DE2532069A1

DE2532069A1 - Acylierte pyrazofurinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2532069A1
Application number: DE19752532069
Authority: DE
Inventors: Gerald Edward Gutowski
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1974-07-22
Filing date: 1975-07-17
Publication date: 1976-02-05
Also published as: FR2279410A1; US3960836A; JPS5116665A; NL7508706A; IL47338A0; IL47338A; BE831568A; GB1516174A; IE41067L; IE41067B1; CA1041493A

Description

- MAAS -SEiLER
MuIMiG -LEMKE -SPOTT

ε000 MÖNCHEN 40
SCHLEISSHEJMERSTR. 299

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St« A. Acylierte Pyrazofurinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue acylierte Pyrazofurinderivate, die nützliche antivirale, antipsoriatische und antifungale Mittel sowie Mittel gegen Tumor sind. Ferner ist die Erfindung auf ein neues Verfahren zur Herstellung von N..-Acylaten von Pyrazofurin gerichtet.

Pyrazofurin ist ein C-Nucleosidantibioticum, nämlich 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol~5-carboxamid, das man durch Züchten eines Stammes von Streptomyces candidus erhält. Nach der Nomenklatur der United States Adopted Namas Council ist Pyrazofurin der generische Nama, der den früheren generischen Namen Pyrazomycin ersetzt. Verfahren zur Herstellung, Gewinnung, Reinigung und Charakterisierung von Pyrazofurin sind im einzelnen in US-PS 3 674 774 und 3 802 999 angegeben. Pyrzofurin ist antiviral wirksam, und zwar beispielsweise gegenüber Rhinovirus, Masern, Herpes simplex und Vacciniaviren. Ferner wirkt Pyrazofurin auch gegen Tumore und ist dabei, wie von Sweeney at al. in Cancer Research 33, 2619-2623 (1973) gezeigt werden konnte, gegenüber mehreren Karzinomen wirksam.

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_ 2

Antivirale Mittel und mögliche antituraorale Mittel im allgemeinen wurden bereits mit großem Forschungsaufwand untersucht. Die Entwicklung antiviraler Mittel bereitete im allgemeinen Schwierigkeiten, da es sich bei den Viren um intracellulare Parasiten handelt, deren eigene Existenz von den metabolischen Prozessen der befallenen Zelle abhängt. Durch Mittel, die die Viren hemmen oder abtöten, werden infolgedessen darüberhinaus auch die Wirtszellen, in denen die Viren beherbergt sind, geschädigt. In ähnlicher Weise wird durch die strenge systemische Toxizität mancher potentiell nützlicher Mittel gegen Tumore deren Einsatz im allgemeinen beschränkt.

Bei Azauridin handelt es sich um ein solches Antitumormittel, das mit Erfolg unter Bildung von Partiairemissionen bei akuten Leukämien bei Erwachsenen verwendet wurde. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind im allgemeinen jedoch nur temporärer Art. Aufgrund der schlechten Absorption dieses Mittels im Intestinum sind große intravenöse Dosen erforderlich, und wegen der raschen Ausscheidung dieses Wirkstoffes lassen sich nur schwierig langer anhaltende entsprechende Blutspiegelwerte aufrechterhalten. Zur Erhöhung der wirksamen Blutspiegel an freiem Azauridin wurden bereits oral wirksame Triacetylderivate

(R)

von Azauridin (Azaribin ) hergestellt. Der Einsatz solcher Triacetylazauridine ist jedoch mit einer mittleren Anämie und mit neurologischen Störungen als üblichen Nebeneffekten behaftet.

Große Beachtung wird daher seit kurzem dem Pyrazofurin geschenkt, und zwar nicht nur wegen seiner antiviralen Wirkung und seiner Wirkung gegen Tumor, sondern auch deshalb, weil es sich dabei um eines der wenigen C-Nucleoside handelt, die antitumorale Wirkung zeigen. Über die völlige chemische Synthese von Pyrazofurin berichteten vor kurzem Farkas,

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? B 3 ? O B 9

Flegelovä und Sorm in Tetrahedron Letters 2279-2280 (1972). Von Panzica und Townsend wurden mehrere Nucleoside hergestellt, die zu Pyrazofurin stukturell ähnlich sind und ebenfalls Antitumorwirkung zeigen. Hierzu wird auf Journal of Organic Chemistry 36, 159 4 - 1596 (1971) verwiesen.

Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung neuer C-Nucleoside, die über interessante pharmazeutische Wirkungen verfügen. Insbesondere sollen dabei erfindungsgemäß bestimmte acylierte Derivate von Pyrazofurin geschaffen werden. Da die normale Acylierung von Pyrazofurin darüberhinaus zu sehr komplexen Gemischen aus Partial- und Totalacylaten führt, sollen erfindungsgemäß weiter neue Verfahren geschaffen werden, wodurch sich verschiedene Partialacylate von Pyrazofurin in reiner Form herstallen lassen. Ferner sollen erfindungsgemäß neue Verbindungen hergestellt werden, die antiviral, antifungal und antitumoral wirksam sind und darüberhinaus auch interessante antipsoriatische Mittel darstallen.

Gegenstand der Erfindung sind somit bestimmte neue acylierte Pyrazofurinderivate und ein neues Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung ist insbesondere auf die Herstellung bestimmter 0- und N-acylierter Pyrazofurinderivate gerichtet. Vor allem betrifft sie bestimmte Mono-, Di-, Tri-, Tetra- und Pentaacylate von Pyrazofurin.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel

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? B 3 7 Π R

worin die Substituenten

und R- gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C.-C _g-Alkanoyl stehen/ und

R₄ Wasserstoff, Cj-Cg-Alkanoyl, Palmitoyl, Benzoyl oder Adamantoyl bedeutet,

mit den Maßgaben, daß wenigstens einer der Substituenten R₁, R_, R-w R- oder R,- eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, daß der Substituent R_? ferner nur dann für Alkanoyl steht, falls dar Substituent R- Alkanoyl ist, daß der Substituent R, nur dann Alkanoyl bedeutet, wenn der Substituent R₄ Alkanoyl ist und daß der Substituent R₅ nur dann für Alkanoyl steht, wenn die Substituenten R₃ und R₄ gleichzeitig Alkanoyl bedeuten.

Beispiele von C.-Cg-Alkanoylgruppen sind sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Carbonsäurereste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, n-Pentanoyl, 2-Methylbutyryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl, 3-Methylpentanoyl und 2,3-Dimethylbutyryl. Bevorzugt werden geradkettige AIkanoIygruppen, wie Acetyl oder Butyryl.

Beide Substituenten R-, können zusammen eine Schutzgruppe für die 2¹- und 3'-Hydroxylgruppen des Ribofuranosylringstystems sein. Unter Schutzgruppen werden dabei allgemein Glycolschutzgruppen verstanden, wie cyclische Acetale und Ketale, cyclische Ester sowie Orthoester. Beispiele typischer Schutzgruppen sind Isopropylidenketal, Benzylidenacetale, Cyclohexylidenketal, cyclische Carbonate und Thiocarbonate.

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J S 3 ? Ci R 9

Zu dan erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, bei denen der Substituent R₁ für Cj-Cg-Alkanoyl steht und die Substituenten R_, R₃, R₄ sowie R₅ jeweils Wasserstoff bedeuten, ge hören die Verbindungen der Formel II

(ID,

OH OH

worin der Substituent R, für C₁-C^-Alkanovl steht. Die Ver-

6 id

bindungen der Formel II werden durch ein neues Verfahren hergestellt, das darin bestaht, daß man Pyrazofurin der Formel III

H !

Η0~·-
HOH C ja

OH UH

(III)

mit einem Acylisrmittel, das über einen Rest R, verfügt unter nichtbasischen Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel acyliert. Durch v/eitere Acylierung des Mono-N -acylats unter
milden basischen Bedingungen übsr eine mittlere Zeitspanne
erhält: man ein Tetraacylat, insbesondere ein 2', 3', 5' -Tr i-O-ncy Lat-:.' -acy la t. Acyliert nan das Mono-N..-acy lat unter

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? ¹S 3 7 O B

milden basischen Bedingungen über längere Zeitspannen, dann erhält man ein Pentaacylat, nämlich ein 4,2', 3¹, 5'-Tetra-O-acylat-N-j-acylat. Durch Solvolyse entweder des Tetraacylats oder des Pentaacylats gelangt man zu 2', 3¹, 5'-Tri-O-acylat. Die Acylierung des Mono-N^-acylats unter stärkeren Acylierbedingungen in Gegenwart einer stärkeren Base führt zu einem anderen Tetraacylat, nämlich einem Tetraacylat, dessen 5-Carboxamidgruppe zusammen mit den drei Hydroxylgruppen des Ribofuranosylrests acyliert ist. Durch noch längere Umsetzungszeit unter den stärker basischen Acylierbedingungen entsteht ein anderes pentaacyliertes Pyrazofurinderivat, nämlich ein 2', 3', 5'-Tri-0-acylat-N..-acylat, dessen 5-Carboxamidgruppe ebenfalls acyliert ist.

Die Verbindungen der Formel I werden nach dem üblichen Nomenklatursystem in folgender Weise numeriert. Das Pyrazofurin wird durch die Formel I bezeichnet, falls alle Substituenten R₁/ Rp, R,/ R. und R,- für Wasserstoff stehen, und es wird systematisch als 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol-5-carboxamid bezeichnet. Wie aus dar obigen Formel III ersichtlich ist, handelt es sich bei Pyrazofurin um ein C-Nucleosid, das 6 Zentren enthält, die mit Acyliermitteln reagieren können. Der Pyrazolring des Pyrazofurins enthält insbesondere ein Stickstoffatom, das acyliert werden kann. Darüberhinaus ist am Pyrazolring in Stellung 4 ein Hydroxylsubstituent und in Stallung 5 ein Carboxamidsubstituant vorhanden, und beide können wiederum acyliert werden. Der Ribofuranosylanteil des Pyrazofurins kann an jeder seiner drei Hydroxylgruppen Acylate bilden. Selbstverständlich kann jeder reaktionsfähige Stickstoff und jede Hydroxylgruppe des Pyrazofurins unter entsprechenden Bedingungen mit praktisch jedem Acyliermittel acyliart werden. So kann man beispielsweise gewünschtenfalls irgendeine Acy!gruppe an die Pyrazol-N -Position anhängen.

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Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man Pyrazofurin unter gesteuerten Bedingungen der Basizität, der Reaktionstemperatur und der Reaktionsdauer selektiv acyliert. Je nach den Acylierungsbedingungen erhält man bestimmte Pyrazofurinmonoacylate, -diacylate, -triacylate, -tetraacylate und -pentaacylate, die sich in guten Ausbeuten isolieren lassen.

Das normale Verfahren zur Herstellung acylierter Derivate polyfunktioneller Verbindungen, wie Pyrazofurin, besteht im allgemeinen in einer erschöpfenden Acylierung in Gegenwart eines Säurebindemittels. So läßt sich Lincomycin in Gegenwart eines Acyliermittals und einer Base nach dem in US-PS 3 318 beschriebenen Verfahren beispielsweise völlig acylieren. Wendet man dieses allgemeine Verfahren auf Pyrazofurin an, dann erhält man ein komplexes Gemisch von Acylaten aus den Mono-Di-, Tri-, Tetra-, Penta- und Hexaacylaten im Gemisch miteinander. Die Abtrennung und Reinigung der einzelnen Teilacylate ist äußerst schwierig und unergiebig. Aufgrund der gleichzeitigen Produktion anderer Teilacylate sowie völlig acyliertar Produkte sind darüberhinaus auch die Ausbeuten an irgendeinem bestimmten Teilacylat ziemlich niedrig. Basische Lösungen von Pyrazofurin bilden ferner aus den verschiedenen tautomeren Formen von Pyrazofurin ein Gleichgewicht, wodurch eine normale Acylierung weiter kompliziert wird.

Durch das erfindungsgemäße neue Verfahren wird Pyrazofurin nun selektiv an der Pyrazol-N.-Stellung der Formel II monoacyliert, wodurch die Struktur in eine tautomere Form eingefroren wird. Sobald das Mono-N.-acylat nach dem erfindungsgemäßen neuen Verfahren entstanden ist, lassen sich anschließend spezifische Acylierungen weit leichter durchführen. So kann man aus dem Di-, Tri-, Tetra- und Pantaacylat vor allem bestimmte Mono-N„-acylate bequem herstellen.

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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Pyrazofurin zuerst mit einem Acyliermittel in einem organischen Lösungsmittel in Abwesenheit einer Base behandelt, wodurch man das entsprechende Mono-N^-acylat erhält. Hierzu kann man irgendein bekanntes Acyliermittel verwenden, und die Art des zu diesem Verfahren ausgewählten besonderen Acyliermittels ist nicht kritisch. Typische normalerweise verwendete Acyliermittel sind Säurehalogenide, vor allem Säurechloride und Säurebromide und vorzugsweise Säurechloride, Säureanhydride unter Einschluß gemischter Säureanhydride und Ketene. Zur Bildung von Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Propionyl- oder Butyrylgruppen, werden als Acylierraittel im allgemeinen die Säureanhydride bevorzugt. Möchte man größere Acylgruppen, wie Benzoyl, Palmitoyl- oder Adamantoylgruppen haben, dann werden im allgemeinen die entsprechenden Säurehalogenide bevorzugt. Beispiele routinemäßig verwendeter Säureanhydride sind Essigsäureanhydrid, Ameisenessigsaureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid und Hexansäureanhydrid. Zu typischen verwendbaren Säureanhydriden gehören Acetylchlorid, Butyrylbromid, 3-Methylpentanoylchlorid, Benzoylchlorid, Adamantoylchlorid und Palmitoylchlorid. Zu Beispielen geeigneter Ketene gehören Ketene, Äthylketen, Propylketen, Butylketen, IsopropyIketeη und Isobutylketen.

Die erfindungsgemäße MOnO-N₁-Acylierungsreaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, durchgeführt. Ein Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, wird dabei insbesondere bevorzugt, wenn man eine Acylierung der Hydroxylgruppen des Ribofuranosy!teils des Purazofurins vermeiden möchte, wie dies beispielsweise für eine MOnO-N₁-Acylierung gilt. Die alkoholischen Lösungsmittel sind im allgemeinen gegenüber Acylierung stärker reaktionsfähig als die Hydroxylgruppen des Ribofuranosylrestes, und sie reagieren infolgedessen mit einem im Reaktionsgemisch vorhandenen Überschuß an Acyliermittel schneller als die Hydroxylgruppen des Ribofuranosy Is. Zu anderen verwendbaren Lösungsmitteln, die

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_ Q

sich gewünschtenfalls als Colösungsmittel verwenden lassen, gehören Ketone, wie Aceton oder Äthylmethylketon, und Äther, wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran. Die Temperatur der -N₁-Acylierungsreaktion wird im allgemeinen auf unter

etwa 40 ⁰C gehalten. Die Temperatur sollte am besten zwischen etwa 0 und 30 ⁰C gehalten werden, und vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur von etwa 0 bis 2 5 C. Die Reaktionspartner, nämlich Pyrazofurin und das jeweilige Acylierungsmittel, können in etwa äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt werden, ein Überschuß an Acylierungsmittel wird im allgemeinen jedoch bevorzugt. Das Acyliermittel, vorzugsweise ein Säureanhydrid oder ein Keton, wird im allgemeinen in etwa 2 bis 20 molarem Überschuß eingesetzt, gewünschtenfalls kann man jedoch auch mehr Acyliermittel verwenden. Verwendet man als Acyliermittel jedoch ein Säurehalogenid, dann wird vorzugsweise mit einer etwa äquimolaren Menge hiervon gearbeitet. Die -N₁-Acylierungsreaktion ist nach etwa 30 bis etwa 90 Minuten praktisch vollständig beendet, vor allem wenn sie bei den bevorzugten Temperaturen von etwa 0 bis 25 C vorgenommen wird. Das dabei als Produkt erhaltene Pyrazofurinmono-N..-acylat läßt sich ohne weiteres durch Entfernen des im Reaktionsgemisch vorhandenen Lösungsmittels sov/ie Überschusses an Acyliermittel isolieren, was im allgemeinen durch Verdampfen erfolgt. Das Produkt kann gewünschtenfalls durch übliche Verfahren, wie Chromatographie, Kristallisation oder Destillation, weiter gereinigt werden. Es ist jedoch zu beachten, daß die MOnO-N₁-acy1-gruppe mit protischen Lösungsmitteln, insbesondere Wasser, im allgemeinen leicht solvolysiert, so daß derartige Bedingungen vermieden warden sollen.

Typische Beispiele von MOnO-N₁-acylaten von Pyrazofurin der Formel II sind:

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? B 3 2 0 6 9

^Hydroxy-S-B-D-ribofuranosyl-N.-acetylprazol-S-carboxamid, 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N₁-n-butyrylpyrazol~5-carboxamid,

4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N₁-n-hexanoylpyrazol-5-carboxamid und

4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N₁-(2-methylbutyryl) pyrazol-5-carboxamid.

Die MOnO-N₁-acylate von Pyrazofurin eignen sich als antivirale Mittel, Mittel gegen Tumor sowie antipsoriatische Mittal. Die MOnO-N₁-acylate sind darüberhinaus auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer acylierter Pyrazofurinderivate, wie im folgenden beschrieben wird.

Die Pyrazofurinmono-N..-acylate der Formel II können erfindungsgemäß in Gegenwart einer schwachen Base auch weiter acyliert werden, wodurch man entweder ein Tetraacylat oder Pentaacylat der Formel I erhält, und zwar je nach der Dauer der Umsetzung. Die Verbindungen der Formel II lassen sich daher unter schwach basischen Bedingungen weiter acylieren, wodurch man ein Tetra- oder Pentaacylat der Formel

OR OR

6 6

erhält, worin der Substituent

R₆ für Cj-Cg-Alkanoyl steht, der Substitusnt

R₇ für C.-C/.-Alkanoyl, Palmitoyl, Benzoyl oder Adamantoyl steht, und der Substituent

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? F 3 / O R

R₂ Wasserstoff oder Cj-Cg-Alkanoyl bedeutet.

Falls in einem Pyrazofurinderivat mehr als eine Acylgruppe vorhanden ist, dann lassen sich selbstverständlich auch gemischte Acylate bilden, d.h. Acylate, bei denen nicht alle Acy!gruppen gleich sind.

Das Pyrazofurinmono-N.. -acylat wird in Gegenwart einer schwachen Base weiter acyliert. Unter schwacher Base wird dabei eine Base verstanden, die über einen pK¹,-Wert im Bereich von etwa 7 bis etwa 10 verfügt. Typische normalerweise hierzu verwendete schwache Basen sind unter anderem Amine, insbesondere Arylamine und cyclische Amine, wie Pyridin, Dimethylanilin, Piperazin und p-Toluidin. Eine beim erfindungsgemäßen Verfahren besonders bevorzugt schwache Base ist Pyridin. Die Menge an verwendeter Base ist nicht kritisch, man sollte jedoch im allgemeinen einen Überschuß hiervon verwenden. Die Menge an eingesetzter Base reicht im allgemeinen zur Bildung eines Lösungsmittels oder Colösungsmittels aus. Wahlweise kann man die Acylierung gewünschtenfalls in irgendeinem organischen Lösungsmittel vornahmen. Möchte man in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeiten, dann kann man hierzu ein aromatisches Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, einen Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform oder einen Äther, wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran, verwenden. Diese Lösungsmittel können gewünschtenfalls als Colösungsmittel dienen, beispielsweise in Verbindung mit dem Acyliermittel und der Base. Die Acylierung wird am einfachsten durchgeführt, indem man einfach die schwache Base und das Acyliermittel als Reaktionsmediun verwendet. Insbesondere kann man die Acylierung am besten durchführen, indem man das Acyliermittel und das Mono-N--acylat in einem Überschuß einer schwachen Base, vorzugsweise Pyridin, umsetzt, wobei das Reaktionsgemisch solange gerührt wird, bis man entweder eine Tetraacylierung oder eina Pentaacylierung hat. Das Acyliermittel, das vorzugsweise ein Säureanhydrid der oben angegebenen Art ist, wird im Überschuß

b 0 9 8 (? 6/1067

7 R 3 2 Π 6 9

zum MOnO-N₁-acylat eingesetzt. Der Überschuß an Acyliermittel beträgt normalerweise etwa 10 bis 20 Mol, kann jedoch auch größer sein. Die Herstellung des Pyrazofurintetraacylderivats ist praktisch nach etwa 1 bis etwa 3 Stunden beendet, wenn man die Umsetzung bei Temperaturen von etwa -10 bis 15 C durchführt. Die Temperatur kann gewünschtenfalls auch erhöht werden, beispielsweise auf etwa 2 5 ⁰C. Die Reaktion läßt sich jedoch am besten steuern, wenn man die Umsetzungstemperatur auf unter etwa 15 ⁰C, vorzugsweise auf etwa 0 °C, hält. Das dabei entstandene Tetraacylat ist ein Pyrazofurin-2', 3¹, 5'-tr i-O-acy lat-N.. -Acy lat.

Die bevorzugten Tetraacylate sind diejenigen, bei denen alle vier Acylgruppen die gleiche Alkanoylgruppe sind. Das Tetraacylat wird im allgemeinen durch vollständige Entfernung von im Reaktionsgemisch vorhandener überschüssiger Base, überschüssigem Acyliermittel oder Lösungsmittel isoliert. Ein Überschuß an Base oder Acylierraittel läßt sich am besten vollständig entfernen, indem man das entstandene Produktgemisch wiederholt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch löst und dann das Lösungsmittel wieder abdestiliiert, wodurch ein Überschuß an Base oder Acyliermittel wirksam entfernt wird. Als Lösungsmittel werden für diesen Zweck im allgemeinen aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, verwendet. Man kann hierzu gewünschtenfalls auch Lösungsmittelgemische einsetzen, beispielsweise Gemische aus Methanol und Benzol oder aus Benzol und Toluol. Nachdem man vom Tetraacylat den gesaraten Überschuß an Acyliermittel und Base und eines jeden anderen Lösungsmittels vollständig entfernt hat, ist eine weitere Reinigung des Produkts im allgemeinen nicht erforderlich. Das Produkt kann gewünschtanfalls jedoch durch übliche Methoden, wie Gaschromatographie und Säulenchromatcgraphie, weiter gereinigt werden.

Typische Beispiele für Pyrazofurin-2¹, 3', 5'-tri-O-acylat-N^-acylaten, die sich nach dem oben beschriebenen Verfahren herstellen lassen, sind:

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- 13 h .1 / ι; h N

4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-0-acetyiribofuranosyl)-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid,

4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3', 5'-tri-O-n-butyryIribofuranosyl)-N..-n-butyrylparazol-5-carboxamid,

4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-n-hexanoyIribofuranosyl)-N..-n-hexanoylpyrazol-5-carboxamid,

4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-o-isobutyryIribofuranosyl)-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid,

4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-n-butyryIribofuranosyl)-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid und

4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-0-isobutyryIribofuranosyl)-N₁ -isobutyry lpyrazo.l-5-carboxamid.

Gemischte Tetraacylate/ bei denen die Substituenten R-, R-. und R. in Formel I verschiedene Acylgruppen sind, werden durch MOnO-N₁-Acylierung eines geschützten Pyrazofurinderivats hergestellt, wie eines 2',3'-Acetonids von Pyrazofurin. das geschützte Mono-N.-acyiat wird dann in Stellung 5¹ zum ent- · sprechend geschützten Diacylat acyliert, das man anschließend in das Pyrazofurinmono-5'-0-acylat umwandelt. Das 5'-Mono-0-acylat wird dann N-acyliert und dann an den Stellungen 2¹ und 3' weiter acyliert, wodurch man das gewünschte Tetraacylat erhält. So wird beispielsweise Pyrazofurin durch eins Reihe geeigneter Schutzgruppen in ein an den Stellungen 2¹ und 3' geschütztes Derivat überführt. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist die Isopropylidingruppe. Im allgemeinen kann man Pyrazofurin einfach mit Aceton in Gegenwart einar Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, behandeln, wodurch man das gewünschte Pyrazofurin-2',3'-acetonid erhält. Das geschützte

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7S32 OR

Pyrazofurin wird dann an Stellung N₁ des Pyrazolrings unter nichtbasischen Bedingungen sowie in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol, mit einem Acyliermittel, wie einen Säureanhydrid, acyliert. Das auf diese Weise erhaltene Pyrazof urinmono-N.j-acylat-2¹ ,3'-acetonid acyliert man anschließend an Stellung 5* in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid weiter, wodurch man ein geschütztes diacyliertes Pyrzofurinderivat erhält. Sowohl die N..-Acylgruppe als auch die 2',3'-Isopropylidin-Schutzgruppen lassen sich durch Solvolyse in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Wasser, leicht entfernen. Die 2', 3¹-Isopropylidingruppe und die N₁-ACylgruppe werden im allgemeinen solvolysiert, wenn man das Pyrazofurindiacylacetonid bei einer Temperatur von etwa 30 bis 80 ⁰C über eine Zeitspanne von 2 bis 20 Stunden in einem protischen Lösungsmittel rührt. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt, nämlich ein 4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-acylribofuranosyl) pyrazol-5-carboxamid.

Beispiele von Mono-5'-0-acylaten von Pyrazofurin sind: 4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-O-acetylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid, 4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-O-benzoylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid,

4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-O-adamantoylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid,

4-Hydroxy-3-ß-D- (5'-0-palmitoylribof uranosyl) pyrazol-5-carboxamid,

4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-O-butyrylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid

4-Hydroxy-3-ß-D-(5' -0-n-hexanoy lribof uranosyl) pyrazol-5-carboxamid

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Durch Acylierung des Pyrazofurinmono-5'-O-acylats unter nichtbasichen Bedingungen und in einen protischen Lösungsmittel, wie Methanol, erhält man ein Pyrazofurindiacylderivat, nämlich ein 4-Hydroxy-3-ß-D- (5 ' -O-acylribof uranosyl) -KL-acylpyrazol-5-carboxamid. Durch weitere Acylierung des Diacylats, beispielsweise mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, gelangt man zum entsprechenden Tetraacylpyrazofurxnderxvat, nämlich einem 2",3¹,5'-Tri-O-acylat-N..-acylat. Durch Auswahl verschiedener Acyliermittel für jede Verfahrensstufe läßt sich gewünschtenfalls ein gemischtes Tetraacylat herstellen. Beispiele geeigneter gemischter Tetraacylate sind:

4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3'-di-O-acetyl-5'-O-n-butyryIribofuranosyl)-N₁-propionylpyrazol-S-carboxamid,

4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3'-di-O-acetyl-5'-O-palmitoylribof uranosyl) -N..-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid und

4-Hydroxy-3-ß-D-(2 *,3'-di-O-n-butyryl-5'-O-acetylribofuranosyl)-N..-pivaloylpyrazol-5-carboxamid.

Das MOnO-N₁-acylderivat von Pyrazofurin der Formel II kann unter Bildung eines Pentaacylats, nämlich eines 4,2',3',5'-Tetra-0-acylat-N.j-acylats von Pyrazof urin, auch weiter acyliert werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen unter Bedingungen durchgeführt, die zu den für die Herstellung des Tetraacylats eingesetzten Bedingungen ähnlich sind. Für die Umsetzung des MOnO-N₁-acylats mit dem entsprechenden Acyliermittel, beispielsweise einem bevorzugten Anhydrid, verwandet man insbesondere eine schwache Base, wie Pyridin, wobei man entweder in einem Lösungsmittel oder unter Verwendung der Base und des Acyliermittels als Lösungsmittel arbeitet. Die Umsetzung wird normalerweise über eine längere Zeitspanne, nämlich etwa 5 bis 20 Stunden, vorgenommen, wobei man die Temperatur im allgemeinen bei etwa 20 bis 30 ⁰C h-^l>lt.

B 0 9 8 H β / 1 Π Β 7

? B 3 2 Cj B

Gewünschtenfalls kann man auch mit längeren Umsetzungszelten arbeiten. Das Acyliermittel wird im Überschuß zum Mono-N..-acylatpyrazofurin-Derivat eingesetzt, und zwar im allgemeinen in einem etwa 10 bis 20 molaren Überschuß, man kann gewünschtenfalls jedoch auch mehr Acyliermittel verwenden. In ähnlicher Weise wird auch die Base im Überschuß angewandt, und zwar vorzugsweise in solchen Mengen, daß die Base zusammen mit dem Acyliermittel als Colösungsmittel dient. Das als Produkt entstandene Pentaacylat wird durch völlige Entfernung eines Übschußes an Acyliermittel, Base oder Lösungsmittel isoliert, und das Produkt muß normalerweise nicht weiter gereinigt werden. Gewünschtenfalls kann man das Pyrazofurinpentaacylat jedoch auch mit wässrigen Lösungen einer Säure oder Base waschen, beispielsweise mit verdünnter Mineralsäure oder verdünnten Bicarbonatbasen. Das Produkt kann gewünschtenfalls chromatographisch oder sonstwie weiter gereinigt werden.

Wie oben angeführt, werden als Pentaacylate diejenigen bevorzugt, bei denen alle Acylsubstituenten gleich sind. Typische Beispiele solcher bevorzugter Pentaacylate sind:

⁴-Acetoxy-3-ß-D-(2· ,3' ,5' -tri-O-acetylribofuranosyl) -N..-acetylpyrazol-5-carboxamid,

4-n-Butyryloxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-n-butyrylribofuranosyl)-N₁-n-butyrylpyrazol-5-carboxaraid und

4-Isohexanoyloxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-isohexanoylribofuranosyl) -N..-isohexanoylpyrazol-5-carboxamid.

Gemischte Pentaacylate lassen sich durch Auswahl der entsprechenden Ausgangsmaterialien herstellen. So kann man beispielsweise durch Acylieren von MOnO-N₁-acylat zu einem Pentaacylat der Formel I gelangen, bei dem die Substituenten R , R- und R. alle die gleiche Acylgruppe sind, diese Acylgruppen sich jedoch vom Substituenten R₁ unterscheiden.

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7 5 3 2 0 6

Durch weitere Acylierung eines gemischten Tetraacylats, bei dem der Substituent R₁ verschieden ist von den Substituenten R₃ und R₄, erhält man ein gemischtes Pentaacylat, bei dem der Substituent R^ verschieden ist von den Substituenten R~ und R₄, die wiederum verschieden sind vom Substituenten R-. Beispiele solcher gemischter Pentaacylate sind:

4-Acetoxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-n-butyrylribofuranosyl)-N₁-acetylpyrazol-5-carboxamid,

4-Isopentanoyloxy-3-ß-D-(2',3'-di-O-acety1-5'-adamantoylribofuranosyl)-N₁-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid und

4-n-Hexanoyl-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-N₁-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid.

Wie oben angeführt ist die N..-Acylgruppe und 4-Acylgruppe eines Pyrazofurinpolyacylats im allgemeinen gegenüber protischen Lösungsmitteln etwas labil und kann durch Solvolyse gespalten werden. Die in obiger Weise hergestellten Tetraacylate oder Pentaacylate können daher durch einfache Solvolyse in einem geeigneten protischen Lösungsmittel in Tri-O-acylat überführt werden. Man kann somit die Verbindungen der Formel IV mit einem protischen Lösungsmittel unter Bildung eines Triacylats der Formel V

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2 I

R OH

7 2

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worin die Substituenten R_fi und R₇ die oben angegebenen Bedeutungen haben, weiter umsetzen. Typische Lösungsmittel für eine derartige Solvolyse sind Wasser, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, oder Gemische solcher protischer Lösungsmittel. Die Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt, indem man das jeweilige Pyrazofurintetraacylat oder -pentaacylat in einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder einem Gemisch aus Methanol und Wasser, bei erhöhter Temperatur mehrere Tage rührt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches sollte dabei normalerweise auf unter etwa 120 C gehalten werden, und vorzugsweise zwischen etwa 30 und 100 °C liegen. Die Umsetzung wird normalerweise bei Rückflußtemperatür des jeweiligen Lösungsmittels vorgenommen. Die Solvolyse ist normalerweise nach etwa 1 bis 10 Tagen im wesentlichen beendet, was in gewissem Ausmaß von der jeweils abzuspaltenden Acylgruppe abhängt. Man läßt die Umsetzung im allgemeinen etwa 4 bis 5 Tage laufen. Das dabei erhaltene Produkt, nämlich ein Pyrazofurin-2¹,3',5'-tri-O-acylat, wird durch völlige Entfernung irgendeines Reaktionslösungsmittels gewonnen. Eine weitere Reinigung ist im allgemeinen nicht erforderlich. Das Produkt kann gewünschtenfalls jedoch durch Fest-Flüssig-Chromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Kirstallisation weiter gereinigt werden. Aus den entsprechenden gemischten Tetra- oder Pentaacylaten lassen sich zwar gemischte Tri-0-acylate herstellen, bevorzugt werden jedoch diejenigen Tri-0-acylate, bei denen alle drei Acy!gruppen die gleiche C--C,-Alkanoylgruppe sind. Beispiele bevorzugter Tri-0-acylate von Pyrazofurin sind:

4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-pyrazol-5-carboxamid,

4-Hydroxy-3-ß-D-{2',3*,5'-tri-O-n-butyrylribofuranosyl)-pyrazol-5-carboxamid und

4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3¹,5'-tri-O-isohexanoylribofuranosyl)-pyrazol-5-carboxamid.

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Ein PyTaZOfUrInInOnO-N₁ -acylat der Formal II läßt sich darüber hinaus auch unter stärkeren Acylierbedingungen in Gegenwart einer starken Base acylieren, wodurch nan Tetraacylate und Pentaacylate erhält, bei denen die in Stellung befindliche Carboxainidgruppe acyliert ist. Die Verbindungen der Formel II können daher unter stark basischen Bedingungen zu Tetra- oder Pentaacylaten der Formel VI

O
Il
R^HN-C-j»

^c _H0_!j

ROHC Π

7 2

y\

OR OR

6 S

worin die Substituenten R₁, R_g und R_ die oben genannten Bedeutungen haben, weiter acyliert werden. Unter starker Base wird dabei eine Base mit einem pK¹,-Wert im Bereich von etwa 3 bis 4 verstanden. Typische starke Basen für das erfindungsgemäße Verfahren sind bestimmte Amine, wie Triethylamin, Isopropylamin, Methyldiäthylamin, Äthylamin, Dimethylamin und Isoamylamin. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird als starke Base vor allem Triäthylamin bevorzugt. Die Menge an zur Umsetzung verwendeter Base ist nicht kritisch. Die Base sollte normalerweise jedoch in einem Überschuß zum als Ausgangsmaterial verwendeten MOnO-N₁-acylat eingesetzt werden, und im allgemeinen in solchen Mengen, daß sie in Verbindung mit dem Acyliermittel als Lösungsmittel oder Colösungsmittel dient. Gewünschtenfalls kann man auch ein zusätzliches Lösungsmittel oder Colösungsmittel verwenden,

Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise organische Lösungsmittel, wie aromatische Lösungsmittel, Äther, Ester, Amide und Halogenkohlenwasserstoffe. Typische Lösungsmittel sind unter anderem Benzol, Toluol, Dimethylacetamid, Diäthyläther, Äthylacetat und Chloroform.

Das Pyrazofurinmono-N.-acylat und das Acyliermittel werden im allgemeinen in einer geeigneten starken Base, wie Triäthylamin, miteinander umgesetzt. Das Acyliermittel wird normalerweise in überschüssiger Menge zum Mono-N^-acylat verwendet, gewöhnlich in einem Überschuß von etwa 10 bis 20 Mol. Gewünschtenfalls kann man auch mehr oder weniger Acyliermittal verwenden. Im allgemeinen wird jsdoch ein Überschuß von wenigstens 4 Mol benötigt. Das Acyliermittel, insbesondere ein Säureanhydrid, und die Base werden im allgemeinen in überschüssiger Menge verwendet, so daß sie auch als Lösungsmittel für die Umsetzung dienen. Wählt man als Acyliermittel ein Säurehalogenid aus, dann wird die Überschußmenge an Acyliermittel gewöhnlich minimal gehalten, wobei man beispielsweise bei einem Überschuß von etwa 4 Mol arbeitet. Durch Variieren der Dauer der Umsetzung erhält man entweder ein Pyrazofurintetraacylat oder ein Pyrazofurinpentaacylat, von denen jedes an der Pyrazol-5-carboxamidgruppe acyHert wird. Wird die Acylierungsreaktion bei einer Temperatur von etwa 0 bis 15 ⁰C vorgenommen, dann erhält man insbesondere das Pyrazofurin-2¹,3*,5'-tri-O-acylat, bei dem die 5-Carboxamidgruppe ebenfalls acyliert ist, und zwar nach einer Umsetzungszeit von etwa 0,5 bis 2 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann erhöht werden, beispielsweise auf etwa 25 ⁰C, die Umsetzung wird am besten jedoch bei niedrigerer Temperatur von etwa 0 bis 15 C durchgeführt. Das dabei erhaltene Produkt wird durch übliche Entfernung von überschüssigem Acyliermittel, Base oder sonstigen Lösungsmitteln isoliert. Das Produkt kann im allgemeinen in einem protischen Lösungsmittel, wie wässrigem Methanol, gerührt werden, wodurch

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eine völlige Umwandlung von vorhandenem Pentaacylat zum entsprechenden Tetraacylat sichergestellt wird. Gewünschtenfalls kann eine weitere Reinigung durch Standardvsrfahren vorgenommen werden, wie Fest-Flüssig-Chromatographie oder Dünnschichtchromatographie. Bevorzugt sind diejenigen Tetraacylate, bei denen alle vier Acylgruppen gleich sind und C-C^-Alkanoylgruppen sind. Typische Beispiele bevor-

1 b

zugter Tetraacylate vom Pyrazofurin sind:

4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-pyrazol-5-N-acetylcarboxamid,

4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-n-butyrylribofuranosyl)-pyrazol-5-N-n-butyrylcarboxamid und

4-Hydroxy-3-ß-D-(2'_f3',5'-tri-O-isohexanoylribofuranosyl)-pyrazol-5-N-isohexanoylcarboxamid.

Gemischte Tetraacylate lassen sich gewünschtenfalls herstallen, indem man nach Auswahl eines geeigneten Acyliermittels ein Pyrazofurin-2¹,3¹ ,5'-tri-O-acylat-N..-acylat in Gegenwart einer starken Base, wie Triäthylamin, weiter acyliert.

Ein MOnO-N₁-acylat von Pyrazofurin kann man darüberhinaus in Gegenwart einer starken Base sowie bei Temperaturen von etwa 20 bis 30 ⁰C und bei längeren Umsetzungszeiten weiter acylieren, wodurch man ein Pentaacylat, nämlich ein Pyrazofurin-2¹,3',5'-tri-O-acylat-N^acylat, erhält, bei dem die Carboxamidgruppe ebenfalls acyliert ist. Hierzu behandelt man beispielsweise ein Pyrazofurinmono-N.-acylat mit einem Acyliermittel, wie einem Säureanhydrid, in Gegenwart einer starken Base, wie Triäthylamin, über eine Zeitspanne von etwa 20 bis 100 Stunden, wodurch man das entsprechende Pentaacylat erhält. Das Acyliermittel

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? 5 3 2 O B Π

wird im allgemeinen in einem Überschuß von etwa 10 bis . 20 Mol gegenüber dem als Ausgangsmaterial verwendetem MOnO-N₁-acylat eingesetzt, und man arbeitet normalerweise mit einer solchen Menge Base, daß diese gleichzeitig als Lösungsmittel dient, wie dies oben beschrieben wurde. Die Umsetzung ist normalerweise nach etwa 36 Stunden beendet, wenn man bei einer Temperatur von etwa 2 5 ° C arbeitet. Die Isolierung des Pentaacylats erfolgt durch völlige Entfernung des Lösungsmittels, und eine weitere Reinigung ist im allgemeinen nicht erforderlich, sie kann gewünschtenfalls jedoch nach Standardverfahren, wie Chromatographie, durchgeführt werden. Die bevorzugten Polyacylate der Formel I sind, wie angegeben, diejenigen, bei denen alle vorhandenen Acylgruppen gleich sind. Typische bevorzugte Pentaacylate der Formel I, bei denen die Substituenten R-, R-, R. und R₅ Acylgruppen sind, sind

4-Hydroxy-3-ß-D-(2 ·, 3', 5 '-tri-O-acetylribofuranosy1)-N₁-acetylpyrazol-S-N-acetylcarboxamid,

4-Hydroxy-3-ß-D-(2¹,3*,5'-tri-O-n-butyrylribofuranosy1)-Ni-n-butyrylpyrazol-5-N-n-butyrylcarboxamid und

4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-isohexanoylribofuranosy1)-N..-isohexanoylpyrazol-5-N-isohexanoylcarboxamid.

Gemischte Pentaacylate können gewünschtenfalls hergestellt werden, indem man ein gemischtes Tetraacylat in Gegenwart einer starken Base, wie Triäthylamin, weiter acyliert. Diese gemischten Pentaacylate sind jedoch, wie auch andere gemischte Acylate, gelegentlich schwieriger zu reinigen und werden daher weniger bevorzugt.

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Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I sind wirksam gegen verschiedene Viren, Fungi und Tumore, und sie können insbesondere zur Behandlung von Psoriasis verwendet werden. Die Verbindungen können zur leichteren Verabreichung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger formuliert werden. Die Verbindungen können zur Behandlung von Psoriasis insbesondere topisch angewandt werden, da sie topisch praktisch vollständig adsorbiert werden. Der Wirkstoff kann in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, wie Adjuvantien, Verdünnungsmitteln oder Excipienten, angewandt werden. Für eine topische Anwendung wird der Wirkstoff im allgemeinen mit Verdünnungsmitteln vermischt und als Salbe oder Creme formuliere, lypische Verdünnungsmittel, die für Salbenzubereitungen verwendet werden, sind ölhaltige Salbenbasen, wie weißes Petrolatum, Polyäthylenglycole und Lanolin. Die Verbindung der Formel I wird im allgemeinen in Mengen von etwa 0,01 bis 2 Gewichtsprozent formuliert. Die Verbindung der Formel I wird für eine orale Verabreichung am besten zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet. Solche Tabletten oder Kapseln bestehen aus einer Verbindung der Formel I als Wirkstoff, die im allgemeinen mit einem Träger oder einem Verdünnungsmittel vermischt ist. Beispiele von Verdünnungsmitteln oder Trägern, die für diese pharmazeutischen Zubereitungen verwendet v/erden können, sind Lactose, Dextose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglycol, flüssiges Paraffin, Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Gelatine und Äthyllactat. Eine typische Tablette oder Kapsel enthält normalerweise etwa 300 bis 1000 mg Wirkstoff im Gemisch mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel. Zur Behandlung von Psoriasis werden diese Dosen etwa 1 oder zweimal pro Woche verabreicht. Für eine parenterale Verabreichung, vorzugsweise eine intravenöse Verabreichung, kann man die Verbindungen dar Formel I mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittal formulieren. Der Wirkstoff wird hierzu im allgemeinen In Mengen von etwa 300 bis 1000 mg pro Patient ein oder zweimal wöchentlich zur Behandlung von

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? b 3 2 O G

Psoriasis verabreicht. Die tatsächlich zu verabreichende Menge an Wirkstoff der Formel I wird jedoch von den jeweils relevanten Umständen eines besonderen Falles, wie dem zu behandelnden Krankheitszustand,der jeweils verwendeten Verbindung und der Art der Verabreichung, bestimmt.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die in diesen Beispielen verwendeten Ausdrücke haben folgende Bedeutung:

M/e = Verhältnis aus Masse zur Ladung des Feldes der Massenspektrometrie

NMR = magnetisches Kernresonanzspektrum, gemessen in Hertz (Hz).

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,0g 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol-5-carboxaraid in 20 ml wasserfreiem Methanol wird gerührt und auf 0 ⁰C gekühlt. Die gekühlte Lösung wird tropfenweise über eine Zeitspanne von etwa 10 Minuten mit 5 ml Essigsäure· anhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 1 Stunde gerührt, wobei man die Temperatur auf etwa 25 ⁰C ansteigen läßt. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, und der dabei erhaltene ölige Rückstand wird in 25 ml 50-prozentigem Methanol-Toluol gelöst. Das Lösungsmittel wird wiederum unter vermindertem Druck entfernt. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt, damit jeder Überschuß an Acyliermittel sicher entfernt ist.

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? B 3 ? O R

Nachdem die letzten Reste an Lösungsmittel vollständig entfernt sind, bleibt 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N-j-acetylpyrazol-5-carboxamid in Form eines weißan Feststoffes zurück.

M/e Theorie: 301; gefunden: 301.

0 NMR (CDCl₃): (140 Hz, -CCH₃).

Beispiel 2

Verwendet man bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren Buttersäureanhydrid anstelle von Essigsäureanhydrid dann erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid.

NMR (D₂O): (60 Hz, t, 3H, -CH₃)

(100 Hz, m, 2H,

(161 Hz, t, 2H, -N-CCH₂-).

Beispiel 3

Verwendet man bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren anstelle des Essigsäureanhydrids einen Überschuß an Keton, das man aus einem Ketengenerator erhält, dann entsteht 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid. Dieses Produkt ist mit dam von Beispiel 1 identisch.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,0g 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N₁~ acetylpyrazol-5-carboxamid in 10 ml trockenem Pyridin wird auf 0 ⁰C gekühlt und unter Rühren tropfenweise über eine Zeitspanne von etwa 10 Minuten mit 8 ml Essigsäureanhydrid

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versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei O ⁰C gerührt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und so einen öligen Rückstand erhält. Der Rückstand wird in 50 ml einer 50-prozentigen Lösung von Methanol/ Benzol gelöst, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft. Dieses Verfahren wird dreimal wiederholt, damit das überschüssige Acyliermittel sicher völlig entfernt ist. Der nach vollständiger Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst, worauf man die Lösung dreimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit 25 ml 0,1 η Chlorwasserstoffsäure und 2 5 ml wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-N.j-acetylpyrazol-5-carboxamid in Form eines weißen amorphen Feststoffes.

M/e Theorie: 427; gefunden: 427.

0 NMR (CDCl₃): (140 Hz, s, 3H, N₁-OCCH₃).

0 (125 Hz, m, 9H, 2¹, 3', 5'-OCCH₃)

Verwendet man bei dem oben angegebenen Verfahren 4-Hydroxy-S-ß-D-ribofuranosyl-N-j-n-butyrylpyrazol-S-carboxamid sowie Buttersäureanhydrid, dann erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-(2¹ ,3' ,5 '-tri-0-n-butyry lribof uranosyl) -N..-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid.

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Beispiel

7B17G69

Eine gekühlte Lösung von 1/O g 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid in 10 ml trockenem Pyridin wird tropfenweise über eine Zeitspanne von etwa 10 bis 15 Minuten mit 8 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf etwa 25 ⁰C kommen und rührt etwa 12 Stunden weiter. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und den dabei erhaltenen öligen Rückstand löst man in 20 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser. Die wässrige Lösung wird dreimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit 25 ml 0,1 η Chlorwasserstoffsäure und anschließend zweimal mit 20 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Lösung entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält so 4-Acetoxy-3-ß-D-(2',3¹,5'-tri-O-acetylribofuranosyl) -N..-acetylpyra2;ol-5-carboxamid in Form eines weißen Feststoffes.

M/e Theorie: 469; gefunden: 469.

NMR (CDCl₃): (140 Hz, s, 3H,

0 (164 Hz, s, 3H, 4-0-CCH₃)

(125 Hz, m, 9H, 2¹,3',5'-OCCH₃)

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Beispiel

7532069

Eine Lösung von 0,5 g 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-nbutyrylpyrazol-5-carboxamid in 5 ml trockenem Pyridin wird gerührt und auf O C gekühlt, und dieses Rsaktionsgemisch versetzt man über eine Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise mit 4 ml Buttersäureanhydrid. Nach beendeter Zugabe des Buttersäureanhydrids läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 25 ⁰C kommen, worauf das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 25 ⁰C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und den dabei erhaltenen Rückstand löst man in 20 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser und 25 ml Chloroform. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht extrahiert man zweimal mit je 25 ml Chloroform weiter. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 0,1 η Chlorwasserstoffsäure und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch man 4n-Butyryloxy-3-ß-D-(2 * , 3', 5' - tri-O-n-bu ty ry Ir ibof uranosy 1) -N₁ -n-butyry lpyrazol-5-carboxamid in Form eines farblosen Öls erhält.

M/e Theorie: NMR (CDCl₃) :

609; gefunden: 609.

(60 Hz, t, 15H, a) (104 Hz, m, 1OH, b) (141 Hz, t, 6H, c) (159 Hz, t, 2H, c· oder c") (188 Hz, t, 2H, c¹ oder c")

O=C-CH CH CH

• Z 2 3

0 _kl c¹ b a Il

CH CH CH CO-* a z ₂₍₍

b c'

roh g

OR OR

R= -C-CH -CH -CH „esa

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? R Ί ? O 8

Beispiel 7

Eine Lösung von 329 mg 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N₁-nbutyrylpyrazol-5-carboxamid in 10 ml trockenem Pyridin wird gerührt und auf 0 ⁰C gekühlt, und das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren über eine Zeitspanne von 5 Minuten mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch über eine Zeitspanne von einer Stunde auf 25 C kommen, worauf man es 4 Stunden bei 25 ⁰C rührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zurückbleibende Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst. Das Produkt wird in Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels bleibt 4-Acetoxy-3-ß-D-(2',3',5^f-tri-O-acetylribofuranosyl)-N₁-n-butyryIpyrazol-5-carboxamid zurück.

Beispiel 8

Eine Lösung von 5,0 g 4-Acetoxy-3-ß-D-(2',3',5*-tri-O-acetylribofuranosyl)-N.-acetylpyrazol-S-carboxamid in 100 ml Methanol wird 6 Tage zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann auf etwa 25 ⁰C abgekühlt, und durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-(2·,3',S'-tri-O-acetylribof uranosyl) -pyrazol-5-carboxamid.

Il

M/e Theorie: 385; gefunden: 385.

NMR (CDCl₃): (125 Hz, m, 9H, 2·,3',5'-OCCH₃) .

Beispiel 9

Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren wird 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-0-n-Dutyrylribofuranosyl)-N.-n-butyry1-pyrazol-5-carboxamid zu 4-Hydroxy-3-ß~D-(2',3',5"-tri-0-nbutyrylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid umgewandelt.

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M/e Theorie: 469; gefunden: 469 NMR (CDCl₃): (140 Hz, t, 6H, a) (98 Hz, m, 6H, b) (60 Hz, t, 9H, c) O
-C-CH₂-CH₂-CH₃

Beispiel 10

Eine Suspension von 518 mg 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol-5-carboxamid in 15 ml Aceton wird unter Rühren in einem Guß mit 38 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 25 ⁰C gerührt. Zur Beendigung der Umsetzung werden dann 2 ml 2,2-Diäthoxypropan zügesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 24 Stunden bei 25 C gerührt. Das gerührte Reaktionsgemisch wird anschließend mit 1 ml konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung versetzt, worauf man etwa 15 Minuten weiter rührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abzieht und so ein Rohprodukt erhält. Dieses Rohprodukt wird durch präparative Dickschichtchromatographie über silicagelbeschichtete Glasplatten und Eluieren mit Chloroform weiter gereinigt. Die Hauptkomponente dieses Produkts ist das 2',3¹-Acetonid von 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol-5-carboxamid.

NMR (CDCl₃): (87 Hz und 100 Hz, 6H C(CH₃J₂).

Das oben hergestellte 2¹,3'-Acetonid wird in 5 ml wasserfreiem Methanol gelöst, worauf man die Lösung rührt und auf 0 ⁰C kühlt. Die so erhaltene Lösung wird tropfenweise mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt, worauf man die Temperatur auf 25 ⁰C ansteigen läßt. Es wird 3 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne

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eingedampft, wodurch nan 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N.-acetylpyrazol-5-carboxamid-2',3'-acetonid erhält.

Eine Lösung des oben hergestellten 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N₁-acetylpyrazol-5-carboaiuid-2^l _f3'-acatonids in 5 ml trockenem Pyridin wird gerührt und auf O ⁰C gekühlt, und dieses Reaktionsgemisch versetzt man über eine Zeitspanne von 2 Minuten mit 1 ml Buttersäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Stunden bei O C gerührt. Durch Entfernen der Lösungsmittel unte vermindertem Druck erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-{5'-O-nbuyrylribofuranosyl)-N₁-acetylpyrazol-5-carboxamid-2',3'-acetonid als Rückstand, und dieser Rückstand wird in 20 ml 50-prozentigrr-"""^rigen Methanol gelöst und 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, und das dabei erhaltene Produkt löst man in 25 ml 50-prozentigem Methanol-Toluol. Die Lösungsmittel werden wiederum unter vermindertem Druck abgezogen, wodurch man 4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-0-n-butyrylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid erhält.

Beispiel 11

Eine Lösung von 319 mg 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N.-acety1-pyrazol-5-carboxamid-2',3'-acetonid wird in 5 ml Dimethylacetamid, das 325 mg Palmitoylchlorid enthält, gelöst. Da Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, und dieser Rückstand wird in 20 ml 50-prozentigem wässrigem Methanol gelöst, worauf man die Lösung 16 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen, worauf man das erhaltene Produkt in Chloroform extrahiert, den Chloroformextrakt mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung sowie mit Wasser wäscht und schließlich trocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D- (5 ' -O-palmitoy lribof uranosyl) pyrazol-5-carboxainid.

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Beispiel 12

Eine Lösung von 1,0 g 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid in 10 ml Essigsäureanhydrid wird gerührt und auf O ⁰C gekühlt, und das so erhaltene Reaktionsgemisch wird in einem Guß mit 3 ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man anschließend auf 25 ⁰C kommen und rührt 48 Stunden weiter. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene ölige Rückstand wird wieder in 25 ml einer 50-prozentigen Lösung von Benzol-Dichlormethan gelöst. Das Lösungsmittel wird erneut unter vermindertem Druck entfernt. Der dabei erhaltene Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst, worauf man die Chloroformschicht mit Wasser, 0,1 η Chlorwasserstoffsäurelösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung wäscht und schließlich trocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen dicken Sirup, der anschließend in 2 ml Chloroform gelöst wird. Die dabei erhaltene Lösung wird in eine mit 30 g Silicagel gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird zuerst mit einem Liter Hexan eluiert, worauf man mit einem Liter 50-prozentigem Hexan-Benzol weiter eluiert, dann mit einem Liter 90-prozentigem Benzol-Äthylacetat eluiert, mit einem Liter 75-prozentigem Benzol-Äthylacetat eluiert, mit einem Liter 50-prozentigem Benzol-Äthylacetat eluiert und schließlich mit einem Liter Äthylacetat eluiert. Die mit 50 % Benzol-Äthylacetat eluierten Fraktionen werden vereinigt, und nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 800 mg 4-Hydroxy-3-ß-D-(2" ,3' ,5'-tri-0-acetylribofuranosyl) -N^acetylpyrazol-5-N-acety lcarboxartvid.

0 0

NMR (CDCl₃): (157 Hz, s, 3H, -CNHCCH₃)

(140 Hz, s, 3H, N₁-CCH₃)

(125 Hz, s, 9H, 2',3',5'-OCCH₃)

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Die mit Äthylacetat eluierten Fraktionen werden vereinigt, und nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu 395 mg 4-Hydroxy-3-ß-D-(2¹,3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)pyrazol-5-N-acetylcarboxamid.

OO NMR (CDCl₃): (157 Hz, s, 3H, -CNHCCH₃)

0 (125 Hz, s, 9H, 2",3',5'-OCCH₃)

Verwendet man bei dem im ersten Absatz dieses Beispiels beschriebenen Verfahren äquivalente Mengen von 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N.. -n-butyrylpyrazol-5-carboxamid und Buttersäureanhydrid, dann erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-nbutyrylribofuranosyl)-N₁-n-butyrylpyrazol-5-N-n-butyrylcarboxamid.

Beispiel 13

Triäthylamin wird zu einer Lösung von 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-acetylpyrazol-S-carboxamid in Essigäsureanhydrid bei 0 ⁰C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 10 ⁰C erwärmt und eine Stunde gerührt. Durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, der in einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Dichlormethan wieder aufgelöst wird, worauf man das Lösungsmittel eindampft. Der erhaltene Rückstand wird in einer Lösung aus 20 Prozent Methanol in Wasser gelöst und 5 Stunden gerührt. Durch vollständige Entfernung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-0-acetylribofuranosyl)pyrazol-5-N-acetyΙο ar boxamid .

0 0 NMR (CDCl₃): (157 Hz, s, 3H, -CNHCCH₃)

0 (125 Hz, s, 9H, 2', 3', 5'-OCCH₃)

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Durch Ersatz des in dem oben beschriebenen Verfahren verwendeten Essigsäureanhydrids durch eine äquivalente Menge Buttersäureanhydrid erhält man 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3¹,5'-tri-O-nbutyryIribofuranosy1)pyrazol-5-N-n-butyrylcarboxamid.

Beispiel 14

Eine Lösung von 1,0g 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol-5-carboxamid in Aceton wird nach den im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosylpyrazol-5-carboxamid-2',3'-acetonid erhält.

Eine Lösung des oben hergestellten 2',3¹-Acetonids in Pyridin wird auf 0 ⁰C gekühlt und in einem Guß mit 0,7 g Adamantoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 0 ⁰C gerührt, worauf man es auf 2 5 ⁰C kommen läßt und 2 Stunden rührt, anschließend mit Wasser versetzt und weitere 30 Minuten rührt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, das dabei erhaltene Produkt in Wasser gelöst, die wässrige Lösung dreimal mit Äther extrahiert, mit kalter 1η Schwefelsäure, Wasser sowie 5-prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet, wodurch man 4-Hydroxy-3-ß-D-(5' -0-adaman toy Ir ibof uranosy 1) pyrazol-5-carboxamid-2', 3' -acetonid erhält.

Schmelzpunkt 169 bis 170 ⁰C.

M/e Theorie: 461; gefunden: 461.

Die wie oben hergestellte 5'-0-Adamantoylverbindung wird in 6 ml Eisessig gelöst und mit 2 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Sodann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, wodurch man 6,6 mg 4-Hydroxy-3-ß-D-(5'-adamantoylribofuranosyl)pyrazol-5-carboxamid erhält.

M/e Theorie: 421; gefunden: 421.

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Claims

P a t e η t a nsprüche

Acylierte Pyrazofurinderivate der Formel I

?B320B9

OR OR

3 3

(D

worin die Substituenten

gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C₁-C₆-AIkSnOyI stehen, und

R Wasserstoff, C.-C,-Alkanoyl, Palmitoyl, Benzoyl

oder Adamantoyl bedeutet,

mit den Maßgaben, daß wenigstens einer der Substituenten R , R_, R₃, R. oder R₅ eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, daß der Substituent R₂ ferner nur dann für Alkanoyl steht, falls der Substituent R₁ Alkanoyl ist, daß der Substituent R-j nur dann Alkanoyl bedeutet, wenn der Substituent R. Alkanoyl ist und daß der Substituent R₅ nur dann für Alkanoyl steht, wenn die Substituenten R3 und R₄ gleichzeitig Alkanoyl bedeuten.

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2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R₁ für C..-C '-Alkanoyl steht und die
Substituenten R₃* R₃ t R₄ und R₅ Wasserstoff bedeuten.

3. 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid.

4. 4-Hydroxy-3-ß-D-ribofuranosyl-N₁-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R₃ und R. für C.-Cg-Alkanoyl stehen und die Substituenten R- sowie R₅ Wasserstoff bedeuten.

6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R₃ und R. gleich sind.

7. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2 ·, 3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-N --acetylpyrazol-5-carboxamid.

8. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2^l,3',5'-tri-0-n-butyrylribofuranosyl)-N₁-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid.

9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₃ und R₄ für C₁-Cg-Alkanoyl stehen
und die Substituenten R₁, R₂ sowie R₅ Wasserstoff bedeuten.

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10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet/ daß die Substituenten R₃ und R. gleich sind.

11. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-pyrazol-5-carboxamid.

12. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2·,3",5'-tri-O-n-butyrylribofuranosyl) pyrazol-5-carboxamid.

13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₁, R-, R₃ und R₄ für Cj-Cg-Alkanoyl
stehen und der Substituent R₅ Wasserstoff bedeutet.

14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R-, R₃ und R. gleich sind.

15. 4-Acetoxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-N..-acetylpyrazol-5-carboxamid.

16. 4-n-Butyryloxy-3-ß-D-(2',3',5'-tri-O-n-butyrylribofuranosyl) -N₁-n-butyrylpyrazol-5-carboxamid.

17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Substituenten R₃, R₄ und R₅ für Cj-Cg-Alkanoyl stehen und die Substituenten R₁ sowie R, Wasserstoff bedeuten.

18. Verbindungen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₃, R₄ und R₅ gleich sind.

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19. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2·,3',5'-tri-O-acetylribofuranosyl)-pyrazol-5-N-acetylcarboxamid.

20. , 4-Hydroxy-3-ß-D-(2* ,3' ,5'-tri-O-n-butyryIribofuranosyl) pyrazol-5-N-n-butyrylcarboxamid.

21. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R₁, R₃, R₄ und R₅ für Cj-Cg-Alkanoyl stehen und der Substituent R₂ Wasserstoff bedeutet.

22. Verbindungen nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R₃, R₄ und R₅ für die gleiche Alkanoy!gruppen stehen.

23. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2',3',5·-tri-O-acetylribofuranosyl)-N..-acetylpyrazol-5-N-acetylcarboxainid.

24. 4-Hydroxy-3-ß-D-(2' ,3' ,5 '-tri-O-n-butyrylribof uranosyl) N₁-n-butyrylpyrazol-5-N-n-butyrylcarboxamid.

25. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten R-, R₂/ R₃ und R₅ Wasserstoff bedeuten.

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? Fi 3 2 O G

26. Verfahren zur Herstellung acylierter Pyrazofurinderivate

der Formel II

O HO-·-

HOH ς

OH OH

(ID ,

worin der Substituent R, für Cj-Cg-Alkanoyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrazofurin dar Formel

O Il

H NC-κ

HO-HOH C

OH OH

mit einem Acyliermittel, das den Rest R_ß enthält, untar nichtbasischen Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.

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27. Verfahren zur Herstellung eines Tetra- oder Pentaacylats der Formel IV

OR OR

6 6

für Cj-Cg-Alkanoyl steht,

_ für Cj-Cg-Alkanoylf Palmitoyl, Benzoyl oder Adamantoyl steht und

R₂ Wasserstoff oder C.-Cg-Alkanoyl bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine nach Anspruch 26 hergestellte Verbindung unter milden schwach basischen Bedingungen (pK'_b=7 bis 1O) acyliert.

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Verfahren zur Herstellung eines Triacylats der Formel V

»A^

HO-"

R OH ι

7 Z

OR OR

6 6

(V)

worin die Substituenten R₆ und R_ die in Anspruch 27 genannte Bedeutung- haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine nach Anspruch 27 erhaltene Verbindung in einer weiteren Arbeitsstufe solvolysiert.

29. Verfahren zur Herstellung eines Tetra- oder Pentaacylats der Formel VI

O
Il
R ~HN~C~·'

HO-·

R I¹

R OH

7 S3

or Or

β 6

(VI)

worin der Substituent P^ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und die Substituenten R_g sowie R₇ die in Anspruch 27 genannte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine

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nach Anspruch 26 hergestellte Verbindung unter stark basischen Bedingungen (pK',=3 bis 4) acyliert.

30. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I

R HNC-i

OR OR

3 3

(D

worin die Substituenten R^, R₃, R₃, R₄ und R₅ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.

31. Pharmazeutische Formen zur Verabreichung der Zubereitungen gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um Ampullen, Tabletten, Kapseln, Lösungen,* Cremes', Salben, Suspensionen oder sonstige zur oralen, parenteralen oder topischen Verabreichung geeignete Formen handelt.

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