DE2116066C3 - 7-Desoxy-7(S)-methoxy-lincomycin, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

7-Desoxy-7(S)-methoxy-lincomycin, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

C—HN-C—H
O HO
S-CH3
10
15
20
Cf die dabei entstehende Verbindung der Formel
CH3
H-C-OCH3
H2N-C-H (I)
S-CH3
OH
mit trans-l-Methyl-i-propyl-L^-pyrrolidincarbonsäure umsetzt und das dabei entstehende 7-Desoxy-7(S)-methoxy-lincomycin gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt
und dessen Säureadditionssalze.
2. Hydrochlorid von 7-Desoxy-7(S)-methoxy-lincomycin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 25 nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
30
Ac-N
Ac1O
Die Erfindung betrifft 7-Desoxy-7(S)-methoxy-lincomycin (Methyl-7-O-methyl-6,8-didesoxy-6-(trans-1 -me-
thyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarboxamido-1 -thio-L-threo-a-D-galacto-octopyranosid) der Formel
(Π)
35
40
S-CH3
S-CH,
OH
OAc1
45
in der Ac einen Acylrest und Aci ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten, mit
Methanol in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids umsetzt, so B) die dabei entstehende Verbindung der allgemeinen Formel
dessen Säureadditionssalze und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist auf verschiedenen Wegen erhältlich. Bei allen Herstellungsverfahren wird der Aziridin-Ring des Methyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-ot-thiolincosaminids der Formel II (Ac = ACi=H)
(III)
S CH3
OAc1
der Hydrazinolyse unterwirft,
60
65
HN
HO
S-CH3
durch säurekatalysierte Methanolyse in Gegenwart von
Acetanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid unter gelindem Erwärmen geöffnet Die N-Acylierung durch das Anhydrid liefert den sauren Katalysator. Durch die öffnung des Aziridin-Rings erhält man ein acyliertes Methyl-7-desoxy-7(S)-O-methyl-a-thiolincosamid der Formel
(IH)
S-CH3
OAc1
10
15
20
in der Ac einen Acylrest und Aci Wasserstoff bedeuten. Die Acylgruppe wird dann durch Hydrazinolyse in an sich bekannter Weise (siehe US-PS 31 79 565) entfernt, wobei man das Methyl-7(S)-O-methyl-7-desoxy-«-thiolincosamid der Formel
(D
30
35
S-CH3
OH
bedeutet, mit Acetanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid in Pyridin in an sich bekannter Weise acyliert so erhält man unter diesen Bedingungen ein Produkt in Form eines Gemisches, welches hauptsächlich das Produkt der Formel III enthält, in welchem Ac und Aci Acylgruppen sind, sowie eine geringere Menge einer 2-0,3-O-Bis-acyl-verbindung (Ac=Acyl).
Das Reaktionsgemisch kann durch einfache Kristallisation oder einfache Chromatographie gereinigt und dann durch Hydrazinolyse in die Verbindung der Formel I überführt werden, oder es kann durch an sich bekannte Techniken wie FIüssigkeits-Flüssigkeits-Gegenstromextraktion, beispielsweise durch Craig-Gegenstromverteilung oder Verteilungschromatographie in seine Komponenten zerlegt werden.
Ist die Ausgangsverbindung N-Acyliert, so ist es nicht notwendig, eine säurekatalysierte Methanolyse anzuwenden. Doch wird die Methanolyse durch mild-saure Bedingungen stark beschleunigt Es empfiehlt sich daher, die Methanolyse unter mild-sauren Bedingungen durchzuführen, wie man sie mit Essigsäure oder ähnlichen Carbonsäuren erzielt
Gemäß einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Aziridin-Ausgangsverbindung der Formel II mit Essigsäureanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid in einem Alkylcarbinol, beispielsweise in Äthanol, Propanol oder Butanol, acyliert Die Umsetzung findet leicht bei Raumtemperatur statt. Auch höhere oder niedrigere Temperaturen können angewandt werden, doch müssen für eine Peracylierung ausreichend hohe Temperaturen vermieden werden. Im allgemeinen sollten Temperaturen oberhalb 300C vermieden werden. Auf diese Weise findet eine Acylierung nur am Stickstoff statt und man erhält ein Produkt der folgenden Formel
erhält.
Die Verbindung der Formel 1 wird durch transl-Methyl-4-propyl-L-2-pyrroIidincarbonsäure unter Bildung des 7-Desoxy-7(S)-methoxy-lincomycins acyliert, das als antibakterieller Wirkstoff brauchbar ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Ausgangsverbindung der Formel II zunächst mit Acetanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid in Methanol umgesetzt, wobei man ein Methyl-N-acyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-«-thiolincosamid (Methyl-7-O-methyl-6-acylamino-6,8-didesoxy-l-thio-L-threo-oc-D-galacto-octopyranosid) erhält. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur glatt, obgleich auch höhere Temperaturen von bis zu etwa 300C angewandt werden können. Auch niedrigere Temperaturen, die die Reaktion nicht zu sehr verlangsamen, können angewandt werden.
Die N-Acylgruppe kann in an sich bekannter Weise durch Hydrazinolyse entfernt werden.
Gelegentlich ist es zweckmäßig, das Produkt der Methanolyse, d. h. das Methyl-N-acetyI-7-deSoxy-7(S)-methoxy-oc-thiolincosamid, vollständig zu acetylieren, wodurch man ein Produkt erhält, welches leichter gereinigt werden kann. Wird das Produkt der Methanolyse der Formel III, in welcher Aci Wasserstoff Ac-N
Ac1O
S-CH3
OAc1
in welcher Aci Wasserstoff bedeutet. Unterwirft man die resultierende Verbindung der Methanolyse in Gegenwart von Essigsäure oder einer ähnlichen Carbonsäure bei gelindem Erwärmen, beispielsweise auf Rückflußtemperatur, so erhält man eine Verbindung der Formel III, in welcher Ac einen Acylrest und Aci Wasserstoff bedeuten. Das resultierende Produkt kann in der bereits beschriebenen Weise zwecks Bildung der Verbindung der Formel I behandelt werden.
Verwendet man bei der letztgenannten Ausführungsform als Alkohol Äthanol, d. h. Äthanol ist das Alkylcarbinol, so erfolgen Acylierung und Alkoholyse nebeneinander, so daß das Produkt zur Hälfte aus dem
N-Acylaziridin der Formel IV mit Aci= Wasserstoff, und zur anderen Hälfte aus dem durch Ringöffnung entstandenen Produkt der Formel III mit Aci= Wasserstoff besteht Mit anderen Alkylcarbinolen erfolgt nur wenig oder keine Ringöffnung.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Ausgangs-Aziridin der Formel II unter Verwendung von Acetanhydrid oder einem ähnlichen Carbonsäureanhydrid in Pyridin oder einem anderen säurebindenden Mittel peracyliert, wobei man eine Verbindung der Formel IV erhält, in welcher Ac und Aci Acylgruppen darstellen. Das resultierende Produkt wird dann in Essigsäure unter Erwärmen in der bereite beschriebenen Weise einer Methanolyse unterworfen, wobei man eine Verbindung der Formel III erhält, in welcher Ac und Aci Acylgruppen darstellen. Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, daß das resultierende Produkt leicht durch Kristallisation und Adsorption oder Vert-jilungschromatographie gereinigt und leicht durch Hydrazinolyse in der bereits beschriebenen Weise in die Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Halogenwasserstoffabspaltung aus Methyl-7(S)-chlor-7-deoxy-a-thioHncosaminid (siehe BE-PS 7 05 427) erhalten werden. Die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt mit wasserfreiem Natriumcarbonat in Dimethylformamid unter Kochen am Rückfluß (siehe BE-PS 7 32 352).
Acyliert man die Verbindung der Formel I mit transl-MethyM-propyl-L^-pyrrolidincarbonsäure, so erhält man das erfindungsgemäße 7(S)-Methoxy-7-desoxy-lincomycin, dessen antibakterielle Wirksamkeit 6 bis 7mal größer ist als die Wirksamkeit der entsprechenden, nicht alkylierten Verbindung, d.h. 7-Epilincomycin. Es kann für die gleichen Zwecke wie Lincomycin eingesetzt werden.
7-Desoxy-7(S)-methoxy-lincomycin kann in Form der freien Base oder in Form von Säureadditionssalzen vorliegen. Die Säureadditionssalze können durch Neutralisieren der freien Base mit der entsprechenden Säure auf pH-Werte unterhalb etwa 7,0, zweckmäßig etwa 2 bis 6, hergestellt werden. Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind u. a.
45
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Thiocyansäure, Fluokieselsäure, Hexafluorarsensäure, Hexafluorphosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pamoesäure, Cholsäure, Palmitinsäure, Schleimsäure, Kampfersäure, Glutarsäure, Glykolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure, 5-Phenylsalicylsäure, 3-Methylghüarsäure, o-Sulfobenzoesäure, Cyclohexansulfaminsäure, Cyclopentanpropionsäure,
1,2-Cyclohexandicarbonsäure, 4-Cyclohexencarbonsäure,
Octadecenylbernsteinsäure, Octenylbernsteinsär. · Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Helianthsäure, Reinecke's-Säure, Dimethyldithiocarbaminsäure, Hexadecylsulfaminsäure, Octadecylsulfaminsäure, Sorbinsäure, Monochloressigsäure, Undecylensäure, 4'-Hydroxyazobenzol-4-sulfonsäure, Octyldecylschwefelsäure, Picrinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure.
Die Säureadditionssaize können für die gleichen Zwecke wie die freie Base eingesetzt werden, oder sie können zu deren Reinigung verwendet werden. Beispielsweise kann die freie Base in ein unlösliches Salz, etwa das Picrat, überführt werden, das dann gereinigt wird, z. B. durch Lösungsmittelextraktion und Waschen, Chromatographie, fraktionierte Flüssigkeits-Flüssigkeits-Extraktion oder Kristallisation, worauf die freie Base durch Behandlung mit Alkali regeneriert oder durch Metathese ein anderes Salz hergestellt wird. Ferner kann die freie Base in ein wasserlösliches Salz, beispielsweise das Hydrochlorid oder Sulfat, überführt werden, und die wäßrige Lösung wird dann mit verschiedenen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert, ehe die Regenerierung der freien Base durch Behandlung der sauren Lösung oder die Umwandlung in ein anderes Salz stattfindet.
In den folgenden Beispielen beziehen sich Lösungsmittelverhältnisse auf Volumenteile und unter »Teilen« werden Gewichtsteile verstanden, falls keine anderen Angaben gemacht werden.
Beispiel 1
7-Desoxy-7(S)-meihoxy-Iincomycin-hydrochlorid
A) Methyl-N-acetyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-
<x-thiolincosaminid
CH3
OCH3
HN
HO
Eine Suspension von 2,35 g Methyl-6,7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-«-thiolincosaminid (II) wurde in 25 ml Methanol gerührt, dann wurden der Suspension 2,04 g Acetanhydrid zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel auf einem Trommelverdampfer bei 40°C/7mm entfernt. Der resultierende Feststoff wurde an einer 4,8 χ 94 cm-Säule mit Silikagel unter Verwendung von Methanol/Chloroform (1 :10) als Lösungsmittelsystem Chromatographien. Die Säule enthielt 750 g Kieselsäure. Nach einem Vorlauf von 1000 ml wurden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen 31 bis 85 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wobei man 3,2 g Methyl-N-acetyl-7(S)-methoxy-7-desoxy-oc-thiolincosaminid (III) in Form eines farblosen, amorphen Feststoffs erhielt, dessen Molekulargewicht gemäß Massenspektrometrie 309 betrug (berechnetes Molekulargewicht 309,38).
t'V-J
..MrJ lk
B) MethyI-7-desoxy-7(S)-methoxy-
a-thiolincosaminid (I)
(Methyl-e.S-didesoxy^-O-methyl-e-amino-l-lhio-L-threo-oc-D-galacto-octopyranosid)
CH3
H-
H,N-
-OCH,
IO
J O
(D
SCH,
OH
Eine Lösung von 3,2 g Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid in 25 g Hydrazinhydrat wurde unter Rühren in einem Ölbad bei 145°C über Nacht gelinde am Rückfluß gekocht. Aus der farblosen Lösung wurde das Lösungsmittel durch Destillation aus einem Ölbad bei 100°C/15mm und schließlich im Hochvakuum soweit wie möglich entfernt, wobei man das Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid in Form eines farblosen Sirups erhielt. Der Sirup wurde an 750 g Silikagel in einer Säule von 4,8 χ 97 cm unter Verwendung von Methanol/Chloroform (1:10) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Nach einem Vorlauf von 1,41 wurden Fraktionen von 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen 281 bis 600 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,06 g Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-a-thiolincosaminid (I) erhielt, welches beim Kristallisieren aus Acetonitril farblose Nadeln mit folgenden Eigenschaften bildet:
F. 154-155°C.
[<x]d+260° (C= 0,5634, H2O).
Analyse:
Berechnet für C0H21NO5S:
C44.92; H 7,92; N 5,24; S 12,00; OCH3 11,61%; gefunden:
C45.20; H 7,96; N 5,08; S 12,19; OCH3 11,80%.
Mol.Gew.
Berechnet:
gefunden:
40
267,35;
(Massensprektrum): 267.
C) y-Desoxy^SVmethoxy-lincomycin-hydrochlorid CH3
(V)
-HCl
-CH3
OH
Zu einer Suspension von 2,7 g trans-l-Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure-hydrochlorid in 90 ml
50
55
60
b5 Acetonitril werden unter Rühren 2,89 g Triäthylamin zugegeben. Dann rührt man noch, bis sämtlicher Feststoff gelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Eis/Methanol-Bad auf -5°C gekühlt, wobei ein Niederschlag aus Triäthylaminhydrochlorid auftritt. Dann werden 1,78 g Chlorameisensäureisobutyiester zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur bei —5 bis -30C gehalten wird. Weiteres Triäthylaminhydrochlorid fällt aus, es wird noch 20 Minuten bei -5° C gerührt. Dem resultierenden Reaktionsgemisch werden dann 1,74 g Methyl-7-desoxy-7(S)-methoxy-«-thiolincosamid (I) in 10 ml Wasser gelöst, zugesetzt. Während der Feststoff sich löst, stieg die Temperatur auf etwa 00C an. Es wurde noch 2 Stunden lang ohne weiteren Eiszusatz zum Kühlbad gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel auf einem Trommelverdampfer bei 40° C/15 mm entfernt, wobei man einen braunen viskosen Rückstand erhielt. Dieser wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung (pH-Wert 2) wurde 2 χ mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden 1 χ mit Wasser gewaschen. Die das Waschwasser enthaltende wäßrige Phase wurde mit 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 11 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und 3 χ mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 1,76 g eines braunen amorphen Feststoffs erhielt. Dieser wurde an 750 g Silikagel in einer 4,8 χ 94 cm-Säule unter Verwendung von Methanol/Chloroform (1 :15) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Nach einem Vorlauf von 1,3 1 wurden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen 60 bis 80 wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei man das 7-Desoxy-7(S)-methoxy-lincomycin als freie Base in Form eines nahezu farblosen Sirups erhielt. Die freie Base wurde in verdünnter wäßriger Salzsäure aufgenommen, die resultierende Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet, wobei 801,4 mg 7-Desoxy-7(S)-methoxy-lincomycin-hydrochlorid als farbloser amorpher Feststoff mit folgenden Eigenschaften erhalten wurden:
[«]d+117° (c= 0,9626, H2O).
C19H36N2O6S · HCl:
C 49,93, H 8,16, N 6,13, S 7,62%;
gefunden: (Korr. für 5,14% H2O):
C 49,44, H 7,99, N 6,20, S 6,48.
Mol-Ge-w.
Berechnet für wasserfreie Base: 420,57;
gefunden: (Massenspektrum): 420.
Antibakterielle Wirkung:
2—4mal so stark wie Lincornycinhydrochlorid;
Antibakterielles Spektrum:
gleich wie dasjenige des Lincomycins;
Antibakterielle Wirkung bei mit Staphylococcus aureus infizierten Mäusen:
CD50=7,0 (4,4 -11,1) mg/kg =' /2 bis einfache Wirkung von 7(S)-Chlor-7-desoxylincomycin-hydrochlorid.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 7-Desoxy-7(S)-methoxy-lincomycin der Formel
    CH3
    CH3
    H-C-OCH3
    (V)
DE2116066A 1970-04-06 1971-04-02 7-Desoxy-7(S)-methoxy-lincomycin, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2116066C3 (de)

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