DE2167180C3 - Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-α-thiolincosaminid und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-α-thiolincosaminid und Verfahren zu dessen Herstellung

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DE2167180C3 DE2167180A DE2167180A DE2167180C3 DE 2167180 C3 DE2167180 C3 DE 2167180C3 DE 2167180 A DE2167180 A DE 2167180A DE 2167180 A DE2167180 A DE 2167180A DE 2167180 C3 DE2167180 C3 DE 2167180C3
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Description

Η,Ν—C—H
(D
S-CH3
OH
und dessen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ac-N
(Π)
CH3
H-C-OCH3
Ac—HN-C—H
Ac1O
(in)
der Hydrazinolyse unterwirft und die Verbindung gemäß Anspruch 1 isoliert. H,N—C—H
HO
Die Verbindung der Formel I ist auf verschiedenen Wegen erhältlich. Bei allen Herstellungsverfahren wird der Aziridin-Ring des Methyl-ej-aziridino-e-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminids der Formel
CH
(Ac=Ac1 = H)
(II)
S-CH3
OH
in der Ac einen Acylrest und Aci ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, mit Methanol in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids umsetzt,
B) die dabei entstehende Verbindung der auge- 45 meinen Formel
durch säurekatalysierte Methanolyse in Gegenwart von Acetanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid unter gelindem Erwärmen geöffnet. Die N-Acylierung durch das Anhydrid liefert den sauren Katalysator. Durch die Öffnung des Aziridin-Rings erhält man ein acyliertes Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy<x-thiolincosaminid der Formel
CH,
H-C-OCH,
Ac—HN-C —H
Ac1O
(III)
CH1
OAc1
in der Ac einen Acylrest und Aci Wasserstoff bedeuten. Die Acylgruppe wird dann durch Hydrazinolyse in an sich bekannter Weise (siehe US-PS 31 79 565) entfernt, wobei man das Methyl-7(S)-methoxy-7-desoxy-a-thiolincosaminid der Formel I erhält.
Die Verbindung der Formel I ist für die gleichen Zwecke verwendbar wie Methyl-a-thiolincosaminid (Methyl-B-amino-e.e-didesoxy-1 -thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid, ix-MTL), die aus der US-PS 33 80 992 bekannt sind. Sie kann ferner durch trans-1 -Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure unter Bildung von 7-Desoxy-7(S)-methoxy-lincomycin acyliert werden, das antibakterielle Wirkung aufweist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Ausgangsverbindung der Formel II zunächst mit Acetanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid in Methanol umgesetzt, wobei man ein Methyl-N-acyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-«-thiolincos-
aminid (M^thyl-7-0-methyl-6-acylamino-6,8-didesoxy-1-thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid) erhält Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur glatt, obgleich auch höhere Temperaturen von bis zu etwa 300C angewandt werden können. Auch niedrigere Temperaturen, die die Reaktion nicht zu sehr verlangsamen, können angewandt werden.
Die N-Acylgruppe kann in an sich bekannter Weise durch Hydrazinolyse entfernt werden.
Gelegentlich ist es zweckmäßig, das Produkt der Methanolyse, d.h. das Methyl-N-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid, vollständig zu aeetylieren, wodurch man ein Produkt erhält, welches leichter gereinigt werden kann. Wird das Produkt der Methanolyse der Formel III, in welcher Aci Wasserstoff bedeutet, mit Acetanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid in Pyridin in an sich bekannter Weise acyliert, so erhält man unter diesen Bedingungen ein Produkt in Form eines Gemisches, welches hauptsächlich das Produkt der Formel III enthält, in welchem Ac und Ad Acylgruppen sind, sowie eine geringere Menge einer 2-0,3-O-Bis-acyl-verbindung (Ac = Acyl).
Das Reaktionsgemisch kann durch einfache Kristallisation oder einfache Chromatographie gereinigt und dann durch Hydrazinolyse in die Verbindung der Formel I überführt werden, oder es kann durch an sich bekannte Techniken wie Flüssigkeits-Flüssigkeits-Gegenstromextraktion beispielsweise durch Craig-Gegenstromverteilung oder Verteilungschromatographie in seine Komponenten zerlegt werden.
Ist die Ausgangsverbindung N-acyliert, so ist es nicht notwendig, eine säurekatalysierte Methanolyse anzuwenden. Doch wird die Methanolyse durch mild-saure Bedingungen stark beschleunigt. Es empfiehlt sich daher, die Methanolyse unter mild-sauren Bedingungen durchzuführen, wie man sie mit Essigsäure oder ähnlichen Carbonsäuren erzielt.
Gemäß einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Aziridin-Ausgangsverbindung der Formel II mit Essigsäureanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid in einem Alkylcarbinol, beispielsweise in Äthanol, Propanol oder Butanol, acyliert. Die Umsetzung findet leicht bei Raumtemperatur statt. Auch höhere oder niedrigere Temperaturen können angewandt werden, doch müssen für eine Peracylierung ausreichend hohe Temperaturen vermieden werden. Im allgemeinen sollten Temperaturen oberhalb 300C vermieden werden. Auf diese Weise findet eine Acylierung nur am Stickstoff statt, und man erhält ein Produkt der folgenden Formel
CH3
— H
Ac-N
Ac1O J-
— H
OV) serstoff darstellen. Das resultierende Produkt kann in der bereits beschriebenen Weise zwecks Bildung der gewünschten Verbindung der Formel I weiterbehandelt werden.
Verwendet man bei der letztgenannten Ausführungsform als Alkylcarbinol Äthanol, so erfolgen Acylierung und Alkoholyse nebeneinander, so daß das Produkt zur Hälfte aus dem N-Acylaziridin der Formel IV mit Act = Wasserstoff, und zur anderen Hälfte aus dem durch Ringöffnung entstandenen Produkt der Formel III mit Aci = Wasserstoff besteht Mit anderen Alkylcarbinolen erfolgt nur wenig oder keine Ringöffnung.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Ausgangs-Aziridin der
Formel II unter Verwendung von Acetanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid in Pyridin oder einem anderen säurebindenden Mittel peracyliert, wobei man eine Verbindung der Formel IV erhält, in welcher Ac und Aci Acylgruppen darstellen. Das resultierende Produk wird dann in Essigsäure unter Erwärmen in der bereits Deschriebenen Weise einer Methanolyse unterworfen, wobei man eine Verbindung der Formel III erhält, in welcher Ac und Aci Acylgruppen darstellen. Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, daß das resultierende Produkt leicht durch Kristallisation und Absorption oder Verteilungschromatographie gereinigt und leicht durch Hydrazinolyse in der bereits beschriebenen Weise in die gewünschte Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann.
Die Ausgangs verbindungen der Formel II können durch Halogenwasserstoffabspaltung aus Methyl-7(S)-chlor-7-desoxy-a-thiolincosaminid (siehe BE-PS 7 05 427) erhalten werden. Die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt mit wasserfreiem Natriumcarbonat in
Dimethylformamid unter Kochen am Rückfluß (siehe BE-PS 7 32 352).
Acyliert man das erfindungsgemäße Zwischenprodukt der Formel I mit trans-l-Methyl-4-propyl-L.-2-pyrrolidincarbonsäure, so erhält man 7(S)-Methoxy-7-
desoxy-lincomycin, dessen antibakterielle Wirksamkeit 6- bis 7mal größer ist als die Wirksamkeit von 7-Epilincomycin.
In den folgenden Beispielen beziehen sich Lösungsmittelverhältnisse auf Volumenteile, und unter »Teilen« werden Gewichtsteile verstanden, falls keine anderen Angaben gemacht werden.
50
60
S-CH3
OAc1
in welcher Act Wasserstoff bedeutet. Unterwirft man die resultierende Verbindung der Methanolyse in Gegenwart von Essigsäure oder einer ähnlichen Carbonsäure bei gelindem Erwärmen, beispielsweise auf Rückflußtemperatur, so erhält man eine Verbindung der Formel III, in welcher Ac einen Acylrest und Aci Was-B eispiel 1
Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-Ä-thiolincosaminid Teil A-I
Methyl-N-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxya-thiolincosaminid
HO
CH,
SCH,
OH
Eine Suspension von 2,35 g Methyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-«-thiolincosaminid (II) wurde in
25 ml Methanol gerührt, dann wurden der Suspension 2,04 g Acetanhydrid zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm entfernt. Der resultierende Feststoff wurde an einer 4,8 χ 94-cm-Säule mit Silikagel unter Verwendung von Methanol/Chloroform (1 :10) ab Lösungsmittelsysterr. Chromatographien. Die Säule enthielt 750 g Kieselsäure. Nach einem Vorlauf von 1000 ml wurden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen. Die F-aktionen 31 bb 85 wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei man 32 g Methyl-N-acetyl-7(S)-methoxy-7-desoxy-a-thiolincosaminid (IiI) in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs erhielt, dessen Molekulargewicht gemäß Massenspektrometrie 309 betrug (berechnetes Molekulargewicht 30938).
Teil B-I
Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thio!incosaminid (1) (Methyl-6,8-didesoxy-7-O-methyl-6-amino-1 -thio-L-threo-a- D-galacto-octopyranosid
CH1
H—C-OCH,
H2N-C-H
(D
S-CH,
OH
Eine Lösung von 3,2 g Methyl-N-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (III) in 25 g Hydrazinhydrat wurde unter Rühren in einem Ölbad bei 1450C über Nacht gelinde am Rückfluß gekocht Aus der farblosen Lösung wurde das Lösungsmittel durch Destillation aus einem Ölbad bei 100°C/15 mm und schließlich im Hochvakuum soweit wie möglich entfernt, wobei man das Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid in Form eines farblosen Sirups erhielt Der Sirup wurde an 750 g Silikagel in einer Säule von 4,8 χ 97 cm unter Verwendung von Methanol/Chloroform (1 :10) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Nach einem Vorlauf von 1,41 wurden Fraktionen von 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen 281 bis 600 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,06 g Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-<x-thiolincosaminid (1) erhielt, welches beim Kristallisieren aus Acetonitril farblose Nadeln mit folgenden Eigenschaften bildet:
F. 154 bis 155° C.
[<x]d+260° (C= 0,5634, H2O).
Analyse für Ci0H2INO5S:
Berechnet: C 44,92; H 7,92; N 5,24; S 12,00;
OCH3 11,61%;
gefunden: C 45,20; H 7,96; N 5,08; S 12,19;
OCH3 11,80%.
Mol-Gewicht:
Berechnet: 267,35;
gefunden: (Massenspektrum): 267.
Beispiel 2
MethyI-7-desoxy-7(S)-methoxy-«-thiolincosaminid (1) Teil A-2
Methyl-N-acetj'l-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-2,3,4-tri-0-acety!-«-thJolincosarninid (V)
Ac-N
AcO
(V)
S-CH3
OAc
Zu einer Lösung von 2,0 g MethyI-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-&-thiolincosaminid (II) in 20 ml Pyridin wurden unter Rühren 10 ml Acetanhydrid zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Flüchtige Anteile wurden soweit wie möglich auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7mm und schließlich im Hochvakuum aus dem Reaktionsgemisch entfernt wobei man einen farblosen Feststoff erhielt Dieser wurde in
jo Chloroform gelöst, die Lösung wurde mit wäßrigem Cadmiumchlorid gerührt, um das Pyridin zu entfernen, filtriert dann wurde die Chloroformschicht 2 χ mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels
j) auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm erhielt man das Methyl-N-acetyl-ej-aziridino-b-desamino-?- desoxy-2,3,4-tri-0-acetyl-a-thiolincosaminid (V) in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs.
Ausbeute 3,1 g. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat/technischem Hexan wurden farblose prismatische Nadeln mit folgenden Eigenschaften erhalten:
F. 173,5 bis 175° C.
[a]D+222°C ((.-=0,912, CHCl3). ■π Analyse für Ci7H25NO8S:
Berechnet: C 50,61; H 6,25; N 3,47; S 7,95%; C 50,43; H 6,33; N 3,41; S 8,31%.
gefunden:
Molgewicht:
Berechnet:
gefunden:
403,45;
(Massenspektrum): 403.
Teil B-2
Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-ac>.tyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (Vl)
Ein Gemisch aus 5 g MethyI-N-acetyl-2,3,4-O-triacetyl-öJ-aziridiino-e-desamino-^-desoxy-a-thiolincosaminid (V), 50 ml Methanol und 50 ml Eisessig wurde in einem Ölbad von 1300C 6 Stunden gelinde am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde bei 40°C/7 mm auf einem Trommelverdampfer aus der farblosen Lösung entfernt, und man erhielt einen blaßgelben Sirup, welcher kristallisierte. Die Kristalle wurden in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Beim Entfernen des Lösungsmittels
erhielt man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-methoxy-7-desoxy-a-thiolincosaminid (VI) in Form farbloser Kristalle (5,31 g). Beim Kristallisieren aus Äthylacetat/technischem Hexan wurden feine farblose Nadeln mit folgenden Eigenschaften erhalten:
F. 235 bis 236° C.
[λ]ο+205° (c=0,9952, CHCl3).
Analyse für Ci8H29NO9S:
Berechnet: C 49,64; H 6,71; N 3,22; S 7,36;
OCH3 7,15%;
gefunden: C 49,77; H 6,92; N 3,65; S 7,90;
OCH3 7,38%.
Molgewicht:
Berechnet:
gefunden:
io
435,49;
(Massenspektrum): 435.
Durch Hydrazinolyse nach der Methode von Beispiel B-I erhält man das Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-athiolincosaminid (I).
Beispiel 3 Teil A-3
Methyl-N-acetyI-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (VI) und Methyl-N-acetyl-2,3-di-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-oc-thiolincosaminid (VlI)
CH1
H-C-OCH3
Ac HN C-H
25
30
35
AcO J--C
(VI)
CH3
1
H-C OCH3
+ Ac-HN-C —H
HO
4 j
2 χ mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm erhält man einen blaßgelben Sirup, der beim Stehen kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat/ technischem Hexan wird ein Gemisch der Verbindungen Methyl-N-2,3,4-tri-O-acetyl»7-desoxy-7(S)-melhoxy-oc-thiolincosaminid und Methyl-N-acetyl-2,3-di-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-ix-thiolincosaminid in Form kleiner farbloser abgeflachter Nadeln erhalten. Es besitzt folgende Eigenschaften:
F. 245 bis 247° C.
[a]D+202° (c=0,7142, CHCl3).
Durch Craig-Gegenstromverteilung mit dem Lösungsmittelsystem Äthanol/Wasser/Äthylacetat/Cyclohexan (1 :1 :1 :1) wurde gezeigt, daß das obige Gemisch 70% Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-<x-thiolincosaminid (VI) und 30%
Methyl-N-acetyl-2,3-di-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-«-thiolincosaminid (VII) enthält. Nach 500 Übertragungen wurden die Fraktionen aus den Röhrchen 225—310 vereinigt (K-Wert 1,14) und zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/technischem Hexan erhielt man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-«-thiolincosaminid (VI) in Form feiner farbloser Nadeln. Diese Verbindung war identisch mit dem Produkt gemäß Beispiel B-2.
Die Fraktionen aus den Röhrchen 115-220 (K-Wert 0,59) wurden ebenfalls vereinigt und zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/ technischem Hexan erhielt man hieraus das Methyl-N-acetyl-2,3-di-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (VII) in Form farbloser klumpiger Nadeln mit folgenden Eigenschaften:
F. 189 bis 1900C.
[a]o+275°C (T= 1,0188. CHCI3).
Analyse für Ci6H27NObS:
Berechnet: C 48.84; H 6.92; N 3,56; S 8.15;
OCH3 7.89%:
gefunden: C 48,71; H 7,11; N 3.93; S 7.96:
OCH3 7,98%.
Molgewicht:
Berechnet:
gefunden:
(VII)
Zu 26,61 g Methyl-N-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxya-thiolincosaminid (III) in 100 ml Pyridin werden unter Rühren 50 ml Acetanhydrid zugegeben, dann läßt man das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Leichtflüchtige Anteile werden dann auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm und schließlich im eo Hochvakuum abdestiliiert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen, und die vereinigten Chloroformextrakte werden zur Entfernung des Pyri- *,■> dins mit wäßrigem Cadmiumchlond verrührt.
Der Niederschlag wird abfütnen und mit Chloroform gut gewaschen, die Chloroformschicht wird abgetrennt.
393,46;
(Massenspektrum): 393.
Teil B-3
Acetylierung von Methyl-N-acetyl-2,3-di-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-(X-thiolincosaminid (VII)
Zu einer Lösung von 200 mg Methyl-N-acetyI-2.3-di-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-oc-thiolincosaminid (VII) in 20 ml Pyridin wurden 10 ml Acetanhydrid unter Rühren zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde aus der farblosen Lösung auf einem Trommelverdampfer bei 40° C/7 mm und schließlich bei 40° C im Hochvakuum entfernt Der sirupöse Rückstand wurde in Chloroform gelöst, die Lösung wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure (0,5 normal). 2 χ mit Wasser, dann mi< gesättigter Nairiumbicarbonatlösung und 2 χ mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7mm entfernt, wobei man das Methyl-N-acetyl
2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-ix-thiolincosaminid (VI) in Form eines farblosen Sirups erhielt, welcher beim Stehen kristallisierte.
Bei der Hydrazinolyse der Produkte gemäß den Beispielen A-3 und B-3 erhält man MethyI-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (I).
Beispiel 4 Teil A-4
Methyl-N-acetyl-ej-aziridino-ö-desamino-7-desoxy-«-thiolincosaminid (VI 11)
Ac-N
(VIII)
S CH-I
OH
Zu einer Suspension von 2,3 g MethyI-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid (II) in 25 ml Isopropylalkohol wurden unter Rühren 2,04 g Acetanhydrid zugegeben. Offenbar geht die Hauptmenge
Feststoff in Lösung und wird durch einen neuen Feststoff ersetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, und der Rückstand wird mit Isopropylalkohol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank- bei 60° C und 15 mm getrocknet. Man erhält 2,28 g Methyl-N-acetyl-ey-aziridino-6-desamino-7-desoxy-«-thiolincosaminid in Form farbloser Plättchen mit folgenden Eigenschaften:
F. 145° C.
[a]D+253° C (c= 0,7916, H2O).
Analyse für ChHi9NO5S:
Berechnet: C 47,63; H 6,91; N 5,05; S 11,56%;
gefunden: C 47,57; H 6,71; N 5,23; S 11,29%.
Molgewicht:
Berechnet: 277,34;
gefunden:
(Massenspektrum): 277.
Teil B-4
Methyl-N-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-Λ-thiolincosaminid (HI)
Behandelt man das Methyl-N-acetyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-Ä-thiolincosaminid (VIII) mit Methanol und Essigsäure unter Rückfluß, so erhält man das Methyl-N-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-(x-thioIincosaminid (III), welches mit dem Produkt gemäß Beispiel A-I identisch ist.

Claims (1)

21 67 180 Patentansprüche:
1. Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-«-thiolincosaminid der Formel
Die Erfindung betrifft Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-ihiolincosaminid der Formel I und ein Verfahren zu dessen Herstellung
CH3
H-C-OCH3
DE2167180A 1970-04-06 1971-04-02 Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-α-thiolincosaminid und Verfahren zu dessen Herstellung Expired DE2167180C3 (de)

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