DE2229950C2 - 7-Desoxy-7 (S) -thio-lincomycine, deren Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

S—CH₃

OH

— H

Ac-N

Ac₁O

(Π)

S-CH₃
OAc,

in der Ac und Ac, Acylreste sind, mit einem Sulfid dir Formel R-S-R,-YR₂, in der R vorstehende Bedeutungen hat, R, ein gesättigter nliphalischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen, ungesättigter aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als IO Kohlenstoffatomen, aromatischer Kohlen wasserstofTrest mit nicht mehr als 11 Kohlenstoffatomen oder oxacarbocyclischer aromatischer oder thiacarbocyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen ist und YR₂ Wasserstoff oder eine Mercaptogruppe bedeuten, in Gegenwart einer wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure, wasserfreier Benzoesäure oder einer anderen aromatischen Säure mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen auf 70 bis 110° C erhitzt, und jeweils in an sich bekannter Weise

B) mit der gemäß Verfahrensstufe A) erhaltenen Verbindung der Formel
CH₃

H —C—SR

Ac—HN — C

und deren Säureadditionssalze mit folgenden Bedeutungen von R:

a) C,- bis C₄-AKyI,

b) omega-Hydroxy-Crbis-Cralkyl,

c) 2-Methoxyäthyl,

d) 2,3-Dihydroxypropyl,

e) omega-Methylthio-Cj- und

f) Cyclohexyl,

g) Benzyl,
h) Phenyl.

2. Die Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1.

3. Verfahren zur Herstellung der Veitindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) eine Verbindung der Formel

CH₃

S-CH₃ OAc₁

in der Ac, Ac, und R vorstehende Ben.utungen haben, eine Hydrazinolyse durchfuhrt,

(C) die gemäß Verfahrensstufe B) erhaltene Verbindung der Formel

CH,

H —C—SR

H₂N-C-H

(TV)

HO

OH

S-CH₃

mit trans-l-MethyM-propyl-L^-pyiTolidincarbonsäure umsetzt und die dabei entstehende Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Erfindung betrifft 7-Desoxy-7(S)-thio-Iincomyeine der allgemeinen Formel

CH₃

CH₃

H —C —S -R

C —HN-C —

HO

S-CH₃

OH

und deren Säureadditionssalze mit folgenden Bedeutungen von R:

a) C,- bis C-Alkyl,

b) omega-Hydroxy-Crbis-Q-alkyl.

c) 2-Methoxyäthyl,

d) 2,3-Dihydroxypropyl,

c) omega-Methylthio-C,- und -C,-alkyl,

Cyclohexyl,

Benzyl,

Phenyl.

und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, indem man ein Methyl-N-acyL-6.7-aziridino-6-desamino-7-desoxy-ir-thiolincosaminid der Formel
CH₃

Ac-N

Ac₁O

— Η

—Η

—Ο

OAc,

(Π)

Ac₁O

in welcher Ac, Ac₁ und R die obige Bedeutung besitzen. Die Acylgruppen werden dann durch Hydrazinolyse in an sich bekannter Weise (US-PS 31 79 565) entfernt, wobei man das Alkyl^-desoxy^-RS-a-thiolincosaminid der Formel IV

CH₃

S CH3

OAc₁

in der Ac und Ac₁ Acylreste sind, in Gegenwart von Eisessig oder einer anderen wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure oder wasserfreier Benzoesäure oder einer anderen aromatischen Säure mit nicht mehrals 12 Kohlenstoffatomen mit einem Sulfid der Formel

R-S-R₁-YR,

auf 70 bis 110⁰C erhitzt, in der R¹ ein gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen, ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, cyclodliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehrals 10 Kohlenstoffe."amen, aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit n^;cht mehr als 11 Kohlen- « Stoffatomen oder oxacarbocyclischer Tomatischer oder thiacarbocyclischer aromatischer Kohlenwasserstoff-Test mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen ist und XR² YR² Wasserstoff oder eine Mercaptogruppe bedeuten und R vorstehende Bedeutungen hat.

-R₁-YR₂ kann beispielsweise ein tertiärer Butylrest oder Allylrest sein.

Verfahrensgemäß erfolgt somit Öffnung des Aziridinrings unter Bildung eines acylierten Methyl-7-desoxy-7-RS-a-thiolincosaminids der Formel

CH₃

H —C—SR

Ac- ην—c—H am ""'

H—C—SR
H₂N-C—H

"T/L⁰

(IV)

S-CHj

OH

erhält, worin R vorstehende Bedeutung hat.

Die Verbindungen der Formel IV werden anschließend mit trans-l-Nfethyl^propyl-L^-pyrrolidincarbonsäure unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt.

Es ist bekannt, daß 7-SH-Analoge des Lincomycins hergestellt werden können, indem man eine Aziridinverbindung der Formei II, in der Ac und Ac, Wasserstoff bedeuten, mit Schwefelwasserstoff erhitzt (US-PS 35 44 551). Bisher war es nicht möglich, den S-Wasserstoff direkt oder indirekt zu ersetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wesentlich aktiver als die entsprechenden 7-SH-Verbindungen. Beispielsweise ist das 7-Deoxy-7(S)-(methyIthio)-lincomycinhydrochlorid in vitro gegen gram-postir. e Bakterien um einen mehrfachen Wert aktiver als Lincomycin, während das 7-Deoxy-7(S)-mercaptolincomycin-hydrochlorid weniger aktiv als Lincomycin ist.

Es ist ferner bekannt, daß 7-OR-Analoge des Lincomycins erhalten werden können, indem man eine Verbindung der Formel II in Gegenwart einer Säure mit einem Alkohol umsetzt. Versuche, die Schwefelanaloga unter Ersatz des Alkohols durch ein Mercaptan herzustellen, waren bislang ohne Erfolg.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel II beim Erhitzen mit einem Sulfid in Eisessig oder einer anderen wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure oder in wasserfreier Benzoesäure oder einer anderen aromatischen Säure mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen einer Sulfidolyse unterliegen. Die Reaktion scheint folgenden Verlauf zu nehmen:

CH₃

CH₃

CH₃

AcN

HOAc

AcN

CH₃

+ ROAc

Bei einem gemischten Sulfid kann man den Reaktionsverlauf folgendermaßen annehmen: CH₃ Me CH₃ CH₃

¹³OAc

AcNH

CH₃

AcNH-

-S-isoPr

+ MeOAc

%s

AcNH-

-SMe

eCH

CH₃ θ
AcO

isoPrOAc

CH₃

Mit den oben genannten Sulfiden wird die erstrebte Umsetzung erreicht, indem man einfach das Methyl-N-acetyl-o^-aziridino-o-desamino-T-desoxy-ff-thioIincosaminid mit dem Sulfid in Eisessig oder in einer anderen wasserfreien niedrigen Alkancarbonsäure oder in wasserfreier Benzoesäure oder einer andere 11 aromatischen Säure mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise in Propionsäure oder Buttersäure, erhitzt.

Zweckmäßig verwendet man ein zwischen etwa 70 und 110° C siedendes Lösungsmittel. Gewöhnlich wird für diesen Zweck ein Überschuß des Sulfids eingesetzt. Gegebenenfalls können Lösungsmittel wie z. B. Dioxan. Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder Toluol eingesetzt werden, dies erfolgt zweckmäßig bei Sulfiden, die oberhalb etwa 110° C sieden.

Die Mengenverhältnisse sind für die Reaktion nicht kritisch, sie sind jedoch entscheidend für die Ausbeuten. Optimale Ausbeuten werden mit etwa 3 bis 7 Äquivalenten Säure in Verbindung mit einem wesentlichen, mindestens zweifachen Überschuß des Sulfids erzielt. Hieraus ergibt sich ein weiterer Vorteil bei Verwendung des Sulfids als Lösungsmittel. Bei Sulfiden, z. B. Methylsulfid, die aufgrund ihres niedrigen Siedepunkts ein Re..ktionsgemisch ergeben, welches unterhalb 70° C am Rückfluß kocht, kann Überdruck angewandt werden. Siedet das Reaktionsgemisch oberhalb etwa 110°C, so kann gesteuertes Erhitzen angewandt werden. Andernfalls wird zweckmäßig auf Rücknußtemperatur erhitzt.

Das Reaktionsgemisch kann nach bekannten Methoden aufgearbeitet werden, z. B. durch Gegenstromverteilung, Chromatographieren. Lösungsmittelextraktion oder Kristallisation.

Die Ausgangsvertwndungen der Formel II liegen in zwei epimeren Formen wie folgt vor:

CH,

/—H

Ac-N

Ac,O

(Hr)

oder Ac—N

Ac₁O

40

S-CH₃
OAc₁

6(R),7(S)-Form

Bei der Reaktion findet eine Inversion statt. Wird beispielsweise Dimethylsulfid mit Methyl-N-acetyI-2,3,4-tri-O-acetyl-6(R),7(R)-aziridino-6-deamino-7-deoxyff-thiolincosaminid umgesetzt, so erhält man das Methyl - M - acetyl - 2,3,4 - tri - O - acetyl - 7 - deoxy - 7(S) (methylthioJ-öT-thiolincosaminid.

Die Ausgangsverbindungen der Forme! II werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

CH,

45

HN

HO

— H

— H

(V)

6(R).7(R)-Form

CH₃

mit einem Ac.-Iierungsmittel acyliert, beispielsweise mit Acetanhydrid oder einem anderen niedrigen Alhancarbonsäureanhydrid, mit Benzoylchlorid oder einem

bo ähnlichen Carboxyacylhalogenid, wobei in an »ich bekannter WeLe vorgegangen wird. Da die Aminogruppen und Hydroxylgruppen mit verschiedener Geschwindigkeit acyliert werden, können die N-Acylreste Ac und die O-Acylreste Ac, gleich oder verschieden

hi sein.

Da diese Acylgruppen (Ac und Ac,) im Endprodukt nicht erscheinen, sondern im Verfahrensveruiuf entfernt werden, ist ihre Identität unerheblich, es muß sich

lediglich um Acylreste handeln, Geeignete Aeylreste sind Acylreste mit nicht mehrals 18 Kohlenstoffatomen oder halogen-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyan-, tliiocyanoderalkoxysubstituierte Acylreste mit nicht mehrals K) Kohlenstoffatomen. Zweckmäßig sind die Reste inert, d h. sic sollen durch die Reaktion nicht verändert werden. Gewöhnlich verwende! man Acetyl- oder andere niedrige Alkanoylresle, Benzoyl- oder andere Aroylreste mit nicht mehrals 12 Kohlenstoffatomen. Jedoch sei erwähnt, daß ein beliebiger Carbo.xyacylrest vorliegen kann.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V können durch Halogenwasserstoffabspaltung aus Verbindungen der Formel

CH₁

H-

H,N-

HO

-Halo
H

(VI)

CH,

OH

hergestellt werden, die bekannt sind (US-PS 35 02 648). Die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt gemäß deV I S-PS 35 44 551. indem man eine Verbindung der Formel Vl in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors erhitzt. Ein geeignetes Verfahren besteht darin, daß man ein Reaktionsgemisch aus Ausyangsverbindung, wasserfreiem Natriumcarbonat und Dimethylformamid kurze Zeit auf Rückflußtemperalur erhitzt, das Lösungsmittel entfernt und aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol kri- >tall:sien (siehe BE-PS 7 32 352).

Die Sulfide der Formel R-S-R₁-YR₂ sind bekannt.

Alle einsetzbaren Sulfide, die ein oder mehrere Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppen aufweisen, können verestert werden. Gewöhnlich verwendet man die Acetate oder Benzoate, jedoch sind in bezug auf die Reste Ac und Ac, beliebige Acylreste möglich. Mit anderen Worten, die Wasserstoffatome der erwähnten Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppen können durch einen Rest Ac₁ ersetzt sein, der gleich oder verschieden sein kann von den Ac,-Resten in 2-, 3- oder 4-O-Stellung.

Die antibakterielle Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen überschreitet den Wert des Lincomycins um ein Mehrfaches. Diese Verbindungen können für die gleichen Zwecke in gleicher Weise wie Lincomycin eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Basen oder in Form eines Säureadditionssalzes vorliegen. Falls keine speziellen Angaben gemacht werden oder der Textzusammenhang es nicht verbietet, handelt es sich in vorliegender Beschreibung stets um Säureadditionssalze und freie Basen. Die Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man die freie Base mit der entsprechenden Säure auf einen pH-Wert unterhalb etwa 7,0 neutralisiert, zweckmäßig auf einen pH von 2 bis 6. Zu diesem Zweck geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Thiocyansäure, Fluokieselsäure, Hexafluorarsensäure. Hexafluorphosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumar

säure. Pamoesäure, Cholsäure, Palmitinsäure. .Schleimsäure, Kampfcrsäure. Glutarsäure, Glycolsäure. Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure. Salicylsäure, 3-Phenylsalicylsäure. S-Phcnylsalicykäure. 3-Me thy Iglutarsäure, o-Sulfoben/oesäure, Cyclohexansiillaminsäure, Cyclopentapropionsäure, 1,2-Cyclohexandicarbonsäure, 4-Cyclohexenearbonsäure. Octadecenylbernsteinsäure, Oclcnylbernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsullbnsäurc, Helianth-Säure, Reinecke-Säure, Dimethyldilhiocarbaminsäiire. 1 le.xadecylsulfaminsäure, Octadecylsulfaminsäurc, Sorbinsäure, Monochloressigsäure, Undecylensäure, 4'-lIydroxyazobcnzol-4-sulfonsäure, OcIyIdecy!schwefelsäure. Picrinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure.

Die Säureadditionssalze können für die gleichen Zwecke wie die freien Basen eingesetzt oder zur Reinigung der letzteren verwendet werden. Beispielsweise kann man die freie Base in ein unlösliches Salz, etwa das Picrat, überfuhren, welches Reinigungsoperationen

extraktion. Chromatographierung, fraktionierter Flüssig-Flüssig-L^;xtraktion, Kristallisation, worauf durch Behandlung mit Alkali die freie Base oder durch Metathese ein anderes Salz hergestellt wird. Ferner kann man die freie Base in ein wasserlösliches Salz, z. B. das Hydrochlorid oder Sulfat, überfuhren und die wäßrige Lösung mit verschiedenen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahieren, ehe die freie Base aus der sauren Lösung regeneriert oder ein anderes Salz gebildet wird.

In den Beispielen bezeichnen Teile Gewichtsteile, falls nichts anderes angegeben wird oder es sich um Lösungsmittel Verhältnisse handelt.

Beispiel 1
7-Desoxy-7(S)-(methylthio)-lincomycin-hydroch!orid

Teil A-I:

Melhyl-N-acetyl-2.3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)(methylthio)-tf-tlvolincosaminid

CH₃

CH₃

S —CH-.

OAc

OAc

Ac = Acetyl

Ein Gemisch aus 5,0 g (1 Moläquivalent) Methyl-N-acetyl^^-tri-O-acetyl-olRUfRi-aziridino-o-desamino-7-desoxy-a-thiolincosaminid, 50 ml Dimethylsulfid und 5,25 g (7 Moläquivalente) Eisessig wird in einem geschlossenen Pyrex-Rohr 20 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Flüchtige Anteile werden von der blaßrosa gefärbten Reaktionslösung durch Destillation bei 100⁰C entfernt, der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit einem Überschuß gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung verrührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf einem Rota-

10

tii>nsverd;impfer bei 40° (77 mm vom Lösungsmittel befreit, dabei erhält man einen hlaUrosa Feststoff (5.¹>2 g). Das Dünnsehichtenehromaiogramm (Si()<-gel. 1 Aceton- 1 Skellysolve' Bi /eiiii kein Ausgangsmaierial sowie eine neue llaupt/one von etwas niedrigerem R -Wert.

Bei der Gegenstromverteilung des Feststoffs im System 1 Äthanol : 1 Wasser : 1 Äthylacetat : 2 Cyelot'iwXiin erhält man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-()-acelyl-7-desoxy-7(S)-( methyl thioWr-lhiolincosami nid bei einem K-Wen von 1,21 in Form farbloser Stäbchen (aus Äthvlacetat-Skcllysolve'* B). Die Substanz besitzt InI-uende Kenndaten:

I·. 22s -226° C

|if|,,: +225° U- -■ ().¹>K7(>. CHCl)

Analyse:

lk-icchnet tür CuJUOnNSi·.

C47.S8 116.47 " N 3.10 S 14.20

Mol.gew. 4> 1,55

Gefunden:

C 47,87 Il n.l^{> N 3,19 S 14,31

Mol.gew. (Massenspektr. M) 451.

Teil B-I Methyl-7-dcsoxy-7(S)-mcthylthio-ff-thiolineosaminid

H —C—SCH,

Η,Ν —C —H

Η,ΝΝΗ,Η,Ο

-CH,

S-CH,

OAc

OH

Ein Gemisch aus 8,05 g Methyl-N-acetyl^^-tri-O-acetyl-7 -desoxy -7(S)- methyl thio-α-thiolincosaminid (Teil A-I) und 100 ml Hydrazinhydrat wird magnetisch gerührt und in einem Ölbad von 160° C 22 Stunden lang leicht am Rückfluß gekocht. Beim Entfernen der flüchtigen Anteile aus der farblosen Lösung durch Destillation aus dem Ölbad bei 110°C/7 mm erhält man das Methy!-7-desQxy-7(S!-methylthin-/7-thinlincosaminid (B-I) als farblosen Feststoff, der aus Methanol in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 174-175° C kristallisiert.

[α],,: +260° (f = 0,6790, H₂O) Analyse:
Berechnet für C|₀H₂|O₄NS₂:

C 42,38 H 7,47
Mol.gew. 283,41
Gefunden:
C 42,39 H 7,52

N 4,94 S 22,63

N 4,65 S 22,78

Mol.gew. (Massenspektr. M*) 283.

Teil C-I

7-Desoxy-7(S)-(methylthio)-lincomycin-hydrochlorid-[Methyl-6,7,8-tridesoxy-7-(methylthio)-6-trans-

(l-methyM-propyl-L^-pyrrolidincarboxamidoJ-l-thio-L-threo-ff-D-galacto-

octopyranosid- hydrochlorid)

CH₃

H-C-SCH₃
H₂N-C-H

HO

OH

S-CH₃

OH

S-CH₃

OH

CH₃

xvm

C₃H COO-CO-O-isoBu

XIX

Zu einer Suspension von 4,15 g (2 Moliiquivulentc) irans-Propylhygrinsäurehydrochlorid in 150 ml wasserfreien Acetonitril werden 4,44 g (4,4 Moläquivalente) Triäthylamin zugegeben. Nach dem Auflösen des Feststoffs wird die Lösung in einem Eis-Methanolbad auf -5° C abgekühlt, wobei sich Träthylammoniumchlorid abscheidet. Zu dieser Lösung werden 2,73 g (2 Moläquivalente) Chromameisensäureisobutylester zugegeben, wobei man 'Jie Temperatur nicht auf mehr als -3° C ansteigen läßt, dann wird das Reaktionsgemisch bei -3 bis -5° C 20 Minuten gerührt. Sodann werden 2,83 g (1 Moläquivalent) Methyl-7-desoxy-7(S)-methylthio-ff-thiolincosaminid (B-I) in 20 ml Methanol und 20 ml Wasser zum gemischten Anhydrid zugesetzt, wobei sich der Niederschlag aus Triäthylammoniumchlorid sofort löst. Nach 2 Stunden zeigt das Dünnschichtenchromatogramm (SiO_rgel, Methanol/Chloroform (1 : 10)) das Verschwinden des Aminozuckers und die Bildung einer neuen Zone mil höherem R,-Wert. Das flüchtige Lösungsmittel wird auf einem Rotationsverdampfer bei 40° C/7 mm entfernt, und der sirupöse Rückstand wird in Wasser gelöst, indem man verdünnte wäßrige Salzsäure (In) zugibt, bis die resultirende Lösung einen pH-Wert von etwa 2 aufweist. Diese saure Lösung wird dann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Lösung wird durch Zugabe von 50%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung auf pH 11 eingestellt, das resultierende milchige Reaktionsgemisch wird 3 x mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die wäßrig-alkalische Phase wird verworfen.

Beim Entfernen ";s Lösungsmittels aus dem Methylenchloridextrakt auf einem Rotationsverdampfer bei 40° C/7 mm erhäl". man einen schwach gelb gefärbten Sirup, der an Kieselsäure (1200 g, Säulenabmessung 5,8 x 90 cm, Aufnahmevolumen 2000 ml) mit dem System 1 Methanol : 15 Chloroform Chromatographien wird. Nach einem Vorlauf von 1800 ml werden Fraktionen von je 50 ml aufgefangen, die Eluierung wird durch ein Dünnschichtchromatogramm mit gleichem System verfolgt.

Die Fraktionen 21 bis 54 werden vereinigt und ergeben nach Entfernung des Lösungsmittels einen farblosen Sirup, welcher in das Hydrochlorid überführt wird, indem man ihn in Wasser löst und mit In-Saizsäure versetzt, bis der pH-Wert der Lösung etwa 3 beträgt. Die Lösung wird dann eingefroren und lyophylisiert, dabei erhält man das 7-Desoxy-7(S)-(methylthio)-licomycinhydrochlorid (C-3) in Form eines farblosen Feststoffs mit folgenden Eigenschaften:

[a]„: +125° (c = 0,8840, H₂O)

Analyse:

Berechnet für C,»Hj₆O,N,S₂ · HCI:
C 48,23 117,88 N 5,92 ' S 13,56 Cl 7,50
Mol.gew. 473,10 (freie Base 436,63)
Gefunden:

C 48,48 H 7,71 N 5,90 S 12,96 Cl 7,25
Mol.gew. (Massenspekt. /VZ⁺ der freien Base) 436.

Beispiel 2 7-Desoxy-7(S)-(äthylthio)-lincomycin-hydrochlorid

Teil A-2
Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-(äthylthio)-ff-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-I, jedoch üiiief Ersatz des Dimethyisuifids durch Diäthyisulfid, so erhält; man nach 7stündigem Kochen am Rückfluß das Methyl-N-acetayl^^-tri-O-acetyl^-desoxy-7(S)-(äthylthio)-e-thiolincosaminid (Λ-2) mit folgenden Eigenschaften:

K = 1,85 (gleiches Lösungsmittelsystem)

F. 236-237° C

[a]_D: +215° (c = 0,95, CHCl₃)

Analyse:

Berechnet für C|.)H₃|O_SNS₂:
w C'49,01 H 6,71 N 3,01 S 13,77
Gefunden:
C 49,18 H 6,47 N 3,41 S 13,17

Diese Verbindung wird auch bei der Gegenstromverteilung gemäß Beispiel 12 bei einem K-Wert von 6,15 erhalten.

Teil B-2
Methyl-7-desoxy-7(S)-(äthylthio)-a-thiolincosaminid

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, B-I, wird die obige Verbindung A-2 in das Methyl-7-desoxy-7(S)-(äthylthio)-a-thiolincosaminid (B-2) überführt. Dieses Produkt kristallisiert aus Methanol in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 192-194° C.

[a]_D: -253° (c = 0,73, H₂O)

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₂₃O₄NS₂:

C 44,42 H 7,79 N 4,17" S 21,56

Gefunden:

C 44,16 H 7,78 N 4,72 S 21,78

Teil C-2
7-Desoxy-7(S)-(äthylthio)-lincomycin-hydrochIorid)

Nach der Vorschrift von Beispiel C-I wird obige Ver- Analyse:

bindung B-2 in das 7-Desoxy-7(S)-(äthylthio)-lincomycin-hydrochlorid) (C-2) überfuhrt. Dieses Produkt wird durch Lyophilisierung als farbloser Feststoff mit folgenden Eigenschaften erhalten:

Ia]₀: +111° (c = 0,83, H₂O)

Berechnet für C₂₀H₃₈O₅N₂S₂ ■ HCl:
C49,31 H8,07 N5,75 Cl 7,28 S 13,17
Mol.gew. 450,64 für die freie Base
Gefunden: (korr. auf 9,23% H₂O)-C 49,52 H 7,99 N 5,61 Ci 7,55 S 13,46
Mol.gew. (Massenspekt. M* der freien Base) 450.

2(1

Ii c i s ρ i c I 3
7-l)csoxy-7(.S)-(propyllhio)-|incomycin-hydrochlc<rid

Teil Λ-3

Methyl-N-;icct;iyl-2,3,4-tri-O-acctyl-7-dt:.soxy-7(S)-(propylihioi-CT-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel I, A-I, jedoch unter Ersatz des Dimethylsulfids durch Methylenpropylsuind, so erhält man das Methyl-N-acctyl- ic 2.3,4-tri-0-acetyl-7-desoxy-7(S)-(propylthio)-«-thiolincosaminid (Λ-4) aus Älhylacetat/Skellysolve B in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 259-261° C.

[a\_n: +203° (C = 0,96, CiICI,)

Analyse: '

Berechnet für C₁₁₁Hv₁O₁(NSv.

C 50,08 116.93 N 2.92 S 13,37 Gefunden:

C 49,89 116,96 N 3,02 S 13,41 K = 3,10 (gleiches Lösursgsrrsil!c!:;ys!cm).

Mar erhält auch die entsprechende 7(S)-Methylthioverbindung A-I bei einem K-Wert von 1,32 im Verhältnis von 1 Teil auf 3 Teile der 7(S)-Propylthioverbindung A-I.

Teil B-3
Methyl-7-desoxy-7(S)-(propylthio)-a-thiolincosaminid

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, B-I, wird obige Verbindung A-4 in das Methyl-7-desoxy-7(S)-(propylthio)-ff-thiolincosaminid \B-3) überführt. Dieses Produkt kristallisiert aus Methanol in Form farbloser Plättchen vom Schmelzpunkt 189-19O⁰C.

[a]„: +257° (c = 0,71, Pyridin)
Analyse:

Berechnet Tür C₁₂H₁₅O₄NS₂:

C 46,27 H 8,09 '"N 4,50 S 20,59 Gefunden:

C 46,30 H 8,21 N 4,38 S 20.58 pmpylsulfid. so erhält man aus Älhyiacetal das ,Methyl-N - acetyl - 2.3.4 - tri - O - acetyl - 7 - desoxy - 7(S)-(isopropylihio)-a-thiolincosaminid (A-4), das in Form farbloser Nadeln kristallisiert. Ils besitzt folgende Eigenschaften:

K = 2,94 im System 1 Äthanol: 1 Wasser: 1 Äthylacetal : 2 Cyclohexan.

F. 274,5-275.5° C.

Ia]_n: +200° (r = 0,87. CHCl₁)

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₅₁OkNS,:

C 50.08 116.93 N 2,92 S 13.37 Gefunden:

C 49,79 116,95 N 2,78 S 13,60

Ferner wird die 7(S)-Methylthioverbindung (K = 1,32) im Verhältnis 1.5 Teile Methylthio- zu 1 Teil Isopropylthioverbindung erhalten.

Ersetzt man das Methylisopropylsulfid durch Diisopropylsulfid, so erhält man ausschließlich das Methyl-N-acctyl -2,3,4- tri- 0-acetyl-7-dcsoxy-7(S)-(isopropylthioj-a-thiolincosaminid.

Teil B-4

Methyl-7-dcsoxy-7(S)-(isopropylthio)-ff-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel I, B-I. so wird die obige Isopropylthioverbindung A-4 in das Methyl-7-desoxy-7(S)-(isopropylthio)-(i-thiolincosaniinid überführt, welches aus Methanol in Form farbloser Plättchen vom Schmelzpunkt 220 bis 221° C erhalten wird.

]a]_n: +269° (c = 0,85. Pyridin)
Analyse:

Berechnet Tür C₁₂H₂₅O₄NS₂:

C 46,27 H 8,09 N 4,50

Gefunden:

C 46,02 H 8,10 N 4,45

Teil C-3
7-Desoxy-7(S)-(propylthio)-lincomycin-hydrochlorid

Nach der Vorschrift von Beispiel 1, C-I, wird obige Verbindung B-3 in das 7-Desoxy-7(S)-(propylthio)-lincomycin-hydrochlorid (C-3) überführt, welches durch Lyophilisierung als farbloser amorpher Feststoffmit folgenden Eigenschaften erhalten wird:

[a]_D: -112° (c = 0,83, H₂O)

Analyse:

Berechnet Tür C₂1H₄₀O₅N₁S₂ · HCI: C 50,33 H 8,25 N 5,59 ' Cl 7,08 S 12,80 Mol.gew. freie Base 464,68
Gefunden: (korr. auf 5,33% H₂O): C 50,12 H 8,03 N 5,74 Cl 6,94 S 12,57 Mol.gew. (Massenspekt. Af⁺ der freien Base) 464.

Beispiel 4

7-Desoxy-7(S)-(isopropylthio)-lincomycinhydrochlorid

Teil A-4

Methyl-N-acetyl-2.3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-(isopropylthio)-ar-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispie! 2, A-2, jedoch unter Ersatz des Diäthylsulfids durch Methyliso-S 20,59 S 20,73

Teil

50

55

60

65 7-Desoxy-7(S)-(isopropylthio)-lincomycin-hydrochlorid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1,C-I. so erhält man das 7-Desoxy-7(S)-(isopropy ^lViio)-lincomycin-hydrochlorid mit folgenden Eigenschaften:

[ff]_D:+109°(c= 0,97, H₂O)

Analyse:

Berechnet für C₁IH₄₀O₅N₂S, - HCl: C 50,33 H 8,25 N 5,59 Cl 7,08 S 12,80 Mol.gew. freie Base 464,68
Gefunden: (korr. auf 5,00% H₂O): C 50,74 H 8,50 N 5,36 Cl 6,74 S 12,67 Mol.gew. (Massenspekt. /W⁺ der freien Base) 464.

Beispiel 5

7(S)-(Cyclohexylthio)-7-desoxylincomycin-hydrochlorid

Teil A-5

Methyl-N-acetyl^^-tri-O-acetyl^-desoxy-TiSMcyclohexylthio^ff-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-I, jedoch unter Ersatz des Dimethylsulfids durch Cyclohexylmethylsulfid, so erhält man bei 24stündigem Erhitzen auf einem Ölbad von 115° C das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyi-7-desoxy-7(S)-(cyclohexylthio)-a-

JM-

thiolincosaminid (K = 5,93 im System 1 Äthanol : 1_ Wasser : 1 Alhylacetat : 5 Cyclohexan), welches aus Athylacetat in Form farbloser Prismen kristallisiert.

F. 248-250° C.

[a]_D: +184° (c = 0,86, CHCl₃)

Analyse:

Berechnet für Ci₃H₃₇O₈NS₂:

C 53,15 H 7,18 N 2,70 S 12,34 Gefunden:

C 53,27 H 7.28 N 2,79 S 11,92

Es entsteht ferner die entsprechende 7(S)-Methylthioverbindung mit K = 0,57, im Verhältnis von etwa 1 Teil auf je 5 Teile der 7(S)-Cyclohexylthioverbinaung.

Teil B-5

Methyl^-de^oxy^fSHcyclohexylthio^ff-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-I, so erhält man das Methyl-7-desoxy-7(SHcyclohexylthio>-or-thiolincosa:ninid aus Methanoi in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 222-223° C

\a]_p: +235° (c = 0,62, Pyridin) Analyse:

Berechnet für ChH₂OO₄NS;:

C 51,25 H 8,32 N 3.99 S 18.24 Gefunden:

C 5v,94 H 8,46 N 3.69 S 18,47

Teil C-5

7(SMCyclohexylthio)-7-desoxylincomycin-hydrochlorid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, C-I, so erhält man das 7(SMCycIohexylthio)-7-desoxylincomycin-hydrochlorid mit folgenden Eigenschaften:

[a]_D: +95° (c = 0,54, H₂O)

Analyse:

Berechnet für C₂₄H₄₄OtN₂S₂ · HCl: C 53,26 H 8.38 N 5,18 S 11.85 Cl 6,55 Mol.gew. freie Base 504,74 Gefunden: (korr. auf 4,42% H₂O): C 53,50 H 8.43 N 5,16 S 11,96 Cl 6,33 Mol.gew. (Massenspekt. \T der freien Base) 504.

Beispiel 6 /<SMButylthio)-7-desoxylincomyciii-hydrochlorid

Teil A-6

Methyl-N-acetyl^^-tri-O-acetyl^rSMbutylthio)-7-desoxy-flr-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Dimethylsulfids durch Dibutylsulfid bei 20stündigem Erhitzen in einem Ölbad von 110° C, so erhält man das Methyl-N-acetyl^^-tri-O-acetyl-7(S)-(butylthio)-7-desoxy-a-thiolincosaminid (K = 3,35, 1 Äthanol : 1 Wasser : 1 Äthylacetat : 3 Cyclohexan), welches aus Äthylacetat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 234-235° C erhalten wird.

[a]_D: +197° (C = 0.51. CHCl,) Analyse:

Berechnet für C^II-.iOsNS^:

C 51.09 H 7.15 N 2.84 S 12.99 Gefunden:

C 51.05 117.21 N 2.63 S 12.76

TeH B-6 MethyI-7(SHbutylthio)-7-desoxy-irthioIincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-I, ί mit obigem Produkt, so entsteht das Methyl-7(SMbutyI-thio)-7-desoxy-e4hiolincosaniinid, welches aus Methanol in Form farbloser Plättchen vom Schmelzpunkt 188-190° C erhalten wird.

_I() H_D: +250° (c = 1,00, Pyridin) Analyse:

Berechnet für C₁₃H₂₇O₄NS₂:

C 47,97 H 8,36 N 4,30 S 19,70

Gefunden: ,. C 47,88 H833 N437 S 19,69

Teil C-6 7-Desoxy-7(SMbutyltoioH«ncomycm-hydrochlorid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel I, C-I, 2" mit obigem Produkt, so erhält man das 7-Desoxy-7(S>-(butylthioHincomycin-hydrochlorid mit folgenden Eigenschaften:

[a]_D: +106° (c= 0,65, H₂O)

Analyse:

Berechnet für C_nH₄₄O₅N₂S₂ - HQ: C 51,29 H 8,41 N 5,44 S 12,45 Q 6,88 Mol-gew. freie Base 478,70 Gefunden: (korr. auf 3,28% H₂O): C 51,05 H 8,70 N 5,13 S 12,28 CI 6,69 Mol.gew. (Massenspekt. M* der freien Base) 478.

Beispiel 7

7-Desoxy-7(SH2-hydroxyäthylthio)-lincomycinhydrochlorid

Teil A-7a

Methyl-N-acetyUJ^-tri-O-acetyl^-desoxy-7(SM2-hydroxyäthylthio)-ir-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-I, jedoch unter Ersatz des Dimethylsulfids durch 2-Hydroxyäthyl-methylsulfid. so erhält man bei 5stündigem Erhitzen auf einem Dampfbad bei 100° C das Methyl-N - acetyl - 2,3,4 - tri - O - acetyl - 7 - desoxy - /(S)-(2 -hydroxyäthylthio)-a-thiolincosaminid (K = 0,97, 1 Äthanol : 1 Wasser : 1 Äthylacetat : 0,5 Cyclohexan), welches aus Äthylacetat-Skellysolve" B farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 226-228° C bildet.

[a]_c:+l85^e(c = 1,00, CHCl₁) Analyse:

Berechnet für C„H„O,NS₂:

C 47.38 H 6.49 N 2.91 S 13.32 Gefunden:

C 47.18 H 6.79 N 2.86 S 12,73

Teil A-7b

Methyl-N-acetyl^^-tri-O-acetyl^-desoxy-7(SM2-acetoxyäthyllhio)-a-thio!incosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel I, A-I. jedoch unter Ersatz des Dimethylsulfids durch 2-Aeetoxyäthyl-methylsulfid. so erhält man bei 5stündigem Erhitzen auf einem Dampfbad von 100° C das Methyl· N-acetyl-?.3.4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2-acetoxy-

hi äthylthioj-ff-thiolincosaminid (K = 0.53. 1 Äthanol : 1 Wasser : 1 Äthylacetat : 3 Cyclohexan) welches aus Äthylacetat-Skellysolve B in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 2O6-207°C kristallisiert.

308 137/19

[a]_D: +180° (c = 0,79, CHCl₃)
Analyse:

Berechnet für C₂₁H₃₃O₁₀NS₂:

C 48,17 H 635 N 2,68 S 12,25

Gefunden:

C 48,12 H 637 Ni58 S 11,95

Teil B-7

Methy!-7(SH2-hydroxy-äthylthior7-desoxy-ir-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1,B-I, so erhält man aus den Verbindungen A-7a oder A-7b das 7-Desoxy-7(SM2-lrydroxyäthylthio)-4'-thIotincosaniinid, welches aus Acetonitril/Athanol in Form farbloser Plättchen vom Schmelzpunkt 175 -176° C kristallisiert.

Ia]₀: +234° (r = 0,52, H₃O)
Analyse:

Berechnet für CnH₂₃OjNSj:

C 42,15 H 7,40 N 4,47" S 20,46

Gefunden:

C 42,05 H 7,55 N 4,43 S 2036

Teil C-7

7-Desoxy-7(SH2-hydroxyäthyl/hioHincomycinhydrochlorid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, C-I, so erhält man aus obiger Verbindung das 7-Desoxy-7(S)-(2-hydroxyäthylthio)-lincomycin-hydrochlorid als farbloses amorphes Material durch Lyophilisierung aus wäßriger Lösung.

|ß]_D: +114° (C = 0,91, H₂O)

Analyse:

Berechnet für C₂₀H₃₈O₆N₂S₂ ■ HCi:
C 47,74 H 7,81 N 5,57 Cl 7,05 S 12,75
Mol.gew. freie Base 466,65
Gefunden: (korr. auf 6.75% H₂O):
C 48,05 H 7,70 N 5,10 Cl 6,96 S 12,50
Mol.gew. (Massenspekt. /VT der freien Base) 466.

Beispiel8
7(S)-tert.-Butylthio)-7-desoxylincomycin-hydrochlorid

Teil A-8

Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(SHtert.-butylthio)-7-desoxy-ff-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-I, jedoch unter Ersatz des Dimethylsulfids durch (tert.-Butyl)-(2-mercaptoäthyI)-sulfid, so erhält man bei 16stündigem Erhitzen in einem Ölbad von 100⁰C das rohe Methyl-N-acetyl-23,4-tri-O-acetyl-7(S)-(tert.-butylthio)-7-desoxy-flr-thiolincosaminid.

Die Gegenstromverteilung im System 1 Äthanol : 1 Wasser : 1 Äthylacetat : 3 Cyclohexan ergibt das Methyl-N-acetyl-2.3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(tert.-butylthio)-7-desoxy-<z-thiolincosaminid vom K = 2,38. Die Verbindung wird aus Äthylacetat in Form kleiner farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 272-273° C erhalten.

F. 272-273° C

\a]_n: +187° (c = 0,64, Chloroform)

Analyse:

Berechnet fur C, H,,0,NS,:

C 51,09 117,15 N 2,84 S 12,99

Mol.gew. 483,63.

Gefunden:

C 51,19 H 7,28 N 2,95 3 13,13

MoLgew. (Massenspekt. Μ*)Λ^ιΜ.

• Dieselbe Verbindung wird erhallen, jedoch in geringerer Aasbeute, wenn man das Dimetlaylsulfid gemäß Beispiel 1 durch Di-tert.-Butylsulfid ersetzt.

Teil B-8
7(SHtert.-Butylthio)-7-desoxy-itr-th!Cilincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-I, so erhält man aus obigem Produkt du; MethyI-7(SHtert.-butylthioH-desoxy-ff-thioltncosarainid.

Teil C-8

¹' 7(SMtert.-Butylthio)-7-desci:<ylincomycin-

hydrochlorid

Wiederholt man das Verfahren van Beisp el 1, C-I, so erhält man aus obigem Produkt das 7(S)-(tert.-Butylthio^-desoxy-lincomycin-hydrochilorid durch Lyophilisierung einer wäßrigen Lösung i η Form eines amorphen Feststoffs mit folgenden Eigenschaften:

Analyse:

Berechnet für C₂₂H₄₂N₂O₅S₂ · HQ:
C 51,29 H 8,41 N 5,44 Cl 6.b8 S 12,45%
Mol.gew. 478 (freie Base)
Gefunden: (entsprechend 1,0% HI₂O):
C 50,92 H 8,64 N 5,45 Cl 6.71 S 12,26%

[a]_D +96° (C, 0.926 in H₂O)

M*. M/e694 für tris-TMS-Derivat ,478 +(3 x 72)], freie Base.

Beispiel 9

7-Desoxy-7(S)-[(2-methylthio)-äthylthio]-Iincomycinhydrochlorid und Alternative zu Beispiel 14

Teil A-9

Wiederholt man das Verfahren ί jn Beispiel 1, jedoch unter Einsatz des Dimethylsulfids durch 2-(Methylthio)-äthanthiol, so erhält man b«: 20stündigem Erhitzen in einem Ölbad von 110° C aas Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-(nethylthio)-a-thiolincosaminid, welches mit der Verbii: dung gemäß Beispiel 1 identisch ist, zusammen mit Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-[(2-melhylthio-äthylthio]i7-thiolincosaminid im Mengenverhältnis von 80 Teilen der ersten zu 20 Teilen der letzteren Verbindung. Die Gegenstromverteilung im System I Äthanol: 1 Wasser : 1 Äthylacetat 3 Cyclohexan ei-gwt die letztere Verbindung bei einem K-Wert von 1,84. Sie wird aus Äthylacetat/Skellysolve B in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 236-237° C erhalt., n.

\a]_n: +183° (c = 0,93. Chloroform)
Analyse:

Berechnet für C_2nH₃,O,NS₂:

C 46,94 H 6.50 N 2.74 S 18,80

Mol.gew. 511.67

Gefunden:

C 46,96 H 6,92 N 2,49 ·. 18,38

Mol.gew. (Massenspekt. ΛΓ) 511.

Teil B-9

Methyl-7-desoxy-7(S)-[(2-meth7lthio)-äthylthio]-a-thiolincosamiivd

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1. B-I, unter Verwendung der obigen Ve: bindung gemäß A-9

als Ausgangsmaterial, so erhält man das Methyl-7-desoxy-yiSHtf-methylthioJ-äthylthioJ-ff-thiolincosamiiiid.

Teil C-9

T-Desoxy^iSHP-methylthio^äthylthicJ-Iincomycinhydrochlorid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, C-I, unter Verwendung der obigen Verbindung B-9 als Ausgangsmaterial, so erhält man das 7-Desoxy-7(SH(2-methylthio^äthylthioj-lincomycin-hydrochlorid mit folgenden Eigenschaften:

Analyse:

Berechnet für C₂₁H₄₀N₂O₅S₅ - HCl:
C 47,30 H 7,75" N 5,25 CI 6,65 S 18,04%
Mol.gew. 496, freie Base
Gefunden: (entsprechend 233% H₂O):
C 47,45 H 7,72 N 5,14 CI 6,40 S 18,06%

[a]_D +96° (C 0,795 in H₂O)

M*. m/e 496 (frei" Base).

Beispiel 10

7-Desoxy-7(SH(3-methylthio)-propylthio]-Iincomycinhydrochlorid

Teil A-IO

MethyI-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-[(3-methylthio)-propylthio]-ir-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Dr n^ethylsulfids durch 1,3-Bis-methylthio-propan, so erhält man bei I6stündigem Erhitzen in einem Ölbad von 100° C das Methyr-N-acetyl^^-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-[(3-rneÜiylthio)-propylthio]-trthiolincosaminid.

Durch Gegenstromverteilung im Lösungsmittelsystem gemäß Beispiel 9 wird die obige Verbindung mit einem K-Wert von 2,24 erhalten. Sie kristallisiert aus Äthylacetat in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 211-212° C.

[a]_D: +181° (c = 1,1, Chloroform)
Analyse:

Berechnet für C₂,H_}iO,NS,:

C 47,98 H 6,71 N 2,67 S 18,30

Mol.gew. 525.70.

Gefunden:

C 47,97 H 6,78 N 2,62 S 17,73

Mol.gew. (Massenspekt. /VT) 525.

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-I und C-I, jedoch unter Verwendung der obigen Verbindung A-10 als Ausgangsmaterial, so erhält man Methyl-7-desoxy-7(S)-[(3-methylthio)-propylthio]-a-thiolincosaminid und 7-Desoxy-7(S)-[(3-methyIthio)-propyithio]-lincomycin-hydrochlorid. Diese Arbeitsweise führt nicht zum Methylthio-Derivat, vielmehr besteht das Produkt ausschließlich aus der 3-(Methylthio)-propylthio-Verbindung mit folgenden Eigenschaften:

Analyse:

Berechnet für C„H₄₂N,O,S, · HCI:
C 48,28 H 7,92 * N 5,12 Cl 6,48 S 17,58%
Mol.gew. 510, freie Base
Gefunden: (entsprechend 3,77% H₂O):
C48,57 118.05 N 4.96 Ci 6,50's 17,53%

\a]„ +100.6° (C 0,825 in 11,0)

M\ m/e5\Q (freie Base).

Beispiel II
Teil A-Il

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-I, • jedoch unter Ersatz des Dimethylsulfids durch 2-Meüioxyäthyl-methylsulfid·, so erhält man bei 16stünriigent Erhitzen in einem Ölbad von 100° C das Methy I-N-acetyI-23,4-tri-0-acer^I-7-desoxy-7(S)-(2-methoxyäthyltmoy-ff-thioüneesanrimd·. Die Gegenstromvertei^tf> hing unter Verwendung von I Äthanol : 1 Wasser : 1 Athylacetat : 2 Cyctohexan als Lösungsmittelsystem liefert die genannte Verbindung bei einem K-Wert von 0,88. Sie wird aus Äthylacetat in Form farbloser Stäbchen vom Schmelzpunkt 225-227° C erhalten.

'' [a}_n: +171° (c = 0,90, Chloroform)
Analyse:

Berechnet für C₂₀HJjO^tS₇:

C 48,47 H 6,71 N 2^3 S 12^4
_Α Mol-gew. 495.60

Gefunden:

C 48,72 H 6,82 N 2,79 S 12,77

Mol.gew. (Massenspekt. AT) 495.

_Ώ Teil B-Il

Methyl-7-desoxy-7(SH2-methoxyäthyIthio)-a-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, B-I, so erhält man das Methyl-7-desoxy-7(S)-{2-methoxyäthyl-^Λ) thio}-ff-thiolincosaminid, das aus Acetonitril in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 169-170° C anfällt.

[a]_D: +223° (c = 0,93, Wasser)
Analyse:

Berechnet für C₁₂H₂₅O₅NS₂:

C 44,01 H 7,70 N 4,28 S 19,58

Mol.gew. 327,46

Gefunden:

C 44,31 H 7,53 N 4,20 S 19,42

Mol.gew. (Massenspekt. M⁺) 327.

Teil C-Il

7-Deoxy-7(S)-(methoxyäthyIthio)-lincomycin-₄. hydrochlorid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, C-I, so

erhält man aus obiger Verbindung das 7-Desoxy-7(S)-(2-methoxyäthyIthio) - lincomycin - hydrochlorid, das durch Lyophilisierung als farbloser amorpher Feststoff

■"* mit folgenden Eigenschaften gewonnen wird:

[a)_D: +106° (f = 0,70, H₂O)
Analyse:

Berechnet für C₂₁H₄₀O₆N₂S₂ · HCl:
... C 48,77 H 7,99 N 5,42 Cl 6,86 S 12,40

Mol.gew. (freie Base) 480,68

Gefunden: (korr. auf 4,94% H₂O):

C 48,90 H 7.95 N 5,51 Cl 6,60 S 12,23

Mol.gew. (Massenspekt. ΛΓ der freien Base) 480.

Beispiel 12

Teil A-12

Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-(2,3-dihydroxypropylthio)-ff-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-I, jedoch unter Ersatz des Dimethylsulfids durch 2,3-Dihydroxypropylmethylsulfid, so erhält man d;is Methyl-

N-acetyl^^-tri-O-acetyl^-desoxy^SJ-^-dihydroxypropylthioj-a-thiolinocaminid. Die Gegenstromverteilung unter Verwendung von 1 Äthanol: 1 Wasser : 1,5 Äthylacetat ; 0,5 Cyclohexan liefert die^ Verbindung bei einem K-Wert von 0,91. Sie wird aus Athylacetat in Form farbloser Plättchen vom Schmelzpunkt 255-257° C erhalten.

[a]_D: +164° (c = 0,67, Chloroform) Analyse:

Berechnet für C₀H₃₃O₁₀NS,:

C 46,95 H 6,50 N 2,74 S 12,54 MoLgew. 511,60

Gefunden:

C 46,64 H 6,67 N 2,73 S 12,59

Mol.gew. (Massenspekt. M⁺) 511. ^|]

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, B-I und C-I, unter Verwendung der obigen Verbindung A-12 als Ausgangsmaterial, so erhält man Methyl-7-desoxy - 7(S) - (2,3-dihydroxypropylthio) -a-thiolincosaminid und 7-Desoxy-7(S)-(2,3-dihydroxypropylthio)-lincomycin-hydrochlorid mit folgenwder·. Eigenschaften:

Analyse:

Berechnet fur C₂₁H₄₀O₅N₂S₂ ■ HCl: '⁵

C 48,77 H 7,99 N 5,42 Cl 6,86 S 12,40% Mol.gew. 481, freie Base
Gefunden: (entsprechend 4,94% H₂O): C 48,61 H 7,95 N 534 Cl 6,71 S 12,63%

[a]_D +106° (C, 0,697 in H₂O)

At, m/e4$l (freie Base).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Dihydroxypropylmethylsulfid wird durch Umsetzung von 1-Chlor-2,3-dihydroxypropan mit methanolischem Natriummethylmercaptid erhalten.

30

Beispiel 13 7-DesGAV-7(S)-(phenylthio)-lincomycin-hydrochlorid

Teil A-13a

Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyi-7-desoxy-7(S)-(phenylthio)-ff-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-I, jedoch unter Ersatz des Dimethylsulfids durch Methylphenylsulfid, so erhält man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7-desoxy-7(S)-(phenylthio)-a-thiolincosaminid, welches aus Äthylacetat in Form feiner farbloser Nadeln mit folgenden Eigenschaften erhalten wird:

F. 275-276° C(K = 3,17,1 Äthanol: 1 Wasser :1 Äthylacetat : 3 Cyclohexan)
Ia]_n: +164° (£ = 0.53, CHCI₁)
Analyse:

Berechnet für C₂₁H,,O₈NS₂:

C 53.78 H 6,08 N 2,73 S 12,49% Gefunden:

C 53.87 H 6,07 N 2,48 S 12,51%

Teil A-13b

40

45

50

55 Teil B-13
Methyl-7-desoxy-7(SHphenylthio)-ff-thioIincosammid

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, B-I, erhält man das Methyl-7-desoxy-7(SMphenylthio)-ff-thioIincosaminid, das aus Methanol in Form farbloser flacher Nadeln vom Schmelzpunkt 193-194° C gebildet wird.

[a]₀: +201° (c = 0,88, Pyridin)
Analyse:

Berechnet für C^H₂₃O₄NS₂:

C 52,15 H 6,71 "N4,0o" S 18,56% Gefunden:

C 52,50 H 6,78 N 4.24 S 18,33%

Teil C-13
7-Desoxy-7(SMphenylthio)-lincomycin-hydrochlorid

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 1, C-I. so erhält man das 7-Desoxy-7(S)-(phenylthio)-Iincomycin-hydrochlorid als farblosen amorphen Feststoff mit folgenden Eigenschaften:

[a]_D: +81° (f = 0,63, H₂O)

Analyse:

Berechnet für C₂₄H₃₈O₅N₇S, ■ HCl: C 53,86 H 7,35 N 5,24 S 11,98 CI 6,63 Mol.gew. freie Base 498.69
Gefunden: (korr. auf 4,64% H₂O): C 54,08 H 7,71 N 5.55 S 11,86 Cl 6.49% Mol.gew. (Massenspekt. XT freien Base) 498.

Beispiel 14 7(S)-(BenzyIthio)-7-desoxylincomycin-hydrochlorid

Teil A-14

MethyI-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(benzylthio)-7-desoxy-ff-thiolincosaniinid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Ersatz des 2-(Methylthio)-äthanthiols durch Dibenzylsulfid, so erhält man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(benzylthio)-7-desoxy-ff-thiolincosaminid.

Die Gegenstromverteilung mit dem Lösungsmittelsystem 1 Äthanol: 1 Wasser: 0,5 Äthylaceiat :3 Cyclohexan liefert diese Verbindung bei einem K.-Wert von 1,38. Sie wird aus Äthylacetat/Skellysolve B in Form abgeflachter Prismen vom Schmelzpunkt 216-218⁰C erhalten.

[a]_p: +161° (r = 1.07, Chloroform) Analyse:

Berechnet für Cv₄H₁₁O₁)NS₂:

C 54,63 H6.3C N 2.66 S 12,15% Gefunden:

C 55.02 H 6.44 N 2,94 S 12,19% Mol.gew. beiechnet: 527,64

Mol.gew. gefunden (Massenspekt. XT)/: 527.

60 Teil B-14

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, B-I, erhält man unter Verwendung der obigen Verbindung A-14 als Ausgangsmaterial das Methyl-7(S)-(benzylthio)-7-

Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, jedoch un- b5 desoxy-a-thiolincosaminid, welches aus Methanol färb-

ter Ersatz dts Methylphenylsulfids durch Benzylphenylsulfid, so wird die gleiche Verbindung wie in Ti; A-13a erhalten, jedoch in höherer Ausbeute.

lose Plättchen vom Schmelzpunkt 215 -216° C bildet. Ia]_n: +219° {c = 0,97, Pyridin)

Analyse:

Berechnet für C,,,I
C 53,45 117,01
Mol.gew. 359.50
Gefunden:
C 53.37 117.07

N 3,90 S 17,84%

N 4.12 S 18.07

Mol.gew. (Massenspekt. ΛΓ) 359.
Teil C-14

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, C-I. erhält man boi Verwendung der obigen Verbindung B-14 als Ausgangsmaterial das 7(S)-(Benzylthio)-7-desoxylincomycin-hydrochlorid in Form eines farblosen amorphen Feststoffs mit folgenden Eigenschaften:

\a\„: +96,5° (c = 0.80. Wasser)

Analyse:

Berechnet für C₂JI₄₁AN₁S* · HCI:
C 54.67 M 7,53 N 5,10 Cl 6.46 S 11,68%
Mol.gew. (freie Bjise) SI? 7?
Gefunden: (korr. auf 2,74% Wasser):
C 54.89 H 7,72 N 4,83 Cl 6.28 S 11.86":,
Mol.gew. (Massenspekt. Λ-Γ) 512.

Beispiel 15

7-Desoxy-7(S)-(hydroxypropylthio)-lincomycinhydrochlorid

Teil A-15

Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(3-acetoxypropylthio)-7-desoxy-ff-thiolincosaminid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, A-I. jedoch unter Ersatz des Dimethylsulfids durch 3-Acetoxypropyl-methylsulfid, so erhält man das Methyl-N-acetyl-2,3,4-tri-O-acetyl-7(S)-(3-acetoxypropylthio)-7-desoxy-ff-thiolinocaminid (K = 1,0. 1 Äthanol : 1 Wasser: 1 Äthylacetat: 2 Cyclohexan), das aus Äthylacetat/ Hv^oiv*¹ B 'P Fo^rrn farbloser Nadeln

οΓΓϊ

punkt 172.5-174°C kristallisiert.

Ia]_n- +178° (c = 0.94. CHCI,)
Analyse:

Berechnet für CH^ONS,:

C 49.15 H 6.56 N 2,61 S 11.93%

Gefunden:

C 49.31 H 6.58 N 2.68 S 11,83%

Teil B-15

Methyl-7-desoxy-7(SM3-hydroxypropylthio)-ff-thiolincosaminid

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, B-I. erhält man aus der obigen Verbindung das Methyl-7-desoxy-7(S)-(3-hydroxypropyIthio)-a-thiolincosaminid, das aus Wasser in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 194-196° C kristallisiert.

[a]_D: +234° te = 0,79, Pyridin)
Analyse:

Berechnet für Ci₂H₂₅O^NS₂:

C 44.01 H 7,70 N 4,28 S 19,58%

Gefunden:

C 43.93 H 7,81 N 4,45 S 19,55%

Teil C-15

7-Desoxy-7(S)-(3-hydroxypropy!thio)-lincomycinhydrochlorid

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, C-I, erhält man aus Methyl-7-desoxy-7(SK3-hydroxypropylthio)-ff-

thiolincosaminid das 7-I)esoxy-7(S)-(3-hydroxypropylthio)-lincosaminid-hydrochlorid als amorpher Feststoff mit folgenden Eigenschaften.

\a\„: +110° (c = 0.82. H₁O)

Analyse:

Berechnet tür C,,1I₄₁₁O₆N₁S, · HCI:
C 48.77 117,99' N 5,42 Cl 6,86 S 12.40"»
Mol.gew. freie Base 480,68
Gefunden: (korr. auf 2,68% H₁O):
C49.ll 118,10 N 5.88 S 12,15 Cl 6.82',,
Mol.gew. (Massenspekt. Λ/Ί480.

Beispiel 16

7-Desoxy-7(S)-(4-hydroxybutylthio)-lincomycinhydrochlorid

Teil A-16

Melhy l-7(S)-(4-acetoxy butyl thio )-7-desoxyif-thioüncosurninid

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel I, A-I. jedoch unter Ersatz des Dimethylsulfids durch 4-Acetoxybutyl-methylsulfid, so erhält man beim 20stündigen Erhitzen auf 110⁰C das Methyl-N-acetyl-2,3.4-tri-O-acety 1-7(S )-(4-acetoxy butyl thio)-7-desoxy-o-thiolincosaminid (K = 1,32, 1 Äthanol : 1 Wasser: I Äthylaceiai : 2 Cyclohexan), welches aus Äthylacetat/Skellysolve B feine Nadelrosetten mit folgenden Eigenschaften bildet:

F-. 149- 150° C

Ia]_n: +171° (c = 0,88. CHCI₁)

Analyse:

Berechnet für C₁₁H_nO₁₁₁NS,:

C 50.07 H 6.76 N 2,54" S 11.62%

Gefunden:

C 49,97 H 6,86 N 2,50 S 11.35%

Teil B-16

Methyl-7-desoxy-7(S)-(4-hydroxy butyl )-ar-thiolincosaminid

Nach dem Verfahren von Beispiel 1. B-I, erhält man die Titelverbindung dieses Beispiels, die aus Methanol mikrokristalline Nadeln vom Schmelzpunkt 164 — 165° C bildet.

[a]„: +218° (C = 0.41, H₂O)
Analyse:

Berechnet für C₃H₇₇O₅NS,:

C 45.72 H 7,97 N 4,10 S 18,78%

Gefunden:

C45.73 H 8.13 N 4.22 S 18,33%

Teil C-16

7-Desoxy-7(S)-(4-hydroxybutyIthio)-Iincomycinhydrochlorid

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, C-I, erhält man die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs mit folgenden Eigenschaften:

[a]_D: +105= (c = 0,96, H₂O)

Analyse:

Berechnet für C₂₂H₄₂O₆N₂S₂ - HCl:
C 49,74 H 8,16 N 52% Cl 6,68 S 12,07%
Mol.gew. freie Base 494,70
Gefunden: (korr. auf 3,70% H₂O):
C 49,58 H 8,19 N 5,23 O 6,48 S 12,10%
Mol.gew. (Massenspekt. \f~ der freien Base) 494.

25 2h

Die biologische Wirksamkeit in vitro der Verbindun- Im Vergleich mit Lincomycin wir ilen Mindesthemm-

gen der Beispiel I, 2, 3 und 7 beträgt etwa das Stäche von kon/enirationen von crfindungsj;'. nülien Verbindun-

Lincomycin bei verstärkter gram-negativer Wirkung der gen gegenüber einigen Krregern :rmil.telt. Die dabei

Verbindungen der Beispiele 1 und 7. wobei die Verbin- er/ielten Ergebnisse sind in nachsk henijcr Tabelle wie-

dung des Beispiels 7 weniger toxisch ist als 7-Desoxy- , dergegeben.
7(S)-chlorlincomycin-hydrochlorid.

Tabelle

	Mindcshemmkon/enlr 11 ion	Str. hemo	Imcg/ml)
	D. pneumo		Staph.
		0,31	iiureiis
Lincomycin	0.31	0,04	0,31
Beispiel 1	0.02	0,08	0,02
Beispiel 2	0,04	0,04	0,04
Beispiel 3	0,01	0,02	0,02
Beispiel 4	0,02	0.125	0.02
Beispiel 5	0,125	0,125	0.125
Beispiel 6	0,02	0,02	0,02
Beispiel 7	0.02	0.02	0,02
Beispiel 8	0,02	0,02	0,02
Beispiel 9	0.02	0,02	0,2
Beispiel 10	0.02	0,02	0,2
Beispiel 11	0,02	0,02	0,02
Beispiel 12	0,02	0.02	0,2
Beispiel 13	0,02	0,02	0,2
Beispiel 14	0,02	0,02	0,125
Beispiel 15	0.02	0,02	0,02
Beispiel 16	0,02	sämtliche :	0,2
'ebnissen ersichtlich ist. sind	eetestetei

rbindungen Lincomycin überlegen.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 7-Desoxy-7(S)-thio-Iincomycine der allgemeinen Formel

CH₃
H —C—S—R

C-HN—C — H
HO J-O