DE1470393A1 - 7-D-Ribofuransoyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ole und -thiole sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

7-D-Ribofuransoyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ole und -thiole sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1470393A1 DE19641470393 DE1470393A DE1470393A1 DE 1470393 A1 DE1470393 A1 DE 1470393A1 DE 19641470393 DE19641470393 DE 19641470393 DE 1470393 A DE1470393 A DE 1470393A DE 1470393 A1 DE1470393 A1 DE 1470393A1
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Wiley Paul Fears
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

The Upjohn Company Kalamazoo (Mich., V.St.A.)
7-I)--itibof uranosyl-7H-pyrrolo 1.215-dJ pyrimidin-4-öle und -thiole sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind 7-D-Ribofuranosyl-7H-pyrrolo-L2,3-dJpyrimidin-4-ole und -thiole, die Hydroxy- und Mercapto-Analoge des Antibiotikums Sparsomycin A darstellen
und die allgemeine JJOrmel
XH
haben, in der X Sauerstoff oder Schwefel, R Wasserstoff, den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2-12 Kohlenstoffatomen, die durch Halogenatome, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- oder niedrige Alkoxygruppen substituiert sein kann, oder einen niedrigen Alkoxycarbonylrest bedeutet. '
;320n (Art.
009816/114*
Η70393
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man Sparsonr/cin A der Formel
1^ 1^ I 7
5 έ' Y
HO CH2
Kl 		0>^ OH ν
>
3! "T7
OH
mit Bariumnitrit und einer Säure umsetzt, gegebenenfalls das erhaltene 7-D-Ribo:furanosyl-7H-pyrroloL2,3-dJ pyrimidin-4-ol (II) mit einem Carbonsäureanhydrid umsetzt, gegebenenfalls das so gebildete 21,3',5'-Triacylat (III) mit Phosphorpentasülfid behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 7-D-Ribofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-dl pyrimidin-4-thiol-2·,3',5'-triacylat (IV) mit Katriummethylat in Methanol umsetzt. Dieses Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden: * .
II
OH
Ac2O
III
OH OH
in dem Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2-12 Kohlenstoffatomen, die durch Halogenatome, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- oder niedrige Alkoxygruppen substituiert sein kann, oder einen niedrigen Alkoxycarbonylrest bedeutet.
Die erfinöungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen Wirksamkeit gegen epidermoide Krebszellen (KB-Zeilen). In einem in vitro-Versuch mit menschlichen epidermoiden Krebszellen zeigte die Verbindung (II) eine Wirksamkeit von k'i56 X/ml (LD™) und die Verbindung (V) eine Wirksamkeit
von 4-6 ^/ml (LD^q). Sie eignen sich daher zur Verhinderung von Verunreinigungen durch KB-Zellen in der ärztli-' chen Praxis und in Krankenhäusern, z.B. zitm Reinigen voff* Operationshondschuhen und chirurgischen Instrumenten (CoIe
00 98 1.6V 1844
et al., "Dissemination of Cancer", S. 405, Appleton-Century-Crofts, New York 1961).
Der vorliegend verwendete Ausdruck "Ac^/lreste von Kohlenwasserstoff carbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen" V umfaßt die Acylreste von (a) gesättigten oder ungesättig-C ten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, tert.-Butylessigsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Decansäure, Dodecansäure, V Acrylsäure, Crotonsäure, Hexinsäure, Heptinsäure, Octin- \ säure und dergl.j (b) gesättigten oder ungesättigten cyclo-
aliphatischen Carbonsäuren, wie Cyclobutanc^rbonsäure, ■* " Cyclopentancarbonsäure, Cyclopentencarbonsäure, Methylcyclo- * pentencarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclo-
hexencarbonsäure, Dipropylcyclohexancarboneaure und dergl.; f (c) gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatisch substituierten aliphatischen Carbonsäuren, wie Cyclopentan-■ essigsäure, Cyclopentanpropionsäure, Cyclopentenessigsäure, ' Cyclohexanbuttersäure, Methylcyclohexanessigsäure und dergl.j r (d) aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure, Toluylsäure, r Waphthoesäure, Äthylbenzoesäure, Isobutylbenzoesäure, Methyl-
buty!benzoesäure und dergl. und (e) aromatisch-aliphatischen ^ Carbonsäuren, v/ie Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, : Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Pheny!propiolsäure, Naphthylessigsäure und dergl.
Diese Kohlenwasserstoffcarbonsäuren können durch ein oder mehrere Halogenatome, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiöcyan- oder niedrige Alkoxygruppen substituiert sein, wobei der Ausdruck "niedrige Alkoxygruppen" solche mit 1 bia 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Prop- . f ; oxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxygruppe und deren I:so-F ' m.9»e umfaßt. Z.B. kann der Acylrest von Chloressigsäure, '- Chlorpropionsäure, Brombuttersäure, Jodvaleriensäure, Ohlor-
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cyclohexancarbonsäure, ο-, m- und p-öhlorbenzoesäure, Anissäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, o~, m- und p-Nitrobenzoesäure, Cyanessigsäure, Ihiocyanessigsäure, Cyanpropionsäure, Milchsäure, Glycin, Äthoxyameisensäure und dergl. abgeleitet sein.
Die Acylierung der Verbindung (II) erfolgt durch Umsetzung mit dem Säureanhydrid oder Säurechlorid der ausgewählten, Monocarbonsäure, z.B. mit Acetanhydrid, Acetylchlorid, Benzoylchlorid oder ähnlichen Acylierungsmitteln.
Der Ersatz der Hydroxylgruppe in 4-Stellung der Verbindung (III) durch eine Meroaptogruppe erfolgt durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Lutidin, Oollidin oder dergl. Obgleich diese Umsetzung schwach exotherm verläuft, empfiehlt es sich im allgemeinen, das Reaktionsgemisch zu erhitzen, vorteilhaft auf Rückflußtemperatur, um gute Ausbeuten zu erzielen. Man kann jedoch auch bei Raumtemperatur arbeiten.
Die Entacylierung der Verbindung (IV) erfolgt zweckmäßig mit einer alkoholischen Lösung einer Stickstoffbase, wie Ammoniak, einem Amin, einer qjuaternären Ammoniumbase oder Hydrazin bei einer temperatur zwischen etwa -5 bis 10° C, vorzugsweise zwischen etwa 0 und 5 C. Als alkoholische Medien eignen sich Äthanol und Methanol.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen 7-D-Ribofuranosyl-7H-pyrrolo£2,3-d3pyrimidin-4-ol (H) und 7-D-Ribofuranosyl-7H-pyrrolop2,3-d^pyrimidin-4-thiol (V) sowie ihre Acylate bilden mit Säuren, wie Salzsäure, Pikrinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Pluokieseleäure leicht Säureanlagerungssalze. Diese Salze eignen sich auf Grund von Unterschieden in der löslichkeit und den physikalischen Eigenschaften der Salze und Basen zum
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Reinigen der freien Basen. Die Fluosilikate können auch gemäß den US-Patentschriften 1 915 334 und 2 075 359 als Mottenschutzmittel verwendet werden.
Die Verbindungen (II) und (V) lassen sich ferner, z.B. nach dem Hoffmann'sehen Verfahren jjtfheeler und Hoffmann, J. Am. Chem. Soc, Bd, 44, S. 113 (1911)] zu 0- und S-alkylierten Derivaten mit ähnlichen Eigenschaften wie die Verbindungen (II) und (V) umsetzen.
Das folgende Beispiel erläutert die erfindungsgemäßen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung.
Beispiel
a) 7-D-Ribofuranos:yl-7H-pyrrolo Lz , 3-dJ pyrimidin^4-ol (II)
Durch Erhitzen zum Sieden unter Rühren stellte man eine lösung von 8,15 g Sparsomycin A (I) in 450 ml Wasser her. Der heißen Lösung wurden 36 g Bariumnitrit zugesetzt, worauf man das Reaktionsgemisch abkühlen ließ. Bei einer Temperatur von etwa 65 C wurden tropfenweise 18 ml Essigsäure zugesetzt, worauf man weiter und zwar bis auf Raumtemperatur abkühlen und das Gemisch 18 Stunden bei dieser Temperatur stehen ließ. Dann wurden unter Rühren 50 g natriumsulfat zugegeben. Das hierdurch ausgefällte Bariumsulfat wurde abfiltriert. Dem Piltrat wurden 60 g Bleiacetat zugesetzt. Nichtlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit überschüssigem wässrigem Ammoniak alkalisch gemaoht, das ausgeschiedene Bleisalz abfiltriert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dieses Salz wurde dann in 200 ml 20 $±ger wässriger Essigsäure gelöst. Dann wurde Schwefelwasserstoff in die Lösung geleitet. Unlösliches Bleisulfid wurde abfiltriert und der FiI-terkuchen mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde durch G-efriertrocknung von Essigsäure und Wasser befreit« Durch Verreiben des Rückstandes mit Wasser, Waschen mit Wasser
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und Trocknen im Sakuum erhielt man 2,13 g der Verbindung (II). Weitere 1,76 g wurden aus den Mutterlaugen isoliert. Beim Umkristallisieren der beiden Anteile aus Wasser erhielt man 1,21 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 240-242° C und 1,14 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 242-247° C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Sparsomycin A war wie folgt erhalten worden:
A. Fermentation
. i
Beimpfung von mehreren 500 ml Erlenmeyer-Kolben mit
jeweils 100 ml eines Nährmediums aus:
G-lucoseinonohydrat 25 g Pharmamedia ' 25 g Leitungswasser bis auf 1 Liter
* Baumwollsaatmehl technischer Reinheit, hergestellt von der Traders Oil Mill Co., Fort Worth, Texas
wurde Streptomyces sparsogenes var. sparsogenes NRRL 2940 (erhältlich von der Northern Utilization and Research Division, Agricultural Research Service, U.S. Department of Agriculture, Peoria, Illinois, V.St.A., oder unter der Bezeichnung NCTB 9449 von der National Collection of Inuustrial Bacteria, Torr3r Research Station, Aberdeen, Schottland) verwendet. Der pH-Wert des Nährmediums betrug vor der Sterilisierung 7,2. Den Mikroorganismus ließ man zwei Tage bei 28° C auf einem Gump-Drehi 250 UpH. betrieben wurde, wachsen.
Tage bei 28° C auf einem Gump-Drehschüttler, der mit
Ein Schüttelkolben mit dem obigen Kulturmedium (100 ml) wurde zur Beimpfung eines 20 1-Behalters verwendet, der 15 1 des obigen sterilen Mediums (S-1) plus 1 ml/1 Specköl enthielt. Das Medium wurde in diesem Behälter 24 Stunden auf 28° C gehf.lten, wobei die leiüftungsgeschwindigkeit 10 1 je Minute betrug; es wurde bei 500 U.p.M. gearbeitet.
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Dae so erhaltene Kulturmedium wurde zur Beimpfung eines 380 1 Tanks verwendet, in dem 250 1 des folgenden sterilen iyfediums enthalten waren:
Glucosemonohydrat 10 g/l
Dextrin 15 g/l
Pharmameöia 20 g/l
Wilson's Peptone Liquor
No. 159 5 g/l
Specköl 2 ml/1
Leitungswasser Rest
* hydrolysiertes tierisches Protein
Es wurde 113 Stunden bei 28° Ö bebrütet, wobei man filtrierte Luft in einer Menge von 100 1 je Minute einführte und bei 28 U.p.H. arbeitete. Im Laufe dieser Zeit wurden 1850 ml Specköl als Antischaummittel zugegeben.
B. Aufarbeitung
Die gesamte Gärbrühe vom pH-Wert 7,1 wurde durch den Zusatz von 250 ml konzentrierter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,4 gebracht und unter Verwendung von 3,6 ^ Diatomeenerde als Filterhilfsmittel filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 0,2 Volumteilen entionisiertem Wasser gewaschen, worauf man das FiItrat und das Waschwasser (280 1) mit 300 ml 50 #iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 7,35 einstellte und über Nacht bei 10° 0 stehen ließ. Dann wurde mit 50 ml 50 iiger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 8 eingestellt und 1 Stunde mit 1 i> Entfärbungskohle und 3 # Diatomeenerde gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen mit 0,2 Volumteilen 20 ^igem Aceton gewaschen. Der gewaschene Kuchen wurde zweimal mit 0,4 Volumteilen 50 ^igem wässrigem Aceton elüiertr Die Eluate wurden mit konzentrierter Schwefelsäure^ auf pH 2,5 eingestellt und vereinigt. Die gesamte aoetonlsohe Lösung-(72 1) wurde mit 30 ml 50 $iger wässriger Na-
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triumhydroxydlösung auf pH 6,4 eingestellt und zu einer wässrigen Lösung von 40 1 eingeengt. Das Konzentrat wurde auf den pH-Wert 5,9 gebracht und lyophilisiert, worauf man 447 g Produkt erhielt.
Weitere 1126 g wurden durch zweimalige Wiederholung des obigen Fermentationsverfahrens erhalten. Das vereinigte lyophilisierte Material (1573 g) wurde in 10 1 Methanol bei 40° 0 1 Stunde aufgeschlämmt. Unlösliches vmrde abfiltriert und dreimal mit 500 ml warmem Methanol (40 G) gewaschen. Die Methanolextrakte und -Waschlaugen wurden vereinigt (11,5 1) und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 321 g Trockenprodukt mit einer Wirksamkeit von 1,25 Proteus Vulgaris Bioeinheiten pro mg.
C. Reinigung.
300 g des obigen Präparates wurden in eine Verteilersäule gegeben, die wie folgt hergestellt und entwickelt wurdet Es wurde ein Lösungsmittelsystem aus gleichen Volumteilen (350 1) Mcllvaine's pH-6,0 Puffer und Methyläthylketon hergestellt. Eine .Aufschlämmung Von 9,.j§ kg Diätomesnerde in 60 1 der oberen Phase und 4,8 1 der unteren Phase dea oben angegebenen Lösungsmittelsystems wurde in eine 31 cm hohe Säule gegeben und mit Stickstoff unter einem Druck von 0,3 Atü eingepreßt. Die Beschickung für die Säule wurde in 3 1 der unteren Phase gelöst, mit 1920 g Diatomeenerde angeschlämmt und mit einer ausreichenden Menge der oberen Phase versetzt, um fließfähig zu sein* Sie Beschickung wurde sorgfältig dem mit einer Schicht Seesand bedeckten oberen Säulenende zugeführt. Ee wurde mit der oberen Phase des Lösungsmittelgemischs bei einer Zugabegeschwindigkeit von 2 13® Minute eluiert. Abgesehen vom Beginn und Ende des Verfahrens - hier wurden 20 1-Fraktionen aufgefangen wurden jeweils 4 1 gesammelt. Diese Fraktionen wurden eingeengt und die Bioaktivitäten gegen Proteue vulgaris wrmittelt.
009816/1Q44
Die Fraktionen 11-20 enthielten Sparsomycin Λ. Sie wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, v/orauf -man 7,2 g kristallines Material erhielt. Die Kristalle wurden in 400 ml V/asser und 50 ml 0,1 η Salzsäure gelöst. Um den lösungs Vorgang zu erleichtern, v/urde schwach erv/ärmt und dann filtriert. Das klare Filtrat wurde mit 50 feiger wässriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9,0 eingestellt und danach 5 Stunden in einen Kühlschrank gestellt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Von den erhaltenen 5,65 g wurden 2 g (A) in 75 ml Wasser und 20 ml 0,1 η Salzsäure gelöst. Die klare Lösung v/urde mit 50 ^igem wässrigen Natriumhydroxyd auf pH 9,0 gebracht, vorauf sofort Kristallisation einsetzte. Die Lösung wurde 7 Stunden bei 25° C stehen gelassen. Darauf wurden die Kristalle gesammelt, mit 25 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,25 g Sparsomycin A vom Schmelzpunkt 247,8-250° C;
^5 = -62° (c = 0,718 in 0,1 η HCl); Äquivalentgewicht 269| pKaf = 5,07 (in Wasser); Ultraviolett-Absorptions-Spektrum in "
Wasser η H2J (st) Sch) 270 mju a (St, Öl) = 44, 14; (M) Frequenzen
0,01 (st) Öl) 227 ταμ a (Schw) = 85, 28; (M)
(St) 3D 271 πμϊ a (st) = 40, 82; (St1
0,01 3O4 (st, 270 nju a (st) * 43, 50; (M,
(st, IR-Absorption bei (M) folgenden (M) , Öl)
η KOH (M, ( (M) (M) Sch)
Charakteristische (M) 2810 (M) 1502 (M)
(cm"1)ι (M) 1895 (Schw) 1475
•3350 1640 1458
3250 1592 1445 (Schw)
3145 1553 1426
3095" 1120 903 BAD ORIGINAL
2880 1093 867
1370 1080 852
1351 •
1306
009816/1844
1276 (Schw)
1255 (St)
1241 (M)
11^8 (Schw)
1160 (Schw)
1134 (H)
1055 (M)
1042 (St)
1017 (St)
992 (St)
953 (Schw)
912 (Schw)
84-2 (Schw) 799 (Schw) 715 (Schw) 704 (St) 675 (M) 658 (M)
Analyse: Berechnet für
gefunden:
Ci 49,62; H: 5,3Of F: 21,04» Ot 49,81; H: 5,20| Ht 20,92.
b) 7-D-RiI)Ofuranosyl-7H-pyrroloL2,3-dJpyrimldin-4-ol-2',3',5'-triacetat (III)
1,74 g. der Verbindung (II) wurden unter Erwärmen in 45 ml Pyridin gelöst. Nach dem Abkühlen in einem Eis-Salz-Bad wurden tropfenweise 15 ml Acetanhydrid zügesetet. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden auf Ö°-5° C und dann 18 Stunden auf 5° 0 gehalten. Danach wurden 9 ml Wasser zugesetzt, und anschließend wurde die Lösung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Bei etwa 50° C wurden die lösungsmittel mit einem Stickstoffstrom entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridextrakte wurden mit V/asser, verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Fach dem Entfernen der Lösungsmittel erhielt man ein Öl, das auf Grund einer IR-Analyse aus 7-D-Ribofuranosyl-7H-pyrrolo [2,3-dJ pyrlmldin-4-ol-2', 3', 5' -triacetat (III.) bestand.
Entsprechende 21, 3*,5'-Triacylate werden erhalten, wenn man anstelle des Acetanhydrids Propionsäure-, Bernsteinsäure-» Ilaleinsäure- oder Phthalsäureanhydrid verwendet, bzw. das in Verbindung mit Pyridin verwendete Acetanhydrid durah Acet;lchlorid, Propionylbromid, Bu-tyrylohloridj» Valeryl- ^ Chlorid, Oaproylchlorid, Heptanoylchlorid oder Gyprylchlorid
009816/1844
und mindestens die stöchiometrische Menge Triäth lamin ersetzt.
c) 7-D-Mbofuranosyl-7H-pyrroloL2t3-dJp^,rimidin-4-thiol-2»,g't5'-triacetat (IV)
Zu einer Lösung von 2,599 g der Verbindung (III) in 75 ml Pyridin wurden 6,0 g Phosphorpentasulfid gegeben. Dann wurde 2 Stunden bei 30° C gerührt und anschließend unter Stickstoff 18 Stunden auf 85-90° 0 erhitzt. Fach dem Abkühlen setzte man 15 ml V/asser zu und rührte noch 1 Stunae bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde bei etwa 50° C mit einem Stickstoffstrom entfernt. Der Rückstand \rurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, der organische Extrakt abgetrennt, mit Wasser(verdünnter wässriger Säure und Wasser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 2,87 g eines Öls, das in Methylenchlorid gelöst und über 300 g synthetisches Magnesiumsilikat chrometographiert wurde. Die Elution wurde mit Benzol —> Äthylacetat—A 5 io Methanol in Äthylacetat durchgeführt. Diejenigen Fraktionen, für die λ, max. (CpH5OH) = 325 πμι war und bei der Dünnschichtchromatographie keinen Fleck ergaben, wurden vereinigt. Man erhielt 2,103 g 7-D~Ribofuranosyl-7H-pyrrolo-[2,3-d3pyrimidin-4-thiol-2· ,3* ,5'-triacetat (IV) .
d) 7-D-Ribofuranosyl-7H-pyrroloC2t3-dj p;,rimidin-4-thiol (V)
Eine Lösung von 1,0 g der Verbindung (IV) in 30 ml Methanol wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur mit 6,0 ml 27 /S methanolischem Katriummethylat stehen gelassen. Danach wurde mit Essigsäure der pH-Wert auf 7 eingestellt. Das Methanol wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Man erhielt 0,46 g 7-D-Ribofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d3pyrimidin-4-thiol (V) vom Schmelzpunkt 204-207° C.
009816/1844 BADORfGfNAL

Claims (6)

Patentanspruohe
1. 7-I>-Ribofuranosyl-7H-pyrrolo£2l3-dJpyrimidin-4-ole und -thiole der allgemeinen Formel
XH
OR Ö
in der X Sauerstoff oder Schwefel, R Wasserstoff, den Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2-12 Kohlenstoffatomen, die duroh Halogenatome, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyan-, Thiocyan- oder niedrige Alkoxygruppen substituiert sein kann, oder einen niedrigen Alkoxycarbonylrest bedeutet.
2. 7-D-Ribofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ol.
3. 7-D-Ribofuranosyl-7H-pyrrolo [2,3-dJ pyrimidin-4-ol-2l,3',5l-triacetat.
4. 7-D-Ribofuranosyl-7-H-pyrrolo [2,3-dQ pyrimidin-4-thiol.
5. 7-D-Ribofuranosyl-7H-pyrrolo [2,3-d^ pyrimidin-4-thiol-2l,3't5l-triacetat.
6. Verfahrtn zur Herstellung der Verbindungen naoji Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß man Sparsomycin A'
Untertagcn ^t. 7 ^ ι ·, 3.2 :.v. t
009816/18*4
mit Bariumnitrit und einer Säure umsetzt, gegebenenfalls das erhaltene 7-D-Ribofuranosyl-7H-pyrrolo£2,3-d]pyrimidin-4-ol mit einem Carbonsäureanhydriu umsetzt, gegebenenfalls das so gebildete 21,3',5'-Triacylat mit Phosphorpentasulfid behandelt und gegebenenfalls das erhaltene 7-D-Ribufuranosyl-7H-pyrrolo £2,3-d}pyrimidin-4-thiol-21,3',5'-triacylat mit Natriuromethylat in Methanol umsetzt.
Für
The Upjohn Company Kalamazoo (Mich., V.St.A.)
Rechtsanwalt
DE19641470393 1963-07-12 1964-06-27 7-D-Ribofuransoyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ole und -thiole sowie Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1470393A1 (de)

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CH443312A (fr) * 1963-10-29 1967-09-15 Ajinomoto Kk Procédé de préparation du 1-N-oxyde d'hypoxanthine et du 1-N-oxyde d'inosine substituée ou non, et utilisation des produits obtenus par ce procédé poutilisation des produits obtenus par ce procédé pour la préparation de la 2,6-dichloro-purine et 9-B-D-ribofuranosyl purine substitua ée ou non
US3364198A (en) * 1964-10-12 1968-01-16 Upjohn Co Process for the production of n6-methyltubercidin and intermediate
GB1386585A (en) * 1970-11-16 1975-03-12 Wellcome Found Purine sugar derivatives
US4352795A (en) * 1981-01-29 1982-10-05 Warner-Lambert Company 7-β-D-Arabinofuranosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and methods for their production

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049536A (en) * 1956-06-27 1962-08-14 Waldhof Zellstoff Fab Method for producing inosine

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