ⁰C, insbesondere bei Umgebungstemperatur) liegt.

Die Verbindungen der Formel I, in der Z CHOH ist, können nach einer an und für sich bekannten Methode in ihre zwei Diasteroisomeren aufgetrennt werden, insbesondere durch fraktionierte Umkristallisation. Vorteilhafterweise wird die Trennung der Diastereoisomeren-LIischung vorgenommen

AP G 07 S/ 234· 458/8 59 993 11

234458 8

a) durch Auflösung dieser Mischung in CH^OHZH₂O (1:1, v/v) und TJmkristallisation bis zu einem konstanten Drehvermögen in CHoOHZH₂O (1:1, v/v), um das rechtsörehende Isomere zu erhalten, dann

b) durch Wiederaufnahme der Umkristallisationsfiltrate aus a) in CHoOHZH₂O (1:2, v/v) und schrittweise ümkristallisation bis zu einem konstanten Drehvermögen in OHoOHZH₂O (1:2, v/v), um das linksdrehende Isomere zu erhalten.

Erfindungsgemäß wird eine therapeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, die mindestens eine der Verbindungen -der Formel I, deren Diastereoisomere und deren nicht-toxische Salze in Verbindung mit einem physiologisch akzeptablen Grund- oder Trägerstoff enthält.

Die Verbindungen der Formel I werden als TJlkustherapeutika, Mittel gegen die Zusammenballung der Blutplättchen, Antithrombotika oder Mittel zur cerebralen Sauerstoffanreicherung angewendet.

Die therapeutisch am interessantesten Verbindungen sind die Produkte der Beispiele 1 (Oode-Nr. 163), 97 (Code-Fr. 265), 98 (Code-Nr. 390) und 99 (Code-Nr. 391), wobei das Produkt des Beispiels 97 als bevorzugte Verbindung, besonders für die Verwendung als Venen-Antithrombotikum, hervorzuheben ist.

Ausführungsbeispiel

Andere Charakteristika und Vorteile der Erfindung werden zum besseren Verständnis durch die folgenden Herstellungsbeispiele erläutert, die keinesfalls einschränkend sind, jedoch die Erfindung weiter veranschaulichen sollen, *

59 993 /11/39

234458 8 _₉_

Herstellungsbeispiel I

Herstellung von /~4-(4~Hitrobenzoyl)-phenyl7-2,3,4-tri-(O-acetyl)-ß-D-xylopyranosid (Code-Nr. 236, Beispiel 41)

In einem 500 ml-Glaskolben gibt man eine wasserfreie Phenolat-Suspension, erhalten durch Umsetzung von 4,1 g Soda mit 25 g 4-para-iTitro-benzoyl-phenol in einer Mischung von 65 ml DMF und 200 ml 1,2-Dichlorethan. Man bringt die Mischung zum Rückfluß und fugt schnell 45 g 2,3,4~Tri(0-acetyl)-1-brom-c^-D-xylopyrano3e hinzu. Anschließend erhitzt man noch 3 Std. unter Rückfluß. Nach der Hydrolyse extrahiert man mit Ethylacetat und wäscht die organische Phase mit Soda (40 g/l)* Man dampft bis zur Trockne ein und erhält ein gelbes 01, das in wasserfreiem Ether kristallisiert;. Zuletzt kristallisiert man in Methanol um. IJan erhält auf diese V/eise 22 g des erwarteten Produktes.

P = 150 ⁰C ⁰

^₃ „33_{>3 (c = 0>9 g/1}.

Herstellungsbeispiel II

Herstellung von /"4-(4-Mtrobenzoyl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid (Code-Hr. 163, Beispiel 1)

20 g des acetylierten Produktes gemäß Herstellungsbeispiel I werden unter.Erwärmung in 300 ml Methanol und 2 g Mg(OCH-O₂ gelöst. Die ilischung v/ird 2 Std. lang unte_- Rückfluß gehalten. Man fügt dann 1 1 !,'!ethanol hinzu und erhitzt wiederum bis zur vollständigen Auflösung, anschließend filtriert man die erhaltene gelbe Lösung, Nach dem Verdampfen des

- 10 -

59 993/11/39

234458 8 _₁₀_

Lösungsmittels erhält man das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 90 %*

F = 200 ⁰C

Oi ψ ^G = -26,6 ° (c -- 0,6 g/li Methanol)

Herstellungsbeispiel III

Herstellung von /~4-(4-Mtrobenzoyl)-phenyl7-2-(N-acetyl)-ß-D-glulcosaminid (Code-llr. 207, Beispiel 44)

In einen 500 ml-Glaskolben gibt man eine wasserfreie Phenolat-Suspension, erhalten durch Umsetzung von 0,540 g ITaH mit 5 g 4-para-Nitro~benzoylphenol in einer Mischung von 25 ml DIIP und 25 ml Dichlorethan. Man fügt der Reaktionsmischung 8,3 § Acetochlorglukosamin hinzu und beläßt 3 Std. bei 40 ⁰C. Nach der Hydrolyse extrahiert man mit Ethylacetat, wäscht mit Soda (40 g/l) und schließlich mit Wasser.

Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das in Bther ausfällt. Das erhaltene Acetylderivat wird in JSthylacetat umkristallisiert

(Ausbeute = 59 %; F = 238 ⁰C.)

Das Acetylderivat wird dann in Suspensionen mit 150 ml Methanol mit 0,150 g Natrium-Liethylat versetzt und die Reaktionsmischung 2 Std. lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend hydrolysiert man über Eis. !fach der Filtration, dem Waschen mit Wasser und der Umkristaliisation in !!ethanol erhält man 4,4 g des erwarteten Produktes (Ausbeute = 80 %)

= 204 ⁰C

§° ^G= +12,5° (c =0,6 g/l, Methanol)

59 993/11/39

234458 8

- 11 -

Herateliungsbeispiel IV

Herstellung von /~3-(4-Trifluoraeth.ylbenzoyl)-phea.yl7-ß-D-xylopyranosid (Code-Hr. 428, Beispiel 53)

In einen 250 ml-Glaskolben gibt man m folgender Reihenfolge: 9,4 s 3-(p-Trifluormethyllienzoyl)-phenol, 15 g Acetobromxylose, trockenes Silberoxid (frisch. nergestellT durch UQiaeTizuns von Soda, 40 g/l mit 14 g Silbernitrat) und 100 ml Acetonitril, ilan rührt 10 bis 20 üin. unter Stickstoffaraiosphare und Schutz vor Lichtemwirkuns«

liach der filtration hydrolysiert man, extrahiert mit Ethylacetat, wascht mit Soda (40 g/l) und dann mit .<as3er. !lach den Verdampfen des Losungsmttels kristallisiert man um in einer He-hanol/V/asser-Mischung (1:1, v/v).'I,ian erhalt auf diese ./eise 10 g (Ausbeute = 55 -/°) des acetylierten Derivates (P = 90 ⁰C), die wieder in 100 ml iiethanol zusammen mit 0,1 g Natriuiii-Iiethylat aufgenommen .'/erden. lian rührt 1 Std. lang, eluieri; die üischung mit dem Austauscherhars Anberlite IR 120 H, filtriert und verdampft dann das lösungsmittel. !lach der Unücristallisation m !!ethanol erhalt man 5 g (Ausbeute = 65 %) des erwarteten Produktes.

120 ⁰C

₎ i,_fethajaol)

Herstel-ungsbeispiel V

Herstellung von /~4~(4-Chlorbenzoyl)-phenyl7-3,4,6-tri-(amnoniumsulfatyl)-2-If-acetyl-ß-D-glukosamimd (Code-IIro 358, Beispiel 67)

- 12 -

23U58 8

59 993/11/39

Man vermiculit ib g _/"<!-(p-Cnlorbenzoyl)-phenyl7-2-II-aceiyl-3-D-giukosarainid, 29 g/ml Jyridin und 150 ml DI<IP unter Stickstoffatmosphäre bei -10 ⁰C. Dann fügt man tropfenweise 12,3 ml SuIfonyloMond hinzu. Nach, dem Rühren der Reaktionsmischung wahruad 12 3tc" = bii Umgebungs temp eratur (15 "ois 25⁰C) lost man sie dur~I: Zugabe von BatriumbikarbonaT; bi3 zum pH ITach der iSxtrakiion mix Bthylacetct daapfτ man die wäßrige Phase bei maximal 35 ⁰C ein. Ülaa versetzx hierauf mm ^00 ml Viasser und filtnert. Das r-_ltrat >7ird dreimal mn; dem Harz OCIO31 tli-ifert. ί^schi:.eRand dampft man die alkoholischen Phasen ein. Der Ruckstand wird wieder aufgenommen m einer Butanol-EThanol-V/asser-Jmmoniak-üi.schung (40 : 12 . 10 s 1, v/v) und die eihaltene lösung über eine Kolonne mit neutraler Sonorde elusa-c. Jiacn dem Verdampfen des Lösungsmittels erhalt man 16,5 £ des erwarteten Produktes.

200 ⁰G (mit Zersetzung)

2O⁰C

-2,1° (0 = 2,6 g/l; .Tasser)

Herstellungs'oaispiel 71

Herstellung voa /~4-''4-Bitro-OC-nydroxybensyl)-pn.enyl7-i3-3-xylopyranosid (Code-Iir. 265, Beispiel 97)

Zu einer Suspension von 10 g (26,6 mliol) /""4-(4-ITitroben2oyl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid (Code-ITr. 163, Beispiel 1; vgl. Herstellungsbeispiel II) in 200 ml !!ethanol gibt man 1,56 g (26,6 nliol) K3IL·. Hie auf diese ,'/eise erhaltene Reaktionsmischung v/ird 2 Std. lang bei Umgsbungstempera^ur (15 bis 25 ⁰C) gerührt. - Der Ablauf der Heaktionsreaktion \ard durch CCU überwacht /"CCü = Losungsmittelseniscn loluol/Methanol (3:1, v/v)7. - liach dem Verdampfen des Uethanols unter Vakuum nunnrt; man m Ethylacetat auf und wascht anschließend mit .7asser (3 x 50 ml). Llan -crocknet

- 13 -

234458 8

59 993/11/39

- 13 -

über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert in Methanol/Wasser (3:7» v/v) um. Man erhält 6,5 S (Ausbeute = 65 %) des erwarteten Produktes.

I-

142 ⁰C

. _Methaaol)

Herstellungsbeispiel TII

Herstellung von ^"4-(4-1Iitro-cC-nydroxybenayl)-ph.enyl7- -2,3,4-tri-(0~aeetyl)-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 96)

In einen lichtgeschutzten und mit einem CaClg-Rohr versehenen Glaskolben gibt man 2,45 g 4-(4-üitro-Ot*hydro3ybenzyl)-phenol, 3,4 g Acetobromxyloae, 2,4 g frisch hergestelltes Silberoxid und 200 ml Acetonitril. Man rührt 1/2 Std. bei Umgebungstemperatur und filtriert dann über eine Glasfritte. Nach der Hydrolyse des Piltrats extrahiert man mit Ethylacetat und wascht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase, filtriert und verdampft dann<fea Lösungsmittel. Man erhält ein 01, dae über eine Silica-kolonne gereinigt -flird ^Elutionsmittel:Toluol/ Ethylacetat (4:1» v/v)7. Man erhält auf diese Weise 2 g (Ausbeu-ce = 40 %) des erwarteten Produktes.

P = 80 °C <*f°^C = -25°

(c = 0,5 g/l, Methanol)

Heratellungabeispiel VIII

Man desacyliert das gemäß Herstellungsbeispiel YII erhaltene Produkt durch Erhitzen in CH^OH unter Rückfluß in Gegenwart von Magnesium-Metaylat und erhalt

- 14 -

59 923/11/39

234458 8

- 14 -

(das den Gegenstand des o.g. Herstellungsbeispiels TI bildet).

Herstellungsbeispiel IX

trennung der rechtsdrehenden Diau-sereoisomeien (Code-Hr. 3SO, Beispiel 98) und der linksdxeheaden (Code-Nr. 391, Beispiel 99) von /~4-(4-Hitro-«c-hydroxybeazyl)-pheryl7- -ßxD-xylopyranosid.

Man löst 40 g des Produktes von Beispiel 97 (Code-Hr. 265) in 400 ml einer JäethanolA'asser-Mischung (lsi, v/v) und kristallisiert bis zu einem konstanten Brehvermogen. Man erhält 16 g des rechtsdrehenden Diastereoisomeren.

P = 162⁰C ^⁰ ^C s +21° (c= 0,48 g/l j Methanol)

Die Piltrate der vorhergehenden ümkristallisation werden wieder aufgenommen in 300 eü einer Methanol/Wasser-Mischung (1:2, v/v) und man kristallisiert nochmals bis sun konstanten Drehvermögen. Man erhält 15 g des linksdrehenden Diastereoisomeren.

P = 158 ⁰C

2°°^c = -50° (G= 0,48 g/l; Methanol

Herstellungsbeispiel X

Herstellung von /"2-(4-Nitrobenzoyl)-phenyl7-2,3,4-tri-(O-acetyl)-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 141)

59 993/11/39

234458 8

- 11 Herstellungsbeispiel IV

Herstellung von /~3-C4-Trifluonnethylbenzoyl)-phenyl7-ß-D-xylopyranosid (Code-Nr. 428, Beispiel 53)

In einen 250 ml-Glaskolben gibt man in folgender Reihenfolge; 9,4 g 3-(p-Trifluormethylbenzoyl)-phenol, 15 g Acetobromxylose, trockenes Silberoxid (frisch hergestellt durch Umsetzung von Soda, 40 g/l mit 14 g Silbernitrat) und 100 ml Acetonitril. Man rührt 10 bis 20 Min· unter Stickst off atmosphäre und Schutz vor Lichteinwirkungo

Haoh der filtration hydrolysiert man, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Soda (40 g/l) und dann mit V/asser. !lach dem Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man um in einer Methanol/Wasser-Mischung (1:1, v/v).'Alan erhält auf diese 'Jeise 10 g (Ausbeute = 55 Vo) des acetylierten Derivates (P = 90 ⁰C), die wieder in 100 ml Methanol zusammen mit 0,1 g Hatrium-Methylat aufgenommen werden. Man rührt 1 Std. lang, eluiert die Mischung mit dem Austauscherharz Amberlite IR 120 H, filtriert und verdampft dann das Lösungsmittel, Uach der Umkristallisation in Methanol erhält man 5 g (Ausbeute = 65 %) des erwarteten Produktes.

5¹ = 120 ⁰G 20 C _{= -38}o _{(c = Oj5 g/1; tfethanol})

Herstellungsbeispiel V

Herstellung von /~"4-(4-Chlorbenzoyl)-phenyl7-3,4,6-tri-(ammoniumsulfatyl )-2-lT-acetyl-ß-D-glukosaminid (Code-lirο 358, Beispiel 6?)

- 12 -

59 993/11/39

234458 8 _i2

ι«

Man vermischt 15 g /~4-(p-Chlorbenzoyl)-phenyl7-2-li-acetylß_j)~giukosaminid_r 29 g/ml Pyridin und 150 ml DiIP unter Stickstoffatmosphäre bei -10 C. Dann fügt man tropfenweise 12,3 ml Sulfonylchlorid hinzu. Hach dem Rühren der Reaktionsmischung während 12 Std. bei Umgebungstemperatur (15 bis 2S⁰C) löst ma.i sie durch Zugabe von Uatriumbikarbonat bis zum pH Mach der* Extraktion mit Sthylacetat dampft man die wäßrige Phase bsi maximal 35 ⁰G ein. Man versetzt hierauf mit 400 ml Wasser und filtriert. Das Piltrat wird dreima-1 mit dem Harz 001031 eluiert. Anschließend dampft man die alkoholischen Phasen ein. Dor Rückstand wird wieder aufgenommen in einer Butanol-Lthancl-'vYacser-Ammoniak-Mschung (40 : 12 : 10 : 1, v/v) und die erhaltene Lösung über eine Kolonne mit neutraler Tonerde eluiart. Wach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 16,5 g des erwarteten Produktes.

I¹ = 200 ⁰G (mit Zersetzung) <χ ^ = -2,1° (c = 2,6 g/l; 7/asser)

Herat ellungsbeispiel VI

Herstellung von /*"4-(4-Nitro-Oi-hydroxybenzyl)-phenyl7-ß-D-sylopyranosid (Code-lTr. 265, Beispiel 97)

Zu einer Suspension von 10 g (26,6 milol) /~ij.-(4-Hitrobenzoyl)-phenyl7-ß-D-s:ylopyranosid (Code-Hr. 163, Beispiel 1; vgl. Herstellungsbeispiel II) in 200 ml Methanol gibt man 1,56 g (26,6 mMol) KBH*. Die auf diese 7/eise erhaltene Reaktionsmischung wird 2 Std. lang bei Umgebungstemperatur (15 bis 25 "0; gerührt. - Der Ablauf der Reaktionsreaktion wird durch CoLa überwacht /""CCM = Lösungsmittelgemisch Toluol/Methanol (3:1, v/v)7· - Nach dem Verdampfen des Methanols unter Vakuum nimmt man in Bthylacetat auf und wäscht anschließend mit Wasser (3 x 50 nil). Jüan trocknet

- 13 -

59 993/11/39

234458 8 _₁₃_

über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und Jcristallisiert in MethanolA/asser (3:7_} v/v) um. !/fen erhält 6,5 g (Ausbeute « 65 %) des erwarteten Produktes·

P s 142 ⁰C t*|° ^c = -17° (o = 0,5 g/l; Methanol)

Herstellungsbeispiel VII

Herstellung von /"4-(4-Nitro~^hydroxybeii2yl)-pheriyl7~ -2,3_J4-tri-(0-acetyl)-ß-D-sylopyranosid (Beispiel 96)

In einen lichtgeschützten und mit einem CaClp-Rohr versehenen Glaskolben gibt man 2,45 g 4-(4-!Iitro-0C'~hyarosybenzyl)-phenol, 3,4 g Acetobromxylose, 2,4 g frisch hergestelltes Silberoxid und 200 ml Acetonitril. Man rührt ¹/2 Std. bei Umgebungstemperatur und filtriert dann Wa&r eine Glasfritte* 33ach der Hydrolyse des Piltrats extrahiert man mit Ethylacetat und wäscht mit Wasser. Man trocknet die organische Phase, filtriert und verdampft dann das Lösungsmittel· Man erhält ein Öl, das über eine Silica-kolonne gereinigt sard /Slutionsmittel:Toluol/ Ethylacetat (4:1, v/v)7. Man erhält auf diese Weise 2 g (Ausbeute » 40 %) des erwarteten Produktes.

F= 80 ⁰C oCj^{u υ} = -25 (c a 0,5 g/lj Methanol)

Herstellungsbeispiel VIII

Man desacyliert das gemäß Herstellungsbeispiel VII erhaltene Produkt durch Erhitzen in CH₃OH unter Rückfluß in Gegenwart von Magnesium-Methylat und erhält

- 14 -

59 993/11/39

234458 8

_₁₄_

(aas den Gegenstand des o.g. Herstellungsbeispiels YI bildet).

Herstellungsbeispiel IX

Trenn'ing der rechtsdrehenden Diastereoisomeren (Code-Hr. 390, Beispiel 93) und der linksdrehenden (Code-Hr. 391, Beispiel 99) von /"4-(4-Mtro-sO-liydrosyben27l)-phenyl7-

Man löst 40 g des Produktes von Beispiel 97 (Code-Hr. 265) in 400 ml einer MethanolAiasser-Mischung (1:1, v/v) und kristallisiert bis zu einem konstanten Drehvermögen. Man erhält 'i6 g des rechtsdrehenden Diastereoisomeren.

= 162°C

= +21° (c= 0,48 g/1; Methanol)

!•ie Filtrate der vorhergehenden Umkristallisation werden wieder aufgenommen in 300 ml einer Methanol/Wasser-Mischung (1:2, v/v) und man kristallisiert nochmals bis sum konstanten Drehvermögen, lan erhält 15 g des linksdrehenden Diast er eoisomer en.

P = 158 ⁰O

J^u = -50° (0= 0,48 g/l; Methanol

Herstellungsbeispiel X

Herst ellung von /~2- (4-Nitrobenzoy.l)-phenyl7~2,3,4-tri-(O-acetyl)-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 141)

- 15 -

59 993 11/39

234458 8

- 15 -

In einen 100 ml-Glaskolben trägt man 120 mg UaH und 10 cnr DMSO ein. Each 15 Minuten fügt man 2 χ 1(T^ Mol (486 mg) 2' -para-Uitrobenzylphenol und anschließend 4 x 10 Mol (1,3 g) Acetobromxylose sowie 5 ml BIiSO hinzu. Man rührt 1 Std. lang bei Umgebungstemperatur (15 - 20 ⁰C). Man extrahiert mit Ether und wäscht die etherische Phase mit Wasser. Nach dem Verdampfen des Ethers erhält man 1,57 g des erwarteten rohren Produktes, das man über eine Silica-Kolonne chromatographiert /""Elutionsmittel ±» Toluol/Ethylacetat (4:1, v/v)7j wonach man 400 mg (Ausbeute = 40 %) des reinen Produktes erhält.

P = 142 ⁰G Herstellungsbeispiel XI

Herstellung von /""2-(4-Hitrobenzoyl)-phenyl7~ß-D~xyIopyranosld (Beispiel 57)

Wach der oben beschriebenen Verfahrensweise des Herstellungsbeispiels II erhält man, ausgehend von 50 mg /"2-(4-Hitrobenzoyl)-phenyl7-2,3,4-tri-(0-acetyl)-ß-D-sylopyranosid (erhalten gemäß Herstellungsbeispiel X) das erwartete Produkt in einer Ausbeute von 90 %.

F « 164 ⁰C

Man hat, in nicht beschränkender Weise, in der nachfolgenden Tabelle I (in der die Stellung der Substituenten willkürlich aufgeführt und die Numerierung der 3cken der Phenylkeme

eine beträchtliche Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I angeführt. In der nachfolgenden Tabelle II wurden ebenfalls die physikalischen Eigenschaften eines

Teiles dieser Verbindungen verzeichnet, nämlich der

- 16 -

59 993/11/39

234458 8 -

16 -

Schmelzpunkt (F) und das Drehvermögen, von letzterem zusätzlich die Art des ^Lösungsmittels und die Konzentration (in g/l).

In den nachfolgenden Tabellen III bis YII wurden die Ergebnisse von Versuchen zusammengefaßt (ToxLzität, Anti-TJlkus-Aktivitälj, Aktivität gegen die Zusammenballung der Blutplättchen, Venen-Antithrombose-Aktivität und Aktivität gegen Sauerstoffmarigel), vorgenommen an einer beträchtlichen Anzahl von erfindi*^s^sS^em^^en Produkten.

Die Protokolle der angewandten Untersuchungen sind im folgenden wiedergegeben.

Akute Toxizität

Die akute Tosizität wurde an Mäusen auf dem I.P.-Weg untersucht. Sie ist in JOrrn der BJj₁-Q (letale Dosis, die bei der Hälfte der Versuchstiere zum Tode führt) oder der Dl₀ (maximale, nicht letale Dosis) ausgedrückt.

Spontane Zuaammenballung

Die angewandte Technik ist diejenige von SAHDERS, beschrieben in Laboratory Animal Science 27, Ή?, 5, Seiten 757-761 (1977).

Hach der Verabreichung von 100 mg/kg I.P· (außer den in der nachfolgenden Tabelle V gegebenen gegenteiligen V/erten) der Testverbindung an ältere männliche Zuchtratten erfolgen zwei Blutentnahmen, die eine über Natriumzitrat und die andere über Pormal&ehyd enthaltendem Hatriumzitrat im Augenblick t = 5 Std·

Hach der Zentrifugeerung der Proben wird eine Blutplättchen-Auszählung im oben schwimmenden Anteil vorgenommen. Der

- 17 -

59 993/1/39

234458 8

- 17 -

Index der spontanen Zusammenballung gemäß V/ü und HOOK Stroke j5, 521-524 (1975) wird ausgedrückt durch die Beziehung

j _ Anzahl der Plättchen nach der Fixierung mit Formalin Anzahl der zirkulierenden Plättchen

Die relativen Ergebnisse der Hemmung der Blutplättchenzusammenballung in Prozentsind in Tabelle V aufgeführt·

y enen-Thrombos e

Die angewandte Technik ist unter der Literaturstelle von PETERSOW-ZUCKER in Thrombo-Diath. Haemorh. 2£, 1, (1970) beschrieben»

Man schafft einen abschließenden Thrombus in Höhe der unteren Herzblutader von Ratten durch gleichzeitige Heibeiführung einer endothelialen Verschlechterung und einer Venen-Stokkung während 15 Minuten und 4 bis 5 Stde nach Verabreichung der Testverbindung (100 mg/kg I.P.). Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle VI aufgeführt.

Aapirin-Ülkus

Die Untersuchung wird an männlichen WISTAHRatten von 180 bis 200 g vorgenommen» Die Test verbindung en werden in einer Menge von 100 mgfe Ι·Ρ« verabreicht (außer den in der Tabelle IV gegebenen gegenteiligen Werten).

A t=0, die Ratten wurden nüchtern gehalten und man nimmt eine ersta Verabreichung der Testbindung vor.

A ts 18 3τ&·, man verabreicht, per os 2 au eine-." ulcarogenen Suspension von 192 mg Aspirin/kg, anschließend erfolgt eine zweite Verabreichung der Testverbindung.

A t = 22 Std·, die Tiere werden getötet und man bewertet

die Ulcera: - 18 -

59 993/11/39

234458 8 _₁₈_

• kleine punktförmige ülcera = Hote 1

ν etwas mehr ausgedehnte ülcera = 3STote 3 - sehr ausgedehnte oder sehr

tiefe Ulcera = Note 9

Diese Bewertung wird normalisiert durch das Verhältnis zu einem Anteil der Versuchstiere und zu Cemetidin (eine Referenzverbindung), der der Index 1 zugeschrieben wurde.

Hypoxie

Die Untersuchung wird an 20 männlichen SWISS-Mäusen von 20-3Og vorgenommen. Man verabreicht oeder dieser Muse die lestverbindung auf intraperitonealem Weg in einer Dosierung, die 1/10 der DIi^q entspricht oder in einer Dosierung von 100 mg/kg, wenn die DL_Q größer oder gleich 800 mg/kg ist. Die Muse werden dann in eine Stickstoff/ Sauerstoff-Atmosphäre (95:5, v/v) gebracht. Man mißt dann die Zeitdauer des Überlebens der Muse bis zu einem Maximum von 15 Bünuten. Die in tabelle YII aufgeführten Ergebnisse sind ausgedrückt im prozentualen Verhältnis des Überlebens zu einem Anteil nicht behandelter und mit einem Anti-H_poxie-Ref erenzpräparat behandelter Versuchstiere (bekannt unter dem larkennamen ¹¹DIJXIL" und bestehend aus einer Mischung von Almitrin-bis-Hethansulfonat und Rambasin im Gewichtsverhältnis von 3:1). Das Anti-Hypoxie-Referenzpräparat wurde in einer Dosierung von 18 mg/kg I.P. verabreicht.

Die Versuchsergebnisse, die die Anti-Ulkus-Wirkung der Verbindungen der Formel I betreffen, sind in der nachfolgenden Tabelle IV aufgeführt.

Die Produkte der formel I können insbesondere auf oralem Wege verabreicht werden, in 3?orm von Gelen oder gegebenen-

- 19 -

234458 8

- 19 -

59 993/11/39

falls dragierten Tabletten, wobei jede Einheit mindestens 0,05 bis 1 g einer Verbindung der Formel 1 als Wirtetoff enthält (vorzugsweise 0,1 bis 0,5 g). Für die Applikation auf dem Wege der Injektion in Form von Lösungen enthalten diese 0,05 bis 0,3 g Wirkstoff in 2 bis 10 ob/ destilliertem Wasser. Die galenischen Formen können im Verhältnis von 1 bis 3 Gaben pro Tag verabreicht werden.

- 20 -

label

O-R

Beispiel	(jOde-Nr.	Z	^X1	²2	X₃	^Σ4	i ^X5	Stellung -O-R	R
1	163	CO	4-NO₂	H	H	H	H	para	ß-D-XyI
2	459	CO	3-NO₂	H	H	H	H	para	ß-B-XyI
3	171	CO	4-Cl	H	H	H	H	para	ß-D«Xyl
4	433	CO	4-Br	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
5	456	CO	2-Cl	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
6	511	CO	2-NO₂	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
7	554	CO	2-NH^	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
8	193	CO	4-NH₂	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
9	466	CO	3-NH₂	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
10	676	CO	4-N(CH-	j)₂ H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
11	22/	co	4-Cl?₃ '	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
12	229	co	4-CH₃	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
13	465	co	3-CF₃	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
14	435	co	2-CH₃	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl

VjJ VD

Tabe lie I (ffortst. 1)

*" "— "" " Beispiel	Code-Nr.	Z	X₂	^X2	^X3	^X4	^X5	Stellung -0-ß	R
15	—	CO	2-OGH₃	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
16	476	GO	3-OCH₃	II	H	H	H	jam	ß-D-Xyl
17	486	GO	4-OCH₃	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
18	262	CO	H	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
19	228	CO	4-NO₂	H	H	H	H	para	ß-D-Glu
20	264	GO	4-NO₂	H	H	H	H	para	ß-D-Gal
21	243	CO	2-CH₃	H	H	3-GH₃	5-CH₃	para	ß-D-Xyl
'22	560	CO	4-01	H	H	3-CH₃C	5-CH₃	para	ß-D-Xyl
23	487	CO	4-NO₂	H	H	3-CH₃	5-GH₃	para	ß-D-Xyl
24	-	GO	4-NH₂	H	H	3-CH₃	5-CH₃	para	ß-DrXyl
25	241	CO	H	H	H '	3-NO₂	5-CH₃	para	ß-IKSyl
26	2'i 2	GO	2-CH₃	H	H	3-CH₃	5-GH₃	para	ß-D-Glu-NHAe
27	357	GO	4-OH	2CH₃	H	3-CH₃	5-CH₃	para	ß-D-Glu
28	572	CO	4-Cl	H	H	3-GH₃	H	para	ß-D-Xyl
29	457	GO	4-NO₂	H	H	3-CH₃	H	para	ß-D-Xyl
30	-	GO	4-NH₂	H	H	3-GH₃	H	para	ß-D-Xyl
31	431	CO	2-Cl	4-Cl	H	H	H	para	ß-D-Xyl
32	462	GO	2-CH₃	A -CH-	j 6-CH₃	H	H	para	ß-D-Xyl

VJI VD

VO VD U)

Tabelle

Code-Hr.

*

-

Z

^X1

X₂

X₃

^X4

^X5 -

Stellung -0-R

I

R

8

Beispiel

510

434

CO

3-OCH₃

4-OCH₃

5-OCH₃

H

para

ß-D-Xyl

1\J ro

33

65:!

CO

2-CH₃

4-CH₃

6-CH₃

3-CH₃

5-CH₃

para

ß~D~Xyl

!

34

-

CO

4—HO λ

2-CH₃

H

3-CH₃

5"CH₃

para

ß-D-Xyl

35

-

CO

4—ΗΗλ

2-CH₃

H

3-CH₃

5-CF₃

para

ß-D-Xyl

36

397

CO

2-CH₃

6-CH₃

H

3-CH₃

5-CH₃

para

37

-

CO

4-HH₂

H

para

38

-

CO

4-HH₂

H

para

39

CO

4-HH₂

H

para

VJl

40

23ό

CO

4-HO₂

H

para

VU

41

26)

CO

4-HCS

H

para

42

17 ί

CO

4-01

H

para

ß-D-Glu-ΗΕίΙο

-Λ

43

20/

CO

4-HO₂

H

para

ß~D-Glu~HHAc

VjJ νχ)

44

43·)

CO

H

meta

.3-D-GIu

45

6t)<)

CO

4-HO₂

H

meta

ß-D-GaI

46

-

CO

4-HH₂

H

meta

(QAc) ₃-ß-D-Xyl

47

4: /

CO

4-01

H

meta

(Oib)₃-ß-D-.Iyl

48

4J2

CO

4-CH₃

H

meta

ß~D~Glu-HHAc

49

CO

4-0H₃

H

4-CH₃

H

meta

ß-D-Glu-HHAc

50 .

CO

3-CF₃

H

meta

ß-D-Xyl

51

CO

2-CH₃

H

meta

ß-D-Xyl

52

ß-D-Xyl

\

T a b e lie I 6?orta»3)

Beispiel	Code-Nr·	Z	^X1	H	H	X₃	^X4	1	H	Stellung -P-R	R
53	428	CO		H		H	H .	Ϊ	H	meta	ß-D-Xyl
54	429	CO	4-OCH₃	H	H	H	H	H	H	meta	ß-D-Xyl
55	-	CO	H	H		H	H	H	H	ortho	ß-D-Xyl
56		CO	4-01	H	H	H	I	H	ortho	ß-D-Xyl
57		CO	4-HO₂	H	H	H	H	H	ortho	ß-D-Xyl
58	-	CO	4-M₂	H	H	H	H	H	ortho	ß-D-Xyl
59		CO	2-CH₃	H	H	5-Cl	H		ortho	ß-D-Xyl
60	<)77	CO	2-CH^	H	H	5-CEU	H	ortho	ß-D-Xyl
61		CO		H	H	5-CH₃		ortho	ß-ßJCyl
62		CO	4-M₂	H	H	5-CH₃	5-CH₃	ortho	ß-D-Xyl
63		CO		H	H	5-Cl		ortho	ß-D-Xyl
64	-	CO	4-M₂	H	H	5-Cl	ortho	ß-D-Xyl
65	222	CO	n" 3	4-OC-CO₂-CH(CH₃J₂ H	H	H	para	ß-D-Xyl
66	289	CO		CH₃	H	H	para	ß-D-Xyl
			4-Cl
67	358	CO		H	H	para	(SO₃KH₄)₃-ß-D-
			2-CH₃				GIu-HHAc
68	416	CO		H	3-CH₃	para	(SO₃M₄) ₃-ß-D-
						GIu-WHAc

VD VD U)

Tabelle I f !Forte»

Beispiel

Code-Nr.

Z

(V

A

H

4-Cl

H

X₃

h

*₅

Stellung -0-R

R

69

488

CO

2-GH,

2-Cl . H 2-ChJ 4-CH₃

H

3-OCH₃ 4-OH

H

para

(OAc)₃-B-D-XyI

70

490

CO

3-HO₂ H

4-CH₃ H

2-CH₃

H

para

(OAc)₃-B-D-XyI

71

497

CO

2-CH₃ 4-CH₃

4-HH₂ H

6-CH₃

H

meta

ß-D-Xyl

72

498

CO

2-Cl

2-HO₂ H

H

para

(OSO₃Ho)₅-B-D-X^l, 3H₂O

73

499

CO

4-Br

3-OCH₃ Φ-OCB

6-CH₃

H

para

(OAc)₃-ß-D-XyI

74

')00

CO

3-HOp H

H

para

(OAc)₃-B-D-XyI

75

501

CO

4-OCH₃ H

H

para

(OAc)₃-B-D-XyI

76

502

CO

4-Cl H

H

para

(0Ac)₃-ß-D~Xyl

77

503

CO

H

para

(OAc)₃-B-D-XyI

78

518

CO

H

para

(OAc)₃-B-D-XyI

79

519

CO

^5-OCH₃

B

H

para

(OAc)₃-B-D-XyI

80

'520

CO

H

para

(OAc)₃-B-D-XyI

81

521

CO

H

para

(OAc)₃-B-D-XyI

82

522

CO

H

meta

(OAc)₃-B-D-XyI

83

523

CO

H

meta

(OAc)₃-O-D-XyI

84

525

CO

5-OCH₃

H

para

(OAc)₃-B-D-XyI

85

477

CO

H

3-OH₃

H

para

ß-D-Xyl

VD VD UJ

Tab eile I (Eorta.5)

Beispiel	Code-Hr,	Z	^X1	X₂	X₃	Ή	H	Stellung -0-R	E
86	512	CHOH*	2-Cl	4-C1	H	H	H	para	ß-D-Xyl
87	513	CHOH	3-HO₂	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
88	514	CHOH	2-Cl	H	H	H	H	para	β-ΰ-Xyl
89	515	CHOH	2-,CH₃	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
90	516	CHOH	4-CH₃	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
91	517	CHOH	4-01	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
92	526	CHOH	H	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
93	527	CHOH	3-01·	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
94	528	CHOH	4-01	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
95	529	CHOH	4-Br	H	H	H	H II	para	ß-D-Xyl
96 97 (a)	559 265	CHOH CHOH	4-MO₂	H H	H H	H H	H	para para	(0Ac)₃-ß-D-Xyl ß-D-Xyl
98 (b)	390	CHOH	4—UO	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
99Xc)	391	CHOH	4""WOn	H	H	H	H	para	ß-D-Xyl
100	411	CHOH	4-01	H	H	H		para	ß-D-Glu-EHAc
'Anmerkungen:
(a): Misch^ung der zwei Diaatereoisoraeren (b): rechtsdrehendes Diastereoisomer (c): linksdrehendes Diastereoisomer

VJJ U)

vr> vr>

Τ* a belle I (florts.fe).

Beispiel	Code-Hr.	Z	^X1	^X2	H	h	P	H	Stellung -0-R	i
101	555	CHOH	2-HO₂	H	H	H	5-CH₃	para	ß-D-Xyl
102	551	GO	2-Cl	H	H	3-CH₃	H	para	ß-D-Xyl
103	550	CO	2-CH₃	H	H	3-CH₃	H	para	(OAc)₃-B-D-XyI
104	549	CO	4-NO₂	H	H	3-CH₃	H	para	(OAc)₃-B-D-XyI
105	558	CHOH	2-CH₃	H	II	3-CH₃	H	para	ß-D-Xyl
106 (d)	557	CHOH	4-CH₃	II	H	H	H	meta	ß-D-Xyl
107 (d)	556	CHOH	4-CH₃	H	H	H	H	meta	ß-D-Xyl
108	541	CO	3-CF₃	H	H	H	H	para	(OAc)₃-B-D-XyI
109	561	CO	4-UTO₂	H	H	H	H	para	( OAc) ₃-ß-DGluMac
110	562	CO	4-HO₂	H	H	H	H	para	(OAc)₄-B-DGIu
111	563	CO	4-CH₃	H		H		para	ßDGlu HHAc I
Anmerkung:					(d) Beispiele 106 und 107 betreffen die Diaatereoisomören		\
(siehe DrehvermögeK
ι in Tabelle II)

VD VjJ

O? ab e lie I CPorbs.7)

Beispiel	Oode-Nr	Z	^X1	X₂	^X3	^X4	H	Stellung -0-B	R
112	564	CO	4-CH₃	H	H	H	5-CH₃	para	(OAc)₃ODGIu MAc
113	565	CO	2-Cl	H	H	3-CH₃	5-CH₃	Para	(OAc)₃BD XyI
114	566	CO	4-Cl	H	H	3-CH₃	H	para	(OAc)₃BD XyI
115	662	CHOH	4-NO₂	H	H	H	H	para	B-D-GaI
116	568	CO	4-1(CH	₃)₂H	H	H	H	para	(OAc)₃BD XyI
117	570	CHOH	H	H	H	H	H	meta	B-D-XyI
118	573	CO	4-CP₃	H	H	H	5-CH₃	para	B-D-Glu-MAc
119	574	CO	4-IiO₂	H	H	3-CH₃	II	para	B-D-GIu-MHAc
120	575	CO	2-Cl	H	H	H	H	para	B-D-GIu-NHAc
121	576	CO	2-CH₃	H	H	H	H	para	B-D-GIu-MAc
122	583	CO	2-CH₃	H	H	3-CH₃	H	para	B-D-GIu-MAc
123	589	CHOH	4-UO₂	H	H	H	H	para	B-D-GIu-MAc
124	590	CO	4-01	H	H	H	H	para	B^D^Glu
125	591	CO	2-OH	H	H	H	H	para	B-D-XyI
126	602	GO	H	H	H	H	para	B-D-GIu

VJl VD

a belle I fPorts

Beispiel	Code-Nr.	Z	CO	X₁	-2	Z₃	H	X₅	H	Stellung -0-ß	R
127	605	CHOH	4-CH₃	H'	H	H	H	para	ß-D-Glu
128	618	CHOH	4-0H₃	H	H	H	H	para	ß-D-Glu MAc
129	619	CO	4-NO₂	H	H	H	H	para	ß-D-Glu
130	620	CHOH	N	H	H	H	H	para	ß-D-Glu NHAc
131	621	CO	4Gl	H	H	H	K	para	ß-D«Glu
132	680	CHOH	3-0F₃	H	H	H	H	laeta	ß-ü-Xyl
133	651	CHOH	4CHo	H	H	H	H	para	ß-D-Glu
134	653	CO	H	H	H	H	H	para	ß-D-Glu
135	679	CHOH	4-CH₃	H	H	4-0	I₃ H	meta	ß-D-Xyl
136	678	CO	4-NO₂	H	H	H	H	ortho	ß-D-Xyl
137	-	CHOH	4-Cl	H	H	H	H	para	ß-D-Gal
138	-	CO	4-NH₂	H	H	H	H	para	ß-D-Gal
139		CO	4-NO₂	H	H	H	H	para	^-L-Rham
140	-	CO	H	H	H	2-CH₃ H	para	ß-D-Xyl
141	***	4-NO₂	H	H	H	ortho	(OAc)₃-ß-D-XyI

Tabelle II physikalische Eigenschaften

Beispiel	Code-Nr.	S chmelzpunkt	2O^UG	Drehvermögen	I	Lö sungsmi11 el
1	163	(⁰O	- 26,6	Konzentration	MeOH
2	459	200	- 30	0,6	MeOH
3	171	135	- 27,04	0,15	MeOH
4	433	174	- 23,8	1,054	MeOH
5	456	182	- 21	0,84	MeOH
6	511	90	- 23	0,7	MeOH
8	193	130	- 26,5	0,5	MeOH
9	466	200	- 26	0.49	MeOH
10	676	150	- 47	0,3	MeOH
11	227	205	- 25,4	0,5	MeOH
12	229	160	- 26,7	0,61	MeOII
13	465	162	- 26	0,6	MeOH
14	435	100	- 21	0,35	MeOH
15	-	125	- 6,8	0,5	MeOH
16	476	126	- 30	0,5	MeOH
17	486	154	- 26	0,5	MeOH
18	262	180	- 20	0,5	AcOEt
19	228	140	- 54,2	0,7	MeOH
20	264	196	- 39,34	0,6	Pyxidin
220	0,61

Ul VJD

VO VO UJ

a "b el 1 e II (Ports« 1)

Beispiel	Code-Nr.	Schmelzpunkt	>20^υ0	Drehvermögen	Lösungsmittel
21	243	(⁰O)	+ 17,25	Konz enhration	MeOH
22	560	132	+ 32	0,58	HeOH
23	487	188	+ 13	0,5	MeOH
25	241	185	- 83,3	0,25	MeOH
26	242	100	- 9,4	0,63	Pyridin
27	357	>265	- 12·8	0,6	Pyridin
29	457	222	- 27	0,7	MeOH
31	431	200	- 21,5	0,2	MeOH
32	462	172	- 24	0,72	MeOh
33	510	130	- 22	0,5	MeOH
37	397	170	+ 17	0,5	MeOH
41	236	220	~ 33,3	0,2	GlOH₀OH₀Cl
42	260	150	-	0,9	C. C.
43	172	143	- 8,8		Pyridin
44	207	240	+ 12,5	0,91	MeOH
45	430	206	- 30	0,6	MeOH
46	650	140	- 29,6	0,5	MeOH
48	427	108	- 25,5	0,5	MeOH
	80	0,7

VJTl U?

VD VD VjJ

V>J VD

Tabelle II (Ports« 2)

Beispiel	Code-Nr.	Schmelzpunkt	D	- 28,6	+ 11	Drehvermögen	lösungsmittel
49	432	154	- 32,5	- 22	Konzentration	MeOH
52	434	168	- 38	- 24	0.77	MeOH
53	428	120	- 27	- 33	0,8	MeOII
54	429	140	«.	- 40	0,5	MeOH
56	-	129,5	htm	- 45	0,7	-
57	-	164	- 68	~ 20		mm
60	677	187	- 22,13	- 12	-	Aceton
66	289	144	200 mit Zersetzung - 2,1	- 22	0,6	MeOH
67	358		>265	- 17	0,61	H₂O
68	416	115	- 25	2,6	H₂O
69	488	165	1	MBOH
70	490	220	0,52	'MeOH
71	497	-	0,5	MeOH
72'	498	153	0,5	IeOH
73	499	140	0,2	MeOH
74	500	150	0,5	MeOH
75	501	138	0,5	MeOH
76	502	170	0,5	MeOH
7?	503	145	0,5	MeOH
78	518	0,5	MeOH
0,5

VJl VD

VO KO U)

Tabelle II (Forts. 3)

Beispiel

Drehvermögen Konz entrat ion

Lösungsmittel

79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98

519 520 521 522 523 525 477 512 513 514 515 516

517

526

527 528

529 559 265 390

391 411

114 145 144 126 148 162 135 152 125 210 210 206 185 190 168

84 190

80 142 162

158 218

-16

-

- 16,7 -15

-

~

-

+

+ 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0_t'54 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,48 0·,-48 0,5

MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH IeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH

Tabelle II (Ports. 4)

Beispiel	"Code-Nr.	Schmelzpunkt	-20°C	Drehvermögen	Lö sungsmi11 el	EtOH	IeOH
		(⁰C)		Konzentration	MeOH	CHCl₃	MeOH
101	555	198	- 45	0,5	MeOH	CHCIo
102	551	190	+ 13	0,5	MeOH	3
103	550	102	- 33	0,5	/"tiTT/ΊΤ	3
104	549	164	- 46	0,5	3 MeOH
105	558	110	- 9,5	0,42	MeOH
106	557	50	- 24	0,41	MeOH
107	556	50	- 11	0,45	' MeOH
108	541	140	- 27	0,5 '	CHCIo
109	561	240	- 64	0,50	3
110	562	218
111	563	212	+ 25	0,20
112	564	220	- 12,7	0,55
113	565	130	- 8	0,50
114	506	150 ,	+ 40	0,50
115	662	172	mm,
116	568	152	M	-
117	570	180	- 2,3	0,44
118	573	238	+ 20	0,40
119	574	268

VD VD VaJ

	Code-Er.	T £	Schmelzpunkt	ibelle II (Forts. 5)	+ 20	Konzentration	-	Lösungsmittel	g«
Beispiel	575	(⁰C)		+ 22	0,40	MeOH	JS>
	576	226	Brehvermögen	+ 4	0,50	MeOH	$>
120	583	230		+ 20	0,50	MeOH	U
121	589	238	-	0.50	MeOH	α
122	590	215	- 60	-	-
123	591	152	~ 54	0,40	MeOfJ	a
124	602	180	- 55	0,5	MeOH
125	605	163	+ 72	0,48	MeOh
126	618	110	- 66	0,2	BtOH- H₂O(4:1)v/v
127	619	210	+ 20	0,5	MeOH	I
128	620	140	- 64	0,5	MeOH	I U)
129	621	250	- 66	0,5	MeOl-I	Φ
130		130	- 26,4	0,5	MeOH	Ι
131	651	135	- 43,8	0,72	MeOH
132	653	84	- 66	0,48	MeOH
.133	679	90	_	0,6	MeOH
134	678	125	-			» r
135	-	207		-.	-
136	—	202				KO \ f\
137	-	Zersetzung "bei	- 61			* 1· U)
138	-		0,3	MeOH
139	-	110	-	V,
140	142		V£
141

23 4 Ä 5

- 35 -

59 993,/H/39

Tabelle III Akute ioxizität bei der Maus (Verabreichung I.P.)

Beispiel	Code-Nr,	DL-O ; DL-50 mg/kg I?
1	163	DL-O >8Q0
2	459	DL-O >800
3	171	DL-O >800
4	433	DL-O >800
5	456	DL-O >800
6	511	DL-50 = 600
7	554	DL-O >800
8	193	DL-O > 800
11	227	DL-O >800
12	229	DL-O >800
13	465	DL-50 = 170
14	435	DL-50 = 740
16	476	DL-O ^800
17	486	DL-50 = 1600
18	262	DL-50 1000
19	228	DL-O > 800
20	264	DL-O >800
21	243	DL-50 = 600
22	560	DL-50 = 500
23	487	DL-50 = 750
25	241	DL-50 m 330
26	242	DL-50 = 700
27	357	DL-O >800
28	572	DL-O >800
29	457	DL-O >800
31	431	DL-O >800
32	462	DL-O >800
33	510	DL-O ->800
37	397	DL-50 = 600

234458 8 .

59 993/11/39

Ta, b e 1 1 e III (ϊΌΐ-fes.i)

Beispiel	Code-Hr.	DL-O ; DL-50 mg Ag IP
41	236	DL-O >800
42	260	DL-O >800
43	172	DL-O >800
44	207	DL-O >800
45	430	DL-O >800
48	4*7	DL-50 = 220
49	432	DL-O >800
52	-i-.it	DL-O >800
53	428	DL-50 =550
54	429	DL-O >800
65	2?2	DL-O ν, 800
67	358	DL-O ^800
68	416	DL-O λ 800
69	488	DL-50 = 900
70	490	DL-O >800
71	497	DL-O >800
72	498	DL-50 =650
73	499	DL-O >800
74	500	DL-O >800
75	501	DL-O > 800
76	5P2	DL-O > 800
77	503	DL-O > 800
78	518	DL-Ö >800
79	519	DL-O >800
80	520	DL-O > 800
81	521	DL-O > 800
82	522	DL-O > 800
83	523	DL-O > 800
84	525	DL-O λ 800
85	477	DL-50 = 550
86	512	DL-50 = 350
87	513	DL-50 = 600

234458

- 37 -

59 993/11/39

Tabelle III (Porta. 2)

Beispiel	Code-Br·	DL-O ; DIr-50
		mg/kg IP
88	514	DL-O >800
89	515	DL-O >800
90	516	DL-O /800
91	517	DL-O >800
92	526	DIr-50 = 1400
93	527	DL-O > 800
SA	528	DIr-50 = 330
95	529	DL-O >800
97	265	DL~50 > 1000
100	411	DL-O >800
101	555	DL-O > 800
102	551	DL-O > 800
103	550	DL-O >800
104	549	DL-O >800
105	558	DL-50 = 450
106	557	DL-50 = 500
107 . -f	556	DE-50 = 550
108	541	DL-O * 800
109	561	DL-O >800
110	562	DL-O >800
111	563	DL-50 = 750
112	564	DL-O > 800
113	565	DL-50 = 630
114	566	DL-O >800
116	568	BL-O >800
117	570	DL-50 = 1000
118	573	DL-O J^ 800
119	574	DL-O > 800
120	575	DL-O >800
121	57o	DL-O >800
122	583	DL-O >800

- 38 -

59 993/11/39

Tabelle III .(Ports. 3)

Beispiel	Code-Nr.	DL-O ; DL-50
		mg/kg IP
123	589	DIi-O > 800
124	590	DL-O > 800
125	591	DL-50 = 1700
126	602	DL-O > 800
127	605	DL-50 = 700
128	618	DL-O >800
129	619	DI-O > 800
130	620	DL-O >800
131	621	DL-50 = 730

23445

8 8 ~ ^3S ~

Tabelle IV Anti-Ülkus-Aktivität

59 993/11/39

Beispiel	Code-Hr.	UUtus-Index
1	163	0,56
2	459	0ß4
4	433	1,04
6	511	0,45
8	193	0,25
11	227	0 (200 mg/kg P.O.)
12	229	0,26
13	465	0,46
16	476	0,73
17	486	0,69
19	228	0,74
20	264	0,62
21	243	0,16
22	560	1,46
23	487	0,52
25	241	0,54
26	242	0,60
27	357	0,42
31	431	1,04
32	462	0,54
33	510	0,46
37	397	1,02
41	236	0,40
43	172	0,52
44	207	0,385
45	430	1,11
48	427	0,75
49	432	1,21
53	428	0,64
54	423	0,57
67	358	0,81

234458

59 993/11/39

eile IY (Ports. 1)

Beispiel	Code-jJr.	Ullcus-Index
69	488	0,78
70	490	0,56
71	497	0,98
72	498	0,47
73	499	0,52
74	500	0,91
75	501	0,32
76	502	0,38
80	520	1,00
81	521	0,64
86	512	0,50
87	513	0,35
88	514	0,39
89	515	0,88
90	516	0,57
91	517	0,72
95	529	0,52
97	265	0,52
100	411	0,35

23445

	• 41	59 993/11/39	IY (Ports. 2)
	Tabelle	Ulkus-Index
Beispiel	Gode-ITr.	0,56
101	555	0,49
102	551	0,65
103	550	0,84
104	549	0,30
108	541	0,65
109	561	0,71
110	562	0,42
111	563	0,68
112	564	0,44
116	568	0,59
117	570	0,53
118	573	0,47
119	574	0,39
121	576	0,91
122	583

23445

- 42 -

59 993/11/39

lab ell e V Aktivität gegen die Zusammenballung der Blutplätteilen

Beispiel	1 Code~Nr.	-	Hemmung der Blutplätt- \ chenzusamnienballung (a)	von 25 bis 39 %	40 %	en
1	163	(a) Der Prozentsatz der Hemmung	++	höher oder gleich
8	193	++
12	229	+
14	435	++ (75 mg/lcg ΙΈ)
21	243	+-f
54	429	++
67	358	+
79	519	++
94	529	+ (33 mg/kg IP)
97	265
102	551	++
104	549
105	558	+ (45 mg/Kg IP)
113	565	++ (63 mg/kg IP)
114	566	+
118	573	+

		der Bluttplättchenzusamm
		ballung entspricht der folgenden Notation:
		+ Hemmung
		++ Hemmung












> Anmerkung:

234458

- 43 -

59 993/11/39

,Tabelle VI Venen» Ant ithrombo s e-Alrfcivi tat

Beispiel	Code-Kr.	Verringerung des venösen Thrombus	+
		(a)	+
2	459	+
3	171	H-
4	433
5	456
6	511	++
7	554
8	193	+
14	435	+
17	486
18	262	4·
23	487	+
29	457	+
45	430	+
54	429
67	358	+
69	488	+
70	490
71	497	+
75	501	+
76	502	+
77 j	503	•H-
81	521
""85	477
86	512
87	513

23445

- 44 -

59 993/11/39

Tabelle VI (Ports. 1)

Beispiel	Öode-Ur·	¹	Verringerung dea venösen Thrombus	+H-	<	49 %
			(a)	++		gleich 50 %
88	514		+
89	515		+
91	517		++
92	526		++
97	265		+
98	390		++
99	391		+
101	555		++ (50 mg/kg IP)
102	551		+
106	557		-H-
108	541		+
119	574		+
123	589
125	591		+
130	620
131	621


	von 30 bis
	höher oder














Anmerkung:
(a) Hotation:
+ Hemmung
++ Hemmung

23Λ45

- 45 -

59 993/11/39

Tabelle VII Aktivität gegen Hypoxie (Sauerstoffmangel)

Beispiel	Code-Hr·	Überleben (a)	Anmerkung
1	163	+++	(a) Prozentsatz des Überlebens bei Einwirkung des Sauer
3	171	+++	stoffmangels entspricht der Notation:
8	193	+++	+ von 30 bis 49 %
11	227	++	++ von 50 bis 79 %
12	229	++	+++ höher oder gleich 80 %
13	465	++
16	476	+
19	228	++
26	242	+
28	572	++
41	236	+++
43	172	+++
44	207	+++
76	50 2	++
83	523	++
85	477	+
91	517	+++
94	528

2344

59 993/11/39

- 46 -

Tabelle TII (Ports« 1)

Beispiel	Code-Hr«	Überleben (a)
100	411	-H-
101	555	+
102	551	+++
103	550	++
104	549	++
108	541	+
109	561	4·+
110	562	++
111	563	++
112	564	++
113	565	+++
114	566	-H-
116	568	+
117	570	++
118	573 -I	++
119	574	+++
120	575	+++
121	576	+
122	583	+
123	589	++
124	590	+
125	591
126	602	+
127	605	++
128	618	++
130	620	•H-
131	621	++

Claims

Erfindungsanspruch,

- 2 /CO oder ^CHOH bedeutet;

- Xp, X.,, X. und X₁-, die gleich oder verschieden sein können, 3'eweils ein 7/asserstoffatom, ein Halogenatom, eine C₁ - C,-Alkylgruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C^-C.-Alkylgruppe, eine OH-Gruppe, eine C.-C.-Alkosygruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte C₁-G₄-Alkoxygruppe, eine ilitrogruppe, eine Cyanogruppe,

eine Ihiocyanogruppe, eine Isothiocyanogruppe.οder eine ER ¹R"-Gruppe bedeuten (in der R^f und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoff atom oder eine C.-C.-Alkylgruppe darstellen) ;

- Z. bedeutet ein Wasserstoffaton, ein Halogenatom, eine C.-C.-Alkylgruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Cj-C^-Alkylgruppe, eine OH-Gruppe, eine Cj-C^-Alkoxygruppe, eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Cj-C.-Alkoxygruppe, eine llitrogruppe, eine Cyano-

59 993 11

23445S 8 .

gruppe, eine Thiocyanogruppe, eine Isothiocyanogruppe, eine M¹R"-Gruppe (in der R' und R", die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C -C.-AHcylgruppe darstellen), eine -UH-CS-O-CHo-Gruppe oder eine -0-C(CH^)₂CO₂-R'''-Gruppe (in der R"' eine C^-C.-AXkylgruppe, vorzugsweise eine Isopropylgruppe darstellt);

- R bedeutet einen gegebenenfalls substituierten Osid-Rest;
und

b) ihren Diastereoisomeren, wenn Z die ^XJHOH-Gruppe darstellt,

gekennzeichnet dadurch, daß man A· ein Phenyl-phenol-Derivat der Formel II

fi

(ID

0-A

(in der Z, Σ., X«, X,, Σ» und Z₁- wie oben definiert sind und A Wasserstoff, vorzugsweise Ha. oder K bedeutet) mit dem Oaid-Derivat, ausgewählt aus der Gruppe der Halogenacylosen und der Acylosen in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, wobei man mit einem Verhältnis von 1 Mol Verbindung (II) zu 1.1 bis 1·2 Mol Osid-Derivat arbeitet und man

B. wenn erforderlich, eine Desacylierung durchführt, wobei man

12JÜL 1982*0218*4

59 993 11

HS

- 2a -

C· im Pall von Z « ^>CHOH die Trennung des Diastereoisomerengemisch.es durch fraktionierte Umkristallisation durchführt, indem man

a) die Mischung der Diastereoisomeren in einer Methanol-Wasser-Mischung (1:1, v/v) löst und die schrittweise Umkristallisation vornimmt bis zu einem konstanten Drehvermögen, um das rechtsdrehende Diastereoisomere zu sammeln und man dann

b) die Umkristallisationsfilträte der Stufe a) wieder in einer Methanol-Wasser-Mischung (1:2, v/v) löst und die schrittweise Umkristallisation vornimmt bis zu einem konstanten Drehvermögen, um das linksdrehende Diastereoisomere zu sammeln·

59 993/11/39

234 458 8 -Ί-
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man in Stufe A· 1 Mol des Phenyl-phenol-Derivats der Formel II (in der A ITa oder K ist) mit 1,1 bis 1,2 Mol einer Halogenacyloße der Formel III

Hal - Ro (III)

umsetzt (in der Hai ein Atom der Halogene F, Cl, Br und J₉ vorzugsweise Cl oder Br bedeutet, um eine optimale Ausbeute zu erhalten und Ro einen acylierten Osid-Rest R darstellt), wobei mar. in einem inerten lösungsmittel arbeitet, ausgewählt unter polaren oder unpolaren Lösungsmitteln (insbesondere Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Acetonitril, IJitromethan, DimethylsulfoxLd sowie ihren Mischungen untereinander oder mit Halogenalkanen, besonders die Mischungen DMF/CH₂C1_2> DMF/CHCl^ und DMF/ClCHgCHgCl).
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion von (II) mit (III) bei einer Temperatur zwischen O ⁰C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung während 10 bis 40 Minuten durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Desacylierung der Stufe 3. mittels Erhitzung des Acyl-Derivats unter Rückfluß in einem niederen Alkohol (C^—C.) in Anwesenheit eines Metall-Alkoholats durchgeführt wird, wobei der niedere Alkohol vorzugsweise Methanol ist und als Metallalkoholate vorzugsweise die Hethylate von Magnesium oder liatrium verwendet werden·

5· Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines Derivats

23445

59 993 11

der Formel 1, in der Z CHOH darstellt, ausgehend von einer Verbindung der Formel I, in der Z CO ist, gekennzeichnet dadurch, daß man die Ausgangsverbindung, in der Z CO is*c_f mit einem Reduktionsmittel behandelt, wobei die Reduktioi? in einem inerten Lösungsmittel bei euier Temperatur zwischen 0 ⁰C und 50 ⁰C durchgeführt und das Reduktionsmittel vorzugsweise unter LiAlH,, und KEH, ausgewählt wird·

Verfahren nach einem der Punkte 1 und 5* gekennzeichnet dadurch, daß die Substituenten X-, X₂J ^a» X^ und Xcj die gleich oder verschieden sind, jeweils H, Cl, Br, CH₃, CF₃, OH, OCH₃₅ UO₂, HH₂, H(CH₃)₂ oder HCS bedeuten, X. bedeutet in para-Stellung sur Z-Gruppe ebenfalls eine -0C(CH₃)₂C0₂-CH(CH.,)₂-Gruppe oder eine -UH-CS-OCH₃-GrUPpe, wenn X₂=X₃=X=X₅=H sind, R repräsentiert einen Osid-Rest, wie ß-D-Glukosyl, 8-D-Xylosyl, ß-D-Galaktosyl, eC-L-Rhamnosyl und ß-D-"Gli"Jkosamir.yl₉ wobei das Wasserstoff atom der OH-Gruppen des Osid-Restes gegebenenfalls durch einen COCH₃, CH₃, CH₂CgH₅, SO₃MH₄, SO₃Ia oder SO₃K-Rest ersetzt und die Amin-Funktion des Osid-Restes durch eine COCH^-Gruppe substituiert sein können.