DE1620614A1 - Verfahren zur Herstellung von N6-Methyltubercidin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N6-Methyltubercidin

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DE1620614A1 DE19651620614 DE1620614A DE1620614A1 DE 1620614 A1 DE1620614 A1 DE 1620614A1 DE 19651620614 DE19651620614 DE 19651620614 DE 1620614 A DE1620614 A DE 1620614A DE 1620614 A1 DE1620614 A1 DE 1620614A1
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Wiley Paul Fears
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Description

Dr. Walter Beil "Γ'β, Okt. 1965
Alfred Hoeppener r *
Dr. Hans Chr. Beil 16206U
Kcthtia..v."älte
Frankfurt a. M.-Höchst
Ad«lonstraße 58 - TeL 3126 49
Unsere Nr. 12007
ThB Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, USA.)
Verfahren zur Herstellung von N -Methyltuberoiain»
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N -Methyltubercidin (4-Methyl amino-7-ß-D-ribofuranosyl-7H-pyrrölο[2,3-d]-pyrimidin) nach folgendem Reaktionsschema:
8771763 BA0
16206U
NH2
NH2 +X"
H3C-N
HOHaC
CH3X
NHCH3
HOH2C
H HS
HO OH (III) H
HOH2C j H)
Vy γ
H \ OH
HC
(ID
OH'
9-887/17*3
^ORIGINAL INSPECTED
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in welchem X Brom, Jod, Monomethylsulfat oder p-Toluolsulfonat bedeutet (und X" selbstverständlich das entsprechende Anion, d.h. Bromid-, Jodid-, Monomethylsulfat- oder p-Toluolsulfonation) darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt folgende Stufen:
1. Die Behandlung von Tubercidin, das auch als Sparsomycin A oder ^—Amino-Tß-D-ribofuranosyl-TH-pyrrolo-[2,3-d]-pyrimidin bezeichnet wird, mit einem Methylierungsmittel in Form von Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat oder Methyltoluolsulfonat in einer Lösung eines Ν,Ν-Dialkylamids, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder dergleichen, unte:
tubercidinsalzes (II).
oder dergleichen, unter Bildung des entsprechenden N -Methyl-
2. Erhitzen der Verbindung II mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall— oder Brdalkalimetallhydroxyds unter Bildung von H-Methyltubercidin (III).
Das neue N -Methyltubercidin ist cytotoacisch gegen KB-Zellen, wie an Gewebekulturen festgestellt wurde. Lösungen mit 10 bis 30 Teilen H6-Methyltubercidin pro Million Teilen eignen sich zum Waschen von Instrumenten, Behältern und Handschuhen, die beim Arbeiten mit Krebsgewebe benutzt werden
9 0 9887/1713 bäd original
und zerstören alle lebensfähigen Krebszellen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Tubereidin zweckmäßig in einem N,N-Dialkylamid mit Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich gelöst, wobei die Acylgruppe des Amide einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich entspricht.
Besonders geeignete Lösungsmittel sind N,N-Dimethyl- und Ν,Ν-Diäthylformamid, Ν,Ν-Dimethyl- und Ν,Ν-Diäthylacetamid, Ν,Ν-Dipropylacetamid, Ν,Ν-Dibutylacetamid, Ν,Ν-Diäthylpropionamid, Ν,Ν-Dimethylbutyramid und dergleichen. Dieser Lösung wird dann ein Methylierungsmittel in Porm von llethylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat oder Methyltoluolsulfonat zugegeben, wobei Methyljodid bevorzugt wird. Die Methylierung erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0° und 500O, wobei Raumtemperatur, d.h. eine Temperatur zwischen 20 und 30°Ö, bevorzugt wird. Die Reaktionszeit liegt bei Raumtemperatur zwischen 12 und 36 Stunden, bei niedrigen Temperaturen können 4 bis 5 Tage benötigt werden. Umgekehrt wird bei höheren Temperaturen die Reaktionszeit kürzer und eine Stunde kann bereits ausreichen. Die Menge an Methylierungemittel liegt gewöhnlich bei 1,5 bis 4 Molen pro Mol Tubercidin. Am Ende der Umsetzung wird das Produkt in konventioneller Weise auf-
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gearbeitet, beispielsweise durch Eindampfen des Gemischea zur Trockne bei vermindertem Druck. Vor der weiteren Verwendung wird das Produkt gewöhnlich durch Umkristallisieren aus organischen Lösungsmitteln wie Methylalkohols Äthylalkohol, Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol oder dergleichen gereinigt. Jedoch kann man das Material auch ohne vorherige Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe weiter verwenden.
Das N-Methyltubercidinsalz wird dann in H -Methyltubercidin umgewandelt durch Erwärmen mit einer wässrigalkalischen Lösung. Bevorzugt werden hierfür wässrige Natriunhydroxyd- oder Kaliumhydroxydlösungen. Die Base wird in einer Konzentration zwischen 0,25 bis 5-molar eingesetzt, doch können auch niedrigere oder höhere Konzentrationen vorliegen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Konzentrationen zwischen 0,5- und 1,5-molar verwendet. Die Reaktionszeit hängt von der Basenkonzentration ab und beträgt gemäß einer bevorzugten Ausführungsform 10 Minuten bis 3 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird das gewünschte N -Methyltubercidin in konventioneller Weise isoliert durch Abdampfen des Lösungsmittels Und Entfernen der wasserlöslichen Base. Das Hf -Methyltubercidin kann auch er-
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halten werden, indem man den pH-Wert der Lösung so einstellt, dafl Ausfällung des Materials erfolgt.
Herstellung von Sparsomyein A (Tuberoidin).
A. Fermentation.
Ein Schrägnährboden von Streptomyces sparsogenes var. Sparsogenes, NRHL 294-0, wurde zur Inokulierung von mehreren 500 ml-Erlenmeyerkolben verwendet, von denen jeder 100 ml des folgenden Nährmediums enthielt:
Glucosemonohydrat 25 g
Pharmamedia**" 25 g
Leitungswasser zum Auffüllen auf 1 Liter
+ Pharmamedia ist technisches Baumwollsamenmehl,
Hersteller Traders Oil MiIl Go., Port Worth, Texas.
Der pH-Wert des Nährmediums vor der Steril!sierung betrug 7,2. Die Gärung erfolgte während zwei Tagen bei 28 C auf einer Gump-Schüttelmaschine mit 250 Umdrehungen/Minute.
Ein Kolben mit dem obigen Nährmedium (100 ml) wurde verwendet zur Inokulierung von 15 Litern des sterilen obigen Mediums (S-I) plus 1 ml/l Specköl in einem 20 Litertank. Die Permentation erfolgte bei 280C während 24 Stunden bei einer Belüftung mit 10 Kormallitern/Minute und einer Rührgeschwindigkeit von 4-00 Umdrehungen/Minute.
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Der Inhalt des obigen Gärbehälters wurde dann zur Inokulierung von 250 Litern des folgenden sterilen Mediums, das sich in einem 380-Liter Gärbehälter befand, verwendet:
Gluoosemonohydrat 10 g/Liter
Dextrin 15 g/Liter
Pharmamedia 20 g/Liter
Wilson's Peptone Liquor No.l59+ 5 g/liiter
Specköl 2 ml/Liter Rest Leitungswasser
+ V/ilson's Peptone Liquor No. 159 ist ein Präparat aus hydrolysieren Proteinen tierischen Ursprungs.
Die Fermentation erfolgte während 113 Stunden bei 280C, wobei filtrierte Luft in einer Menge von 100 Normallitern pro Minute zugegeben und mit 28 Umdrehungen/Minute gerührt wurde. Während der Fermentation wurden. 1850 ml Specköl als Schäumungsverhinderer zugesetzt.
B. Aufarbeitung.
Die gesamte Gärbrühe aus der obigen Fermentation wurde vom End-pH-Wert 7,1 ausgehend mit 350 ml Schwefelsäure (konzentriert) auf pH 2,4- eingestellt und unter Verwendung von 3,6 i» Diatomeenerde als Filterhilfsmittel filtriert. Der
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Filterkuchen wurde mit 0,2 Vol. Teilen entionisiertem Wasser gewaschen und die klare Brühe plus Waschlösung (280 Liter) wurde mit 300 ml 50 $-iger wässriger Natriumhydroxydlb'sung auf pH 7»35 eingestellt und über Nacht bei 100O stehengelassen. Die klare Brühe wurde dann mit 50 ml 50 #-iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 8 eingestellt und 1 Stunde lang mit 1 $» Entfärbungskohle und 3 # Diatomit gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Kohlekuchen wurde mit 0,2 Volumina 20 ^-igem wässrigem Aceton gewaschen. Der Kohlekuchen wurde zweimal mit 0,4- Vol.Teilen 50 ^-igem wässrigem Aceton eluiert, mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 2,5 angesäuert und die Eluate wurden vereinigt. Das Acetoneluat (72 Liter) wurde mit 30 ml 50 '/£-iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 6,4 eingestellt und zu einer wässrigen Lösung (40 Liter) eingeengt. Das Konzentrat wurde auf pH 5»9 eingestellt und der Gefriertrocknung unterworfen, wobei man 447 g lyophilisiertes Material erhielt.
Weitere 1126 g wurden bei zweimaliger Wiederholung der obigen Fermentation erhalten. Das vereinigte lyophilisierte Material (1573 g) wurde in 10 Litern Methanol von 4O0O eine Stunde lang aufgeschlämmt. Unlösliche Bestandteile wurden
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abfiltriert und dreimal mit 500 ml warmem Methanol (400O) gewaschen. Methanolextrakte und Waschlösungen wurden vereinigt (11»5 Liter) und im Vakuum eingeengt, wobei man 321 g eines Produktes (HRV-25,3) erhielt, das gegen Proteus vulgaris einen Testwert von 1,25 Bioeinheiten pro mg zeigte.
0. Reinigung.
Verteilungssäule.
300 g des obigen Präparates (HRV-25,3) wurden auf eine Verteilungssäule aufgebracht, die wie folgt hergestellt und entwickelt wurde:
Ein Lösungsmittelsystem wurde hergestellt aus gleichen Volumina (350 Liter) Mcllvaine's pH 6,0-Puffer und Methyläthylketon. Sine Aufschlämmung von 9,6 kg Diatomit in 60 Litern der oberen Phase und 4,8 Litern der unteren Phase des obigen Lösungsmittelsystems wurde in eine 30,5 cra-Säule gegossen und mit stickstoffgas von 1,3 Atmosphären fest gepackt. Die Beschickung der Säule wurde in 3 Litern der unteren Phase gelöst, dann wurden 1920 g Diatomit in der Lösung aufgeschlämmt und genug obere Phase zugesetzt, sodaß eine freifließende Masse entstand« Die Beschickung wurde sorgfältig auf den Kopf der Säule,
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die mit einer Schicht aus Seesand bedeckt war, aufgebracht. Sie Säule wurde mit 2 Litern pro Hinute der oberen Phase eluiert. Jos wurden Fraktionen von je 4 Litern gesammelt, lediglich am Beginn und Ende der Operation wurden 20 Liter aufgefangen. Die Fraktionen wurden eingeengt und die Bioaktivität gegen P. vulgaris wurde festgestellt. Zu diesem Zeitpunkt erfolgte die Trennung von Sparsomycin und Sparsomycin A. Beim weiteren Aufarbeiten wurden diese Komponenten gereinigt und schließlich in kristalline form überführt.
Die Fraktionen 24-34* einschließlich, die aus obiger Säule erhalten wurden, enthielten Sparsomycin.
Reinigung von Sparsomycin A.
Sparsomycin A wurde in folgender Weise gereinigt und kristallisiert! Die Fraktionen 11-20 einschließlich aus der obigen Säule enthielten Sparsomycin A. Diese Traktionen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 7,2 g kristallines Material erhielt. Die Kristalle wurden in 400 ml Wasser und 50 ml 0,1-normaler Salzsäure gelöst, wobei zur Erleichterung der Lösung schwach erwärmt wurde; dann wurde filtriert. Die klare Lösung wurde mit .50 jt-iger wässriger Hatriumhydroxydlösung auf pH 9fO einge-
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stellt und im Kühlschrank 5 Stunden lang gehalten. Sie entstandenen Kristalle wurden aisfiltriert» mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5,65 g des Präparates ADA-102,1 erhielt. 2 g dieses Präparates wurden sodann in 75 ml Wasser und 20 ml 0,1-normaler Salzsäure gelöst. Sie klare Lösung wurde mit 50 #-iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 9»0 eingestellt. Dabei trat sofort Kristallisation ein. Sie Lösung wurde dann 7 Tage lang bei 250G gehalten, worauf die Kristalle gesammelt, mit 25 ml Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Man erhielt auf diese Weise 1,52 g des Präparates ASA-105,1 vom Schmelzpunkt 247,8-25O0C, optische Drehung ί<χϊψt (c = 0,718 in 0,1 n-HCl), Äquivalentgewicht 269, pKaf = 5*07 (in Wasser), UV-Absorptionsspektrum in
Wasser 270 mit , a= 44,14
0,01-n H2SO4 227 ayt , a= 85,28
271 au, , a= 40,82
0,01-n KOH 270 my, , a= 45,50
IR-Absorption (ca ):
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3350 (S) 1475 (M) - 1160 (Schw) 903 (M)
3250 (S) 1458 (S) (Öl) 1134 (M) 867 (M)
3145 (S) 1445 (M) (iich) 1120 (M) 852 (Schw)
3095 (S) (Sch) 1426 (Ii) 1093 (M) 842 (Schw)
2880 (S) (Öl) 1370 (M) (Öl) 1080 (iichw) 799 (Schw)
2810 (S) (öl) 1351 (M) 1055 (M) 715 (Jchw)
1895 (Schw) 1306 (M) 1042 (S) 704 (S)
1640 (S) 1276 (Schw) 1017 (S) 675 (M)
1592 (S) 1255 (S) 992 (3) 658 (M)
1553 (M) 1241 (M) 953 (Schw)
IS 02 (M) 1198 (Schw) 912 (Schw)
Analyse: Berechnet für
Gefunden :
Cs 49,62; Hi 5,30; M: 21,04. 0: 49,81: H: 5,20; Ns 20,92.
Beispiel 1: N -Methyltubericidin-hydrojodid.
Ein Gemisch aus 1 g Tubercidin , 1 ml Methyljodid und 12,5 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Aceton verdünnt und 2 Tage lang kühl gehalten, ohne daß sich ein Niederschlag bildete. Dann wurde die Lösung bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der resultierende Peststoff wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,73 g
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^-Methyl tuberi cidin-hydr ο jodid vom Schmelzpunkt 201-2070C erhielt. Sas UV-Spektru» zeigte Maxima in Wasser bei 228 ιημ, ( £ 37 500) und 274 mit (£ 10 200).
Analyse: Bereohnet für G^H^gN^O^.HI:
0: 35,31; H: 4-,2Oj N: 13,73i Ii 31,10. Gefunden: C: 34,9Of H: 4,15; N: 13,06; Is 30,68.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 kann Tubercidin mit Methylbromid in N,N-Dimethylformamid alkyliert werden, wobei man N -Methyltubericidin-hydrobromid erhält.
Ebenso kann auf die vorstehend beschriebene Weise das Tubercidin mit Me thy1-p-toluolsulfonat umgesetzt werden, wobei man das entsprechende Salz erhält.
Beispiel 2: H6-Methyltubericidin.
Eine Lösung von 1,82 g N-Me thyl tuber eidin-hydrojodid in 10 ml 1-normaler Natriumhydroxydlösung wurde auf dem Dampfbad 1 1/4 Stunde lang erwärmt. Sann wurde die Lösung abgekühlt, mit ca. 5 ml Wasser verdünnt und mit 10 56-iger wässriger p-toluolsulfonsäurelösung auf pH 7,0 eingestellt. Nach kurzer Zeit bei diesem pH-Wert begann Kristallisation. Das Gemisch wurde gekühlt und filtriert. Man erhielt 1,15 g eines kristallinen
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Produktes vom Schmelzpunkt 168-1720C.
0,15 g dieses Materials wurden in verdünnter Salzsäure (5,25 ml Wasser, enthaltend 1,5 ml 0,1-normale Salzsäure) gelöst und die Lösung wurde mit 1-normaler Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Die dabei ausfallenden Kristalle wurden zweimal aus Wasser umkristallisiert, wobei man 63 mg N6-Methyltubercidin vom Schmelzpunkt 173-1760C erhielt; λ max 276 *Λ (£ 12 300)·
Analyse: Berechnet für 0I2 0Io1W Gi 51»45» H«5,76; N: 19,99.
Gefunden: C: 51,55; H:6,O2; N: 19,27.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 können N^Methyltubercidin-hydrobromid und N -Methyltubercidin-ptoluolsulfonat beim Erhitzen mit wässriger Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung oder dergleichen zum N -Methyltubercidin umgesetzt werden, das wie vorstehend beschrieben, isoliert werden kann.
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Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von N -Methyltubercidin,
    dadurch gekennzeichnet, daß man Tubercidin in einem N, N-Dialkylamid, dessen Acylgruppe von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen abgeleitet ist,
    und dessen Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, mit Hethyljodid, Methylbromid, Dimethylsulfat ader Methyl-ptoluolsulfonat zu einem N -Methyltubercidinsalz der Formel
    HOH2O 0
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    umsetzt, in der X7 ein Bromid-, Jodid-, Monomethylsulfat- oder Toluolsillfonat-ion darstellt, und dieses öalz mit einem Alkalimetallhydroxyd in N -Methyltubercidin der Formel
    HHCH,
    überführt.
    HOH2G
    HO OH
    Für The üpjohn Company
    Rechtsanwalt
    909887/1763
DE19651620614 1964-10-12 1965-10-09 Verfahren zur Herstellung von N6-Methyltubercidin Pending DE1620614A1 (de)

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