DE2116066A1

DE2116066A1 - Alkyl-7-deoxy-7 (S) -OR-alpha thiolincosaminide und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2116066A1
Application number: DE19712116066
Authority: DE
Inventors: Brian Kalamazoo Mich. Bannister (V.StA.)
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1970-04-06
Filing date: 1971-04-02
Publication date: 1971-11-04
Also published as: DE2167180C3; DE2116066B2; JPS5527071B1; NL170960C; CA945149A; US3702322A; DE2167181C3; DE2167180B1; DE2116066C3; ZA711709B; FR2092009B1; GB1311438A; SE409209B; DE2167182B1; DK134489B; ES389524A1; CH556325A; DE2167181B1; FR2092009A1; DK134489C

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLPP DR. JUR. HANS CHR. BEIL

623 FRANKFURTAM AAAIN-HOCHST

ADElÜNSTKASSfc 58

, 1. April 1971

Unsere Nr. 16987

!Ehe Upjohn Company. Kalamazoo (Michigan) / USA.

Alkyl»7-deoiy-7(3)-0R-g-thiolincosaminide und Verfahren zu

deren Herstellung.

Die Erfindung betrifft Alkyl-7-deoxy-7(S)-0R-a-thio lincosaminide der Formel I und deren Acylate und Verfahren zu deren Herstellung

NH,

OR

S-Alkyl

109845/1823

In der obigen Formel bezeichnet "Alkyl¹¹ einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, z.B. einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest und R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoff rest, vorzugsweise mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, oder einen durch ein oder mehrere Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten Kohlenwasserst off rest von vorzugsweise nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen. Geeignete unsubstituierte und Hydroxyl-, Alkoxy- oder Halogen-substituierte Kohlenwasserstoffe sind z.B. Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- und Arylreste sowie Hydroxy-, Alkoxy- und Halogen-sub stituierte Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- und Arylreste.

Geeignete Reste dieser Art sind z.B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-_S Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, ündecyl- und Dodeeylrest und deren isomere Formen, der Hydroxyäthyl- und der Glycerylrest, Alkoxyäthylreste, deren Alkoxygruppe zweckmäßig nicht mehr als 10 Kohlen stoffatome aufweist, die Reste 2-Chloräthyl, 2-Bromäthyl, 2-Jodäthyl, Benzyl, ο-, m- und p-Hydroxybenzyl, o-, m- und p-Halogenbenzyl, wobei das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, die o-, m- und p-Alkoxybenzyl- und o-, m- und p-Alkoxyphenäthylreste, in denen "Alkoxy" die obige Bedeutung besitzt, der Phenäthyl-, o-, m- und p-Hydroxyphen äthyl-, o-, m- und p-Halogenphenäthylrest, worin das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, die Reste Cyclohexyl, Cyelopentyl, 3-Cyclopentylpropyl, Phenyl, ο-, m- und p-Hydroxyphenyl, der o-, nt- und p-Halogenphenylrest, worin das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, o-, m- und p-Al koxyphenylreste mit Alkoxygruppen der obigen Bedeutung, sowie die Reste α- und ß-Naphthyl, α- und ß-Naphthylmethyl, α- und ß-Naphthyläthyl.

Die Verbindungen der Formel I sind auf verschiedenen

109845/1823

Wegen erhältlich. Bei allen Herstellverfahren wird der Aziridin-Bing des Methyl· oder A* thyl-6,7-aziridino-6-de ajeino-7-deoxy-a-thiolincoBaminids der Formel

S-Alkyl

durch säurekatalysierte Hydrolyse oder säurekatalysierte Alkoholyse in Gegenwart von Acetanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid unter gelindem Erwärmen geöffnet. BLe !-Acylierung durch das Anhydrid liefert den sauren Katalysator. Durch d£e Öffnung des Aziridinr-Rings erhält -man ein acyliertes Alkyl-T-deoxy-VCSj-OR-a-thiolincosaminid der Foiael

AcHH

Ac_xO

OR

III

S-Alkyl

OAc₁

in der Ac einen Carboxacylrest und Ac₁ Wasserstoff bedeuten.

109845/1823

-A-

Di e Carboxacylgruppe wird dann durch Hydrazinolyse in an sich bekannter Weise (siehe U.S. Patentschrift 3 179 565) entfernt, wobei man das Alkyl-7(S)-0-alkyl-7-deoxy-octhiolincosaminid der Formel I erhält.

Die Verbindungen der Formel I sind für die gleichen Zwecke verwendbar wie Methyl-oc-thiolincosaminid (Methyl-6-amino-ojS-dideoxy-l-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid, OC-MTIi), die aus der U.S. Patentschrift 3 380 992 sind. Sie können ferner durch trans-l-Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure oder ähnliche Säuren unter Bildung der 7-Deoxy-7(S)-0R-derivate von Lincomycin und dessen Analogen acyliert werden, die als antibakterielle Mittel brauchbar sind. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Ausgangs verbindung der Formel II zunächst mit Acetanhydrid oder einem ähnlichen Garbonsäureanhydrid in Methanol umgesetzt, wobei man ein Alkyl-N-acyl-7-deoxy-7 (S)-methoxy-oc-thiolincosaminid (Methyl-7-0-methyl-6-acylamino-ejS-dideoxy-l-thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid) erhält. Die Reaktion verläuft, bei Raumtemperatur glatt, obgleich auch höhere Temperaturen von bis zu etwa 30°C angewandt werden können. Auch niedrigere Temperaturen, die die Reaktion nicht zu sehr verlangsamen, können angewandt werden.

Die N-Acylgruppe kann in an sich bekannter Weise durch Hydrazinolyse entfernt werden.

Gelegentlich ist es zweckmäßig, das Produkt der Methanolyse, d.h. das Alkyl-N-acetyl-7-deoxy-7(S)-methoxya-thiolincosaminid, vollständig zu acetylieren, wodurch man ein Produkt erhält, welches leichter gereinigt werden kann. Wird das Produkt der Methanolyse der Formel III, in

109845/1823

welcher Ac-, Wasserstoff bedeutet, mit Acetanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid in Pyridin in an sich bekannter Weise acyliert, so erhält man unter diesen Bedingungen ein Produkt in Form eines Gemische, welches hauptsächlich das Produkt der Formel III enthält, in welchem Ac und Ac, Acylgruppen sind, sowie eine geringere Menge eines Triacylats, in welchem der Substituent 4-Ac₁ aus Wasserstoff besteht.

Das Reaktionsgemisch kann durch einfache Kristallisation oder einfache Chromatographie gereinigt und dann durch Hydrazinolyse in das gewünschte Produkt der Formel I überführt werden, oder es kann durch an sich bekannte Techniken wie Flüssigkeits-Flüssigkeits-Gegenstromextraktion, beispielsweise durch Craig-Gegenstromverteilung oder Verteilungschromatographie in seine Komponenten zerlegt werden.

Ersetzt man das Methanol durch andere Hydroxylverbindungen der Formel ROH, in welcher R die obige Bedeutung besitzt, so erhält man die entsprechenden 7-OR-Derivate.

Ersetzt man das Methanol durch Wasser, so erhält man Verbindungen der Formel III, in welchen Ac₁ und R Wasserstoff bedeuten, die bei der Hydrazinolyse Alkyl-7-epi-a-thiolincosaminid der Formel I ergeben, in welcher R Wasserstoff bedeutet. Durch Acylierung mit der entsprechenden L-2-Pyrrolidincarbonsäure erhält man 7-Epi-lincomycin und dessen Analoga, wie in der U.S. Patentschrift 3 380 992 beschrieben.

Ist die Ausgangsverbindung N-acyliert, so ist es, falls die Zeit es erlaubt, nicht notwendig eine säure -

109845/1823

katalysierte Hydrolyse oder säurekatalysierte Alkoholyse anzuwenden. Doch wird die Solvolyse durch mild-saure Bedingungen stark beschleunigt. Es empfiehlt sich daher, die Solvolyse unter mild-sauren Bedingungen durchzuführen, wie man sie mit Essigsäure oder ähnlichen Carbonsäuren erzielt.

G-emäß einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Aziridin-Ausgangsverbindung der Formel II mit Essigsäureanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid in einem Alkylcarbinol, beispielsweise in Äthanol, Propanol oder Butanol, acyliert. Die Umsetzung findet leicht bei Raumtemperatur statt. Auch höhere oder niedrigere Temperaturen können angewandt werden, doch müssen für eine Peracylierung ausreichend hohe Tempera türen vermieden werden. Im allgemeinen sollten Temperaturen oberhalb 30⁰C vermieden werden. Auf diese Weise findet eine Acylierung nur am Stickstoff statt und man erhält ein Produkt der folgenden Foimel

CH.

AcN

IV

S-Alkyl

OAc,

in welcher Ac, Wasserstoff bedeutet. Unterwirft man die resultierende Verbindung der Hydrolyse oder Alkoholyse in Gegenwart von Essigsäure oder einer ähnlichen Carbonsäure

109845/1823

"bei gelindem Erwärmen, beispielsweise auf Rückfluß temperatur, so erhält man eine Verbindung der Formel III, in welcher Ac einen Acylrest, Ac₁ Wasserstoff und R Wasserstoff oder den Rest des bei der Alkoholyse verwendeten Alkohols darstellen. Das resultierende Produkt kann in der bereits beschriebenen Weise zwecks Bildung der ge wünschten Verbindung der Formel I weiterbehandelt werden.

Verwendet man bei der letztgenannten Ausführungsform als Alkohol Äthanol, d.h. Äthanol ist das Alkyl carbinol, so erfolgen Acylierung und Alkoholyse nebeneinander, sodaß das Produkt zur Hälfte aus dem N-Acyl-Aziridin der Foimel IV mit Ac-, = Wasserstoff, und zur anderen Hälfte aus dem durch Ringöffnung entstandenen Produkt der Formel III mit Ac₁ = Wasserstoff besteht. Mit anderen Alkylcarbinolen erfolgt nur wenig oder keine Ringöffnung.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsfortn der Erfindung wird das Ausgangs-Aziridin der Formel II unter Verwendung von Acetanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid in Pyridin oder einem anderen säurebindenden Mittel peracyliert, wobei man eine Verbindung der Formel IV erhält, in welcher Ac und Ac-, Oarboxacylgruppen darstellen. Das resultierende Produkt wird dann in Essigsäure unter Erwärmen in der bereits beschriebenen Weise einer Alkoholyse unterworfen, wobei man eine Verbindung der Formel III erhält, in welcher Ac und Ac, Carboxacylgruppen darstellen. Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, daß das resultierende Produkt leicht durch Kristallisation und Absorption oder VerteilungsChromatographie gereinigt und leicht durch Hydrazinolyse in der bereits beschrie benen Weise in die gewünschte Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann.

109845/1823

Die Ausgangsverbindung der Formel II können durch Halogenwasserstoffabspaltung aus Methyl-7(S)-chlor-7-deoxy-a-thiolincosaminid (siehe belgische Patentschrift 705 427) erhalten werden. Die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt mit wasserfreiem Natriumcarbonat in Dimethyl formamid unter Kochen am Rückfluß (siehe belgische Patentschrift 732 352 ) .

Acyliert man die Verbindungen der Formel I mit einer L-2-Pyrrolidincarbonsäure, so werden Verbindungen der Formel III erhalten, in welchen Ac den Acylrest der L-2-Pyrrolidincarbonsäure und Ac₁ Wasserstoff bedeuten. Sind die Reste "Alkyl" und R in dieser Foimel Methylreste und ist die L-2-Pyrrolidincarbonsäure die trans-l-Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure, so erhält man die Verbindung 7(s)-Methoxy-7-deoxy-lincomycin, deren antibakterielle Wirksamkeit 6 bis 7 mal größer ist als die Wirksamkeit der entsprechenden, ni c ht- alkyl ie r ten Verbindung, d.h. 7-Epilincomycin. Sie kann für die gleichen Zwecke wie Lincomycin eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Fonnel I und deren Acylate mit einer L-2-Pyrrolidincarbonsäure können in Form der freien Basen oder in Form von Säureadditionssalzen vorliegen. Die Säureadditionssalze können durch Neutralisieren der freien Base mit der entsprechenden Säure auf pH-Werte unterhalb etwa 7,0, zweckmäßig etwa 2 bis 6, hergestellt werden. Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind u.a. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Fluokieselsäure, Hexafluorarsensäure, Hexafluorphosphor säure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pamoesäure, Cholsäure, Palmitinsäure, Schleimsäure, Kampfersäure, Glutarsäure, Glycolsäure,.Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearin-

109845/1823

säure, Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure, 5-Phenylsalicylsäure, 3-Methylglut ar säure, o-Sulfobenzoesäure, Cyclohexansulfaminsäure, Oyclopentanpropionsäure, 1,2-Cyclohexandicarbonsäure, 4-Cydohexencarbonsäure, Octadecenylbernsteinsäure, Octenylbernsteinsäure, Methan sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Helianthsäure, Reinecke¹s-Säure, Dimethyldithiocarbaminsäure, Hexa decylsulfaminsäure, Octadecylsulfaminsäure, Sorbinsäure, Monochloressigsäure, Undecylensäure, 4'-Hydroxyazobenzol-4-sulfonsäure, Octyldecylschwefelsäure, Picrin säure, Benzoesäure, Zimtsäure und dgl..

Die Säureadditionssalze können für die gleichen Zwecke wie die freien Basen eingesetzt werden, oder sie können zu deren Reinigung verwendet werden. Beispiels weise kann die freie Base in ein unlösliches Salz, etwa das Picrat, überführt werden, das dann gereinigt wird, z.B. durch Lösungsmittelextraktion und Waschen, Chromatographie, fraktionierte Flüssigkeits-ELüssigkeits-Extraktion oder Kristallisation, worauf die freie Base durch Behandlung mit Alkali regeneriert oder durch Methathese ein anderes Salz hergestellt wird. Ferner kann die freie Base in ein wasserlösliches Salz, beispielsweise das Hydrochlorid oder Sulfat, überführt werden, und die wässrige Lösung wird dann mit verschiedenen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungs mittel extrahiert, ehe die Regenerierung der freien Base durch Behandlung der sauren Lösung oder die Umwandlung in ein anderes Salz stattfindet.

Die freien Basen können als Puffer oder Antisäuren eingesetzt werden. Sie reagieren mit Isocyanaten unter Bildung von Urethanen und können zur Modifizierung von PoIy-

109845/1823

- ίο -

urethanharzen verwendet werden. Die Additions sal ze mit Thiocyansäure bilden bei der Kondensation mit Formaldehyd harzartige Materialien, die als Beizinhibitoren gemäß den U.S. Patentschriften 2 425 320 und 2 606 155 verwendbar sind. Die freien Basen stellen ferner gute Träger für toxische Säuren dar. Beispielsweise können die Fluo kieselsäure-Additionssalze als Mottenschutzmittel gemäß den Ü.S. Patentschriften 1 915 334 und 2 075 359 eingesetzt werden, und die Additions sal ze mit Hexafluor arsensäure und Hexafluorphosphorsäure können als Parasiticide gemäß den U.S. Patentschriften 3 122 536 und 3 122 552 verwendet werden.

In den folgenden Beispielen beziehen sich Lösungsmittel Verhältnisse auf Yolumenteile und unter "Teilen¹¹ werden Gewichtsteile verstanden, falls keine anderen Angaben gemacht werden.

Beispiel 1;

7-Deoxy-7 (S)-meth oxyl incomy cin-hydro chi orid.

Teil A-I: Methyl-N-acetyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid.

AcNH

OMe

SMe

109845/1823

- li -

Eine Suspension von 2,35 g Methyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolineosaminid (V) wurde in 25 ml Methanol gerührt, dann wurden der Suspension 2,04 g Acet anhydrid zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm entfernt. Der resultierende Peststoff wurde an einer 4,8 χ 94 cm-Säule mit Silikagel unter Verwendung von 1 MeOH: 10 CHCl, als Lösungsmittelsystem chromato graphiert. Die Säule enthielt 75Og Kieselsäure. Wach einem Vorlauf von 1000 ml wurden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen 31 bis 85 wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei man 3,2 g Methyl-N-acetyl-7(S)-methoxy-7-deoxy-a-thiolincosaminid (VI) in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs erhielt, dessen Molekülarge wicht gemäß Massenspektrometrie 309 betrug (berechnetes Molekulargewicht 309,38).

Teil B-I: Methyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (VII) (Methyl-6 ,e-dideoxy^-O-methyl-ö-amino-lthio-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid.

HH,

OMe

VII

SMe

Eine Lösung von 3,2 g Methyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-oc-

109845/1823

thiolincosaminid (VI) in 25 g Hydrazinhydrat wurde unter Bühren in einem Ölbad bei 145 C über Nacht gelinde am Bückfluß gekocht. Aus der farblosen Lösung wurde das Lö sungsmittel durch Destillation aus einem Ölbad bei 1Ö0 C/ 15 mm und schließlich im Hochvakuum soweit als möglieh ent fernt, wobei man das Methyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-oc-thiolincosaminid in Form eines farblosen Sirups erhielt. Der Sirup wurde an 750 g Silikagel in einer Säule von 4_t8 χ 97 cm unter Verwendung von 1 MeOHrIO GHCl₅ als Lösungsmittelsystem Chromatograph! ert. Nach einem Vorlauf von 1,4 1 wurden Fraktionen von 50 ml aufgefangen. Die Prak tionen 281 bis 600 wurden vereinigt und zur Trockene einge dampft, wobei man 2,06 g Methyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-athiolincosaminid (VI) erhielt, welches beim Kristallisie ren aus Acetonitril farblose Nadeln mit folgenden Eigen schäften bildet:

F. 154-155⁰C.

£OlJ₁₃X + 260°( c = 0,5634, H₃O) ;

Anal. Ber. für

C: 44,92: H: 7,92; N: 5,24; S: 12,00; OMe:

gefunden: C: 45,20; H: 7,96; N: 5,08; S: 12,19; OMe:

Mol.gew. ber.: 267,35;

gef.: (Massenspektrum) : 267.

Teil C-I: 7-Deoxy-7(S)-methoxylincomycin-hydrochlorid.

109845/1823

CH,

.HCl

VIII

SMe

Zu einer Suspension von 2, 7 g trans-l-Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure-hydrochlorid in 90 ml Acetonitril werden unter Rühren 2,89 g Triäthylamin zugegeben. Dann rührt man noch, bis sämtlicher Peststoff gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eis/Methanol-Bad auf -5 C gekühlt, wobei ein Niederschlag aus Triäthylamin hydrochlorid auftritt. Dann werden 1,78 g Chlorameisen säureisobutylester zugetropft, wobei die Reaktionstempera tür bei -5 bis -3⁰C gehalten wird. Weiteres Triäthylaminhydrochlorid fällt aus, es wird noch 20 Minuten bei -5°C gerührt. Dem resultierenden Reaktionsgemisch werden dann 1,74 g Methyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (VIl) in 10 ml Wasser gelöst, zugesetzt. Während der Feststoff sich löst, stieg die Temperatur auf etwa O⁰C an. Es wurde _% noch 2 Stunden lang ohne weiteren Eiszusatz zum Kühlbad gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel auf einem Trommel verdampfer bei 4O°C/15 mm entfernt, wobei man einen braunen viskosen Rückstand erhielt. Dieser wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung (pH-Wert 2) wurde 2 χ mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden 1 χ mit

109845/1823

Wasser gewaschen. Die das Waschwasser enthaltende wässrige Phase wurde mit 50 #-iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 11 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und 3 x mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 1,76 g eines braunen amorphen Feststoffs erhielt. Dieser wurde an 750 g
Silikagel in einer 4_f8 χ 94 cm-Säule unter Verwendung von 1 MeOH: 15 CHCl* als Lösungsmittel system chromatographiert. Nach einem Vorlauf von 1,3 1 wurden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen 60 bis 80 wurden ver einigt und zur Trockene eingedampft, wobei man das 7-Deoxy-7(S)-methoxylincomycin als freie Base in Form eines nahezu farblosen Sirups erhielt. Die freie Base wurde in verdünnter wässriger Salzsäure aufgenommen, die resultierende Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet, wobei 801,4 mg 7-Deoxy-7(S)-methoxylincomycin-hydrochlorid als farbloser amorpher Feststoff mit folgenden Eigenschaften erhalten
wurden:

+ 117° (c = 0,9626, H₂O;
Anal. Ber. für C₁₉H₅₆O₆N₂S.HCl:

C: 49,93; H: 8,16; N: 6,13; S: 7,62;
gef.: (Korr. für 5,14 £ H₃O)

C: 49,44; H: 7,99; N: 6,20; S: 6,48.

Mol.gew. ber. für wasserfreie Base: 420,57;
gef. (Massenspektrum): 420.

Antibakterielle Wirkung: 2-4 mal so etark wie Lincomycinhydrochlori d;

109845/182 3

Antibakterielles Spektrum: gleich wie dasjenige des Lincomycins;

Antibakterielle Wirkung bei mit Staphylococcus aureus infizierten Mäusen:

CD₅₀ = 7,0 (4,4-11,1) mg/kg β 1/2 bis einfache Wirkung von 7(S)-ChIor-7-deoxylineofflycin-hydrochlori d.

Beispiel 2:

Weiteres Verfahren zur Herstellung von Methyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (VII).

Teil A-2: Methyl-N-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-2,3,4-tri-O-acetyl-a-thiolincosaminid (IX)

Ac-N

\J

IX

Zu einer Lösung von 2,0 g Methyl-6,7-aziridino-6-deaeino-7-deoxy-a-thiolincosaminid (V) in 20 ml Pyridin wurden unter Bühren 10 ml Acetanhydrid zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Baumtemperatur stehenger Flüchtige Anteile wurden soweit als möglich auf

109845/1823

einem Irommelverdampfer bei 40 C/7 mm und schließlich im Hochvakuum aus dem Reaktionsgemisch entfernt, wobei man einen farblosen Peststoff erhielt. Dieser wurde in Chloroform gelöst, die Lösung wurde mit wässrigem Cadmiumchlorid gerührt, um das Pyridin zu entfernen, filtriert, dann wurde die 0hloroformschicht 2 χ mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels auf einem Trommel verdampfer bei 40° C/7 mm erhielt man das Methyl-N-acetyl-o^-aziridino-o-deamino^- deoxy-2,3,4-tri-0-acetyl-a-thiolincosaminid (IX) in Form eines farblosen kristallinen Peststoffs, Ausbeute 3,1 g. Beim Umkristallisieren aus Äthylaeetat-Skellysolve B (technisches Hexan) wurden farblose prismatische Nadeln mit folgenden Eigenschaften erhalten:

P. 173,5 - 175°C.

C*Jtf + 222° (c « 0,912, CHCl₅) ;

Anal. Ber. für C^HgcOgNS:

C: 50,61; H: 6,25; N: 3,47; S: 7,95; gef.: C: 50,43; H: 6,33; N: 3,41; S: 8,31.

Mol.gew. berechnet: 403,45;
gef. (Massenspektrum): 403·

Teil B-2: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-aeetyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (X).

Ein Gemisch aus 5 g Methyl-N-acetyl-2,3»4-0-triacetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminid (IX), 50 ml Methanol und 50 ml Eisessig wurde in einem Ölbad von

109845/1823

13O⁰C 6 Stunden lang gelinde am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde "bei 40°C/7 mm auf einem Trommelver dämpfer aus der farblosen Lösung entfernt und man erhielt einen blaßgelben Sirup, welcher kristallisierte. Die Kristalle wurden in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lö sungsmittels erhielt man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-aeetyl-7(S)-methoxy-7-deoxy-a-tMolincosaminid (X) in Form farbloser Kristalle (5»31 g). Beim Kristallisieren aus Xthylacetat/Skellysolve B wurden feine farblose Nadeln mit folgenden Eigenschaften erhalten:

F. 235-236⁰C.

£*J-q : + 205° (c = 0,9952, CHCl₅); Anal. Ber. für C₁₈H₂₉O₉NS:

C: 49,64; H: 6,71; N: 3,22; S: 7,36; OMe: 7,15; gef. C: 49,77; H: 6,92; N: 3,65; S: 7,90; OMe: 7,38.

Mol.gew. berechnet: 435,49.
gef.: (Massenspektrum): 435.

Durch Hydrazinolyse nach der Methode von Beispiel B-I erhält man das Methyl-7-deoiy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (VII).

Beispiel 3: Abwandlung des Beispiels 1.

109845/1823

Teil A-3: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (X) und Methyl-N-aeetyl-2,3-di-0-acetyl-7-deoxy-7 (S)-methoxy-a-thiolincosaminid (XI).

AcHH

AcO

CH,

CH₅

OMe

AcNH

OMe

SMe

OAc

SMe

Zu 26,61 g Methyl-N-acetyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-a- -thiolincosaminid (Vl) in 100 ml Pyridin werden unter Hühren 50 ml Acetanhydrid zugegeben, dann läßt man das Gemisch hei Raumtemperatur über Nacht stehen. Leichtflüchtige Anteile werden dann auf einem Trommelverdampfer hei 40 C/7 m und schließlich im Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen und die vereinigten Chlorofoimextrakte werden zur Entfernung des Pyridine mit wässrigem Cadmiumchlorid verrührt.

Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Chloroform gut gewaschen, die Chloroformschicht wird abgetrennt, 2 χ mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Entfernen des Lösungsmittels auf einem Tronanelver dampf er bei 40°C/7 mm erhält man einen blaßgelben

109845/18 23

Sirup, der beim Stehen kristallisiert. Beim Umkristallisieren aus Äthylaeetat-Skellysolve B wird das Produkt in Form kleiner farbloser abgeflachter Nadeln erhalten. Es besitzt folgende Eigenschaften:

F. 245-247°C.

f*Jjy + 202° (e m 0,7142, CHCl₃);

Anal. Ber. für

C: 49,64; H: 6,71; N: 3,22; S: 7,36; OMe: 7,13; gef.: C: 49,24; H: 6,75; N: 3,34; S: 7,52; OMe: 7,17.

Mol.gew. berechnet: 435,49; gef. (Massenspektrum): 435·

Durch Craig-Gegenstromverteilung mit dem Lösungs -mittelsystem 1 Äthanol: 1 Wasser: 1 Äthylacetat: 1 Cyclohexan wurde gesseigt, daß das obige Material 70 i» Methyl-H-acetyl-2 , 3,4-tri-0-aeetyl-7-deoxy-7 (S) -methoxy-a-thiolincosauinid (Z) und 30 ?t Methyl~N-acetyl-2,3-di-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-oc-thiolineosaminid (ZI) enthält. Nach 500 Übertragungen wurden die Fraktionen aus den Röhrchen 225-310 Tereinigt (K-Wert 1,14) und zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat-Skellysolve B erhielt man das Methyl-N-acetyl-2,3»4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (Z) in Form feiner farbloser Nadeln. Diese Verbindung war identisch mit dem Produkt gemäß Beispiel B-2.

Die Fraktionen aus den Röhrchen 115-220 (K-Wert 0,59) wurden ebenfalls vereinigt und zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat-Skellysolve B erhielt man hieraus das Methyl-N-acetyl-2, 3-di-O-acetyl-7-

109845/1823

deoxy-TCsJ-methoxy-a-thiolincosaminid (XI) in Form farb loser klumpiger Nadeln mit folgenden Eigenschaften:

P. 189-190⁰C.

fajtf + 275° (e = 1,0188, CHCI3) ;

Anal. Ber. für O₁₆H₂₇O₈NS:

C: 48,84; H: 6,92; N: 3,56; S: 8,15; OMe: 7,89; gef.: C: 48,71; H: 7,11; N: 3,93; S: 7,96; OMe: 7,98.

Mol.gew. berechnet: 393,46;
gef. (Massenspektrum): 393·

Teil B-3: Acetylierung von Methyl-N-acetyl-2,3-di-O-acetyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (XI).

Zu einer Lösung von 200 mg Methyl-N-acetyl~2,3-di-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (XI) in 20 ml Pyridin wurden 10 ml Acetanhydrid unter Rühren zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde aus der farblosen Lösung auf einem Trommel verdampf er bei 40 C/7 mm und schließlich bei 40⁰C im Hochvakuum entfernt. Der sirupöse Rückstand wurde in Chloroform gelöst, die Lösung wurde mit verdünnter wässriger Salzsäure (0,5-normal), 2 χ mit Wasser, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 2 χ mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7 mm entfernt, wobei man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7( S)-methoxy-a-

109845/1823

thiolincosaminid (X) in Form eines farblosen Sirups er hielt, welcher beim Stehen kristallisierte.

Bei der Hydrazinolyse der Produkte gemäß den Beispielen A-3 und B-3 erhält man Methyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-octhiolincosaminid (VII).

Beispiel 4; Alternatives Verfahren zu Beispiel 1.

Teil A-4: Methyl-N-acetyl-6, 7-aziridino-6-deamino-7-deoxya-thiolincosaminid (XII).

AcN

XII

SMe

OH-

Zu einer Suspension von 2,3 g Methyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminid (V) in 25 ml Isopropylalkohol wurden unter Rühren 2,04 g Acetanhydrid zugegeben. Offenbar geht die Hauptmenge Feststoff in Lösung uiri wird durch einen neuen Feststoff ersetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und der Rückstand wird mit Isopropylalkohol gewaschen und im

10 9845/1823

Vakuumtroekenschrank bei 60 C und 15 mm getrocknet. Man erhält 2,28 g Methyl-N-acetyl-ö^-aziridino-o-deamino-?- deoxy-a-thiolincosaminid in Form farbloser Plättchen mit folgenden Eigenschaften:

F. 145°0.

+ 253° (c m 0,7916,

Anal. Ber. für C₁

C: 47,63; H: 6,91; N: 5,05; S: 11,56; gef.: C: 47,57; H: 6,71; N: 5,23; S: 11,29.

Mol.gew. ber.: 277,34;
gef. (Massenspektrum): 277.

Teil B-4: Methyl-N-acetyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-.a-thiolincosaminid (Vl).

Behandelt man das Methyl-N-acetyl-o^-aziridino-ö-deamino-7-deoiy-a-thiolineosaminid (HI) mit Methanol und Essigsäure unter Biickfluß, so erhält man das Methyl-N-acetyl-7-deoxy-7(S)-methoxy-a-üiiolincosaminid (Vl), welches mit dem Produkt gemäß Beispiel A-I identisch ist.

Beispiel 5:

7-Deoxy-7(S)-äthoxylincomycin-hydrochlorid.

Teil A-5: Methyl-N-aoetyl-7-deoxy-7(S)-äthoxy-a-thiolincosaminid (XIII).

1 09845/1823

QÄt

AcIiH

Uli

Behandelt aan das Methyl-N-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminid (XII) mit Äthanol und Essigsäure bei gelindem Rückfluß, so erhält man das Methyl-H-acetyl-7-deoxy-7(S)-äthoxy-l-thio-<x-lineosaminid (XIII) in Fora eines Sirups. Das Molekulargewicht beträgt gemäß Massenspektrum 323 (berechneter Wert 323t4l).

Teil B-5t Methyl-H-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-äthoxy-a-thiolincosaminid (XIV) und Methyl-H-acetyl-7-deoxy-7( S)-äthoxy-2,3-di-O-acetyl-oc-thiolincosaminid (XV).

AcHH

CH,

CÄt

AcNH

Aco. /I—9

OAc

\j J SMe

OAc

XIV

OAc

109845/1823

Behandelt man Methyl-N-acetyl-7-deoxy-7(S)-äiäioxy-athiolincosaminid (XIII) nach Beispiel A-3 mit Acetanhydrid und Pyridin, so erhält man das Methyl-N-acetyl-2,3»4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-0-äthyl-a-thiolincosaminid (XIV) zusammen mit einer geringeren Menge N-Acetyl-2,3-di-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-äthoxy-a-thiolincosaminid (XV). Die Produkte (isoliert mit einer Craig-Apparatur bei 500 Übergängen unter Verwendung von Äthanoloc Wasser: Äthylacetat: Cyclohexan 1:1:1:1 als Lösungsmittelsystem) weisen folgende Eigenschaften auf:

Gemisch: P. 197-199⁰C.

ΓOiJ₁₃: +247° (c = 0,665, CHCl₃);

Anal. Ber. für C₁₉H₃₁O₉NS:

C: 50,76; H: 6,95; N: 3,12; S: 7,13; OÄt: 10,02; gef. C: 50,42; H: 7,07; N: 3,18; S: 7,37; Olt: 11,85.

Reines XIV (K = 1,59): F. 254-255°C.

₁₃X + 199° (c = 0,8638, CHCl₃);

Anal. Ber. für C₁₉H₃₁O₉NSs

C: 50,76; H: 6,95; N: 3,12; S: 7,13; OÄt: 10,02 gef.: C: 50,75; H: 7,06; N: 3,37; S: 7,31; OÄt: 10,25.

Mol.gew. berechnet: 449,52;
gef. (Massenspektrum): 449;

Reines XV (K= 0,87): P. 215,5-216,5⁰C.

109845/1823

Γ a J-rf + 261° ( c = 1,0448, CHCl₃); Anal. Ber. für C

C: 50,11; H: 7,17; N: 3,44; S: 7,87; gef.: C: 50,17; H: 7,30; N: 3,50; S: 7,62.

Mol.gew. berechnet: 407,48; gef.: (Massenspektrum): 407.

Teil C-5: Methyl-7-deoxy-7(S)-äthoxy-oc-thiolincosaminid (XVI).

CH₅

HH,

OÄt

XVI

SMe

OH

Unterwirft man die gemäß Beispiel B-5 erhaltenen Produkte, d.h. das Gemisch, die reine Verbindung XIV oder XV, einer Hydrazinolyse, so erhält man das Methyl-7-deoxy-7(S)-äthoxy-a-thiolincosaminid (XVl) mit folgenden Eigenschaften:

F. 194-196⁰C.

: + 252° (c = 0,7438,

109845/1823

JLnal. Ber. für C₁₁H₂₃O₅NS:

C: 46,95; H: 8,24; N: 4,98; S: 11,40; gef.: C: 46,66; H: 8,09; N: 5,26; S: 11,33.

Mol.gew. ber.: 281,37;

gef.: (Massenspektr.): 281.

Teil D-5: 7-Depxy-7(S)-ätftoxylincomycin-hydrochloria (XVII),

SMe

.HCl

Nach dem Verfahren von Beispiel C-I wird Methyl-7-deoxy-7(S)-äthoxy-a-thiolincosaminid (XVI) in das 7-Deoxy-TiSj-äthöxylincomycin-hydrochlorid überführt, das ein farbloser amorpher Feststoff ist.

[oLjtf + 109° (c =0,9824, H₃O);

Anal. Ber. für

109845/1823

C: 50,99; H: 8,35; N: 5,95; Cl: 7,53; S: 6,81;

Out: 9,57;

gef. (korr. auf 5,07 <f> Wasser):

C: 50,54; H: 8,19; N: 5,63; Cl: 7,61; S: 6,95;

OAt: 10,16.

Beispiel 6:

Teil A-6: Methyl-N-acetyl-7-deoxy-7( S)-propoxy-oc-thiolincosaminid (XVIIl),

Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-propoxy-a-thiolincosaminid (XIX) und

Methyl-N-acetyl-7-deoxy-7(S)-propoxy-2,3~di-0-acetyl-a-thiolincosaminid (XX).

CH,

AcNH

HO

OPr

OH

SMe XVIII

AcNH

AcO

OPr

OAc /I XIX

l/

SHe

OAc

CH,

AcNH

HO

OPr

XX

OAc

109845/1823

Behandelt man Methyl-N-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminid (XII) unter schwachem Rückfluß mit Propanol und Essigsäure, so erhält man das Methyl-li-acetyl-7-deoxy-7(S)-propoxy-a-thiolincosaminid (XVIII), aus welchem durch Acetylierung mit Acetanhydrid in Pyridin nach dem Verfahren von Beispiel B-5 das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7(S)-propoxy-7-deoxy-a-thiolincosaminid (XIX) erhalten wird, welches eine geringere Menge an Methyl-N-acetyl-2,3-di-0-acetyl-7(S)-propoxy-7-deoxy-a-thiolincosaminid (XX) enthält. Die Produkte weisen folgende Eigenschaften auf:

Gemisch: F. 240-242⁰C.

[Jtf + 207° (c = 0,9054, CHCl₃);

Anal. Ber. für C₂₀H₃₃O₉NS:

C: 51,81; H: 7,17; N: 3,03; S: 6,92; gef.: C: 51,41; H: 7,33; N: 3,16; S: 6,92.

Mol.gew. berechnet: 463,60;
gef. (Massenspektr.): 463.

Reines XIX:

P. 241,5-242,5°C.

ΓOiJ₃ : + 193° (c = 0,9254 CHCl₃);

Anal. Ber. für C₂₀H₃₃O₉NS:

C: 51,81; H: 7,17; N: 3,03; S: 6,92; gef.: C: 51,77; H: 7,02; N: 3,37; S: 6,84.

109845/1823

Mol.gew. ber.: 463,60;
gef.: (Massenspektr.): 463.

Teil B-6: Methyl-7-deoxy-7(S)-propoxy-a-thiolincoaaminid.

MH,

OPr

SMe

XXI

Bei der Hydrazinolyse der obigen Produkte (Beispiel Ar6) erhält man das Meuiyl-7-deoxy-7(S)-propoxy-a-thiolincosaminid (XXI).

Teil C-6: 7-Deoxy-7(S)-propoxylincomycin-hydrochlorid (XXII).

Me

OPr

SMe

.HGl

XXII

109845/1823

Bei der Acylierung mit trans-l-Methyl-4~propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure nach dem Verfahren von Beispiel C-I erhält man das 7-Deoxy-7(S)-propoxylincomycin-hydrochlorid (XXII).

Beispiel 7:

Teil A-7: Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-isopropoxy-a-thiolincosaminid (XXIIl).

AcNH

AcO

O(iPr)

XXIII

SMe

OAc

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel B-2, jedoch unter Ersatz des Methanols durch Isopropylalkohol, so erhält man das Methyl-N-acetyl-2,3f4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-isopropoxy-a-thiolincosaminid (XXIII) mit folgenden Eigenschaften:

F. 253-254⁰C.

£otj'_D: + 192° (c = 0,5352, CHCl₅) ;

Anal. Ber. für

109845/1823

C: 51,81; H: 7,17; N: 3,03; S: 6,92; gef.: C: 51,96; H: 7,07; N: 3,19; S: 6,61.

Mol.gew. her.: 463,6.
gef. (Massenspektr.): 463·

Teil B-7: Methyl-7-deoxy-7(S)-isopropoxy-a-thiolincosaminid (XXIV).

CH₇

HH,

HO

O(iPr)

l\ /SMe

XXIV

OH

Bei der Hydrasinolyse der Verbindung XXIII (Beispiel A-7) erhält man das Methyl-7-deoxy-7(S)-isopropoxy-athiolincosaminid mit folgenden Eigenschaften:

F. 212-213°C.

fu J_D : + 225° (c = 0,376, H₂O) ;

Anal. Ber. für C₁₂H₂₅₅

C: 48,79; H: 8,53; N: 4,74; S: 10,86; gef.: C: 48,52; H: 8,55; N: 5,26; S: 10,84.

Molgew, her.: 295,40.

109845/1823

- 32 gef.: (Massenspektr.): 295·

Teil C-7: 7-Deoxy-7(S)-isopropoxylincomycin-hydrochlorid (XXV).

Me

If

CH,

O(iPr)

.HCl

XXV

Hach dem Verfahren von Beispiel C-I wird die Verbindung XXW (Beispiel B-7) in das 7-Deoxy-7(S)-isopropoxylincomycinhydrochlorid überführt, welches eine amorphe Substanz darstellt.

ΓOcJ₃ : + 85° ( c = 0,898, H₂O);

Anal. Ber. für ^C2i^H40°6^N2^S*^HC1:

C: 51,99; H: 8,52; N: 5,78; S: 6,61; Cl: 7,31; gef.(korr. für 4,36 #

C: 51,72; H: 8,33; N: 5,59; S: 6,35; Cl: 7,29;

Molgew, ber. (freie Base) : 448,62; gef.: 448.

Diese Verbindung besitzt etwa die gleiche Aktivität wie Lincomycin.

109845/1823

Beispiel 8:

Teil A-8: Methyl-N-aeetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)· cyclohexyloxy-oc-thiolincosaminid (XXVl).

AcO

OCyelohexyl AcNH

SMe XXVI

. Arbeitet man nach, dem Verfahren von Beispiel B-2, jedoch unter Ersatz des Methanols durch Cyclohexanol, so erhält man das Methyl-N-acetyl-2,3,4--tri-0-acetyl-7-deoxy-7 (SJ-cydohexyloxy-a-thiolincosaminid (XXVI) vom Schmelz punkt 266-268⁰O.

C*J-Q * + ¹⁶3° ( c = 1,0548, CHCl₃); · Anal. Ber. für C₂₃H₅₇O

C: 54,85; H: 7,41; N: 2,78; S: 6,37; gef.: C: 54,93; H: 7,53; N: 2,87; S: 6,65.

Mol.gew. ber.: 5O3_f6l;
gef.: (Massenspektr.): 503·

Teil B-8: Methyl-7(S)-cyclohexyloxy-7-deoxy-a-thiolin cosaminid (XXVII).

109845/1823

Bei der Hydrazinolyse der Verbindung XXVI (Beispiel A-8) erhält man die obige Verbindung.

Teil C-8: 7(S)-Cydohexyl-7-deoxylincomyein-hydrochlorid (XXVIII).

Nach der Arbeitsweise von Beispiel C-I wird Methyl-7(S)-cyclohexyloxy-7-deoxy-a-thiolincosaminid (XXVII) in die obige Verbindung überführt.

Beispiel 9;

geil A-9: Methyl-N-acetyl-7-deoxy-7(S)-2·-hydroxy äthoxy-a-thiolincosaminid (XXIX) und

Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-2^!- acetoxyäthoxy-7-deoxy-ot-thiolincosaminid (XXX).

AcNH

CH,

OCH₂CH₂OH

AcNH

XXIX und

AcO

OCH₂CH₂OAc

XXX

SMe

OAc

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel A-I, jedoch unter Ersatz des Methanols durch 2-Hydroxyäthanol, so erhält man das Methyl-N-acetyl-7-deoxy-7(S)-2'-hydroxyäthoxy-a-thiolincosaminid (XXIX), welches bei der

109845/1823

Acylierung nach der Methode gemäß Beispiel A-3» Jedoch unter Erhitzen auf einem Dampfbad, die vollständig aeylierte Verbindung Methyl-N-acetyl-2, 3,4-tri-0-acetyl-7(S)-2'-acetoxyäthoxy-7-deoxy-a-thiolincosaminid vom Schmelzpunkt 223-225°C ergibt.

fa J_D : + 172° (e = 1,0098, CHCl₃); Anal. Ber. für C₂₁H₅₅C₁₁NS:

C: 49,69; H: 6,55; N: 2,76; S: 6,32; gef.: C: 49,56; H: 6,63; N: 2,90; S: 6,63.

Mol.gew. ber.: 507,55;
gef.: 507.

Teil B-9: Methyl-7-deoxy-7 (S) -2 · -hydroxy-äthoxy-oc-thiolincosaminid (XXXI).

HH,

IH,

OCH₂CH₂OH

HO / ^υ,

Κ^0Η A

M (' SMe XXXI

OH

Durch Hydrazinolyse von Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7( S)-2' -acetoxyäthoxy-a-thiolincosantinid (XXXI) erhält man das Methyl-7-deoxy-7(S)-2'-hydroxy -

109845/1823

äthoxy-a-thiolincosaminid vom Schmelzpunkt" 178,5-179*5 C. : + 243° (c = 0,6602, H₀O);

Anal. Ber. für C₁₁H₂₅OgNS:

0: 44,43; H: 7,80; N: 4,71; S: 10,78; gef.i C: 44,40; H: 7,99; N: 4,60; S: 10,51;

Mol.gew. ber.: 297,37.

gef.: (Massenspektr.): 297.

Teil G-9: 7-Deoxy-7(S)-2'-hydroxyäthoxylincomycin-hydrochlorid.

Me fc

Il

CH,

-OCH₂CH₂OH

.HCl

Nach der Arbeitsweise von Beispiel C-I wird Methyl-7-deoxy-7(S)-2'-hydroxyäthoxy-a-thiolincosaminid (XXXl) in das 7-Deoxy-7(S)-2' -hydroxyäthoxylineomycin-hydrochlori d überführt, welches als amorphe Substanz vorliegt.

: 107° ( c = 1,102,

109845/1823

Anal. Ber. für

.HCl:

C: 49,32; H: 8,07; N: 5,75; S: 6,58; Cl: 7,28; gef. (korr. für 2,11 f> H₂O):

C: 49,61; H: 7,85; N: 5,54; S: 6,46; Cl: 7,76.

Mol.gew. ber. (freie Base): 450,59; gef. (Massenspektr.): 450.

Die Aktivität dieser Verbindung beträgt etwa 1/3 der Aktivität des Lincomycins.

Beispiel 10:

Teil A-IO: Methyl-N-acetyl-7-deoxy-7(S)-2'-methoxyäthoxyoc-thiolincosaminid (XXXIII) und

N-Acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-2·- methoxyäthoxy-a-thiolincosaminid (XXXIV).

AcNH

CH₃

CE

OCH₂CH₂OMe

AcNH

XXXIII und

AcO

OCH₂CH₂OMe

XXXIV

SMe

OAc

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel A-I, jedoch unter Ersatz des Methanols durch 2-Methoxyäthanol, so er -

109845/1823

hält man das Methyl-N-acetyl-7-deoxy-7(S)-2'-methoxy äthoxy-a-thiolincosaminid (XXXIII), welches bei der Acetylierung nach dem Verfahren von Beispiel A-3_f Jedoch unter Erhitzen auf einem Dampfbad, die vollständig acetylierte Verbindung Methyl -N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7(S)-2'-methoxyäthoxy-a-thiolincosaminid (XXXIV) vom Schmelzpunkt 222-223°C ergibt.

: + 177° (c ₃ 1,0788, CHCl₃);

Anal. Ber. für

C: 50,09; H: 6,94; N! 2,92; S: 6,69; OMe: 6,47; gef.: C: 50,13; H: 7,00; N: 2,77; S: 6,33; OMe: 7,28.

Mol.gew. ber.: 479154;
gef.: (Massenspektr.): 479.

Teil B-10: Methyl-7-deoxy-7(S)-2'-methoxyäthyl-cc-thiolincosaminid (XXXV).

OCH₂CH₂OMe

XXXV

Bei der Hydraxinolyse von Methyl-H-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7( S )-2' -methoxyäthoxy-a-thiolincosaminid (XXXIV) erhält man das Methyl-7-deoxy-7(S)-2'-aethoxy-

10 9 8 4 5/T823

äthoxy-a-thiolincosaminid (XXXV) vom Schmelzpunkt 178-179°C, Z"a_7_D : + 231° (c = 0,8272, H₂O); Anal. Ber. für C₁₂H₂c0gNS:

C: 46,28; H: 8,09; N: 4,50; S: 10,30; gef.: C: 46,57; H: 8,32; N: 5,01; S: 10,70.

Mol.gew. ber.: 311,40; gef. (Massenspektr.): 311*

Teil C-10: 7-Deoxy-7(S)-2^l-methoxyäthoxylincomycin-hydrochlorid.

He

H.

Pr

CH,

NH

OCH₂CH₂OMe

SMe

.HCl XXXVI

Nach der Arbeitsweise τοη Beispiel C-I wird Methyl-7-deoxy-7(S)-2^l-methoxyäthoxy-a-thiolincosaminid (XXXV) in das 7-Deoxy-7 (S) -2' -methoxyäthoxylincomycin-hydrochlori d überführt, welches einen amorphen Peststoff darstellt.

= 0,5746,

1 09845/1823

Anal. Ber. für

- 40 -

.HCl:

C: 50,33; H: 8,25; N: 5,59; S: 6,40; Cl: 7,08; gef. (korr. für 4,17$ H₂O):

C: 50,47; H: 8,60; N: 5,26; S: 5,86; Cl: 7,50.

Mol.gew. ber. (freie Base): 464,62; gef. (Massenspektr.): 464.

Beispiel 11:

Methyl-7-deoxy-7(S)-nydroxy-a-thiolincosaminid (XXXVII) (Methyl-6-amino-6,8-dideoxy-L-threo-oc-I)-galacto--octo pyranosid.

CE

NH,

HO

OH

SMe

XXXVII

OH

Teil A-Il: Methyl-N-

hyl-N-acetyl-7-deoxy-7( S )-hydroxy-a- thiolincosaminid (XXXVIII J

(Methyl-o-acetamido-öje-dideoxy-L-threo-oc-D-galacto-octopyranosid).

109845/1823

OH
AeNH

XXXVIII

Zu einer Lösung von 2,35 g Methyl-6, 7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolineosaminid (V) in 25 ml Wasser werden 2,04 g Acetanhydrid zugegeben, dann wird die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Danach wird die Lösung auf einem Trommelverdampfer bei 40 C/7 mm zur Trockene eingedampft, wobei man einen farblosen Sirup erhält, der an 750 g Silikagel in einer 4,8 χ 98-Säule unter Verwendung von 1 MeOH: 7 CHCl, als Lösungsmittel system Chromatograph!ert wird. Nach einem Vorlaug von 550 ml werden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen 90 bis 160 werden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei man 2,3 g Methyl-N-acetyl-7-deoxy-7(S)-hydroxy-a-thiolineosaminid in Form eines farblosen Feststoffs erhält, der aus Methanol in farblosen Stab chen vom Schmelzpunkt 218 bis 219⁰C kristallisiert.

: + 260°(<! = 1,0296, H₀O);
Anal. Ber. für G-,-,K_n-, C

C; 44,73; H: 7,17; N: 4,74; S: 10,86; gef.: C: 44,89; H: 7,02; N: 5,16; S: 10,64.

109845/1823

Mol.gew. Ber.: 295,36;
gef. (Massenspektr.): 295·

Teil B-Il: Deacetylierung.

Das gemäß Beispiel A-Il erhaltene kristalline Ma terial wird mit den Mutterlaugen vereinigt und auf einem Trommelverdampfer bei 40 C/7 mm zur Trockene eingedampft, wobei man 2,01 g Feststoff erhält, welcher über Nacht unter gelindem Rückfluß mit 40 ml Hydrazinhydrat unter Bühren erhitzt wird. Dann wird das Lösungsmittel aus der farblosen Lösung auf einem Trommelverdampfer in einem Ölbad von 120⁰C bei 7 mm Druck entfernt. Der kristalline Bückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Methanol das Methyl-T-deoxy-TCsJ-hydroxy-a-thiolincosaminid (XXXVII) in Form farbloser Plättchen vom Schmelzpunkt 211-212°C.

r*Jj) * + ²⁸⁰° (^c = 0,7728, H₂O);

Anal. Ber. für

C: 42,67; H: 7,56; N: 5,53; S: 12,66; gef.: C: 42,81; H: 7,69; N: 5,85; S: 12,73-

Mol.gew. ber.: 253,32;
gef.: (Massenspektr.): 253·

Beispiel 12:

Methyl-N-aeetyl-2, 3,4-tri-0-acetyl-7 (S )-äthoxy-7-deoxy-oc thiolincosaminid (XIV) und Methyl-N-aeetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-acetoxy-7-deoxy-a-thiolineosaminid (XXXIX).

109845/1823

CH,

AcISH

AcO

OÄt

AcNH

OAc

/SMe

OAc

Wiederholt man das Verfahren gemäß Beispiel B-2, jedoch unter Ersatz des Methanols durch Äthanol, so erhält man das Methyl-N-acetyl-2,3f4-tri-0-acetyl-7(S)-äthoxy-7-deoxy-a-thiolincosaminid (XIV) * welches mit dem Produkt gemäß Beispiel B-5 identisch ist, und daneben eine geringere Menge N-Acetyl-2, 3*4-tri-0-acetyl-7(S)-acetoxy-7-deoxy-a-thiolincosaminid (XXXIX). Die Verbindungen können durch Craig-Gegenstromverteilung unter Verwendung von 1 ItOh: 1 H₂O: 1 Ä'tOAc: 1,5 Cyclohexan als LösungÄittel system in 500 Übergängen getrennt werden. Die in geringerer Menge vorhandene Komponente XXXIX wurde aus den Röhrchen 140 bis 200 (K = 0,52) gewonnen, während die Haupt komponente XIV aus den Röhrchen 260-330 (K = 1,43) erhalten wurde. Die in geringerer Menge vorhandene Komponente kristallisiert aus Äthylacetat in Form farbloser Nadeln Tom Schmelzpunkt 312-313°C. Weitere Eigenschaften:

/"a_7_D : + 182° (c = 0,5898, CHCl₅); Anal. Ber. für C₁₉H₂₉O₁₀NS:

109845/1823

- AA ■-

C: 4^fi,i?r·; JI: 6,53: N: 3, (.ν: I:: CV^; i.ci.i (J: 44,17? Hr b,^r-l: IJ: %(^: ,·: O₁O].

KoJ , γcv, her. ι /((■''>, b0;
/-'rl,«, (Μ a,"SOnF]K-I' ti¹.): /ICT.

ΠηΊ eruiWi man (Ji (;f-o Vei'l)i nuunf. cinv Uyd f.o f:i*häJ i mau H-*η Mei.h_tyl-7™<ieoxy-7(;3)~])ydroxy-(x-thl ο] inocif'aiiiiin (1 (X/XVllI), wel olios mil. dr-iu ^(-mäß Beii;piel B-Il orhaJ 1 .cuen PiOdukt identinoh ißt.

SAD OfUGJNAL

109845/1823

Claims

λ'! V)OnP)

Patentansprüche;

1. Verbindung der allgemeinen Formel

AcN

OAc₁ /.

j . j/ S-Alkyl

OAct

ac
in der Ac einen Carboxylrest, Ac-, ein Wassers toff atom oder einen Carboxacylrest und Alkyl einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Koiilenstoffatomen bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in dei Ac₁ einen Carboxacylrest bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ac-. ein Wassers to ff atom bedeutet.

4. Verbindung der allgemeinen Formel:

109845/1823

ORlGfNAL INSPECTED

2116086

CH,

_L— ^0R AcNH :

OAc₁

/ S-Alkyl

OAc₁

in der Ac ein Wasserstoffatom oder einen Carboxacylrest, Ac, ein Wasserstoff atom oder einen Carboxacylrest, R einen Kohlenwasser s toff rest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoff atomen oder einen Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy- oder halogensubstituierten Kohlenwasserstoff rest mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen und Alkyl einen Alkylresb mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 4, in der Ac einen Carboxacylrest und Ao, ein Wasserstoff atom bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 4, in der Ac und Ac einen Carboxacylrest bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 4, in der Ac und Ac, ein Wasserst off atom bedeuten.

8. Verbindung nach Anspruch 5j in der R einen Methyl-, oder einen Aoetoxyäthylrest bedeutet,

9. Verbindung nach Anspruch 5» in der R einen niederen Alkylrest bedeutet.

BAD ORIGINAL

1098A5/1823

ΛΊ ■-

Iir=1hv 11 ί-_: ι f... ..,1,1(1.

Ί, j.]j dr.r If r j

j.!. V ι I'll υ· "Uf-.. 'if-^!.r al 1 fir.-iiici )ic>]] ]■< ri'u -"]

—ι—- OH

HO

S-A lliy] OAc,

in der Ac und Ao-, ej neu Carboxacy] rest und E und Alkyl einen Alkyl rust mit nicht mehr als 4 Kohl ens toff a torn en bedeuten.

12. Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

OAc.

AcNH h-

Ac₁O ./)""

OAc₁ ,j

'' S-Alkyl

OAc_n

in der Ac, Ac_{1 un}d Ac₂ einen Carboxacy]rest und Alkyl

109845/1823

BAD ORIGINAL

einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

13· Verbindung nach Anspruch 12, in der Ac, Ac-. und Acp einen Acetylrest bedeuten.

14. Methyl-7-0-methyl-6,8-dideoxy-6-( trans-1-methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido-l-thio-L-threo--α-D-galacto-octopyranosid und dessen Säureadditionssalze.

15. Verbindung nach Anspruch 14, in Form des Hydrochlorids mit einem [ olJ-q + 117 (c = 0,9626 in H₃O) und der etwa 2-bis 4-fachen antibakteriellen Wirksamkeit von Lincomycin.

16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CH₃

Aclffi Ac₁

OR

III

S-Alkyl

OAc₁

in der "Alkyl" einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest oder einen Hydroxyl-, Alkoxy- oder Halogen substituierten Kohlenwasserstoffrest, Ac und Ac-, Wasserstoffatome oder Carboxacylgruppen darstellen, dadurch ge-

109845/1823

kennzeichnet, daß man den Aziridino-Ring einer Verbindung der lormel

AcH;

IV

in welcher Ac einen Carboxacylrest darstellt und "Alkyl" und Ac-, die obige Bedeutung besitzen, durch Solvolyse mit einer Verbindung der Formel ROH, in der R die obige Bedeutung besitzt, öffnet, und das Produkt einer Hydrazinolyse unterwirft, falls Ac und Ac₁ Wasserstoff sein sollen.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Solvolyse in Gegenwart einer Carbonsäure der Formel HOAc_, in der Ac« einen Carboiacylrest darstellt, erfolgt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Ac₁ Wasserstoff ist.

19* Verfahren nach Ansprach 17, dadurch gekennzeichnet, daß Ac₁ ein Carbozacylrest ist.

20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß ROH ein niedriges Alkanol ist.

109845/1823

21. Verfahren nach Ansprach 19» dadurch gekennzeichnet, daß ROH ein niedriges Alkanol ist.

22. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der Formel

S-Alkyl

mit einem Carbonsäureanhydrid H-aeyliert, wobei die Carbonsäure zur Katalyse der Solvolyse freigesetzt wird und man eine Verbindung der Poimel

AcKE

O-Alkyl

erhält« in welcher R und ^MAlkyl" die obige Bedeutung sitzen und Ae einen Carboxacylrest darstellt.

109845/1823

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.

24. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R ein niedriger Alkylrest ist.

25. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man folgende Ausgangsverbindung verwendet

CfH₇

Ac-:

und ein Produkt der Fornel

AcIH

S-Alkyl

erhält, in der Ac einen Acetylrest und R einen niederen

109845/1823

Alkylrest darstellen und "Alkyl" die obige Bedeutung be sitzt.

26. Verfahren nach. Anspruch 171 dadurch gekennzeichnet , daß man die Ausgangsverbindung der Formel

OIL

AcN

AcO/! ?

OAc

Nj \/ S-Alkyl

OAc

verwendet und als Produkt eine Verbindung der Formel

CH₃

AcNfr

AcQ

OR

"0

_vOAc

'S-Alkyl

OAc

erhält, in der Ac einen Acetylrest und R einen niederen Alkylrest darstellen und "Alkyl" die obige Bedeutung besitzt.

10984 5/1823

27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH,

AcN-

HO

/■
\ OH

'' S-Alkyl

OH

in der Ac einen Carboxacylrest darstellt und "Alkyl" die obige Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH

HN

S-Alkyl

mit einer Lösung des Carbonsäureanhydrids in einem Alkyl· carbinol acyliert.

109845/182

211606S

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonsäureanhydrid Acetanhydrid verwendet.

29. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylcarbinol mindestens 3 Kohlenstoff atome aufweist.

30. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonsäureanhydrid Acetanhydrid verwendet.

31· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

der Formel

Ac-N-;

AcO

OAc

S-Alkyl

OAc

in der Ac einen Carboxacylrest darstellt und "Alkyl" die obige Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

109845/1823

2116068

H-N

S-Alkyl

mit der Lösung eines Carbonsäureanhydrids in Pyridin acyliert.

32. Verfahren nach Anspruch 31t dadurch gekennzeichnet, daß »an als Carbonsäureanhydrid Acetanhydrid Yerwendet.

33· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Foimel

CH,

AcHH

Ac₁O

OR

O-Alkyl OAc₁

in der Ac und Ac₁ Carboxacylreste darstellen und R und

109845/1823

2116HRR

"Alkyl" die obige Bedeutung "besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH

AcNH

OR

HO

S-Alkyl

OH

mit der Lösung eines Carbonsäureanhydrids in Pyridin acyliert, wobei gleichzeitig eine Verbindung der Formel

CH,

OR

AoNH

HO

J -

OAc

1 ,

S-Alkyl

OAc₁

gebildet wird.

34. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangaverbindung, in welcher Ac und Ac₁

109845/1823

211606B

Wasserstoffatome sind, vor der Öffnung des Aziridin-Rings derart peracyliert werden, daß man ein von partiell acylierten Derivaten im wesentlichen freies peracyliertes Produkt erhält.

35. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt nach der Öffnung des Aziridin-Rings peracyliert wird, wobei man die peracylierte Ver bindung zusammen mit einer geringeren Menge einer Verbindung der Formel

CH,

AcNH

OR

erhält, in der Ac und Ac₁ Carboxacylreste sind und R und "Alkyl" die obige Bedeutung besitzen.

36. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel:

109845/1823

AcN

S-Alkyl

verwendet und die Solvolyse axt Äthanol und höheren Alkoholen durchführt, wobei das Hauptprodukt zusammen mit einer geringeren Menge einer Verbindung der Formel

CH,

AcNH

QAc,

Ac₁O

S-Alkyl QAc₁

erhalten wird, in der Ac, Ae^ und Ac₂ Carboxaeylreste darstellen.

Für: The Upjohn Company

Rechtsanwalt

109845/1823

γ-