CH631184A5 - Verfahren zur herstellung von alkyl-(7r,s)-7-deoxy-7-(omega-substituiert-alkylthio)-alpha-thiolincosaminiden. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von alkyl-(7r,s)-7-deoxy-7-(omega-substituiert-alkylthio)-alpha-thiolincosaminiden. Download PDF

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CH631184A5
CH631184A5 CH42477A CH42477A CH631184A5 CH 631184 A5 CH631184 A5 CH 631184A5 CH 42477 A CH42477 A CH 42477A CH 42477 A CH42477 A CH 42477A CH 631184 A5 CH631184 A5 CH 631184A5
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CH
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thiol
methyl
acetyl
acid
alk
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CH42477A
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Brian Bannister
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Upjohn Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her-
worin Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und 65 Stellung von Alkyl (7R,S)-7-deoxy-7 (co substituiert-alkyl-
* jv/-> l , , „ thioVa-thiolmcosamimden.
Aci und Y Carboxacylreste darstellen, ' _ , ,, c , IT . „
• TL' 1 j i-. 1 ttt Das ernndungsgemasse Verfahren zur Herstellung von mit einem Thiol der Formel III ... ? ° 0
Verbindungen der Formel IVa
631184
4
CH;
AciNH
R i R 2 R 3 I I I
S-C-C-(C)n-0-R
I I !
H H H
(IVa)
S-Alk
10
15
20
worin Alk einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen,
Aci und Y Carboxacylreste,
Ri Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R2 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, 25
R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
n die Zahl 0 oder 1,
R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen, und 30 die Wellenlinie, welche die Substituenten an das Kohlenstoffatom in Stellung 7 bindet, anzeigt, dass die Verbindungen in beiden epimeren Formen (7R) und (7S) vorliegen,
ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIa in Gegenwart einer wasserfreien niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure erhitzt.
Beispiele des Alkylrestes mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest.
Die Wellenlinie, die die Substituenten an das Kohlenstoffatom in Stellung 7 in den Formeln I, IVa, IVb, V und VII bindet, zeigt an, dass diese Verbindungen in beiden epimeren Formen (7R) und (7S) vorliegen.
Die Wellenlinie, welche die Methylgruppe und das Wasserstoffatom in den Formeln IIa und VI an das Kohlenstoffatom 7 bindet, zeigt an, dass diese Verbindungen in den beiden epimeren Formen (6R,7R) und (6R,7S) vorliegen.
Unter einem Carboxacylrest werden in der Beschreibung und den Ansprüchen Acylreste einer Kohlenwasserstoffcar-bonsäure oder einer durch einen inerten Rest substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäure verstanden. Bevorzugt als Carboxacylreste sind die Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren und durch inerte Reste substituierten Kohlen-wasserstoffcarbonsäuren mit 2 bis etwa 18 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger Carboxacylreste sind Reste der Formel
O
Aci N
H
CH,
(IIa)
y
N
S-Alk
35
40
45
50
worin Aci und Y obige Bedeutungen besitzen, und die Wellenlinie, welche die Methylgruppe und das Wasserstoffatom an das Kohlenstoffatom 7 bindet, anzeigt, dass die 55 Verbindungen in den beiden epimeren Formen (6R,7R) und (6R,7S) vorliegen,
mit einem Thiol der Formel III
R 1 R 2 R 3
I I !
HS-C-C-(C)n-0-R
I I I
H H H
worin Ri, R2, R3, n und R obige Bedeutungen besitzen,
(III)
60
65
E-C-,
worin E einen Hydrocarbylrest mit 1 bis etwa 17 Kohlenstoff-atomen oder einen Hydrocarbylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, worin ein Wasserstoffatom durch einen inerten Substituenten ersetzt ist, darstellt. Beispiele für Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind die Acylreste (a) gesättigter oder ungesättigter, geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Carbonsäuren wie z.B. der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, tert-Butylessigsäure, Vale-riansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Decansäure, Dodecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Undecylen-säure, Ölsäure, Hexynsäure, Heptynsäure, Octynsäure und dergleichen, (b) gesättigter oder ungesättigter alicyclischer Carbonsäuren wie z.B. der Cyclobutancarbonsäure, Cyclo-pentancarbonsäure, Cyclopentencarbonsäure, Methylcyclo-pentencarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclo-hexencarbonsäure, Dipropylcyclohexancarbonsäure und dergleichen, (c) gesättigter oder ungesättigter alicyclischer aliphatischer Carbonsäuren wie z.B. der Cyclopentanessig-säure, Cyclopentanpropionsäure, Cyclohexanbuttersäure, Methylcyclohexanessigsäure und dergleichen, (d) aromatischer Carbonsäuren wie z.B. der Benzoesäure, Tolylsäure, Naphthoesäure, Äthylbenzoesäure, Isobutylbenzoesäure, Methylbutylbenzoesäure und dergleichen und (e) aróma-tisch-aliphatischer Carbonsäuren wie z.B. der Phenylessig-säure, Phenylpropionsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Phenylpropionsäure, Naphthylessigsäure und dergleichen.
Unter durch einen inerten Rest substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren werden beispielsweise Säuren verstanden, in welchen ein oder mehrere direkt an ein Kohlenstoffatom gebundene Wasserstoffatome durch einen Rest ersetzt sind, welcher unter den nachstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen zur Herstellung der erfindungsge-mäss herstellbaren Verbindungen der Formel IVa inert ist. Beispiele für derartige Substituenten sind die Halogene, die Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- oder Alkoxy-gruppen. Beispiele für halogen-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyan-, thiocyan- und alkoxy-substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäure sind Mono-, Di- und Trichloressigsäure, a- und ß-Chlorpropionsäure, a- und y-Brombuttersäure, a- und
5
631184
5-J odvaleriansäure, Mevalonsäure, 2- und 4- Chlorcyclohe-xancarbonsäure, Shikimisäure, 2-Nitro-l-methyl-cyclobu-tancarbonsäure, 1,2,3,4,5,6-Hexachlorcyclohexancarbon-säure, 3-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 4- und 5-Brom-2-methylcycIohexancarbonsäure, 5- und 6-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 5- und 6-Brom-2-methylcy-clohexancarbonsäure, 2,3-Dibrom-2-methylcyclohexancar-bonsäure, 2,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure,
4.5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 5,6-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 3-Brom-3-methylcyclohe-xancarbonsäure, 6-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure,
1.6-Dibrom-3-methylcyclohexancarbonsäure, 2-Brom-4-methy lcyclohexancarbonsäure, 1,2-Dibrom-4-methylcyclo-hexancarbonsäure, 3-Brom-2,2,3-trimethylcyclopentancar-bonsäure, 1 -Brom-3,5-dimethylcyclohexancarbonsäure, Homogentisinsäure, o-, m- und p-Chlorbenzoesäure, Anissäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, ß-Resorcin-säure, Gallussäure, Veratrumsäure, Trimethoxybenzoesäure, Trimethoxyzimtsäure, 4,4'-DichIorbenzilsäure, o-, m- und p-Nitrobenzoesäure, Cyanessigsäure, 3,4- und 3,5-Dinitro-benzoesäure, 2,4,6-Trinitrobenzoesäure, Thiocyanessigsäure, Cyanpropionsäure, Milchsäure, Äthoxyameisensäure (Äthylhydrogencarbonat), Butyloxyameisensäure, Pentylo-xyameisensäure, Hexyloxyameisensäure, Dodecyloxyamei-sensäure, Hexadecyloxyameisensäure und dergleichen.
Unter einem Aralkylrest werden in vorliegender Beschreibung und den Ansprüchen beispielsweise Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispiele hierfür sind der Benzyl-, Phenäthyl-, a-Phenylpropyl- und a-Naphthyl-methylrest.
Die Verbindungen der Formel IVa werden erhalten, indem man ein Alkyl-N-acyI-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminid der Formel IIa carbonsäure erhitzt. Dabei öffnet sich der Aziridinring und man erhält ein acyliertes Alkyl-7-deoxy-7-substituiert-a-thio-lincosaminid der Formel IVa
CH,
Ac i N
S-Alk
IIa
10
15
20
25
AciNH-
R ! Rz
1
R
1
1 1
c-c-
1 1
-0 -
! 1 H H
!
H
I Va
S-Alk worin Act, Y, Alk, n, R, Ri, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Acylreste (Aci und Y) können dann durch Hydrazino-lyse entfernt werden, beispielsweise nach dem Verfahren der 30 US-PS 3 179 565, wobei man die betreffende Verbindung der Formel I
CH.
35
40
45
50
NH;
HO,
ri
1
r2
1
r
1
1
s-c-
1
1
c-
1
(c
1
1
h
1
h
1
h
•0-R
0H
worin Aci und Y Carboxyacylreste und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, mit einem Thiol der Formel III
R 1R 2 R 3
I I I
HS-C-C-(C) -0-R
II I "
H H H III
worin Ri Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R3 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, n die Zahl 0 oder 1 und R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen, vorzugsweise in Gegenwart von Eisessig oder einer anderen wasserfreien niederen Kohlenwasserstoff-
S-Alk
I
worin Alk, n, R, Ri, R2 und R3 die vorstehend angegebene ss Bedeutung besitzen, erhält.
Die Verbindungen der Formel I sind im allgemeinen für die gleichen Zwecke brauchbar wie Methyl-a-thiolincosa-minid (Methyl-6-amino-6,8-dideoxy-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid, a-MTL) gemäss US-P/S 3 380992 «0 und Methyl-6-amino-7-chlor-6,7,8-trideoxy-l-thio-L-threo-und -D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid (US-PS 3 496 163 und 3 502 648); sie können ferner mit trans-1 -Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure acyliert werden unter Bildung von 7-Deoxy-7-((o-substituiert-alkylthio)lincomyicinen 65 und mit anderen in diesen Patentschriften genannten L-2-Pyrrolidincarbonsäuren oder mit einer N-(2-Hydroxy-äthyl)-L-2-pyrrolidincarbonsäure unter Bildung von Verbindungen der Formel V
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6
AcNH
worin Alk, n, R, Ri, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Ac den L-2-Pyrrolidincarboxacyl-oder einen N-Methyl-, N-Äthyl- oder N-(2-Hydroxyäthyl)-L-2-pyrrolidincarboxacylrest darstellt, wobei einer oder sämtliche dieser Reste in 4-Stellung durch niedere Alkyl- oder niedere Alkylidenreste substituiert sein können.
Die Verbindungen der Formel IIa unterliegen beim Erhitzen mit einem geeigneten Thiol vorzugsweise in Eisessig oder wasserfreier Benzoesäure oder einer anderen wasserfreien niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure einer Thio-lyse.
Geeignete Thiole besitzen die Formel III
R1 R2 R 3 I I I HS-C-C- ( C )n-0-R
H H H
III
worin Ri Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Rs Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, n die Zahl 0 oder 1 und R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Beispiele für erfindungsgemäss geeignete Thiole sind:
Tabelle I
2-Hydroxyäthan-1 -thiol, 3-Hydroxypropan-1 -thiol,
2-Hydroxypropan-1 -thiol, 1 -Hydroxypropan-2-thiol,
3-Hydroxybutan-1 -thiol, 1 -Hydroxybutan-3-thiol, 2-(Hydroxymethyl)propan-1 -thiol, 2-Hydroxybutan-1 -thiol, 1 -Hydroxybutan-2-thiol, 3-Hydroxypentan-1 -thiol, 2-(Hydroxymethyl)butan-l-thiol, l-Hydroxypentan-3-thiol, 2-Methoxyäthan-1 -thiol, 3-Methoxypropan-1 -thiol,
2-Methoxypropan-l-thiol, l-Methoxypropan-2-thiol,
3-Methoxybutan-1-thiol, l-Methoxybutan-3-thiol, 2-(Methoxymethyl)propan-1 -thiol, 2-Methoxy butan-1 -thiol, 1 -Methoxybutan-2-thiol, 3-Methoxypentan-1 -thiol, 2-(Methoxymethyl)butan-1 -thiol, 1 -Methoxypentan-3-thiol, 2-Äthoxy äthan-1 -thiol, 3-Äthoxypropan-1 -thiol,
2-Äthoxypropan-1 -thiol, 1 -Äthoxypropan-2-thiol,
3-Äthoxybutan-1 -thiol, 1 -Äthoxybutan-3-thiol,
2-(Äthoxy methyl)propan-1 -thiol, 2-Äthoxybutan-1 -thiol,
1-Äthoxybutan-2-thiol, 3-Äthoxypentan-l-thiol,
2-(Äthoxymethyl)butan-1 -thiol, 1 -Äthoxypentan-3-thiol, 2-Propoxyäthan-1 -thiol, 3-propoxypropan-1 -thiol,
2-propoxypropan-1 -thiol, 1 -Propoxypropan-2-thiol,
3-Propoxybutan-1 -thiol, 1 -Propoxybutan-3-thiol, 2-(Propoxymethyl)propan-1 -thiol, 2-Propoxybutan-1 -thiol, 1 -Propoxybutan-2-thiol, 3-Propoxypentan-1 -thiol,
5 2-(Propoxymethyl)butan-1 -thiol, l-Propoxypentan-3-thiol, 2-Butoxyäthan-l-thiol, 3-Butoxypropan-l-thiol,
2-Butoxypropan-l-thiol, l-Butoxypropan-2-thiol,
3-Butoxybutan-l-thiol, l-Butoxybutan-3-thiol, 2-(Butoxymethyl)propan-1 -thiol, 2-Butoxybutan-1 -thiol,
10 l-Butoxybutan-2-thiol, 3-Butoxypentan-l-thiol,
2-(Butoxymethyl)butan-l-thiol, l-Butoxypentan-3-thiol, 2-Pentyloxyäthan-l-thiol,3-Pentyloxypropan-l-thiol,
2-Pentyloxypropan-1 -thiol, 1 -Pentyloxypropan-2-thiol,
3-Pentyloxybutan-l-thiol, l-Pentyloxybutan-3-thiol,
ls 2-(Pentyloxymethyl)propan-l-thiol, 2-Pentyloxybutan-l-thiol, l-Pentyloxybutan-2-thiol, 3-Pentyloxypentan-l-thiol, 2-(Pentyloxymethyl)butan-1 -thiol, 1 -Pentyloxypentan-3-thiol, 2-Hexyloxyäthan-1-thiol, 3-Hexyloxypropan-l-thiol, 2-Hexyloxypropan- 1-thiol, I-Hexyloxypropan-2-thiol, 20 3-Hexyloxybutan-1-thiol, l-Hexyloxybutan-3-thiol, 2-(Hexyloxymethyl)propan-1 -thiol, 2-Hexyloxybutan-1 -thiol, l-Hexyloxybutan-2-thiol, 3-Hexyloxypentan-lthiol,
2-(Hexyloxymethyl)butan-1 -thiol, 1 -Hexyloxypentan-3-thiol, 2-Benzyloxyäthan-1-thiol, 3-Benzyloxypropan-l-thiol,
25 2-Benzyloxypropan-1-thiol, l-Benzyloxypropan-2-thiol,
3-Benzyloxybutan-1-thiol, l-Benzyloxybutan-3-thiol, 2-(Benzyloxymethyl)propan-1 -thiol, 2-Benzyloxybutan-1 -thiol, l-Benzyloxybutan-2-thiol, 3-Benzyloxypentan-1-thiol, 2-(Benzyloxymethyl)butan-1-thiol, l-Benzyloxypentan-3-
30 thiol, 2-[(ar-Methylbenzyl)oxy]äthan- 1-thiol, 3-[(ar-methylbenzyl)oxy]propan-1 -thiol, 2-[(ar-Methylbenzyl)oxy]propan-1 -thiol, 1 -[(ar-Methylbenzyl)oxy]propan-2-thiol, 3-[(ar-Methylbenzyl)oxy]butan-1 -thiol, 1 -[(ar-35 Methylbenzyl)oxy]butan-3-thiol, 2-{[(ar-
Methylbenzyl)oxy]methyl}propan-1 -thiol, 2-[(ar-Methylbenzyl)oxy]butan-1 -thiol, 1 -[(ar-Methylbenzyl)oxy]butan-2-thiol, 3-[(ar-Methylbenzyl)oxy]pentan-1 -thiol, 2-{[(ar-40 Methylbenzyl)oxy]methyl}butan-l-thiol, l-[(ar-Methylbenzyl)oxy]pentan-3-thiol, 2-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]äthan-1 -thiol, 3-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]propan-1 -thiol, 2-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]propan-1 -thiol, 1 -[(ar-45 Äthylbenzyl)oxy]propan-2-thiol, 3-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]butan-1 -thiol, 1 -[(ar-Äthylbenzyl)oxy]butan-3-thiol, 2-{[(ar-Äthylbenzyl)oxy]methyl}propan-1 -thiol, 2-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]butan-1 -thiol, 1 -[(arso Äthylbenzyl)oxy]butan-2-thiol, 3-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]butan-1 -thiol, 2-{[(ar-Äthylbenzyl)oxyjmethyl}butan-1 -thiol, 1 -[(ar-ÄthyIbenzyl)oxy]pentan-2-thiol, 2-[(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]äthan-1 -thiol, 3-[(ar-Methyl-2-55 phenyl)äthoxy]propan-l-thiol, 2-[(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]propan-2-thiol, 3-[(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]butan-1 -thiol, 1 -[(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]butan-3-thiol, 2-{[(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]methyl}propan-1 -thiol, 2-[(ar-Methyl-2-60 phenyl)äthoxy]butan-1-thiol, l-[(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]butan-2-thiol, 3-[(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]pentan-1 -thiol, 2-{[(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]methyl}butan-l-thiol,l-[(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]pentan-3-thiol, 2-[(ar-Äthyl-2-65 phenyl)äthoxyjäthan-I-thioI, 3-[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]propan-1 -thiol, 2-[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]propan-1 -thiol, 1 -[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]propan-2-thiol, 3-[(ar-Äthyl-2-
7
phenyl)äthoxy]butan-1 -thiol, 1 -[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]butan-3-thiol, 2-{[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]methyl}propan-1 -thiol, 2-[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]butan-1 -thiol, 1 -[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]butan-2-thiol, 3-[(ar-Äthyl-2- 5
phenyl)äthoxy]pentan-1 -thiol, 2-{[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]methyl}butan-1 -thiol, 1 -[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]pentan-3-thiol, 2-[(ar-MethyInaphthyl)methoxy]äthan-1 -thiol, 3-[(ar-Methylnaphthyl)methoxy]propan-1 -thiol, 2-[(ar- 10
Methylnaphthyl)methoxy]propan-1 -thiol, 1 -[(ar-methylnaphthyl)methoxy]propan-2-thiol, 3-[(ar-Methylnaphthyl)methoxy]butan-1 -thiol, 1 -[(ar-Methylnaphthyl)methoxy]butan-3-thiol, 2-{[(ar-Methylnaphthyl)methoxy]methyl}propan- 1-thiol, 2-[(ar- i5 Methylnaphthyl)methoxyjbuan-1 -thiol, 1 -[(ar-Methylnaphthyl)methoxy]butan-2-thiol, 3-[(ar-Methylnaphthyl)methoxy]pentan-1 -thiol, 2-{[(ar-Methylnaphthyl)methoxy]methyl}butan-1 -thiol, 1 -[(ar-Methylnaphthyl)methoxy]pentan-3-thiol, 2-[(2- 20
Naphthyl)äthoxy]äthan-1 -thiol, 3-[(2-Naphthyl)äthoxyjpropan-1 -thiol, 2-[(2-Naphthyl)äthoxy]propan-1 -thiol, 1 -[(2-Naphthyl)äthoxy]propan-2-thiol, 3-[(2-Naphthyl)äthoxy]butan-1-thiol, l-[(2- 25
Naphthyl)äthoxy]butan-3-thiol, 2-{[(2-Naphthyl)äthoxy]methyl}propan-1 -thiol, 2-[(2-N aphthyl)äthoxy]butan-1 -thiol, 1 -[(2-N aphthyl)äthoxy]butan-2-thiol, 3-[(2-
Naphthyl)äthoxy]pentan-l-thiol, 2-{[(2- 30
Naphthyl)äthoxy]methyl}butan-l-thiol und l-[(2-Naphthyl)äthoxy]pentan-3-thiol.
«ar» im Thiolnamen in Tabelle I bedeutet, dass sich der Substituent am aromatischen Ring befindet.
Mit den Thiolen gemäss Tabelle I wird die Thiolyse erzielt, indem man einfach ein Alkyl-N-acetyl-6,7-aziridino-6-dea-mino-7-deoxy-a-thiolincosaminid mit dem betreffenden Thiol vorzugsweise in Eisessig oder einer anderen wasserfreien niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure erhitzt. Die 40 Reaktion verläuft in der Regel innerhalb eines breiten Temperaturbereichs in befriedigender Weise, nämlich im Bereich von etwa 25 bis etwa 180°C. Vorzgusweise wird das erfin-dungsgemässe Verfahren im Bereich von etwa 60 bis 150°C und insbesondere im Bereich von etwa 80 bis etwa 110°C 45 durchgeführt. Die Mengenverhältnisse der Reaktionsteilnehmer IIa und III sind für den Reaktionsablauf im allgemeinen nicht kritisch, beeinflussen jedoch die Ausbeute an Produktverbindungen IVa. Man kann stöchiometrische
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Mengen, das heisst im wesentlichen äquimolare Mengen einsetzen. Beste Ausbeuten erzielt man gewöhnlich bei Verwendung des Thiols III im Überschuss, das heisst immolaren Überschuss und vorzugsweise in einer Menge von mindestens 2 Moläquivalenten und insbesondere von etwa 5 bis etwa 60 Moläquivalenten. Die Reaktion wird durch Säure katalysiert. Man arbeitert daher unter sauren Bedingungen, wie man sie mit einer wasserfreien niederen Kohlenwasserstoffcarbon-säure wie z.B. Eisessig erzielt. Die wasserfreie niedere Kohlenwasserstoffcarbonsäure wird zweckmässig in einer Menge von 1 bis 7 Mol, bezogen auf das Acylaziridin, angewandt.
Die obige Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels ausgeführt. Für die erfindungsgemässen Zwecke geeignete organische Lösungsmittel sind solche, die das Thiolincosaminid IIa mindestens teilweise lösen und auf den gewünschten Reaktionsablauf keine nachteilige Wirkung haben. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol,
n-Hexan und ähnliche organische Lösungsmittel. Ein bevorzugtes organisches Lösungsmittel ist ein Überschuss der Thiolverbindung III, das heisst ein Mengenverhältnis über dem zur beschriebenen Reaktion erforderlichen Verhältnis, unter der Voraussetzung, das die Thiolverbindung III den obigen Kriterien hinsichtlich der Lösung des Reaktionsteilnehmers IIa bei der zur Ausführung des Verfahrens gewählten Temperatur entspricht.
Im allgemeinen ist die obige Umsetzung nach etwa 1 bis etwa 20 Stunden beendet, abhängig von der Art der Reste Aci, Y, R, Ri, R2 und R3 in den Verbindungen IIa und III. Die Beendigung der Umsetzung kann durch konventionelle analytische Verfahren festgestellt werden, z.B. durch Dampfphasenchromatographie, Dünnschichtenchromatographie oder dergleichen, die das Verschwinden der Ausgangsverbindungen IIa und das Auftreten der gewünschten Produktverbindungen IVa anzeigen.
Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsgemisch bekannten Verfahren unterworfen werden, z.B. einer Gegenstromverteilung, Chromatographie, Lösungsmittelextraktion oder Kristallisation, um das Reaktionsprodukt zu isolieren.
Als wasserfreie niedere Kohlenwasserstoffcarbonsäuren werden zum Beispiel trockene niedere Alkancarbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und Octansäure und aromatische Säuren mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Benzoesäure und Tolyl-säure, verwendet. Die bevorzugte wasserfreie Kohlenwasserstoffcarbonsäure ist der Eisessig.
Die ablaufende Reaktion kann durch folgende Formeln dargestellt werden:
631184
aci n'
yo h
ch3
oy
S-Alk oy
(IIa)
r i r 2 r 3 I I I HS-C-C-(C)n-0-R I ! I H H H
(III)
V
AciNH
CH:
yo
RlR2 R3
I I ! S-C-C-(C)n-0-R III H H H
oy
N
S-Alk oy
(IVa)
worin Aci, Y, Alk, Ri, R2, R3, R und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
ch3
Die Ausgangsverbindungen liegen in folgenden zwei epimeren Formen vor:
ACiN
yo oy
0 Ha(R) \
ACiN-
oder yo
CH
\
11 a ( S )
oy
S-Alk
S-Alk
OY
oy
R-FQrm
S-*1 orm
9
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R und S beziehen sich auf die 7-Stellung, nachdem die 6-Stel-lung stets in R-Form vorliegt. Bei der Reaktion findet eine Inversion statt. Beispielsweise wird ein Alkyl-(6R,7R)-N-acyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminid ch3
ACJN
S-Alk als Ergebnis der Inversion der (7R)-Stellung in der (6R,7R)-Form bei der Reaktion in das betreffende (7S)-Derivat umgewandelt. Diese Inversionen können folgende Formeln zeigen:
r i r 2 r 3
I I I
+ HS-C-C-(C)n-0-R I I I H H H
V
(iii)
AcjNH
u n 3
R i R2 R3
1 I !
S-C-C-(C)n-O-R
I I I
H H H
S-Alk
IVa(S)
worin Aci, Y, Alk, R, Ri, R2, Rî und n die vorstehend angege- cosaminid als Ergebnis der Inversion der (7S)-Stellung in der bene Bedeutung besitzen. Auf gleiche Weise wird ein Alkyl- (6R,7S)-Form in das entsprechende (7R)-Derivat umgewan-(6R,7S)-N-acyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolin- so delt. Diese Inversionen können folgende Formeln zeigen:
CH.
ACiN:
Y/~
\ OY
S-Al k r1 r 2 r 3
1 1 1
+ HS-C-C-(C)n-0-R I I I H H H
(iii)
11 a ( S )
OY
V
631184
10
CH:
r 3 r 2 r i I ! I R-0-(C)n-C-C-S
! i I
H H H . AcjNH
S-Alk
S-Alk
VI
mit einem Carboxacyl-Acylierungsmittel wie Acetanhydrid oder dem Anhydrid einer anderen niederen Alkancarbon-säure oder Benzoylchlorid oder einem ähnlichen Caboxacyl halogenid in bekannter Weise acyliert. Da die Amino- und
CH,
AcN
Ac
Hydroxylgruppen mit verschiedener Geschwindigkeit acyliert werden, können die N-Acylreste Aci und die O-Acyl-reste Y gleich oder verschieden sein.
Da diese Acylreste (Aci und Y) im Endprodukt der Formel s IVb (S) nicht mehr vorliegen, ist ihre Identität belanglos, solange es sich nur um Carboxacylreste handelt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI können hergestellt werden durch Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel VII
io
CH
15 NH;
HO
IVa(R)
worin Aci, Y, Alk, R, Ri, R2, R3 und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Aziridinverbin-dungen der Formel IIa sind bekannt, vergleiche beispielsweise die US-PSS 3 671647 und 3 702322. Sie können erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel VI
'H
20
25
Halo
OH
S-Alk
OH
VII
die ihrerseits bekannt ist, vergleiche US-PS 3 502 648. Die 30 Dehydrohalogenierung erfolgt, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors erhitzt. Beispielsweise kann man ein Reaktionsgemisch aus Ausgangsverbindung, wasserfreiem Natriumcarbonatund Dimethylfor-35 mamid kurz auf Rückflusstemperatur erhitzen, das Lösungsmittel entfernen und das Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Methanol kristallisieren (vergleiche US-PS 3 544551).
Durch Acylieren von Verbindungen der Formel I mit einer 40 L-2-Pyrrolidincarbonsäure können Verbindungen der Formel V erhalten werden, in denen Ac den Acylrest der L-2-Pyrrolidincarbonsäure bedeutet. Stellen beispielsweise Alk den Methylrest, n die Zahl 0, R, Ri und R2 Wasserstoff dar und ist die L-2-Pyrrolidincarbonsäure die trans-1 -45 Methyl-4-propyl-L-2-pyrrolidincarbonsäure, wobei die Kon-figuration (S) ist, so erhält man die Verbindung (7S)-7-Deoxy-7-(2-hydroxäthylthio)lincomycin.
- 50
Beispiel 1
Teil A-l
Methyl-(7S)-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7-(2-me-thoxyäthylthio)-a-thiolincosaminid ch3
AcNH
Y
k
AcO,
SCH2CH20Me
SMe
,0Ac
SMe
OAc
OAc
11
631184
5,0 g (1 Moläquivalent) Methyl-(6R,7R)-N-acetyI-2,3,4-tri- thilincosaminid als farblosen Feststoff. Nach dem Umkristal-
0-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosa- lisieren aus Äthylacetat wird das Produkt in Form farbloser minid werden in 50 g (44 Moläquivalente) 2-Methoxyäthan- Nadeln vom F 225 bis 227°C erhalten. Der Schmelzpunkt thiol unter Rühren in einem Ölbad bei 100°C gelöst. Dann sinkt nicht nach dem Vermischen mit einem aus 2-Methoxy-
werden 2,61 g (2,50 ml, 3,5 Moläquivalente) Eisessig zuge- s äthyl-methylsulfid hergestellten Material siehe US-PS
geben und das Gemisch wird unter Ausschluss von Feuchtig- 3915954 Beispiel 21, Teil A-21 ), mit welchem er bezüglich keit 17 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann werden flüchtige Infrarot- und kernmagnetischem Resonanzspektrum iden-
Anteile durch Destillation im Hochvakuum (ca. 0,2 mm Hg) tisch ist.
bei 80°C (Ölbadtemperatur) entfernt, wobei ein farbloser Teil B-l fester Rückstand erhalten wird, der im Dünnschichtenchro- » Methyl-(7S)-7-deoxy-7-(2-methoxyäthylthio)-a-thiolinco-
matogramm (Silikagel, Aceton/Skellysol ve B 1:1 ) eine saminid
Hauptzone mit Rf= 0,48 ergibt. Skellysolve B besteht im Methyl-(7S)-7-deoxy-7-(2-methoxyäthylthio)-a-thiolinco-
wesentlichen aus n-Hexan, Kp 60 bis 68°C, Hersteller Skelly saminid kann aus Methyl-(7S)-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-
Oil Co., Inc. deoxy-7-(2-methoxyäthylthio)-a-thiolincosaminid nach dem
Der farblose feste Rückstand wird dann im System '5 Verfahren der US-PS 3915 954, Beispiel 1, Teil B-1 erhalten
Äthanol/Wasser/Äthylacetat/Cyclohexan (Volumenver- werden.
hältnis 1:1:1:2) einer Gegenstromverteilung unterworfen,
wobei man ein Hauptprodukt mit einem K-Wert von 0,81
erhält. Durch Vereinigen des Materials aus den Röhrchen 190 Beispiel 2
bis 250 nach 500 Übergängen und Entfernung des Lösungs- 20 Teil A-2
mittels erhält man 2,61 g (43% Ausbeute) Methyl-(7S)-N- Methyl-(7S)-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7-(2-
acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7-(2-methoxyäthylthio)-a- hydroxyäthylthio)-a-thiolincosaminid
7,0 g (1 Moläquivalent) Methyl-(R,7R)-N-acetyl-2,3,4-tri- aus Äthylacetat/Skellysolve B Nadeln vom F. 226 bis 228°C
0-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-ct-thiolincosa- gewonnen. Der Schmelzpunkt sinkt nicht nach Zumischen minid werden in 70,0 g (52 Moläquivalente) 2-Hydroxy- 45 eines mit 2-Hydroxyäthyl-methylsulfid hergestellten Mate-
äthanthiol unter Rühren in einem Ölbad von 100°C gelöst. rials (siehe US-PS 3 915 954 Beispiel 10, Teil A-lOa), welches
Dann werden 7,35 g (7,0 ml, 7 Moläquivalente) Eisessig zuge- mit obiger Verbindung bezüglich infrarot- und kernmagneti-
geben und das Gemisch wird unter Ausschluss von Feuchtig- schem Resonsanzspektrum identisch ist.
keit 17 Stunden auf 100°C erhitzt. Anschliessend werden Teil B-2
flüchtige Anteile durch Destillation im Hochvakuum (ca. so Methyl-(7S)-7-deoxy-(2-hydroxyäthylthio)-a-thiolincosa-
0,2 mm) bei 80°C (Ölbadtemperatur) entfernt, wobei man minid einen halbkristallinen Rückstand erhält, der im Dünnschich- Methyl-(7S)-7-deoxy-(2-hydroxyäthylthio)-a-thiuolinco-
tenchromatogramm (Silikagel, Aceton/Skellysolve B 1:1) saminid kann aus Methyl-(7S)-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-
eine Hauptzone vom Rf = 0,34 ergibt. deoxy-7-(2-hydroxyäthyläthio)-a-thiolincosaminid nach der
Dieser halbkristalline Feststoff wird einer Gegenstromver- ss US-PS 3 915 954, Beispiel 1, Teil B-1 hergestellt werden, teilung im System Äthanol/Wasser/Äthylacetat/Cyclohexan (Volumenverhältnis 1:1:1:0,5) unterworfen, wobei man ein
Hauptprodukt mit einem K-Wert 0,91 erzielt. Durch Verei- Beispiel 3
nigen des Materials aus den Röhrchen 210 bis 263 nach 500 Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, Teil A-1,
Übergängen und Entfernung des Lösungsmittels erhält man «o jedoch unter Ersatz des 2-Methoxyäthanthiols durch ein
4,57 g (55% Ausbeute) Methyl-(7S)-N-acetyl-2,3,4-tri-0- anderes Thiol gemäss Tabelle I, so erhält man das betreffende acetyl-7-deoxy-7-(2-hydroxyäthylthio)-a-thiolincosaminid Methyl-(7S)-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7-(co-substi-
als farblosen Feststoff. Daraus werden durch Kristallisieren tuiert-alkylthio)-a-thiolincosaminid.
ch3
ch3
sch2ch2oh
AcNH
B

Claims (2)

631 184 2 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVa AciNH :h: worin Ri, R2, R3, n und R obige Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer wasserfreien niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure erhitzt. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbin-5 düngen der Formel IVa (S) r 1 r 2 r a I I I S-C-Ç-(C)n-0-R H H H ch, 10 (IVa) S-Alk 15 20 Ac 1 NH —0 yo r1r 2 r 3 I I I S-C-C-(C)n-0-R I 1 I H H H (IVa (S)) OY S-Al k worin Alk einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoff- 25 atomen, Aci und Y Carboxacylreste, Ri Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R2 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, 30 worin Alk, Aci, Y, Ri, R2, R3, n und R die in Anspruch 1 n die Zahl 0 oder 1, angegebene Bedeutung besitzen, R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen dar- Formel IIa (R) stellt, und die Wellenlinie, welche die Substituenten an das Kohlenstoff- 35 atom in Stellung 7 bindet, anzeigt, dass die Verbindungen in beiden epimeren Formen (7R) und (7S) vorliegen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIa AC 1 N Aci N H ch3 40 45 (IIa (R)) Alk / N (IIa) OY S-Alk worin Aci, Y und Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, so mit einem Thiol der Formel III r1r 2 r 3 I I I 55 hs-c-c-(c)n-0-r Iii H H H (III) worin Aci und Y obige Bedeutungen besitzen, und die Wellenlinie, welche die Methylgruppe und das Wasserstoffatom an das Kohlenstoffatom 7 bindet, anzeigt, dass die Verbindungen in den beiden epimeren Formen (6R,7R) und worin R, Ri, R2, R3 und n die in Anspruch 1 angegebene (6R,7S) vorliegen, 60 Bedeutung besitzen, mit einem Thiol der Formel III in Gegenwart einer wasserfreien niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure erhitzt. r1 r 2 r 3 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, I I I dass Y und Aci den Acetylrest bedeuten. HS-C-C- ( C ) - 0- R (III) 65 Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, I 1 1 * dass man als wasserfreie niedere Kohlenwasserstoffcarbon- ' ' I säure Eisessig verwendet. H H H 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, 3 631184 dass man Methyl-(6R,7R)-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminid mit 2-Hydroxyethanthiol zum Methyl-(7S)-N-acetyl-2-3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7-(2-hydroxyethylthio)-a-thiolincosaminid umsetzt. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-(6R,7R)-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminidmit 2-Hydroxyethantiol zum Methyl-(7S)-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7-(2-hydroxyethylthio)-a-thiolincosaminid umsetzt. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IVb(S) RiR2 R3 I i ! HS-C-C-(C )n-0-R I I I H H H (III) CH; NH;
1« worin R, Ri, R2, R3 und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart einer wasserfreien niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäure erhitzt unter Bildung einer Verbindung der Formel IVa (S)
R1R2 R 3 S-C-C-(C)n-0-R H H H
15
20
25
H N
(IVb (s))
AcjNH
30
S-Alk
:h3
yo a
0
R1R 2 R 3
I I I
S-C-C-(C)n-0-R
I I !
H H H
(iva (S))
OH
35
OY
\
worin Alk einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen,
Ri Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R2 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
n die Zahl 0 oder 1, und
R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIa (R)
S-Alk
OY
40
CH;
Aci N
YO
OY
worin R, Ri, R2, R3, Aci, Y, Alk und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
und anschliessend diese Verbindung deacyliert. 45 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserfreie niedere Kohlenwasserstoffcarbon-säure Eisessig verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Methyl-(6R,7R)-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thio-lincosaminid und als Thiol 2-Hydroxyethanthiol verwendet und als Endprodukt Methyl(7S)-7-deoxy-(2-hydroxyethyl-
(11a (R) ) thio)-a-thiolincosaminiderhält.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, 55 dass man als Ausgangsmaterial Methyl-(6R,7R)-N-acetyl-
2,3,4-tri-0-acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thio-lincosaminid und als Thiol 2-Hydroxyethanthiol verwendet und als Endprodukt Methyl-(7S)-7-deoxy-(2-hydroxyethyl-thio)-a-thiolincosaminid erhält.
S-Alk
CH42477A 1976-01-30 1977-01-13 Verfahren zur herstellung von alkyl-(7r,s)-7-deoxy-7-(omega-substituiert-alkylthio)-alpha-thiolincosaminiden. CH631184A5 (de)

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JPS5293709A (en) 1977-08-06
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