CH632519A5 - Verfahren zur herstellung von alkyl-(7r,s)-7-deoxy-7-(omega-substituiert-alkylthio)-alpha-thiolincosaminiden. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von alkyl-(7r,s)-7-deoxy-7-(omega-substituiert-alkylthio)-alpha-thiolincosaminiden. Download PDF

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CH632519A5
CH632519A5 CH338281A CH338281A CH632519A5 CH 632519 A5 CH632519 A5 CH 632519A5 CH 338281 A CH338281 A CH 338281A CH 338281 A CH338281 A CH 338281A CH 632519 A5 CH632519 A5 CH 632519A5
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CH
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thiol
acid
methyl
deoxy
acyl
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Brian Bannister
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Upjohn Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkyl-(7R,S)-7-deoxy-7-(co-substituiert-alkylthio)-a-thiolincosaminiden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Verls bindung der Formel I
ch3
^1^2 fjî HS-C-C-(C)n-O-R
I I I
H H H
20
(III)
worin R, R|, R2, R3 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart einer wasserfreien niederen Kohienwasserstoffcarbonsäure erhitzt unter Bildung einer Verbindung der Formel ch3
R1R2 R
25
NH;
Ac 1 NH"
I I I
S-C-C-(C)n-0-R
I I I
H H K
30
35
Ri R2 R3
I I I
>S-C-C-(C)n-0-R
III
H H H
(I)
S-Al k
40
45
S-Al k
50 ;
worin R, R,, R2, Rj, Ac,, Alk und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
die alkoholischen Hydroxylgruppen dieser Verbindung acyliert unter Bildung des betreffenden Alkyl-(7S)-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(ö)-acyloxyalkylthio)-a-thiolincosaminids, falls R Wasserstoff bedeutet, Alkyl-(7S)-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-((o-alkoxyalkylthio)-a-thiolincosaminids, falls R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Alkyl-(7S)-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(co-aralkoxyalkylthio)-a-thiolincosaminids, falls R einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, und diese Verbindung deacyliert unter Bildung des gewünschten Produkts.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als wasserfreie niedere Kohienwasserstoffcarbonsäure Eisessig verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Methyl-(6R,7R)-N-acetyI-6,7-aziri-dino-6-deamino-7-deoxv-ce-thiolincosaminid und als Thiol 2-
worin Alk einen Alkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen,
Ri Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R2 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
n die Zahl 0 oder 1,
R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen, und die Wellenlinie, welche die Substituenten an das Kohlenstoffatom in Stellung7 bindet, anzeigt, dass die Verbindungen in beiden epimeren Formen (7R) und (7S) vorliegen,
ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIb
H
55
60
65
Aci N'
HO,
CH
(IIb)
0H
S-Al k
632 519
4
worin Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, Ac, einen Carboxacylrest darstellt, und die Wellenlinie, welche die Methylgruppe und das Wasserstoffatom an das Kohlenstoffatom 7 bindet, anzeigt, dass die Verbindungen in den beiden epimeren Formen (6R, 7R) und (6R, 7S) 5 vorliegen,
mit einem Thiol der Formel III
r i r2 r3
II 1
HS-C-C-(C)n-0-R
III
H H H
10
(III)
15
worin R, R,, Rt, R? und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart einer wasserfreien niederen Kohienwasserstoffcarbonsäure erhitzt unter Bildung einer Verbindung der Formel IVb
CH;
AciNH
20
25
30
(IVb)
S - A1 k
35
40
worin R, R,, R2, Rj, Ac,, Alk und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
die alkoholischen Hydroxylgruppen dieser Verbindung acyliert 4j unter Bildung des betreffenden Alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(io-acyloxyalkylthio)-a-thiolincosaminids, falls R Wasserstoffist. Alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(cü-alkoxy-alkylthio)-a-thiolincosaminids, falls R ein Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder Alkyl-N-acyI-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(u)-aralkoxyalkylthio)-a-thiolincosaminids, falls R ein Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und diese Verbindung deacyliert unter Bildung des gewünschten Produktes.
Beispiele des Alkylrestes mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest.
Die Wellenlinie, die die Substituenten an das Kohlenstoffatom in Stellung 7 in den Formeln I, IVb, V und VII bindet, zeigt an, dass diese Verbindungen in beiden epimeren Formen (7R) und (7S) vorliegen.
Die Wellenlinie, welche die Methylgruppe und das Wasserstoffatom in den Formeln IIb und VI an das Kohlenstoffatom 7 bindet, zeigt an, dass diese Verbindungen in den beiden epimeren Formen (6R. 7R) und (6R, 7S) vorliegen.
Unter einem Carboxyacylrest werden in der Beschreibung und den Ansprüchen Acvlreste einer Kohienwasserstoffcarbonsäure oder einer durch einen inerten Rest substituierten Kohienwasserstoffcarbonsäure verstanden. Bevorzugt als Carboxacyl-reste sind die Acvlreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren und
50
55
60
65
durch inerte Reste substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 2 bis etwa 18 Kohlenstoffatomen. Beispiele derartiger
0
1
Carboxyacylreste sind Reste der Formel E-C-, worin E einen lHydrocarbylrest mit 1 bis etwa 17 Kohlenstoffatomen oder einen Hydrocarbylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, worin ein Wasserstoffatom durch einen inerten Substituenten ersetzt ist, darstellt. Beispiele für Acylreste von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind die Acylreste (a) gesättigter und ungesättigter, geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Carbonsäuren wie z. B. der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, tert-Butylessigsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capron-säure, Caprylsäure, Decansäure, Dodecansäure, Laurinsäure, Tridecansäure, Myristinsäure, Pentadecansäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Acrylsäure. Crotonsäure, Undecy-lensäure, Ölsäure, Hexynsäure, Heptynsäure, Octynsäure und dergleichen, (b) gesättigter oder ungesättigter alicyclischer Carbonsäuren wie z. B. derCyclobutancarbonsäure, Cyclopentan-carbonsäure, Cyclopentencarbonsäure, Methylcyclopentencar-bonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclohexencarbon-säure, Dipropylcyclohexancarbonsäure und dergleichen, (c) gesättigter oder ungesättigter alicyclischer aliphatischer Carbonsäuren wie z.B. der Cyclopentanessigsäure. Cyclopentanpro-pionsäure, Cyclohexanbuttersäure,Methylcyclohexanessigsäure und dergleichen, (d) aromatischer Carbonsäuren wie z.B. der Benzoesäure, Tolylsäure, Naphthoesäure, Äthylbenzoesäure, Isobutylbenzoesäure, Methylbutylbenzoesäure und dergleichen und (e) aromatisch-aliphatischer Carbonsäuren wie z. B. der Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Phenylpropionsäure, Naphthylessigsäure und dergleichen.
Unter durch einen inerten Rest substituierten Kohlenwasserstoffcarbonsäuren werden beispielsweise Säuren verstanden, in welchen ein oder mehrere direkt an ein Kohlenstoffatom gebundene Wasserstoff atome durch einen Rest ersetzt sind, welcher unter den nachstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen zur Herstellung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I inert ist. Beispiele für derartige Substituenten sind die Halogene, die Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thio-cyan- oder Alkoxygruppen. Beispiele für halogen-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyan-, thiocyan-und alkoxy-substituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäuren sind Mono-, Di- und Trichlor-essigsäure, a- und ß-Chlorpropionsäure, a- und Y-Brombuttersäure, a- und ö-Jodvaleriansäure, Mevalonsäure, 2- und 4-Chlorcyclohexancarbonsäure, Shikimisäure, 2-Nitro-l-methyl-cyclobutancarbonsäure, 1,2,3,4,5,6-Hexachlorcyclohexancar-bonsäure, 3-Brom-2-methyl-cyclohexancarbonsäure, 4- und 5-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 5- und 6-Brom-2-methylcyclohexancarbonsäure,2,3-Dibrom-2-methylcyclo-hexancarbonsäure,2,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbon-säure, 4,5-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure, 5,6-Dibrom-2-methylcyclohexancarbonsäure,3-Brom-3-methylcy-clohexancarbonsäure, 6-Brom-3-methylcyclohexancarbonsäure, 1,6-Dibrom-3-methylcyclohexancarbonsäure, 2-Brom-4-methyl-cyclohexancarbonsäure, l,2-Dibrom-4-methylcyclohexancar-bonsäure, 3-Brom-2,2,3-trimethylcyclopentancarbonsäure, 1-Brom-3,5-dimethylcyclohexancarbonsäure,Homogentisin-säure, o-, m- und p-Chlorbenzoesäure, Anissäure, Salicylsäure. p-Hydroxybenzoesäure, ß-Resorcinsäure, Gallussäure, Veratrumsäure, Trimethoxybenzoesäure, Trimethoxyzimtsäure. 4,4'-Dichlorbenzilsäure, o-, m- und p-Nitrobenzoesäure, Cyan-essigsäure, 3,4- und 3,5-Dinitrobenzoesäure, 2,4,6-Trinitroben-zoesäure, Thiocyanessigsäure, Cyanpropionsäure, Milchsäure, Ethoxyameisensäure, (Ethylhydrogencarbonat), Butyloxyamei-sensäure, Pentyloxyameisensäure, Hexyloxyameisensäure, Do-decyloxyameisensäure, Hexadecyloxyameisensäure und dergleichen.
632 519
Unter einem Aralkylrest werden in vorliegender Beschreibung und den Ansprüchen beispielsweise Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispiele hierfür sind der Benzyl-, Phenethyl-, a-Phenylpropyl-und a-Naphthylmethyl-rest.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind beispielsweise für die gleichen Zwecke brauchbar wie Methyl-a-thiolincosaminid (Methyl-6-amino-6,8-dideoxy-thio-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid, a-MTL) gemäss US-PS 3380992 und Methyl-6-amino-7-chlor-6,7,8-trideoxy-l-thio-L-threo- und -D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid (US-PS 3 496163 und 3 502 648) ; sie können ferner mit trans-l-Methyl-4-propyl-L-2-py rrolidincarbonsäure acy liert werden unter Bildung von 7-Deoxy-7-(co-substituiert-alkyIthio)lincomycinen und mit anderen in diesen Patentschriften genannten L-2-Pyrrolidincar-bonsäuren oder mit einer N-(2-Hydroxyäthyl)-L-2-pyrrolidincar-bonsäure unter Bildung von Verbindungen der Formel V
. CH,
AcNH
Y
\
R x R2 1 1
R
1
• ! -c-c-
1
(C
i 1
1
H H
H
25
■N
A
S-Al k
OH v worin Alk, n, R, R,, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Ac den L-2-Pyrrolidincarboxacyl- oder einen N-Methyl-, N-Äthyl- oder N-(2-Hydroxyäthyl)-L-2-pyrro-lidin.
Geeignete Ghiole besitzen die Formel III
Ri R2 R 3 I t I HS-C-C-(C)n-0-R I I I H H H
III
worin Ri Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, R2 Wasserstoff,
Methyl oder Äthyl, R3 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, n die Zahl 0 oder 1 und R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Beispiele für erfindungsgemäss geeignete Thiole sind:
Tabelle I
2-Hydroxyäthan-l-thiol, 3-Hydroxypropan-l-thiol. 2-Hydro-xypropan-l-thiol, l-Hydroxypropan-2-thiol,3-Hydroxybutan-l-thiol. l-Hydroxybutan-3-thiol, 2-(Hydroxymethyl)propan-l-thiol. 2-Hydroxybutan-l-thiol, l-Hydroxybutan-2-thiol, 3-Hydroxypentan-l-thiol, 2-(Hydroxymethyl)butan-l-thiol, 1-Hydroxypentan-3-thiol, 2-Methoxyäthan-l-thiol, 3-Methoxy-propan-l-thiol, 2-Methoxypropan-l-thiol, l-Methoxypropan-2-thiol, 3-Methoxybutan-l-thiol, l-Methoxybutan-3-thiol, 2-( Methoxymethyl )propan-1 -thiol. 2-Methoxybutan-1 -thiol, 1 -
Methoxybutan-2-thiol, 3-Methoxypentan-l-thiol, 2-(Methoxy-methyl)butan-l-thiol, l-Methoxypentan-3-thiol, 2-Äthoxy-äthan-l-thiol, 3-Äthoyxpropan-l-thiol, 2-Äthoxypropan-l-thiol, l-Äthoxypropan-2-thiol, 3-Äthoxybutan-l-thiol, 1-Äthoxy-5 butan-3-thiol, 2-(Äthoxymethyl)propan-l-thiol, 2-Äthoxybutan-1-thiol, l-Äthoxybutan-2-thiol, 3-Äthoxypentan-l-thiol, 2-(Äthoxymethyl)butan-l-thiol, l-Äthoxypentan-3-thiol, 2-Pro-poxyäthan-l-thiol, 3-Propoxypropan-l-thiol, 2-Propoxypropan-
1-thiol, l-Propoxypropan-2-thiol, 3-Propoxybutan-l-thiol, 1-
10 Propoxybutan-3-thiol, 2-(Propoxymethyl)propan-l-thiol, 2-Pro-poxybutan-l-thiol, l-Propoxybutan-2-thiol, 3-Propoxypentan-l-thiol,2-(Propoxymethyl)butan-l-thiol, l-Propoxypentan-3-thiol, 2-Butoxyäthan-l-thiol, 3-Butoxypropan-l-thiol, 2-But-oxypropan-l-thiol, l-Butoxypropan-2-thiol, 3-Butoxybutan-l-15 thiol, l-Butoxybutan-3-thiol,2-(Butoxymethyl)propan-l-thiol,
2-Butoxybutan-l-thiol, l-Butoxybutan-2-thiol, 3-Butoxypentan-
1-thiol, 2-(Butoxymethyl)butan-l-thiol, l-Butoxypentan-3-thiol,
2-Pentyloxyäthan-l-thiol, 3-Pentyloxypropan-l-thiol, 2-Pentyl-oxypropan-l-thiol, l-Pentyloxypropan-2-thiol, 3-Pentyloxy-
20 butan-l-thiol, l-Pentyloxybutan-3-thiol,2-(Pentyloxymethyl)-propan-l-thiol, 2-Pentyloxybutan-l-thiol, l-Pentyloxybutan-2-thiol, 3-Pentyloxypentan-l-thioI, 2-(Pentyloxymethyl)butan-l-thiol, l-Pentyloxypentan-3-thiol, 2-Hexyloxyäthan-l-thiol, 3-Hexyloxypropan-l-thiol, 2-Hexyloxypropan-l-thiol, 1-Hexyl-oxypropan-2-thiol, 3-Hexyloxybutan-l-thiol, 1-Hexyloxybutan-
3-thiol, 2-(Hexyloxymethyl)propan-l-thiol, 2-Hexyloxybutan-l-thiol, l-Hexyloxybutan-2-thiol, 3-Hexyloxypentan-l-thiol, 2-(Hexyloxymethyl)butan-l-thiol, l-Hexyloxypentan-3-thiol, 2-Benzyloxyäthan-l-thiol, 3-Benzyloxypropan-l-thiol, 2-Benzyl-
30 oxypropan-1-thiol, l-Benzyloxypropan-2-thiol,3-Benzyloxy-butan-l-thiol, l-Benzyloxybutan-3-thiol, 2-(Benzyloxymethyl)-propan-l-thiol, 2-Benzyloxybutan-l-thiol, l-Benzyloxybutan-2-thiol, 3-Benzyloxypentan-l-thiol, 2-(Benzyloxymethyl)butan-l-thiol, l-Benzyloxypentan-3-thiol, 2-[(ar-Methylbenzyl)oxy]-35 äthan-l-thiol, 3-[(ar-Methylbenzyl)oxy]propan-l-thiol, 2[(ar-Methylbenzyl)oxy]propan-l-thiol, l-[(ar-Methylbenzyl)oxy]-propan-2-thiol, 3-[(ar-Methylbenzyl)oxy]butan-l-thiol, l-[(ar-Methylbenzyl)oxy]butan-3-thiol, 2--j [(ar-Methylbenzyl)oxy]me-thyl j-propan-l-thiol, 2-[(ar-MethylbenzyI)oxy]butan-l-thiol, 40 l[(ar-Methylbenzyl)oxy]butan-2-thiol, 3-[(ar-Methylbenzyl)-oxy]pentan-l-thiol, 2-\ [(ar-Methylbenzyl)oxy]methyl [butan-l-thiol, l-[(ar-Methylbenzyl)oxy]pentan-3-thiol, 2-[(ar-Äthyl-benzyl)oxy]äthan-l-thiol,3-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]propan-l-thiol, 2-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]propan-l-thiol, l-[(ar-Äthyl-45 benzyl)oxy]propan-2-thiol, 3-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]butan-l-thiol, l-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]butan-3-thioI, 2-{ [(ar-Äthyl-benzyl)-oxy]methyl {-propan-1-thiol, 2-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]-butan-l-thiol, l-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]butan-2-thioI, 3-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]butan-l-thiol, 2-{ [(ar-Äthylbenzyl)oxy]me-50 thyl [butan-l-thiol, l-[(ar-Äthylbenzyl)oxy]pentan-2-thiol, 2-[(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]äthan-l-thiol,3-[(ar-MethyI-2-phenyl)äthoxy]propan-l-thiol,2-[(ar-Methyl-2-phenyl)-äthoxy]-propan-l-thiol, l-[(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]propan-2-thiol, 3-[ (ar-Methyl-2-phenyl )äthoxy]butan-1 -thiol, 1 - [(ar-Methyl-2-55 phenyl)äthoxy]butan-3-thiol, 2-\ [(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]-methyl j-propan-l-thiol, 2-f(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]butan-l-thiol, l-[(ar-Methyl)-2-phenyl)äthoxy]butan-2-thiol, 3-[(ar-Methyl-2-phenyl)äthoxy]pentan-l-thiol, 2-\ f(ar-Methyl-2-phe-nyl)äthoxy]methyl [butan-l-thiol, l-[(ar-Methyl-2-phenyl)äth-60 oxy]pentan-3-thioI,2-[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]äthan-l-thiol, 3-f(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]propan-l-thiol,2-[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxyx]propan-l-thiol, l-[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy-]propan-2-thiol, 3-f(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]butan-l-thiol. 1-[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]butan-3-thiol, 2-\ [(ar-Äthyl-2-phe-65 nyl)äthoxy]methyl J-propan-l-thiol, 2-f(ar-ÄthyI-2-phenyl)äth-oxy]butan-l-thiol, l-[(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]butan-2-thiol. 3-[(ar-Äthyl-2-phenyI)äthoxy]pentan-l-thiol. 2-\ [(ar-Äthyl-2-phenyl)äthoxy]methyl[-butan-l-thiol, l-f(ar-Äthyl-2-phenyl)-
632 519
äthoxy]pentan-3-thiol,2-[(ar-MethyInaphthyl)methoxy]äthan-l-thiol, 3-[(ar-Methylnapthyl)methoxy]propan-l-thiol, 2-[(ar-Methylnaphthyl)methoxy]propan-l-thiol, l-[(ar-Methylnaph-thyl)-methoxy]propan-2-thiol,3-[(ar-Methylnaphthyl)me-thoxy]-butan-l-thiol, l-[(ar-Methylnaphthyl)methoxy]butan-3-thiol, 2-{ [(ar-Methylnaphthyl)methoxy]methyl }-propan-l-thiol, 2-[(ar-Methylnaphthyl)methoxy]butan-l-thiol, l-[(ar-Methyl-naphthyl)methoxy]butan-2-thiol,3-[(ar-Methylnaphthyl)metho-xyjpentan-l-thiol, 2-\ [(ar-Methylnaphthyl)methoxy]methyl-[•butan-l-thiol, l-[(ar-Methylnaphthyl)methoxy]pentan-3-thiol, 2-[(2-Naphthyl)äthoxy]äthan-l-thiol,3-f(2-Naphthyl)äthoxy-]propan-l-thiol, 2-[(2-Naphthyl)äthoxy]propan-l~thiol, l-[(2-Naphthyl)äthoxy]propan-2-thiol,3-[(2-Naphthyl)äthoxy]butan-1-thiol, l-[(2-Naphthyl)äthoxy]butan-3-thiol, 2-\ [(2-Naphthyl)-äthoxyjmethyl f^propan-1-thioI, 2-[(2-NaphthyI)äthoxy]butan-l-thiol, l-[(2-Naphthyl)äthoxy]butan-2-thiol, 3-[(2-NaphthyI)-äthoxy]pentan-l-thiol, 2-j [(2-Naphthyl)äthoxy]methyl |-butan-l-thiol und l-[(2-Naphthyl)äthoxy]pentan-3-thiol.
«ar» im Thiolnamen in Tabelle I bedeutet, dass sich der Substituent am aromatischen Ring befindet.
Als wasserfreie niedere Kohlenwasserstoffcarbonsäuren werden zum Beispiel trockene niedere Alkancarbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure und Octansäure, und aromatische Säuren mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen, wiez. B. Benzoesäure und Tolylsäure, verwendet. Die bevorzugte wasserfreie Kohienwasserstoffcarbonsäure ist der Eisessig.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Aziridinverbindun-gen der Formel IIb sind bekannt, vergleiche beispielsweise die US-PS 3671647 und 3702322. Sie können erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel IV
CH
HN
OH
S-Alk
OH
mit einem Carboxacyl-Acylierungsmittel wie Acetanhydrid oder dem Anhydrid einer anderen niederen Alkancarbonsäure oder Benzoylchlorid oder einem ähnlichen Carboxacylhalogenid in bekannter Weise acyliert. Da die Amino- und Hydroxylgruppen mit verschiedener Geschwindigkeit acyliert werden, können die N-Acylreste Ac, und die O-Acylreste Y gleich oder verschieden sein.
Da diese Acylreste ( Ac] und Y) im Endprodukt der Formel I nicht mehr vorliegen, ist ihre Identität belanglos, solange es sich nur um Carboxacylreste handelt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI können hergestellt werden durch Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel VII
ch3
OH
die ihrerseits bekannt ist, vergleiche US-PS 3502 648. Die Dehydrohalogenierung erfolgt, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors erhitzt. Beispielsweise kann man ein Reaktionsgemisch aus Ausgangsverbindung, wasserfreiem Natriumcarbonat und Dimethylformamid kurz auf Rückflusstemperatur erhitzen, das Lösungsmittel entfernen und das Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel, wiez. B. Methanol kristallisieren (vergleiche US-PS 3544551).
Durch Acylieren von Verbindungen der Formel I mit einer L-2-PyrroIidincarbonsäure können Verbindungen der Formel V erhalten werden, in denen Ac den Acylrest der L-2-Pyrrolidin-carbonsäure bedeutet. Stellen beispielsweise Alk den Methylrest, n die Zahl 0, R, R| und R2 Wasserstoff dar und ist die L-2-Pyrrolidincarbonsäure die trans-l-Methyl-4-propyl-L-2-pyrroli-dincarbonsäure, wobei die Konfiguration (S) ist, so erhält man die Verbindung (7S)-7-Deoxy-7-(2-hydroxyethylthio)linco-mycin.
Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man ein Alkyl-N-acyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolinco-saminid der Formel IIb
ACaN
OH
S-Alk worin Ac,, Alk und die Wellenlinie die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Thiol der Formel III
RiR2 R 3
S t I
HS-C-C-(C)n-O-R i I I
H H H III
worin R, R|, R2, Rj und n die vorstehend angegebene Bedeutung
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
632 519
besitzen, vorzugsweise in Gegenwart von Eisessig oder einer anderen wasserfreien niederen Kohienwasserstoffcarbonsäure erhitzt unter Bildung einer Verbindung der Formel IVb
CH.
AciN
HO
R i R 2 R 3 I I I
S-C-C-(C)n — O-R
I I I
H H H
\0H
y S-Alk
IVb worin AC|, Alk, R, Ri, R2, R3 und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, die alkoholischen Hydroxylgruppen dieser Verbindung mit einem Carboxacylierungsmittel, wie Acetanhy-drid oder einem anderen Anhydrid einer niederen Alkancarbon-säure oder Benzoylchlorid oder einem ähnlichen Carboxacylha-logenid, acyliert unter Bildung des entsprechenden Alkyl-N-acyl-2, 3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(ö)-acyloxyalkylthio)-a-thiolin-cosaminids, falls R Wasserstoff bedeutet, Alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(to-alkoxyalkylthio)-a-thiolincosaminids, falls R Alkyl bedeutet, oder Alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-((ü-aralkoxyalkylthio)-a-thiolincosaminids, falls R Aralkyl bedeutet, und dann deacyliert unter Bildung der Verbindung der Formel I
CH:
NH;
R1R2 R3 li I
S-C-C-(C)n-0-R I I 1 " H H H
•Alk worin Alk, n, R, Ri, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Mit sämtlichen Thiolen gemäss Tabelle I erzielt man die gewünschte Thiolyse durch einfaches Erhitzen des Alkyl-N-
acetyl-6,7-aziridino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminidsmit dem betreffenden Thiol in beispielsweise Eisessig oder einer anderen wasserfreien niederen Kohienwasserstoffcarbonsäure. Die Reaktion verläuft im allgemeinen befriedigend innerhalb eines breiten Temperaturbereichs, das heisst zwischen etwa 25 und etwa 180°C. Vorzugsweise wird das Verfahren im Temperaturbereich von etwa 60 bis etwa 150° C und insbesondere von etwa 80 bis etwa 110° C durchgeführt. Die Mengen der Reaktionsteilnehmer IIb und III sind für den Reaktionsverlauf gewöhnlich nicht kritisch, beeinflussen jedoch die Ausbeute an S Produktverbindungen I. Man kann stöchiometrische Mengen verwenden, d. h. im wesentlichen äquimolare Mengen. Beste Ausbeuten werden normalerweise erzielt, wenn man das Thiol III im Überschuss anwendet, d. h. in einem molaren Überschuss und vorzugsweise in Mengen von mindestens 2 Moläquivalenten, 10 insbesondere von etwa 5 bis etwa 60 Moläquivalenten .Die Reaktion wird durch Säure katalysiert. Sie erfolgt daher unter sauren Bedingungen, wie man sie mit einer wasserfreien niederen Kohienwasserstoffcarbonsäure erzielt, z. B. mit Eisessig. Die wasserfreie niedere Kohienwasserstoffcarbonsäure wird zweck-15 mässig in einer molaren Menge von 1 bis 7 Mol, bezogen auf das Acylaziridin, eingesetzt.
Zweckmässig wird die Umsetzung in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Ein für diesen Zweck geeignetes Lösungsmittel muss mindestens das Thiolinco-20 saminid IIb teilweise lösen und darf den gewünschten Reaktionsverlauf nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, n-Hexan und ähnliche organische Lösungsmittel. Als organisches Lösungsmit-25 tel bevorzugt wird ein Überschuss der Thiolverbindung III, das heisst eine Menge über der für obige Reaktion benötigten Menge, unter der Voraussetzung, dass die Thiolverbindung III die obigen Kriterien hinsichtlich der Lösung des Reaktionsteilnehmers IIb bei der zur Durchführung des Verfahrens gewählten 30 Temperatur befolgt.
Im allgemeinen ist obige Umsetzung nach etwa 1 bis etwa 20 h beendet, je nach den Resten Aci, R, R,, R2 und R3 in den Formeln IIb und III. Die Beendigung der Umsetzung kann durch konventionelle analytische Verfahren festgestellt werden, bei-35 spielsweise durch Dampfphasenchromatographie, Dünnschichtenchromatographie und ähnliche Verfahren, die das Verschwinden der Ausgangsverbindung IIb und das Auftreten der gewünschten Produktverbindung IVb anzeigen.
Nach beendeter Thiolyse kann überschüssiges Lösungsmittel 40 und Reagens III aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, und ohne Abtrennung des Zwischenprodukts IVb wird das Reaktionsgemisch dann beispielsweise mit einem Acylhalogenid oder Säureanhydrid einer Kohienwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen wie z.B. Acetanhydrid in bekannter 45 Weise acyliert, wobei man das betreffende Alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(co-acyloxyalkylthio)-a-thiolincosaminid, falls R Wasserstoff ist, das Alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(co-alkoxy-alkylthio)-a-thiolincosaminid, falls R Alkyl ist, oder Alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyI-7-deoxy-7-((ü-aralkoxyal-50 kyIthio)-a-thiolincosaminid, falls R Alkyl bedeutet, erhält.
Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsgemisch bekannten Verfahren unterworfen werden wie z. B. einer Gegenstromverteilung, Chromatographie, Lösungsmittelextraktion oder Kristallisierung, zwecks Isolierung des Alkyl-N-acyl-5S2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(ü)-acyloxyalkylthio)-a-thiolincos-aminids, falls R Wasserstoff, Alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(û)-alkoxyalkylthio)-a-thiolincosaminids, falls R Alkyl, oder Alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(û)-araIkoxyalkyl-thio)-a-thiolincosaminids, falls R Aralkyl bedeutet- In bekannter 60 Weise wird diese Verbindung dann deacyliert unter Bildung der Verbindung der Formel I.
65
Beispiel Teil A-3
Methyl-(7S)-N-acetyl-7-deoxy-7-(2-hydroxyäthylthio)Iinco-
saminid
632 519
8
5,0 g (1 Moläquivalent) Methyl-(6R,7R)-N-acetyl-6,7-aziri-dino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminid werden in 50 g (35 Moläquivalente) 2-Hydroxyäthanthiol unter Rühren in einem Ölbad von 100°C gelöst. Dann werden 7,56 g (7,2 ml, 7 Moläquivalente) Eisessig zugegeben und das Gemisch wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit 17 h auf 100° C erhitzt. Danach werden flüchtige Anteile aus der Reaktionslösung durch Destillation im Hochvakuum (ca. 0,2 mm) aus einem Ölbad von 100° C entfernt. Dabei erhält man einen sirupösen Rückstand, der im Dünn-schichtenchromatogramm (Silikagel, Methanol/Chloroform 1:5) eine Hauptzone mit Rf = 0,28 zeigt. Beim Chromatographieren an Silikagel in Methanol/Methylenchlorid (Volumenverhältnis 1:8, Säulenabmessung 5,8x 99 cm, 1200 g Kieselsäure) erhält man das gewünschte Material in den Fraktionen 152 bis 255 ( Auffangen von 50 ml-Fraktionen nach einem Vorlauf von 1450
20
25
30
35
ml) nach Entfernen des Lösungsmittels als nicht-kristallinen Feststoff in einer Menge von 2,98 g. Das erneute Chromatographieren zum Entfernen von Spurenvereinigungen erfolgt mit einem Hochleistungs-Flüssigkeitschromatogramm (241 g Silikagel, Säulenabmessungen 2,8 x 104 mm) in Methanol/Methylenchlorid (Volumenverhältnis 1:8) bei einer Fliessgeschwindigkeit von 3,5 ml/min und einem Druck von 0,84 kg/cm2. Es werden 50 ml-Fraktionen aufgefangen und das gewünschte Rohmaterial findet sich in den Fraktionen 21 bis 27. Es wird nach Entfernung des Lösungsmittels als farbloser amorpher Feststoff isoliert.
Teil B-3
Methyl-(7S)-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-deoxy-7-(2-acet-oxyäthylthio)-a-thiolincosaminid
AcNH
HO À
0
CH,
SCH2CH20H
SMe
AcNH
AcO
SCH2CH20AC
OAc
SMe
Der gemäss Beispiel 3, Teil A-3 erhaltene Feststoff wird acetyliert. indem man ihn in 10 ml Pyridin löst und 5 ml Acetanhvdrid zusetzt, worauf die Lösung unter Ausschluss von Feuchtigkeit 48 h bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Flüchtige Anteile werden im Vakuum entfernt, der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit verdünnter wässriger Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlö-sung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen farblosen Feststoff, der im Dünnschichtenchro-matogramm ( Silikagel, Aceton/Skellysolve B 1:1 ) eine einzige Zone vom Rf = 0,44 zeigt.
Dieser Feststoff wird im Svstem Äthanol/Wasser/Äthvlace-
60
65
tat/Cyclohexan (Volumenverhältnis 1:1:1:3) einer Gegenstrom-verteilungunterworfen, wobei man ein Hauptprodukt bei einem K-Wert von 0,48 erhält. Durch Vereinigen des Materials aus den Röhrchen 130 bis 199 nach 500 Übergängen und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum werden 1,60 g ( 16 % Ausbeute) Methyl-(7S)-N-acetyl-2,3,4-tri-ö-acetyl-7-deoxy-7-(2-acetoxy-äthylthio)-a-thiolincosaminid als farbloser Feststoff erhalten. Daraus erhält man beim Umkristallisieren aus Äthylacetat/ Skellysolve B Nadeln vom F. 206—207°C. Der Schmelzpunkt sinkt nicht nach Vermischen mit Material aus2-Acetoxyäthyl-methylsulfid(U5-PS3915954 Beispiel 10,TeilA-10B)und Äthylensulfid (US-PS 3 767 649. Beispiel 1, Teil A-1 ), das mit dieser Verbindung im IR- und NMR-Spektrum identisch ist.
Teil C-3
Methyl-(7S)-7-deoxy-7-(2-hydroxyäthylthio)-a-thiolincos-aminid
9 632 519
MethyI-(7S)-7-deoxy-7-(2-hydroxyäthylthio)-a-thiolincos-aminid kann aus Methyl-(7S)-N-acetyl-2,3,4-tri-0-acetyl-7-(2-acetoxyäthylthio)-a-thiolincosaminid nach dem Verfahren der US-PS 3767649, Beispiel 1, Teil B-l hergestellt werden.
M

Claims (3)

  1. 632 519
    2
    PATENTANSPRÜCHE worin R. R|, R2, R3 und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel in Gegenwart einer wasserfreien niederen Kohlenwasserstoffcar-Q |-| bonsäure erhitzt unter Bildung einer Verbindung der Formel I Vb
    NH;
    R1R2 R3
    I I f eS-C-C-(C)n-0-R
    III
    H H H
    (I)
    S-Al k worin Alk einenAlkylrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen,
    Ri Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
    R2 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
    R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl,
    n die Zahl 0 oder 1,
    R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen, und die Wellenlinie, welche die Substituenten an das Kohlenstoffatom in Stellung 7 bindet, anzeigt, dass die Verbindungen in beiden epimeren Formen (7R) und (7S) vorliegen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIb
    H
    AcìN
    \
    CH,
    (IIb)
    RiR2 R3
    I I I
    HS-C-C-(C)n-0-R
    111
    H H H
    (ili)
    30
    35
    40
    S-Al k worin Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, Aci einen Carboxacylrest darstellt, und die Wellenlinie, welche die Methylgruppe und das Wasserstoffatom an das Kohlenstoffatom 7 bindet, anzeigt, dass die Verbindungen in den beiden epimeren Formen (6R, 7R) und (6R, 7S) vorliegen,
    mit einem Thiol der Formel III
    C H1
    10
    15
    Aci NH
    R1R 2 R «
    I I f
    S-C-C-(C)n-0-R
    II I H H H
    20
    25
    (Ivb)
    S-Al k worin R, Ri, R2, R3, Aci, Alk und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,
    die alkoholischen Hydroxylgruppen dieser Verbindung acyliert unter Bildung des betreffenden Alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(a)-acyloxyalkylthio)-a-thiolincosaminids, falls R Wasserstoffist, Alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7(co-alkoxyal-kylthio)-a-thiolincosaminids, falls R ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder Alkyl-N-acyl-2,3,4-tri-0-acyl-7-deoxy-7-(©-aralkoxyalkylthio)-a-thiolincosaminids, falls Rein Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und diese Verbindung deacyliert unter Bildung des gewünschten Produktes.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVb (S)
    45
    50
    CH;
    55
    60
    65
    H,N-
    RiR2 R3
    1 1 1
    ■C-C-(C)n-0-R
    I I I
    H H H
    Y
    \
    ■Alk
    (IVb (S))
    worin Alk, R, R], R2, R.-sund n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    3
    632 519
    AcxN
    Hydroxyethanthiol verwendet und als Endprodukt Methyl-(7S)-(2-hydroxyethylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid erhält.
  3. 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Methyl-(6R,7R)-N-acetyl-6,7-aziri-5 dino-6-deamino-7-deoxy-a-thiolincosaminid und als Thiol 2-Hydroxyethanthiol verwendet und als Endprodukt Methyl-(7S)-(2-hydroxyethylthio)-7-deoxy-a-thiolincosaminid erhält.
    S-Al k worin AC| und Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Thiol der Formel III
    10
CH338281A 1976-01-30 1981-05-22 Verfahren zur herstellung von alkyl-(7r,s)-7-deoxy-7-(omega-substituiert-alkylthio)-alpha-thiolincosaminiden. CH632519A5 (de)

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