DE2150593C2 - Neues Antibiotikum Ws-4545(Bicyclomycin), Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitung - Google Patents
Neues Antibiotikum Ws-4545(Bicyclomycin), Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische ZubereitungInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
HC-OR2
10
IS
20
HO-C-CH3
CH2OR1
worin Rt, Rj und Rj jeweils für Wasserstoff oder eine
Acylgruppe stehen und das erhältlich ist durch Züchten von Streptomyces sapporonensis ATCC 21532 bei
bis 37° C für 30 bis 50 Stunden unter aeroben Bedingungen In einem Nährmedium, Behandeln des
Kulturflltrats mittels eines Adsorptionsmittels, Reinigen und erforderlichenfalls Acylieren des vom
Adsorptionsmittel eluierten Antibiotikums.
2. Antibiotikum WS-4545 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß <s die folgenden chemischen und physikalischen Eigenschaften hat:
35
a) es kristallisiert In basischen und weißen Kristallen;
b) es Ist loslich in Wasser, Methanol, Äthanol und
Pyridin, wenig löslich In Aceton und Äthylacetat und unlöslich in Äther, Chloroform, Benzol und
n-Hexan;
c) das Molekulargewicht beträgt durch Bestimmung nach Massenspektrografie 302;
d) die spezifische Drehung Ist Iac]}} = 63,5° (c =
1,00« [Gewicht/Volumen] In Methanol);
e) die Elementaranalyse ergibt die folgenden Werte
In Prozent: Kohlenstoff = 47,44, Wasserstoff = 6,16, Stickstoff= 9,36 und Sauerstoff (Differenz)
= 37,04;
die Summenformel ist C12H1SN2O7; so
g) die Farbreaktion Ist positiv in Fehllngs und
Mollschs Test, Entfärbung von Kallumpermanganailösung, schwach positive Reaktion mit Ferrichlorld und negativ im Ninhydrln, Tollens und
Ehrllchs Test;
h) die Ä/-Werte sind 0,41 (n-Butanol: Essigsaure : Wasser = 4:1:5), 0,55 (n-Butanol: Pyrldln: Wasser = 4:1:1), 0,39 (Chloroform:
Methanol = 5:1), 0,63 (Äthylacetat: Methanol = 1:1) und 0,41 (Benzol: Methanol:
Chloroform = 1 : 1 : 1);
I) das magnetische Kernresonanzspektrum ergibt die folgenden Werte: (τ [ppm]: DMSO-d6
Lösung, TMS, Internal standard): 8,81 (3H, SInglett), 7,45 bis 7,67 (2H, Multiplen), 630 bis 6,87
(2H, Multiplen), 6,10 bis 6,40 (2H Multiplen), 6,09 (IH Dublett), 5,58 (IH, Triplett), 4,95 (IH,
Multiplen), 4,93 (IH, Slnglett), 4,87 (IH Dub|ett)%
4,63 (IH Multiplen), 3,27 (IH Slnglett), 1,38 (IH Single«) und 1,05 (IH Single«);
j) bei Kristallisation Im rhombischen System betragt der Schmelzpunkt 187 bis 1890C (Zersetzung); das Röntgenbeugungsspektrifm ergibt dje folgenden Werte; Gitter: a = 11,7 A, b = 12,7 A und c = 8,8 A, Dichte; 1,54 g/cm3; das Infrarotspektrum hat Spitzen bei den folgenden Frequenzen (cm"1): 3400, 3300, 3160, 2900, 2840, 1703, .!ή70, 1450, 1390, 1370, 1295, 1260, 1220, 1195, 1140, 1120, 1080, 1030, 970,960, 935, 895, 870, 820,785, 725 und 680; bei Kristallisation im monoclinen System beträgt der Schmelzpunkt 188 bis 191 0C (Zersetzung); das Röntgenbeugungsspel|trum ergibt die folgenden, Werte: Gitter a=]0,lA,j9 = 101°, b = 10,9 A und c = 6,6 A; Dichte: 1,46 g/cmJ; das Infrarotspektrum enthält Spitzen bei den folgenden Frequenzen; (cm""1): 3500, 3400, 3270, 2900, 2840, 1685, 1640, 1455, 1417, 1375, 1330, 1300, 1260, 1245, 1210, 1160, 1135, 1125, 1105, 1085, 1050, 1010, 995, 980, 940, 920, 900, 885, 870, 840, 805, 795, 760, 725, 690 und 675.
j) bei Kristallisation Im rhombischen System betragt der Schmelzpunkt 187 bis 1890C (Zersetzung); das Röntgenbeugungsspektrifm ergibt dje folgenden Werte; Gitter: a = 11,7 A, b = 12,7 A und c = 8,8 A, Dichte; 1,54 g/cm3; das Infrarotspektrum hat Spitzen bei den folgenden Frequenzen (cm"1): 3400, 3300, 3160, 2900, 2840, 1703, .!ή70, 1450, 1390, 1370, 1295, 1260, 1220, 1195, 1140, 1120, 1080, 1030, 970,960, 935, 895, 870, 820,785, 725 und 680; bei Kristallisation im monoclinen System beträgt der Schmelzpunkt 188 bis 191 0C (Zersetzung); das Röntgenbeugungsspel|trum ergibt die folgenden, Werte: Gitter a=]0,lA,j9 = 101°, b = 10,9 A und c = 6,6 A; Dichte: 1,46 g/cmJ; das Infrarotspektrum enthält Spitzen bei den folgenden Frequenzen; (cm""1): 3500, 3400, 3270, 2900, 2840, 1685, 1640, 1455, 1417, 1375, 1330, 1300, 1260, 1245, 1210, 1160, 1135, 1125, 1105, 1085, 1050, 1010, 995, 980, 940, 920, 900, 885, 870, 840, 805, 795, 760, 725, 690 und 675.
3. Monoacylderlvate des Antibiotikums WS-4545 nach Anspruch 1.
4. Diacylderivate des Antibiotikums WS-4545 nach Anspruch 1.
5. Triacylderlvate des Antibiotikums WS-4545 nach
Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums WS-4545 untf dessen Derivaten nach Ansprach 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man Streptomyces sapporonensis ATCC 21532 bei 25 bis 37° C für 30 bis 50
Stunden unter aeroben Bedingungen in einem Nährmedium züchtet, das Kulturflltrat mittels eines
Adsorptionsmittels behandelt, das Antibiotikum vom Adsorptionsmittel elulert, reinigt und erforderlichenfalls acyliert.
7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Antibiotikum WS-nach einem der Ansprüche 1 bis 5 enthält.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Im
Patentanspruch 1 beschriebene Antibiotikum WS-4545 (Blcyclomycln) das Im Patentanspruch 6 angegebene
Verfahren und die pharmazeutische Zubereitung gemäß Patentanspruch 7. Die Ansprüche 2 bis 5 nennen Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Antibiotikums WS-4545.
Das Antibiotikum WS-4545 und dessen Acyl-Derivate
sind wirksam gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen, Insbesondere gram-negative Mikroorganismen wie solche
der Gattung Escherlchia und Salmonella.
Das Antibiotikum WS-4545 kann durch Fermentation von Streptomyces sapporonensis ATCC 21532 hergestellt
werden.
Durch Acylierung des Antibiotikums WS-4545 können
Äcyl-Derlvate dieses Antibiotikums hergestellt werden.
Pharmazeutische Präparate und Zubereitungen können als wirksames antibakterielles MIttel das Antibiotikum
WS-4545, dessen Acyl-Derivate sowie selbstverständlich Salze davon enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen sind dazu geeignet, Infektionskrankheiten, die bei
Mensch und Tier durch Bakterien verursacht sind, zu hellen.
IO
15
20
Pie pharmazeutischen gubereitungtwt können τ, B, in
Form von Tabletten, pilletf, Kapseln, Supposltorien,
Lösungen, Emulsionen oder wäßrigen Suspensionen zur parenteralen Verabreichung vorliegen.
Der Mikroorganismus
Der zur Herstellung des Antibiotikums WS-4545 geeignete Mikroorganismus ist e|n neu entdeckter Stamm der
Gattung Streptomyces, der Isoliert wurde aus einer Bodenprobe, die In der Stadt Sapporo la Japan entnommen wurde. Eine Kultur des lebenden Organismus ist In
der American Type Culture Collection hinterlegt worden und erhielt die Nummer ATCC 21532, Der Mikroorganismus wird nachfolgend als Streptomyces sapporonensls
ATCC 21532 bezeichnet.
Streptomyces sapporonensis ATCC 21532 zeigt die nachfolgend beschriebenen morphologischen, makroskopischen, mikroskopischen und biochemischen Eigenschaften.
Die Morphologie von Streptomyces sapporonensls ATCC 21532 nach einem Wachstum auf Sac;harose-Nltrat-Agar und Stärke-Ammonium-Agar während 10 bis
14 Tagen bei 30° C 1st nachfolgend angegeben. Die Luftmycelfäden sind lang und gradlinig und haben eine
Windung. Das Konldium ist kettenähnlich.
Kultureigenschaften und physiologische Eigenschaften:
Die Kulturelgenschaften und physiologischen Eigenschaften des neuen Stammes Streptomyces sapporonensis
ATCC 21532 in mehreren Medien sind nachfolgeno
angegeben. Die Feststellungen wurden nach einer 10 bis 14 Tage andauernden Inkubation bei 30° C getroffen. Die
Inkubationspertode und die Temperatur sind die hier angegebenen, sofern nicht etwas anderes gesagt 1st.
Weiß, schwaches Wachstum, kein Luftmycel, kein lösliches Pigment.
Schwach oranges Wachstum In kleinen Kolonien mit schwach oranger Oberfläche, kein Luftmycel, kein lösliches Pigment. Die diastatische Wirkung ist schwach.
Braunes Wachstum in kleinen Kolonien, dünnes und weißes pulverförmiges Luftmycel, kein lösliches Pigment.
Weißes Wachstum, dünnes und schwach bräunlichweißes pulverförmiges Luftmycel, kein lösliches Pigment.
mlges Luftmycel, kein lösliches Pigment, Diese Kultur
wachst gut bei 37° C und auch bei 30» C,
Wachstum In weißen sedlmentJerten Klumpen, kein
Luftmycel, kein lösliches Pigment,
Weißes Kolonie-ähnliches Wachstum, Sedimentation, kein Luftmycel, kein lösliches Pigment.
Lackmusmilch:
Schwaches Wachstum, kein Luftmycel, kein lösliches Pigment. Es tritt eine schwache Peptonisierung und eine
negative Koagulation ein.
Gelatinestich:
(15 bis 2O0C, 20tägtge Inkubation) Schwaches Wachstum,
kein Luftmycel, kein lösliches Pigment, eine schwache positive Verflüssigung wirö beobachtet.
Kartoffelpfropf:
Hellbraunes Kolonie-ähnliches Wachstum mit schrumpliger Oberfläche, schwach braunes pulverförmiges
Luftmycel, kein lösliches Pigment.
Zellulose:
Kein Wachstum.
Kein Wachstum.
Optimale Bedingungen für das Wachstum:
Temperatur: 25 bis 27° C, pH: 6 bis 8.
Temperatur: 25 bis 27° C, pH: 6 bis 8.
Ausnützung von Kohlenstoffquellen:
Die Ausnützung von Kohlenstoffquellen wurde nach
der Pridham-Gottlieb-Methode bestimmt. Die Feststellungen wurden nach siebentägiger Inkubation bei 30° C
getroffen.
Kohlenstoffquelle
Wachstum
Dunkelbraunes Wachstum In kleinen Kolonien, kein Luftmycel, kein lösliches Pigment.
Schwach gelbes Kolonie-ähnliches Wachstum, weißes pulverförmiges Luftmycel, kein lösliches Pigment.
Braunes Kolonie-ähnliches Wachstum, mit flacher und
schrumpliger Oberfläche, dünnes und weißes pulverför-Xylose
Arablnose
Mannose -
Fructose
Glucose +
so Rhamnose
Saccharose
Lactose
Trehalose ±
Rafftnose
Mannit
Mannit
Inosit ±
Salicln
Negative Kontrolle -
Anmerkung: Das Symbol »+« bedeutet Ausnutzung, »±« bedeu'et wahrscheinliche Ausnutzung und »-«
bedeutet keine Ausnutzung.
Das Antibiotikum WS-4545 gemäß der Erfindung wird
erzeugt, wenn Streptomyceä sapporonensls, ATCC 21532,
auf einem Nährmedium unter kontrollierten submersen aeroben Bedingungen gezüchtet wird. Es kann eine große
Zahl von Nährmedien In der Wachstumsstute des Fermentatlons-Prozesses verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß besonders gute Ergebnisse mit
einem wäßrigen Nährmedium erhalten werden, das eine assimilierbare Kohlenstoffquelle und eine assimilierbare
Stickstoffquelle oder ein protelnhaltlges Material enthält. Assimilierbare Quellen sind beispielsweise mehrwertige Alkohole und Mono-, Dl- und Polysaccarlde, wie
Glucose, Fructose, Maltose, Lactose, Saccharose, Zucker, Stärke, Malsstärke, Dextrin, Melasse und Glycerin.
Geeignete assimilierbare Stickstoffquellen und protelnhaltige Materlallen sind beispielsweise natürliche Stickstoffquellen wie Malsquellwasser, Sojabohnenmehl, Sojabohnenöl, Baumwollsamenmehl, Glutinmehl, Malsmehl,
getrocknete Hefe, Hefeextrakt, Pepton, tierische Peptonflüssigkeiten, Fleischextrakt, Caselnhydrolysat usw.
sowie anorganische und organische Stickstoffquellen wie Ammoniumsalze (z. B. Ammoniumnitrat, Ammoniumsulfat und AmmoniumphosDhat und Harnstoff).
Die Kohlenstoffquellen und Stickstoffquellen, die vortellhafterwelse In Kombination verwendet werden, müssen nicht In reiner Form eingesetzt werden, da die weniger reinen Stoffe, die Spuren von Wachstumsfaktoren
und beträchtliche Mengen an Mineral-Nährstoffen enthalten, auch für die Verwendung geeignet sind. Falls
gewünscht, können zu dem Medium Mineralsalze gegeben werden wie Calclumcarbonat, Natrium- oder KaIlumphosphat. Natrium- oder Kaliumchlorid, Magnesiumsalze und Kupfersalze. Falls gewünscht kann Insbesondere dann, wenn ein merkliches Schäumen im Kulturme-
dium eintritt, zu dem Fermentationsmedium ein Entschäumungsmlttel wie flüssiges Paraffin, Fettöl, Pflanzenöl, Mineralöl und Silicone gegeben werden.
Zur Erzeugung des Antibiotikums sind submerse aerobe Bedingungen günstig, wie sie für die übliche Produktion von anderen Antibiotika eingesetzt werden. Zur
Erzeugung geringerer Mengen des Antibiotikums kann die submerse Kultur In kleinen Kolben oder Flaschen
durchgeführt, werden, die mittels geeigneter mechanischer Vorrichtungen geschüttelt oder gerührt werden.
Große Mengen des geimpften Nährmediums können in großen Tanks oder Bottichen fermentiert werden, wie sie
üblicherweise in der Fermentationsindustrie eingesetzt werden. Zur Erzeugung großer Mengen des Antibiotikums ist es zweckmäßig, die vegetative Form des Mikro-
Organismus zum Impfen In die Tanks oder Bottiche zu geben, um eine Wachstumsverzögerung im Verfahren
der Herstellung des Antibiotikums zu vermelden. Es Ist
deshalb zweckmäßig, zunächst ein vegetatives Inoculat des Mikroorganismus dadurch herzustellen, daß eine verhältnismäßlg gennge Menge des Kulturmediums mit der
Sporen- oder Mycel-Form des Mikroorganismus geimpft wird, und daß dann das vegetative Inoculat aseptisch in
die großen Tanks oder Bottiche überführt wird. Das Medium, in dem das vegetative Inoculat erzeugt wird,
kann das gleiche oder ein anderes sein als das Medium, das zur Produktion des Antibiotikums verwendet wird.
Das Rühren und Belüften des Kulturgemisches kann in verschiedener Weise erfolgen. Das Rühren kann mittels eines Propellers oder einer ähnlichen mechanischen
Rührvorrichtung durchgeführt werden, durch Drehen oder Schütteln des Fermentationsapparates, durch verschiedene Pumpvorrichtungen oder durch die Durchleitung von steriler Luft durch das Medium. Die Belüftung
kann dadurch erfolgen, daß durch das Fermentationsgemisch sterile Luft geleitet wird.
Die Fermentation wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen 25 und 37° C. am besten bei 30= C für eine
Dauer von 30 bis 50 Stunden durchgeführt. Am Ende dieser Perlode Ist eine wesentliche Menge des Antibiotikums gebildet worden.
Um das Antibiotikum WS-4545 zu Isolieren, wird das
Mycel von der Kulturflüsslgkelt In bekannter Welse
getrennt, beispielsweise durch Zentrifugleren oder Filtrieren. Der größte Teil des Antibiotikums wird Im Flltrat
gefunden. Das Antibiotikum wird aus dem Flltrat nach konventionellen Adsorptions-Verfahren, wie sie Üblicherwelse zur Gewinnung anderer Antibiotika eingesetzt
werden, gewonnen.
Als Adsorptionsmittel verwendet man beispielsweise Diatomeenerde, aktiviertes Aluminiumoxyd, Slllcagel,
Aktivkohle und Kieselsaure. Das an einem solchen Adsorbtlonsmlttel adsorbierte Antibiotikum wird dann
vom Adsorbtlonsmlttel vollständig elulert unter Verwendung eines geeigneten organischen Lösungsmittels, in
dem das Antibiotikum löslich Ist. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Pyrldln. Alkohole, wäßrige Alkohole
sowie Gemische von Alkoholen mit anderen organischen Lösungsmitteln.
Ein geeignetes Verfahren zur Isolierung des Antibiotikums aus dem Extrakt oder Eluat besteht darin, daß das
Lösungsmittel auf ein verhältnismäßig geringes Volumen eingeengt und das Antibiotikum durch Zugabe eines
geeigneten Lösungsmittels, in dem das Antibiotikum unlöslich Ist, ausgefällt wird.
Das Antibiotikum wird durch Umkrlstalllsation oder
Chromatographie gereinigt. Zum Umkristallisieren können als Lösungsmittel beispielsweise verwendet werden
Aceton, wäßriges Aceton, Alkohole (z. B. Methanol, Äthanol), wäßrige Alkohole und Äthylacetat. Adsorptionsmittel, wie sie zur Gewinnung des Antibiotikums
eingesetzt werden, können In wirksamer Weise auch zur Reinigung mittels Chromatographie verwendet werden.
Als Eluiermlttel können die gleichen verwendet werden,
die auch zur Gewinnung des Antibiotikums eingesetzt werden.
Nachfolgend werden die Eigenschaften des Antibiotikums WS-4545 angegeben, das In dieser Weise Isoliert
wurde. Das Antibiotikum WS-4545 besitzt die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
WS-4545 kristallisiert In Form von basischen und weißen Kristallen. Es ist löslich In Wasser, Methanol, Äthanol und Pyridln, wenig löslich In Aceton und Äthylacetat
und unlöslich in Äther, Chloroform, Benzol und n-Hexan.
Durch Massenspektrografie wurde das Molekulargewicht mit 302 ermittelt.
Die spezifische Drehung beträgt [a]g = 63.5° (C =
1.00% [Gewicht/Volumen] in Methanol).
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: Kohlenstoff = 47.44»; Wasserstoff = 6.16%; Stickstoff =
9.36%; Sauerstoff (Restwert) = 37.04%.
Aufgrund der obigen Werte wird für die Verbindung WS-4545 die Summenformel C12H1SN2O7 errechnet.
Das Antibiotikum WS-4545 ergibt die folgenden Farbreaktionen: Positiv im Fehling- und Molisch-Test; Entfärbung von Kaliumpermanganat-Lösung; schwach positiv in der Reaktion mit Ferrichlorid; negativ im Ninhydrin-, Tollen- und Ehrlich-Test.
Das Antibiotikum WS-4545 wurde der Dünnschichtchromatographie an Silicagel (unter Verwendung von
Kieselgel G) mit verschiedenen Entwtcklungslösungsmittel-Systemen unterworfen. Als Färbemittel wurde eine
I%ige Kaiiumpermanganat-Lösung, enthaltend 2% Natriumcarbonat, angwendet. Es wurden die folgenden Rf-Werte ermittelt:
«/-Werte von WS-4545
Rf
IO
15
n-Butanol: Essigsäure : Wasser *)
(4:1:5) 0.41
n-Butanol: Pyrldln : Wasser
(4.1:1) 0.55
(5:1) 0.39
(1 · 1) 0.63
(1:1:1) 0.41
*) Es wurde die obere Schicht dieser Mischung verwendet.
Je nach den angewandten Bedingungen bei der Kristallisation kristallisiert dss Ant!b!ct!ku!T! WS-4545 !n ver- τη
schledenen Kristall formen. Durch mikroskopische Untersuchung wurde festgestellt, daß die Im Beispiel 1
erhaltenen Kristalle Im rhombischen System und die im Beispiel 2 erhaltenen Kristalle im monociinen System
kristallisieren. Die Kristalle dieser Systeme haben die folgenden Eigenschaften, die durch Röntgenbeugungs-Analyse ermittelt wurden:
Kristalle von Kristalle von
Beispiel I Beispiel 2
Kristallsystem:
Gitterabstand:
Dichte
a = 11.7 A a= 10.1 A,/J= 10Γ
b= 12.7 A
c= 8.8 A
c= 8.8 A
b = 10.9 A
c= 6.6 A
c= 6.6 A
1.54 g/cm3 1.46 g/cm3
187 bis 189° C (Zersetzung). Das Ultraviolettspektrum Ist
in der Flg. 1 der beiliegenden Zeichnung wiedergegeben; es zeigt keine spezifische Absorption. Das Infrarotspektrum, suspendiert in »Nujolnull«, Ist in Fig. 2 wiedergegeben. Es enthält Spitzen bei den folgenden Frequenzen
(cm-1):
3400, 3300, 3160, 2900, 2840, 1703, 1670, 1450, 1390,
1370, 1295, 1260, 1220, 1195, 1140, 1120, 1080, 1030,
970, 960, 935, 895, 870, 820, 785, 725, 680.
188 bis 19Γ C (Zersetzung). Das Ultraviolettspektrum ist
in Fi g. 3 angegeben und zeigt keine spezifischen Absorptlonen.
Das Infrarotspektrum, suspendiert in »Nujolnull«, ist In Flg.4 wiedergegeben und zeigt Spitzen bei den
folgenden Frequenzen (cm-1):
3500, 3400, 3270, 2900, 2840, 1685, 1640, 1455, 1417, 1375, 1330, 1300, 1260, 1245, 1210, 1160, 1135, 1125,
1105, 1085, 1050, 1010, 995, 980, 940, 920, 900, 885, 870, 840, 805, 795, 760, 725, 690, 675.
Die Kristalle dieser beiden verschiedenen Kristallisationssysteme sind leicht Ineinander umwandelbar, indem
ein kleines Stück des einen Kristalls zu der Lösung des anderen Kristalls unmittelbar vor Beginn des Kristallisationsprozesses gegeben wird. Mit anderen Worten: Wenn
Kristalle des rhombischen Systems aus einem Lösungsmittel, z. B. warmem Wasser, heißem wäßrigen Äthanol,
heißem Aceton, heißem Methanol oder heißem Äthanol umkristallisiert werden, führt die Zugabe eines kleinen
Stückchens eines Kristalls des monoclinischen Systems
zur Lösung vor der Bildung des Niederschlags In der
Lösung zur Bildung der Kristalle des monoclinischen Systems. Wenn auf der anderen Seite Kristalle des
monoclinischen Systems aus einem Lösungsmittel, z. B. warmem Wasser, heißem wäßrigen Äthanol oder heißem
Aceton umkristallisiert werden, führt die Zugabe eines kleinen Stückes der Kristalle des rhombischen Systems
zur Lösung unmittelbar vor der Bildung des Niederschlages zur Erzeugung von .Kristallen des rhombischen
Systems. Daraus Ist zu schließen, das zwischen den Kristallen des rhombischen und des monociinen Systems die
Beziehung der Polymorphle besteht. Das magnetische Kernresonanzspektrum des Antibiotikums VS-4545 ergab
die folgenden Signale (r [ppm]; In DMSO-d6-Lösung, TMS als Internal Standard).
8.81
7.45-7.67
6.30-6.87
6.10-6.40
6.Ö9
5.58
4.95
4.93
4.87
4.63
3.27
1.38
1.05
3H Single»
2H Multlplett
2H Multiple«
2H Multiple«
IK Du'uicu
IH Triplett
IH Multiple«
IH Single«
IH Düble«
IH Multiple«
IH Singlett
IH Singlett
IH Singlett
30
35
Aufgrund der Röntgenstrahlenbeugung und der Auswertung der oben erwähnten physikalischen und chemischen Eigenschaften kann mit Vertrauen angenommen
werden, daß das Antibiotikum WS-4545 der folgenden Strukturformel entspricht.
Chemische Struktur:
CH2 OH
C-H2C 4
H2C 3
V
O-
O-
-CO
6\ 7
10 NH
9CO
1/ 8
-C NH
HC-OH
I πι
HO-C-CH3
CH2OH
Chemischer Name: l-(l,2,3-Trihydroxy-2-methyI)propy]-5-methyIen-6-hydroxy-7,9-dioxo-2-oxa-8,10-dIazabI-cyclo[4,2,2]decan.
Das gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltene Antibiotikum WS-4545 besitzt ein spezifisches
antlbiotisches Spektrum und zeigt eine extrem starke Aktivität gegp.n gramnegative Bakterien, einschließlich
solchen der Gattung Escherichla, Salmonella und Shigella. Wenn das Antibiotikum durch Injektion verabreicht wird, wird es in das Serum mit einem verhältnismäßig hohen Spiegel überführt und durch den Urin in
hoher Konzentration ausgeschieden. Dementsprechend ist dieses Antibiotikum sehr nützlich zur Behandlung
von Infektionskrankheiten, die beim Mensch und Tier
durch derartige Bakterien verursacht werden, wobei die
Verabreichung am besten durch Injektion erfolgt. In den nachfolgenden Tests sind der antibakteriell Serumspiegel
und die Urln-Abscheldung beschrieben. Minimale Inhlblerungskonzentratlon (M.I.C.):
Der M.I.C.-Test wurde nach der Üblichen Agar-Serlen-Verdünnungs^iethode
durchgeführt, wobei Herzinfuslonsagar füi das Bakterlum, ein Glucose-Boulllon-Medlum
für das Mycobacterlum und ein Malzextrakt-Medium für den Pilz und die Hefe verwendet wurden,
die 24 bis 72 Stunden bei 30° C Inkubiert wurden. Der
M.I.C.-Wert Ist angegeben als die geringste Konzentration
von WS-4545 (mcg/ml), die das Wachstum des Mikroorganismus Inhibiert. Die folgenden Ergebnisse
wurden erhalten:
Test-Microorganismus
M. I. C. (mg/ml)
Escherichia coli
Salmonella typhosa
Shigella flexneri
Staphylococcus aureus
Bacillus subtilis
Sarcina lutea
Proteus vulgaris
Mycobacterium phlei
Candida albicans
Penicillium chrysogenum
Salmonella typhosa
Shigella flexneri
Staphylococcus aureus
Bacillus subtilis
Sarcina lutea
Proteus vulgaris
Mycobacterium phlei
Candida albicans
Penicillium chrysogenum
25-50 25-50 12.5-25 >200 >200 >200 >200 >200 >200
>200
30
Schutzeffekt bei experimentellen Mausinfektionen:
Die in vivo Aktivität von WS-4545 gegen E. coil, die
gegenüber anderen Antibiotika reslstent sind, wurde unter Verwendung von mannlichen Mäusen vom IRC-Stamm
untersucht. Die Mäuse wogen jeweils 27 bis 30 g.
10
Jede Versuchsgruppe bestand aus 10 Tieren. Die Infizierenden
Mikroorganismen wurden über Nacht bei 37° C In
einer BHI-Brühe gezüchtet. 0.5 ml der Brühe wurden Intraperltoneal Inocullert, und die Behandlung erfolgte
einmal durch subcutane Verabrelcherung eine Stunde nach der Erregung. Infizierte, nicht behandelte Kontrolltiere
starben unter diesen Umständen Innerhalb von 48 Stunden. Die Versuchstiere wurden 10 Tage lang auf das
Überleben beobachtet und die Ergebnisse wurden als mittlere wirksame Dosis (ED50) berechnet. Die folgenden
Ergebnisse wurden erhalten:
Stamm
Antibioticum
ED50
(mg/Maus)
(mg/Maus)
E. coli 312
E. coli 320
E. coli 323
E. coli 324
25 E. coli WS-4545
Chloramphenicol
Chloramphenicol
WS-4545
Streptomycin
Streptomycin
WS-4545
Kanamycin
Kanamycin
WS-4545
Tetracycline
Tetracycline
WS-4545
Nalidixinsäure
Nalidixinsäure
3.05
>28
>28
0.87
17.09
17.09
4.05
>28
>28
0.69
>28
>28
0.88
0.54
0.54
Serumspiegel und Urlnexcretlon bei freiwilligen Versuchspersonen
nach intramuskulärer Verabreichung: Die Serum- und Urlnsplegel wurden bei 5 freiwilligen Versuchspersonen
bestimmt. Fünf erwachsene männliche Personen mit einem Gewicht von 60.0 bis 75.0 kg erhielten
jeweils eine einzelne Dosis von 1000 mg und 500 mg der Verbindung WS-4545 intramuskulär verabreicht.
Jeweils 0.5, 1, 2, 3 und 5 Stunden nach der Verabreichung wurden Blutproben entnommen. Urinproben wurden
jeweils 0 bis 1, 1 bis 3, 3 bis 6, 6 bis 8, 8 bis 10 und
10 bis 24 Stunden nach der Verabreichung gesammelt. Die Konzentrationen an WS-4545 Im Serum und Im Urin
wurden nach der Cup-Methode ermittelt. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Urin
(mcg/ml)
(mcg/ml)
0-1 hr
1-3 hr
3-6 hr 6-8 hr
8-10 hr
Total
10-24 hr (%)
10-24 hr (%)
500 mg
1000 mg
1000 mg
| 620 | 1256 | 459 | 221 | 97 | 54 |
| (18%) | (38 %) | (22 %) | (8 %) | (4 %) | (5 %) |
| 1501 | 2266 | 1256 | 726 | 393 | 73 |
| (17%) | (38 %) | (20%) | (11%) | (4 %) | (5 %) |
Serum
(mcg/ml)
(mcg/ml)
1/2 hr Ihr
2hr
3hr
5hr
| 500 mg | 14 | .7 | 13.7 | 15.6 | < 15.0 | < 15.0 |
| 1000 mg | 31 | .1 | 31.9 | 21.6 | 18.8 | 15.0 |
94.0
94.8
94.8
Eine andere äußerst wichtige Eigenschaft von WS-4545 besteht darin, daß sie die nachfolgend angegebene
extrem niedrige Toxizität besitzt.
Akute Toxizität (einmalige Verabreichung)
Gattung
Geschlecht
LD50 (mg/kg)* i. v.
p.o.
Maus
Ratte
| männlich | >2000 | >4000 | >4000 | >4000 |
| weiblich | >2000 | >4000 | >4000 | >4000 |
| männlich | >2000 | >4000 | >4000 | >4000 |
| weiblich | >2000 | >4000 | >4000 | >4000 |
* Die Tiere wurden nach der Verabreichung sieben Tage lang beobachtet
Es wurde gefunden, daß das Antibiotikum WS-4545, das Hydroxyl-Gruppen enthält, mit einem Acyllerungsmlttel leicht acyllert werden kann, wobei die entspre-
chenden Acylderlvate erhalten werden. Mit. anderen Worten: Das Antibiotikum WS-4545 wird mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon unter Bildung eines Esters dieser Carbonsäure mit WS-4545
umgesetzt.
Dementsprechend können Acylderlvate des Antibiotikums WS-4545 durch Acylierung dieses Antibiotikums
WS-4545 mit einem Acyllerungsmlttel hergestellt werden.
Acyllerungsmlttel, die Im Sinne der vorliegenden
Erfindung eingesetzt werden können, sind beispielsweise Carbonsäuren der folgenden Formel [II]: R-OH, worin R
für eine carboxyllsche Acylgruppe steht, sowie deren reaktive Derivate an der Carboxyl-Gruppe. Beispiele hierfür Sind aliphatisch«? Carbonsäuren., aromatische Carbon- on
säuren, heteiozyclische Carbonsäuren und Ihre reaktive
Derivate aß der Carboxyl-Gruppe.
Beispiele für allphatlsche Carbonsäuren der obigen Formel [II]: R-OH sind solche, worin R für eine gesättigte oder ungesättigte aliphatlsche Kohlenwasserstoff 2s
Carbonylgruppe steht wie Alkanoyl (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Plvaloyl,
2-Äthylbutyryl, Caproyl, Palmltoyl und Stearoyl) mit 2
bis 20 Kohlenstoffatomen, und Aleknoyl (z. B. Acryloyl, meta-Acryloyl, Crotonoyl, Oleoyl, Llnoleoyl und Llnolenoyl) mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, oder für eine
gesättigte oder ungesättigte aliphatlsche Zyclokohlenwasserstoff-Carbonylgruppe steht wie Cycloalkancarbonyl
(z. B. Cyclohexylcarbonyl) und Cycloalkencarbonyl (z. B. Cyclohexenylcarbonyl); oder für eine durch aliphatischen
Zyclokohlenwasserstoff substituierte aliphatlsche Kohlenwasserstoff-Carbonylgruppe steht wie Cycloalkanalkanoyl (z. B. Cyclohexylacetyl und Cyclohexylproplnoyl)
mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen.
Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste dieser allphatischen Carbonsäuren können gradkettlg oder verzweigt
sein und durch Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein. Beispiele hierfür sind Methoxyacetyl, Methylthloacetyl, Butylthioacetyl, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und Cyclohexylthloacetyl.
Beispiele für aromatische Carbonsäuren der obigen
Formel [II]: R-OH sind solche, worin R für Aryloyl (z. B.
Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl und Naphthoyl) steht, oder für durch Aryl substituierte allphatische Kohlenwasserstoff-Carbonylgruppen wie Aralkanoyl (z.B. Phenylacetyl, so
Phenylpropionyl und Hydratropoyl) und Aralkenoyl (z. B. Clnnamoyl). Der allphatische Kohlenwasserstoff-Teil (d.h. Alkan oder Alken) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einer solchen durch Aryl substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoff-Carbonylgruppe (d. h.
Aralkanoyl und Aralkenoyl) kann durch Heteroatome wie Sauerstoff und Schwefel unterbrochen sein. Beispiele
hierfür sind Phenoxyacetyl und Phenylthioacetyl.
Beispiele für heterozyclische Carbonsäuren der obigen
Formel [II]: R-OH sind solche, worin R für eine Carbonylgruppe mit einem heterozyclIschen Ring, z. B.
monoheterozycllschen oder dlheterozycllschen oder einem mit einem Benzolring kondensierten heterozycllschen Ring steht, wobei der heterozyclische Ring 5 bis 6
Ringatome und die jeweils mindestens ein Heteroatom, nämlich Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthält.
Beispiele hierfür sind Nicotinoyl, Isonicotinoyl, 2-Furoyl,
2-Thenoyl, Benzofuroyl, Benzolner-ovl, usw.
Andere Beispiele sind allphatische Kohlenwasserstoff -Carbonyl-Gruppen (z. B. Alkanoyl oder Alkenoyl), die
durch die oben genannten heterozycllschen Ringe oder mit Benzolringen kondensierten heterozycllschen Ringe
substituiert sind, wie lH-(oder 2H-)TetrazoIylacetyl, Th! nylacetyl, Furylacetyl, 3-Benzothlazolylacetyl, 2-OxoO-benzothlazolylacetyl.S-Indolylacetyl und Morphollnoacetyl. Der genannte aliphatlsche Kohlenwasserstofftell (d. h. Alkan oder Alken) kann durch Heteroatome
wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein und 1 I!.«
6 Kohlenstoffatome enthalten.
In den oben erwähnten aliphatischen Carbonsäuren, aromatischen Carbonsäuren und heterozycllschen Carbonsäuren kann der allphatische Kohlenwasserstoffen
(d. h. Alken, Alkan, Cycloalkan und Cycloalken), der aromatische Ring (d. h. Aryl) und der heterozyclische
Ring substituiert sein durch ein oder mehrere möpllche
Substltuenten wie Halogen (z. B. Chlor, Brom und Fluor), Alkoxy (ζ. B. Methoxy und Äthoxy), Amino,
Acylamino (ζ. B. Acetylamlno), Acyloxy (ζ. B. Acetoxy) Nitro und Hydroxy.
Beispiele für derartige Verbindungen sind: Chloressigsäure, Trichloresslgsäure, Trlchlorproplonsäure, Benzolylglycln, Brombenzoesäure, Chlorbenzoesäure, Nitrobenzoesäure, Methoxybenzoesäure, 3,4-Dlmethoxybenzoesäure, 3,4-Dlmethylbenzoesäure, 3,4,5-Trlmethoxybenzoesäure, 3,4-Dlmethoxyzlmtsäure, 4-Chlorzlmtsäure,
Chlorphenylpropionsäure, Chlorphenoxyesslgsäure, 5-Nltrofuran-2-carbonsäure, 5-Chlorbenzofuran-2-carbonsäure und S-Chlor^-oxoO-benzothlazolylesslgsäure.
Beispiele für reaktive Derivate der Carbonsäuren der Formel [II] sind Halogenide (z. B. Säurechlorlde und Säurebromide), Säureanhydride (z. B. Säureanhydride mit
Alkylschwefelsäuren, Alkylphosphorsäuren, aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren, usw.), Säureamlde (z. B. Säureamlde mit Imldazol und Säureamlde
mit 4-substitulertem Imldazol), Säureester (z. B. Methylester, Äthylester, Cyanomethylester und p-Nitrophenylester). Wenn die Carbonsäure als solche oder In Form
eines Salzes (z. B. Natrtumsalz und Kaliumsalz) verwendet wird, kann es vorteilhaft sein, bei der Reaktion
ein Kondensationsmittel zu verwenden. Beispiele für solche Kondensationsmittel sind N.N'-Dicyclohexylcarbodl-ImId, Polyphosphorsäure, Äthylpolyphosphat und Isopropylphosphat.
Die Reaktion wird In der Regel In einem Inerten
Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetontril, Pyridln, Chloroform, Äthylacetat, Tetrahydrofuran,
Äthylendichlorid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und Dimethylacetamld durchgeführt. Falls erforderlich,
kann bei der Reaktion eine basische Substanz (z. B. Alkallmetallcarbonat, Alkallmetallhydrogencarbonat,
Trialkylamln und Pyridln) vorliegen. Die Reaktionstemperatur 1st nicht besonders beschränkt. In der Regel
wird die Reaktion jedoch unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur durchgeführt. Die acylierte Verbindung
kann nach üblichen Verfahren Isoliert und gereinigt werden.
Bei der Acylierungsreaktion können ein Monoacyl-Derivat, Dlacyl-Derlvat oder Triacyl-Derivat des Antibiotikums WS-4545 oder Gemische davon je nach der
Menge des bei der Reaktion verwendeten Acyllerungsmittels erhalten werden.
Mit anderen Worten: Wenn das Antibiotikum WS-4545 mit einem Moläquivalent eines Acylierungsmittels,
bezogen auf dieses Ausgangsprodukt, acyllert wird, so wird hauptsächlich das Monoacyl-Dertvat erhalten. Die
Acylierung von WS-4545 unter Verwendung von etwa
2 Moläquivalent eines AcyHerungsmltte»s fuhrt hauptsächlich zu dem Dlacyl-Derlvat, Wenn das WS4545 mit
mehr als 3 MoläqulvaJent eines Acyllerungsmittels
behandelt wird, wird hauptsächlich das Trtacyl-Dertvat
davon erhalten. U$ der Herstellung eines Gemisches von
Mono-, Di- und TrtacyI -Derivaten In dieser Reaktion,
können dJe einzelnen Acyl-Derivate nach üblichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise unter Anwendung der Chromatografie oder
durch Kristallisation. Außerdem kann ein Monoscyl-Dertvat mit mindestens einem Mollqulvalent eines Acyllerungsmittels, das ein anderes Acylradlkal als das
MonoacyJ-Derivat aufweist, acyljert werden, wobei Dioder Triacyl-Dertvate erhalten werden.
Die Reaktion ist anhand der folgenden Strukturformeln weiter erläutert. Die Acylferungsreaktlon kann
durch die folgende Reaktionsformel dargestellt werden:
H2C
H2C
CH OR
+ R-OH [Π]
CH3OH
H-C-OR11
I
HO-C-CH,
HO-C-CH,
CH2OR1
Π1
ΙΠΙ]
worin R| eine Acylgruppe darstellt und Rn und Rm
jeweils Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeuten.
In den obigen Formeln sind Monoacyl-Derivate des
Antibiotikums WS-4545 solche Verbindungen der Formel [III], worin R| eine Acylgruppe darstellt und Ru und
R1n für Wasserstoffatome stehen. Diacyl-Derivate sind
Verbindungen der Formel till], worin R, und Rn jeweils
eine Acylgruppe darstellen und R1n ein WasserstofTatom
bedeutet. Triacyl-Derivate sind Verbindungen der Formel [HIl. worin R1, R„ und R1n jeweils eine Acylgruppe
darstellen.
Beispiele for Acylderlvate des Antibiotikums WS-4545
sind Monoacylderivale, worin die Acylgruppe eine Alkanoyl- oder Alkenoyl-Gruppe, eine Cycloalkancarbonyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonyl-Gruppe, eine Aralkanoyl- oder Aralkenoyl-Gruppe ist,
deren Aryl-Telle einen oder mehrere Subsllluenten aufweisen und deren allphatlscher Kohlenwasserstoffiell
gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann. Beispiele für Monoacylderivale sind auch solche,
worin die Acylgruppe eine Carbonylgruppe enthaltend einen heterocyclischen Ring oder einen mit einem Benzolring kondensierten heterocyclischen Ring oder eine
Alkanoyl-Gruppe Ist, die durch einen solchen heterocyclischen Ring substituiert ist. wobei der heterocyclische
Ring 5 bis 6 Ringatome aufweist und mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom, und
wobei die heterocyclische Carbonylgruppe gegebenenfalls einen öder mehrere Substltuenten aufweisen kann. Spezielle Beispiele für Monoacylderivale sind solche, worin
die Acylgruppe eine Acetyl-, Proplonyl-, Butyryl-, PaImI-toyl-, Crotonoyl-, Cyclohexylcarbonyl-, Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl-, m-Brombenzoyl-, p-Brombenzoyl-, 3,4-Dlmethylbenzoyl-, p-Acetoxybenzoyl-, /?-PhenyIpropionyl-, p-Chlorphenoxyacetyl-, Clnnamoyl-, Nlcotinoyl-, 2-Thenoyl-. 2-Fluoryl- oder 5-Chlor-2-oxo-3-benzothlazollnylaietyl-Gruppe Ist.
Beispiele für Diacylderivate des erfindungsgemäßen
Antibiotikums WS-4545 sind solche, worin die Acylgruppen Alkanoyl-, Arylcarbonyl- oder Carbonyl-Gruppen
mit einem 5 oder 6 Glieder enthüllenden heterocyclischen Ring sind, insbesondere solche, worin die Acylgruppen Acetyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder 2-FuroyI-Gruppen sind. Beispiele für Triacylderivate sind solche, worin
die Acylgruppen Alkanoyl·, Aryl/Carbonyl- oder substl
tulerte Aryl/Carbonyl-Gruppen sind. Insbesondere sol
che, worin die Acylgruppen Acetyl-, Benzoyl·, p-Brombenzoyl- oder m-Brombenzoyl-Gruppen sind.
Spezielle Beispiele für Acylderivate des Antibiotikums WS-4545 (d.h. Carbonsäureester von WS-4545), die
gemäß den nachfolgenden Beispielen hergestellt werden können, sind in der nachfolgenden Tabelle unter Bezug*
nähme auf die chemische Struktur der Formel (Hl) zusammengestellt.
Verbindung der Formel [III]
Ri Rn
Rhi
| I | Acetyl | H | H |
| 2 | Propionyl | H | H |
| 3 | Palmttoyl | H | H |
| 4 | Crolonoyl | H | H |
| 5 | Cyclohexyl | I I | |
| Carbonyl | H | H | |
| 6 | Acetyl | Acetyl | Acetyl |
| 7(A) | Batyryl | Il | Il |
| 7(B) | Bulyryl | Butyryl | Il |
| 8 | Benzoyl | Il | Il |
| 9 | p-Chlor-bcnzoyl | Il | Il |
| IO | m-Brombenzoyl | Il | Il |
15
Verbindung der Formel [JIl] Rl Rn
p-Brombenzoyl
3,4-Dimethylbenzoyl
p-Acetoxybenzoyl
p-Chlorphenoxy-
acetyl
Cinnamoyl
ß-Phenylpropionyl
Benzoyl
Benzoyl
Nicotmoyl
2-Thenoyi
benzothiazolinyl-
acetyl
2-Furoyl
H H
Benzo'yl
BenzoyJ
H H
H H
Benzoyl
H H
t6
Formel [HJ] Rn
IO
21 (b)
22
23
24
2-Fmoyl
p-Brombenzoyl
p-Brombenzoyl
ra-Brombenzoyl
2-Furoyl H Acetyl Acetyl Benzoyl Benzoyl
Acetyl Acetyl
Die so hergestellten Acyl-Derivate von WS-4545 werden bei oraler Verabreichung im Körper ta einer viel grö-
fieren Konzentration absorbiert als die Verbindung WS-4545, und sie können In WS-4545 übergeführt werden,
das gegen pathogene Bakterien aktiv IsL Dementsprechend sind die Acyl-Derivate als Antibiotika nützlich,
die nach oraler Verabreichung bei der Behandlung von
Infektionskrankheiten beim Mensch und Tier wirksam
sind. Dies ergibt sich aus den nachfolgend beschriebenen
pharmakologlschen Versuchen.
Urln-Ausscheldung nach oraler Verabreichung bei
Rauen:
25
Acylderivat von WS-4545
0-3 hr mcg/ml %
3-6 hr
mcg/ml
6-24 hr
mcg/ml
Total mg
Benzoyl
Cinnamoyl
Butyryl
p-Chlorbenzoyl
3,4-Dimethyl-
benzoyl
Palmitoyl
Cyclohexylcarbonyl
Kontrolle (WS-4545)
7112 57.4
7520 34.5
16660 61.4
9273 78.2
3466 3331
42.8 33.4
16703 71.6 1057
13.1
23.7
20.3
18.7
11947 36.8
15686 43,0
19.5
5.8
718
796
506
640
962
1400
411
442
12.7
14.6
12.3
16.7
19.0
28.2
9.3
9.7
15Jl 13.10 15.04 19.34
15.76 16.72
17.67 4.72
80.5
72.8
94.0
113.7
98.5 104.5
100.3 24.1
Anmerkungen: Tier: SD-Ratte, 170-20Og
Dosis: 100 mg/kg
Bestimmung: Die Konzentration von WS-4545 im Urin wurde nach der CUP-Methode unter Verwendung von
Escherichia coli bestimmt.
Serumspiegel und Urin-Ausscheidung nach oraler so Verabreichung der Acyl-Derivate von WS-4545 bei freiwilligen Versuchspersonen:
Die Serum- und Urtn-Splegel wurden bei drei freiwilligen Personen bestimmt. Drei erwachsene männliche Personen mit einem Gewicht von 60.0 bis 75.0 kg erhielten
orale Verabreichungen In einer einzelnen Dosis von 1,000 mg und 500 mg. Blutproben wurden 1, 2, 3, 5 und
8 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Urinproben wurden In den Zeiträumen 0 bis 1,1 bis 3, 3 bis 6, 6
bis V und 9 bis 24 Stunden nach der Verabreichung
gesammelt. Die Konzentrationen von WS-4545 Im Serum
und Im Urin wurden nach der CUP-Methode bestimmt. Es wurde der gleiche Urln-Ausscheldungs-Test wie beim
Antibiotikum WS-4545 durchgeführt. Die Ergebnisse sind In der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Urin (mcg/ml)
Ö-i hr
i-3
3-6
6-9
9-24
Total
Acetyl 292 540 |41 M
Benzoyl 608 1199 930 389 64
(10.6%) (30.3%) (20.0%) (8.5%) (4.7%)
19.6
74.3
| Beispiel Nr, | Acylderivat | 0-1 hr | 1-3 | 3-6 | 6-9 | 9-24 | Total | 10-24 Jotal | hr 5 1 | 29 |
| Urin | 9.5 | |||||||||
| (mcg/ml) | 285 | 1380 | 1385 | 717 | 170 | (0.5%) (0.4%) (OJ | ||||
| 2 | Propionyl | (2.8 %) | (U.7%) | (14.3 %) | (7.3 %) | (7.7 %) | 43,8 | |||
| 401 | 2770 | 1386 | 458 | 77 | hr ; | |||||
| 7(A) | Butyryl | (5,9%) | (34,0 %) | (19,1 %) | (53 %) | (5.4 %) | 69,6 | |||
| 216 | 1353 | 1239 | 549 | 82 | hr 8hr | |||||
| 3 | Palmitoyl | (23 %) | (173 %) | (21.8%) | (10.2%) | (5.8 %) | 57.5 | 2hr 3 | ||
| 4-6 | 6-8 | 8-10 | ||||||||
|
Urin
(mcg) |
0-2 hr 2-4 | 56.5 | 50.0 | 23.5 | ||||||
| WS-4545 | 35.0 58.0 | (1.1%) | ||||||||
| (0.6 %) (0.8 %) | ||||||||||
| Beispiel Nr. | Acylderivat | I | ||||||||
| Serum | ||||||||||
| (mcg/ml) | ||||||||||
7(A>
Benzoyl
Butyryl
Palmitoyl
25.2 16.9 12.4 25.8
20.7
16.6
20.7
16.6
20.1
15.7
15.1
14.0 <14.0
< 10.0 < 10.0
11.9 10.0
Der Einfachheit halber -ind zur umfassenden Darstellung des Antibiotikums WS-4545 -md der Acyi-Derlvate
davon können alle Verbindungen durch die folgende Formel
CH2 OR3
Il I
c—c
H2C NH
-CO
H2C
CO
-C-
-NH
UV]
HC-OR2 HO —C-CH3
CH2OR1
40
45
50
55
worin Ri, Rj und R3 jeweils für Wasserstoff oder eine
Acylgruppe stehen, dargestellt werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können für
die Verabreichung In jeder geeigneten Weise wie andere
antlblotlsche Substanzen formuliert werden. eo
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können demgemäß In Form von pharmazeutischen Zubereitungen
verwendet werden, beispielsweise In fester, halbfester oder flüssiger Form, die die aktive WS-4545-Substanz
und/oder ein Acyl-Derlvat davon In Mischung mit
einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder einem Exclplenz geeignet für äußere oder
Innere Anwendung enthalten. Der aktive Bestandteil
kann beispielsweise mit den üblichen Trägern für Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, wäßrigen Suspensionen oder anderen für die
Anwendung geeigneten Formen compoundlert werden. Als Träger können beispielsweise verwendet werden Glucose, Lactose, Gum acacia. Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtiisilicat, Talg, Maisstärke, Keratin, kolloidales Slllclumdioxyd, Kartoffelstärke, Harnstoff oder
andere auf diesem Gebiet übliche Träger In fester, halbfester oder flüssiger Form. Zusätzlich können Hilfsstoffe,
Stabilisiermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe und/oder Geschmacks- und Geruchsstoffe verwendet werden. Die
Zubereitungen gemäß der Erfindung können auch Konservierungsmittel oder bacteriostatlsche Mittel enthalten,
wodurch der aktive Bestandteil in der gewünschten Zubereitung aktiv erhalten wird. Die aktive WS-4545-Substanz und/oder deren acylierte Derivate werden In
die Zubereitungen gemäß der Erfindung In einer solchen
Menge eingearbeitet, als ausreicht, um den gewünschten therapeutischen Effekt auf den bakteriell infizierten Prozeß oder Zustand zu erreichen. Wenn auch die Dosis
oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung
in Abhängigkeit vom Alter und dem Zustand der jeweiligen Patienten, die behandelt werden sollen, schwanken,
so Ist es doch günstig, eine tägliche Dosis von etwa 0,5
bis 5 g, zweckmäßig 1 bis 2 g, an aktivem Bestandteil zur Behandlung von Krankheiten zu verabreichen, gegen die
das Antibiotikum oder die Derivate nützlich sind.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele
erläutert:
Hersteilungsbeispiel 1
Es wurden 6 Kolben mit einem Inhalt von 500 ml ver-
wendet, Jeder Kolben enthielt 100 ml des folgenden mit
Leitungswasser hergestellten vegetativen Mediums:
296
196
1%
1%
2,18*
1.43» ίο
getrocknete Hefe
Baumwollsamenmehl
Glutinmehl
Erdnußmehl
Baumwollsamenmehl
Glutinmehl
Erdnußmehl
NaiHP04-12HjO
Dieses Medium wurde dadurch sterilisiert, daß es in
einem Autoklaven etwa 30 Minuten lang auf 120° C
erhitzt wurde. Dann wurde abgekühlt. Jeder Kolben wurde mit Sporen und Mycel von Streptomyces Sapporonensis ATCC 21532 geimpft, die auf einer Agar-Schrägkultur gezüchtet worden waren, Die Organismen wurden
auf einem Schüttelapparat 48 Stunden lang bei etwa 30° C wachsen gelassen.
Außerdem wurden In einen 30 Liter-Tank aus rostfreiem Stahl 20 Liter eines FermentaUonsmediums gegeben, das die gleichen Bestandteile wie oben angegeben
erhielt Das Medium wurde dadurch sterilisif;1, daß es 30
Minuten unter Druck auf etwa 120° C erhitzt wurde. Das abgekühlte Fermentationsmedlum wurde unter aseptlsehen Bedingungen mit der oben beschriebenen vegetativen Impfkultur in einer Menge von 3 Volumprozent,
bezogen auf das Medium, geimpft. Dann wurde der Organismus 48 Stunden bei 30° C gezüchtet. Während
der Züchtungsperiode wurde di& Brühe mit einem Propeller gerührt, der 300 Umdrehungen por Minute
machte. Sterile Luft wurde durch die Brühe in einer Menge von etwa 20 Liter pro Minute durchgeleitet.
Nach Beendigung der Fermentation wurde die Kulturflüsslgkelt filtriert, um das Mycel zu entfernen. Die FiI-
tration wurde durch Zugabe von 1* eines handelsüblichen Filterhiifsstoffs erleichtert. Das Filtrat wurde auf
pH 7.0 eingestellt, und es wurden 500 g Aktivkohle zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, und dann
wurde durch Filtration der Filterkuchen von Aktivkohle -to abgetrennt. Zu diesem Filterkuchen wurden 10 Liter
Wasser gegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Der Filterkuchen aus Aktivkohle wurde wiederum durch Filtration gesammelt. Dann wurde der Filterkuchen aus
Aktivkohle, der das wirksame Antibiotikum enthielt, mit '5
5 Liter von 50«lgem wäßrigen Aceton extrahiert, wobei 5 Minuten gerührt wurde. Diese Extraktlons-Operatlon
wurde 2mai durchgeführt. Die vereinigten wäßrigen Acetonschichten wurden konzentriert, wobei eine sirupähnliche Substanz erhalten wurde. ^0
Diese Substanz wurde durch eine Kolonne geleitet, die
mit Zellulose gefüllt war. Es wurde mit wäßrigem Butanol eluiert. Zur Untersuchung wurden die einzelnen aufeinanderfolgenden Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen, die eine antimikrobiell Aktivität besaßen, wurden
vereinigt und konzentriert, wobei eine gelbe, ölige Substanz erhalten wurde. Diese ölige Substanz wurde durch
eine Kolonne geleitet, die mit Kieselsäure gefüllt war.
Nachdem die Kolonne mit Chloroform gewaschen worden war, wurde mit einem Gemisch aus Chloroform und
Methanol (5:1) eluiert. Die aufeinanderfolgenden Fraktionen wurden jeweils gesammelt. Diejenigen Fraktionen, die eine antlmlkroblelle Aktivität besaßen, wurden
vereinigt und konzentriert. Der Rückstand wurde der Gefriertrocknung unterworfen, wobei 350 mg eines weißen Pulvers erhalten wurden. Das Pulver wurde In 20 m!
heißem Aceton gelöst. Die Acetonlösung wurde In einem
Kühlschrank aufbewah/., wobei 300 mg des Antlblotl-
WS4545 In Form von Kristallen (rhombisches
System) erhalten wurden,
Zu einer gemäß Beispiel 1 erhaltenen Kulturbrühe wurde 156 handelsüblicher Filterhilfsstoff Radlolite gegeben, und es wurde filtriert. Zu 14 Liter des Flltrats, das
auf pH 7,0 eingestellt war, wurden 400 g Aktivkohle gegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt.
Nach Filtrieren wurde der Filterkuchen aus Aktivkohle mit 5 Liter Wasser gewaschen und dann mit 3 Liter eines
Gemisches aus Äthylacetat und Methanol (5:1) extrahiert. Diese Extraktion wurde zweimal durchgeführt. Die
Extrakte wurden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei etwa 50 ml erhalten wurden.
Zu diesem Konzentrat (einer Sirup-ähnlichen Substanz) wurden 20 ml Aceton gegeben, und die Acetonlösung
wurde filtriert, um Verunreinigungen zu entfernen. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde
getrocknet und dann durch eine Kolonne geleitet, die mit Silicagel gefüllt war. Dann wurde r";t Chloroform aufgefüllt, und Chloroform wurde durch >iie Kolonne geleitet,
um Verunreinigungen zu entfernen. Das Eluieren wurde mit Aceton durchgeführt. Die aufeinanderfolgenden
Fraktionen wurden zur Untersuchung gesammeit. Diejenigen Fraktionen, die eine antimikroblelie Aktivität zeigten, wurden vereinigt und konzentriert, wobei 1.25 g
weiße Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch Zugabe einer geringen Menge Methanol pulverisiert, und dann wurde das Pulver aus Aceton umkrlstalllsiert, wobei 1.0 g des Antibiotikums WS-4545 In Form
von weißen Nadeln (monoclines System) erhalten wurden.
In 6 Kolben mit einem Fassungsvermögen von jeweils
500 ml wurden jeweils 100 ml des nachfolgenden mit Leitungswasser hergestellten vegetativen Mediums
gegeben:
Stärke
Baumwollsamenmehl
Glutinmehl
MgCh·6H2O
KHjPO«
NajHPO4 · 12HiO
296
1%
I*
1%
2.18%
1.43*
Dieses Medium wurde In üblicher Welse sterilisiert,
und jeder Kolben wurde mit Sporen und Mycel von Streptomyces sapporonensls ATCC-21532 geimpft. Der
Organismus wurde 48 Stunden lang auf einem Schüttelapparat bei etwa 30° C In diesem Medium gezüchtet.
In einen 30-Llter-Tank aus rostfreiem Stahl wurden 20
Liter eines Fermentationsmediums gegeben, das die gleichen Bestandteile wie oben enthielt. Das Kulturmedium
wurde dadurch sterilisiert, daß es etwa 30 Minuten lang auf etwa 120° C unter Druck erhitzt wurde. Dann wurde
abgekühlt. Das Medium wurde aseptisch mit der oben beschriebenen vegetativen Impfkultur geimpft In eln&r
Menge von 3 Vt'.umprozent, bezogen auf das Medium. Dann wurde der Organismus 48 Stunden bei 300C
gezüchtet. Während der Wachstumsperiode wurde die Brühe mit einem Propeller gerührt, der l!00 Umdrehungen pro Minute machte. Sterile Luft In einer Menge von
20 Liter pro Minute wurde durch die Brühe geleitet.
Nach Beendigung der Fermentation wurde die ICulturflüsslgkelt filtriert, um das Mycel zu entfernen. Die Filtration wurde durch Zugabe von \% Filterhilfsstoff
erleichtert. Zum Flltrat wurden etwa 200 g Aktivkohle gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt.
Nachdem das Gemisch filtriert worden war, wurden zum Filterkuchen aus Aktivkohle 10 Liter Wasser gegeben,
und dieses Gemisch wurde gerührt und dann filtriert. Zu dem gesammelten Filterkuchen aus Aktivkohle wurde
ein Gemisch aus 4 Liter Äthylacetat und 2 Liter Äthanol gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt
und dann filtriert, wobei ein Flltrat und der Filterkuchen aus Aktivkohle erhalten wurden. Dieser Filterkuchen ι ο
wurde wiederum mit einem Gemisch aus 2 Liter Äthylacetat und I Liter Methanol In gleicher Welse behandelt,
wobei ein Filtrat erhalten wurde. Beide Filtrate wurden kombiniert und konzentriert, wobei eine Slrup-ähnllche
Substanz erhalten wurde. Zum Sirup wurden 100 g Filterhllfsstoff gegeben, und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bei 30° C getrocknet. Die getrocknete
Substanz wurde mit eir.em Gemisch aus 300 ml Aceton
und 100 ml Methanol extrahiert. Diese Extraktion wurde zweimal durchgeführt. Die so erhaltenen Extrakte wurden vereinigt und konzentriert, wobei ein gelber, öliger
Rückstand erhalten wurde. Diese ölige Substanz wurde
durch eine mit Kieselsaure gefüllte Kolonne geleitet. Anschließend wurde Chloroform durch die Kolonne
geleitet, um Verunreinigungen zu entfernen. Die EIulerung wurde mit einem Gemisch aus Chloroform und
Methanol (5 : 1) durchgeführt. Die Fraktionen, die eine
antimikroblelle Aktivität besaßen, wurden gesammelt und konzentriert. Das Konzentrat wurde stehengelassen,
wobei 900 mg weiße Prismen-Kristalle erhalten wurden. Diese Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Methanol
und Aceton umkristallisiert, wobei 800 mg des Antibiotikums WS-4545 als Kristalle erhalten wurden, die mit
dem In Beispiel I erzeugten WS-4545 identifiziert wurden. J5
Herstellung von Acyl-Derivaten
des Antibiotikums WS-4545
Das Antibiotikum WS-4545 wurde als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Acyl-Derivaten verwendet und
nachfolgend hierfür als „WS-4545-Substanz" bezeichnet.
Zu einer Lösung von WS-4545-Substanz (100 mg) In
Pyridln (0.5 ml) wurde tropfenweise unter Kühlung auf « -10° C Essigsäureanhydrid (0.5 ml) gegeben, und das
Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Eiswasser gegeben, und die Lösung wurde
der Gefriertrocknung unterworfen. Die gefriergetrocknete Substanz wurde aus einem Gemisch aus Aceton und
Äther umkristallisiert, wobei Kristalle erhalten wurden, die aus Aceton umkristallislert wurden. Dabei wurden
50 mg des Essigsäureesters der WS-4545-Substanz In Form von Prismen erhalten, die bei 213 bis 215° C
schmolzen.
berechnet:
gefunden:
48.83
48.91
5.86
5.81
8.14
8.08
60
Zu einer Lösung von WS-4545-Substanz (12.08 g in Pyridin [48 ml]) wurde tropfenweise Propionsäureanhydrid (7.8 g) unter Rühren und Kühlen auf -5 bis
-100C gegeben, was i.5 Stunden In Anspruch nahm. Zu
diesem Reaktionsgemisch, das über Nacht stehen gelassen worden war, wurde Wasser (100 ml) gegeben, und die
Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst, und die
Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 4.6 g Propionsäureester der WS-4545-Substanz als farblose Nadeln
mit dem Schmelzpunkt 178 bis 179° C erhalten wurden.
Analyse: C15H22N2O1
CHN berechnet: 50.27 6.19 7.82
gefunden: 50.18 6.25 7.51
Zu einer Lösung von WS-4545-Substanz (6.04 g) In
Pyridln (30 ml) wurde tropfenweise Palmltoylchlorld (5.81 g) unter Rühren und Kühlung In einem Eisbad
gegeben. Dies dauerte eine Stunde. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur eine weiter Stunde und dann
bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Zum Reaktlonsgemlsch wurde kaltes Wasser (60 ml) gegeben, und
die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde In Äthylacetat gelöst, und
die Lösung wurde mit Wasser, 2.5%lger Salzsäure, wäßriger Natrlumblcarbonat-Lösung und Wasser nacheinander
gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde zweimal aus einem Gemisch aus Acetonitril
und Isopropyläther umkristallislert. Dabei wurden 5.0 g des Palmltlnsäureesters von WS-4545-Substanz als farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt 156 bis 157" C
erhalten:
Analyse: CmHuNjO«
CHN
berechnet: 62.20 8.95 5.18
gefunden: 62.14 9.17 5.05
Im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren, wie es in den obigen Beispielen beschrieben wurde, wurden die
Acyl-Derivate (d. h. Charbonsäureester) von WS-4545-Substanz erhalten, die In den nachfolgenden Beispielen 4
und 5 erwähnt sind.
Crotonsäureanhydrid: 3.02 g
Lösungsmittel für das Umkristallisieren:
Als Acylderlvat wurde der Crotonsäureester von WS-4545-Substanz erhalten In Form von farblosen Nadeln.
Ausbeute: 1.0 g. F. 148 bis 150° C. Analyse: CuHuNaO«
CHN
berechnet: 51.88 5.99 7.56
gefunden: 51.92 6.09 7.40
Cyclohexancarbonylchlorid: 1.6 g Lösungsmittel für die Umkristallisatlon:
Als Acylderlvat wurde der Cyclohexancarbonsäureester in Form von farblosen Prismen erhalten. Ausbeute:
1.5 g. F. 183 bis 185° C (Zersetzung).
Analyse:
| C | H | N | |
| berechnet: | 55.33 | 6.84 | 6.79 |
| gefunden: | 55.07 | 6.86 | 6.60 |
15
20
Eine Lösung der WS-4545-Substanz (500 mg) In Pyrldln (200 ml) wurde tropfenweise mit Essigsäureanhydrid
(2 mi> oel Zimmertemperatur versetzt, und das Gemisch
wurde 5 Stunden gerührt. Durch Einstellen des Reaktlonsgemlsches In Eiswasser wurden Kristalle abgeschieden. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt
und mit Wasser gewaschen und dann mit Methanol umkristalllslert, wobei 600 mg des Trl-Esslgsäureesters
der WS-4545-Substanz erhalten wurden In Form von farblosen Prismen, die bei 247 bis 25O0C (Zersetzung)
schmolzen.
Analyse: CnHnOioN:
CHN
berechnet: 50.46 5.65 6.54
gerunden: 50.42 5.55 6.73
(A) Zu einer Lösung der WS-4545-Substanz (30.2 g) In
Pyrldln (90 ml) wurde tropfenweise n-Buttersäureanhydrld (17.4 g) bei Zimmertemperatur unter Rühren
gegeben. Dies dauerte eine Stunde. Das Gemisch wurde
dann eine Stunde gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde In Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit wäßriger Natrlumblcarbonat-Lösung und dann mit Wasser gewaschen.
Anschließend wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Isopropyläther
gewaschen, wobei rohe Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Äthylacetet
und Benzol umkristalllslert. wobei Kristalle erhalten wurden, die dann mit Isopropyläther gewaschen und getrock-
net wurden. Dabei wurden 24.3 g des n-Buttersäureesters von WS-454j-Substanz als farblose Kristalle mit dem
Schmelzpunkt 139 bis 140° C erhalten.
C H N
berechnet: 51.60 6.50 7.52
gefunden: 51.53 6.58 7.34
(B) Die bei der obigen Um kristallisation erhaltene
Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer mit
Slllcagel gefüllten Kolonne der Chromatographie unterworfen. Das Eluieren wurde mit einem Gemisch aus
Chloroform und Methanol (15:1) durchgeführt. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert,
und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Benzol umkristallisiert. Dabei wurden 2.0 g
Dl-n-buttersäureester von WS-454S-Substanz als farblose
Kristalle mit dem Schmelzpunkt 160.5 bis 162.5° C erhal-
60
| ten. | C20H30N2O | H | N |
| Analyse: | C | 6.S3 | 6.33 |
| 54.29 | 6.34 | 6.16 | |
| berechnet: | 54.10 | ||
| gefunden: | |||
Pyrldln (36 ml) wurde tropfenweise Benzoylchlorld (6.7 g) bei Zimmertemperatur unter Rühren gegeben. Das
dauerte eine Stunde. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Dann wurde Wasser zugefügt. Die
Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde In Äthylacetat gelöst. Die
Lösung wurde mit Wasser, wäßriger Natrlumblcarbonat-Lösung und Wasser nacheinander gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und
Äther umkristalllslert, wobei 12.0 g des Benzoesäureesters von WS-4545-Substanz erhalten wurden. Die sind farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt 135° C.
Analyse: CHH22N2O»
CHN
berechnet: 56.18 5.46 6.89
gefunden: 55.92 5.42 6.69
Zu einer Lösung der WS-4545-Substanz (2.0 g) in Pyrldln (6 ml) wurde tropfenweise p-Chlorbenzoylchlorld
(1.4 g) unter Kühlung mit einem Eisbad gegeben. Dies
dauerte etwa 30 Minuten. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur eine Stunde stehengelassen. Danach
wurde das Eisbad weggenommen und die Reaktion wurde 3 Stunden lang fortschreiten gelassen. Dann wurden 80 ml Eiswasser zum Reaktionsgemisch gegeben,
und die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die
Äthylacetatschicht wurde mit Wasser, 2%iger wäßriger
Natrlumblcarbonat-Lösung und Wasser nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Äthylacetat wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristalllslert. Diese Umkristalllsatlon wurde zweimal durchgeführt. Dabei wurden 0.9 g
p-Chlorbenzoesäureester von WS-4545-Substanz als farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt 135 bis 1370C
erhalten.
65
Beispiel 8
Zu einer Lösung von WS-4545-Substanz (12.08 g) in
| Analyse: | CHH21CIN2O1 | H | 79 | N | Cl |
| C | 4. | 75 | 6.34 | 8.03 | |
| berechnet: | 51.84 | 4. | 6.23 | 8.30 | |
| gefunden: | 51.67 | ||||
In gleicher Welse wie In den Beispielen 8 und 9
wurden die Acyl-Derlvate (d. h. Carbonsäureester) von
WS-4545-Substanz erhalten, die In den nachfolgenden Beispielen 10 bis 16 beschrieben sind.
m-Brombenzoylchlorid·. 4.8 g
Lösungsmittel für das Umkristallisieren:
Als Acyl-Derivat wurde der m-Brombenzoesäureester
von WS-4545-Substanz als farblose Kristalle erhalten. Ausbeute: 6.0 g. F. 138° C.
Analyse: C^HiiNaBrO«
CHN
berechnet: 47.02 4.36 5.77
gefunden: 46.96 4.35 6.04
Ausgangsstoffe:
Substanz WS-4545: 6.04 g
p-Brombenzoylchlorid: 4.8 g
Lösungsmittel für die Umkrlstalllsatlon:
Äthylacetat.
Als Acylderlvat wurde der p-Brombenzoesäureester von WS-4545-Substanz In Form von farblosen Nadeln
erhalten. Ausbeute: 6.8 g. F. 144 bis 1455C.
N.M.R. Spectrum: τ (ppm) = 1.96 bis 2.33 (Triplett)
Ausgangsstoffe:
Substanz WS-4545: 3.0 g
3.4-Dlmethylbenzoylchlorld: 1.85 g.
Lösungsmittel für das Umkristallisieren:
Äthylacetet.
Als Acylderlvat wurde der 3,4-Dlmethylbenzoesäureester
von WS-4545-Substanz In Form von farblosen Kristallen erhalten. Ausbeute: 1.8 g. F. 128 bis 1300C.
Analyse: CjiHjsNjOj
CHN
berechnet: 58.06 6.03 6.45
gefunden: 58.30 6.26 6.32
Ausgangsstoffe:
Substanz WS-4545: 2.0 g
p-Acetoxybenzoylchlorld: 1.6 g.
Lösungsmittel für das Umkristallisieren:
Lösungsmittel für das Umkristallisieren:
Gemisch aus Äthylacetat und Benzol.
Als Acylderlvat wurde dei p-Acetoxybenzoesäureester von WS-4545-Substanz In Form von farblosen Kristallen
erhalten. Ausbeute: 0.5 g. F. 130 bis 132° C.
N.M.R. Spectrum: τ (ppm)
7.68 (Slnglett 3H)
2.69 (Dublett 2H) 1.94 (Dublett 2H)
I.R. Spectrum: 1760 cm"1
Ausgangsstoffe:
Substanz WS-4545: 2.4 g
P-Chlorphenoxyacetylchlorld: 2.6 g.
Lösungsmittel für das Umkristallisieren:
Äthylteetat.
Als Acylderlvat wurde der p-Chlorphenoxyesslgsäureester
von WS-4545-Substanz In Form von farblosen seidigen Nadeln erhalten. Ausbeute: 1.3 g. F. 128 bis
131° C.
Analyse: CjoHnClNiOo
Analyse: CjoHnClNiOo
C H N Cl
berechnet: 51.02 4.92 5.95 7.53
gefunden: 50.78 4.88 5.97 7.60
Ausgangsstoffe:
Substanz WS-4545: 3.0 g
Cinnamoylchlorid: 1.9 g.
Lösungsmittel für das Umkristallisieren:
Lösungsmittel für das Umkristallisieren:
Gemisch aus Chloroform und Äther (1:1).
Als Acylderivat wurde der Zimtsäureester von WS-4545-Substanz in Form von farblosen Prismen erhalten.
Ausbeute: 1.5 g. F. 150° C (Zersetzung). Analyse: C21H24N2OS
CHN berechnet: 58.33 5.59 6.48
gefunden: 58.16 5.62 6.20
Beispiel 16
Ausgangsstoffe.·
Substanz WS-4545: 3.0 g
/3-Phenylproplonylchlorld: 1.7 g.
Lösungsmittel für das Umkristallisieren:
Acetonitril.
Ausgangsstoffe.·
Substanz WS-4545: 3.0 g
/3-Phenylproplonylchlorld: 1.7 g.
Lösungsmittel für das Umkristallisieren:
Acetonitril.
Als Acylderivat wurde der /J-Phenylproplonsäureester
von WS-4545-Substanz In Form von farblosen Nadeln erhalten. Ausbeute: 1.6 g. F. 153° C (Zersetzung).
Analyse: CjiHieNiOi
Analyse: CjiHieNiOi
CHN
berechnet: 58.06 6.03 6.45
gefunden: 57.95 6.18 6.31
(A) Zu einer Lösung von WS-4545-Substanz (6.04 g) In
Pyrldin (18 ml) wurde tropfenweise Benzoylchlorid (7.0 g) unter Rühren bei Zimmertemperatur gegeben.
Dies dauerte eine Stunde. Das Gemisch wurde eine weltere
Stunde lang gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben,
und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde In Äthylacetat gelöst.
Die Lösung wurde mit Wasser, wäßriger Natrlumblcarbonatlösung und Wasser nacheinander gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand
wurde In einer Kolonne auf Slllcagel adsorbiert. Die gewünschte Verbindung, die In der Kolonne am SlIlcagel
adsorbiert war, wurde mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetet (9:1) eluiert. Das Eluat
wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei
1.02 g Trlbenzoesäureester von WS-4545-Substanz als farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt 165° C erhalten
wurden.
Analyse: CjjHjoNiOio
Analyse: CjjHjoNiOio
CHN
berechnet: 64.49 4.92 4.56
berechnet: 64.49 4.92 4.56
gefunden: 64.19 4.88 4.36
(b) Nachdem der Trlbenzoesäureester -.on WS-4545
wie oben beschrieben eluiert worden war, wurde die SiIicagel-Kolonne
mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (19:1) wiederum eluiert. Das Eluat wurde
konzentriert, und der Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert, wobei 2.01 g des Dlbenzoesäureesters der
WS-4545-Substanz als farblose Kristalle erhalten wurden, die bei 209° C schmolzen.
Analyse: C26H26N2O
CHN
berechnet: 61.17 5.13 5.49
berechnet: 61.17 5.13 5.49
gefunden: 61.30 5.12 5.45
Zu einer Lösung von WS-4545-Substanz (2.0 g) in Pyridln (12 ml) wurde unter Kühlung in einem Eiswasserbad
Nikotinsäureanhydrid (0.8 g) gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 Stunden lang gerührt. Danach wurde
das Kühlbad weggenommen, und das Reaktionsgemisch weitere 5 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch
wurde Wasser gegeben, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde
mit Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatschicht wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet Das Äthylacetat wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat
umkristallisiert, wobei 0.8 g Nikotinsäureester von
\VS-o45-Substanz als schwach gelbe Kristalle mit dem
Schmelzpunkt 143° C erhalten wurden. Analyse: CuH2iOüN)
CHN
berechnet: 53.07 5.20 10.32
gefunden: 52.79 5.33 10.09
In der gleichen Welse, wie sie Im Beispiel 18 beschrieben
wurde, wurden die Acylderivate (d. h. Carbonsäureester) von WS-4545-Substanz erhalten, die In den nachfolgenden
Beispielen 19 und 20 beschrieben sind.
Ausgangsstoffe:
Substanz WS-4545: 3.02 g
2-Thenoylchlorld: 1.57 g.
Lösungsmittel für die Umkrlstalllsatlon:
Gemisch aus Äthylacetat und Benzol.
Als Acylderivat wurde der 2-Thlophencarbonsäureester
In Form von Kristallen erhalten. Ausbeute: 2.27 g. F. 1250C.
Analyse: C.7H2oN2SOs
CHN
berechnet: 49.51 4.89 6.79
gefunden: 49.45 4.70 6.57
25
Ausgangsstoffe:
Substanz WS-4545: 1.0 g
S-Chlor^-benzothlazollnonO-acetylchlorld: 0.75 g.
Lösungsmittel für das Umkristallisieren:
Gemisch aus Acetonitril und Äthylacetat.
Als Acylderivat wurde der S-Chlor^-benzothiazolinon-3-esslgsäureester
von WS-4545-Substanz in Form von farblosen Pättchen erhalten. Ausbeute: 0.7 g. F. 159
bis 160° C (Zersetzung).
Analyse: C2iH22O>N)SCI
C H N S Cl berechnet: 47.77 4.20 7.96 6.07 6.72
gefunden: 47.84 4.34 8.04 6.33 6.79
(A) Zu einer Lösung von WS-4545-Substanz (3.02 g) In
Pyridin (18 ml) wurde tropfenweise 2-Furoylchlorid (1.43 g) unter Kühlen auf-5 bis -10° C und Rühren gegeben.
Dies dauerte 30 Minuten. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Dann
wurden 40 ml Wasser zugegeben. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der
Rückstand wurde In Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann mit Natriumchlorid so
gesättigt. Die Lösung wurde dann mit Äthylacetet extrahiert, und die Äthylacetatschicht wurde mit wäßriger Natriumblcarbonatlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol umkrlstallislert,
wobei 0.93 g 2-Furancarbonsäureester von WS-4545-Substanz als farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt
125° C erhalten wurden.
Analyse: CnfroNiO»
CHN berechnet: 51.51 5.09 7.07
gefunden: 51.32 5.03 7.11
(B) Die bei der obigen Umkristalllsation erhaltene
Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde an Silicagel in einer
Kolonne adsorbiert. Dann wurde mit eisern Gemisch aus Chloroform
und Methanol (15:1) elulert. Das E'.uat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der
Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol urnkr'italllsisrl, .vnbel 0.6 g Dl-2-furancarbonräureester
von WS-4545-Substanz als farblose KrI-sta.ie mit dem Schmelzpunkt 183 bis 184° C erhalten
wurden.
Analyse: C22H2!NjOh
Analyse: C22H2!NjOh
CHN
berechnet: 53.88 4.52 5.71
berechnet: 53.88 4.52 5.71
gefunden: 53.66 4.33 5.53
Zu einer Lösung von p-Brombenzoesäureester von WS-4545 (1.0 g), der gemäß Beispiel 11 erhalten worden
war, in Pyridin (3 ml) wurde tropfenweise Essigsäureanhydrid (3.0 ml) unter Rühren bei Zimmertemperatur
gegeben. Dies dauerte 20 Minuten. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur weitere 4 Stunden lang gerührt.
Dann wurde Wasser zugefügt. Die Lösung wurde urüsr
vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser,
wäßriger Natrlumblcarbonatlösung und Wasser nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in einer Kolonne
an Silicagel adsorbiert und mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat (8 : 2) elulert. Das Eluat wurde
unter vermindertem Druck konzentriert, wobei rohe Kristalle erha'ten wurden. Diese wurden aus einem Gemisch
aus Äthylaceta! und Benzol umkristallisiert, wobei 0.5
Dl-acetyl-p-brombenzoyl-Derlvat von WS-4545-Substanz
als farblose Kristalle mit dem Schmelzpunkt 210° C erhalten wurden.
Analyse: C2)H2<N;BrOio
Analyse: C2)H2<N;BrOio
berechnet: 48.52 4.43 4.92
gefunden: 48.56 4.78 4.47
Zu einer Lösung von p-Brombenzoesäureester von WS-4545-Substanz (2.0 g) In Pyridin (6 ml) wurde tropfenweise
Benzoylchlorld (1.45 g) bei Zimmertemperatur unter Rühren gegeben. Dies dauerte 30 Minuten. Das
Gemisch wurde bei Zimmertemperatur weitere 5 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Zum
Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, und es wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand
wurde in Äthylacetat gelöst und mit Wasser, wäßriger Nalriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nachdem
die Lösung getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestllllert.
Der Rückstand wurde in einer Kolonne an Silicagel adsorbiert, und es wurde mit Chloroform eluiert. Das
Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei rohe Kristalle erhalten wurden. Diese wurden aus
Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1.51g Dibenzoyl-pbrombenzoyl-Derivat
von WS-4545-Substanz als farblose Nadeln mit dem Schmelzpunkt 177 bis 178° C erhalten
wurden.
Zu einer Lösung von m-Brombenzoesäureester von WS-4545 (2.6 g), der gemäß Beispiel 10 erhalten worden
war, in Pyridin (6 ml) wurde tropfenweise Essigsäureanhydrid (40 ml) unter Kühlung und Rühren gegeben. Dies
dauerte 30 Minuten. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden gerührt und In einem Kühlschrank über Nacht
stehengelassen. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, und die Lösung wurde unter vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser
gewaschen und getrocknet, wobei rohe Kristalle (2.2 g) erhalten wurden. Diese wurden aus Aceton umkristalllsiert, wobei das Dlacetyl-m-brompenzoylderivat von WS-4545-Substanz als Kristalle mit dem Schmelzpunkt 217
bis 218° C erhalten wurde.
Pharmazeutische Zubereitung zur Injektion. Die benötigten Mengen des sterilen Antibiotikums WS-4545 und
steriler Harnstoff wurden eingewogen. Diese wurden gleichmäßig vermischt und In Ampullen gegeben, so daß
jede Ampulle 250 mg der aktiven Substanz enthielt. Die
Ampullen wurden hermetisch verschlossen, um Bakterien fernzuhalten. Wenn die Ampullen verwendet wer-
den, wird eine entsprechende Menge von sterilem pyrogenfreieai Wasser In die Ampulle gegeben, und der
Inhalt der Ampulle wird verabreicht.
Eine geeignete Zubereitung für eine Tablette besteht
aus den folgenden Bestandteilen:
TeDe
(1) Benzoesäureester von WS-4545 2
(2) Mannit 90
(3) Stärke 6
(4) Magneslumstearat 2
Eine geeignete Zubereitung für ein Suppositorium
besteht aus den folgenden Bestandteilen:
__ k
(1) Essigsäureester von
WS-4545
(2) Dlhydrat des Dlnatriumsalzes
der Äthylendiamintetraessigsaure
(3) handelsübliche
Supposittorlenmasse
2,500
900
124,000
Die folgenden Beispiele 28 bis 50 wurden im Verlauf des Prüfungsverfahrens nachgereicht.
Zu einer Losung der Substanz WS-4545 (3.02 g) in
einem Gemisch aus Pyrldin und Aceton (9:3) (12 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Hexanoylchlofid
(3.02 g) in Aceton (3 ml) unter Rohren und Kühlung mit einem Eiswasserbad auf 0 bis 5° C wahrend einer Stunde
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang gerührt. Zum Rektionsgemisch wurden 3 Volumentelle kaltes Wasser gegeben,
und die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde In Äthylacetat gelost,
und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumblcarbonatlösung und Wasser gewaschen und
dann Ober Magnesiumsulfat getrocknet. Die Losung
wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Benzol und n-Hexan umkristallisiert, wobei rohe Kristalle (2.3 g) erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden aus Acetonitril
umkristallisiert, wobei 1.8 g Hexansäureester von WS-4545 In Form von farblosen Kristallen mit dem Schmelzpunkt 144 bis 145° C erhalten wurden.
| Analyse: | CllHuNlOl | H | N |
| C | 7,04 | 6.99 | |
| berechnet; | 54,00 | 7,18 | 7,00 |
| gefunden; | 54,11 | ||
Im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren, wie es
im Beispiel I beschrieben wurde, sind die In den nachfolgenden Beispielen 29 bis 36 beschriebenen Acylderivate
von WS-4545 erhalten worden.
WS-4545: i2.08g
Acetonitril
Acylderivat:
Ausbeute: 5.5 g; F.: 139 bis 141° C. Analyse: ChHjoNiOi
CHO berechnet: 55.05 7.30 6.76
gefunden: 54.60 7.42 6.86
| Ausgangsstoffe: | Umkristallisieren: | , farblose | 9.06 g | 9.06 g |
| WS-4545: | C. | 4.88 g | 5.7 g | |
| Octanoylchlorid: | ||||
| Lösungsmittel zum | ran WS-4545 | H | ||
| Acetonitril | 140 bis 142° | 7.52 | ||
| Acylderivat: | 20t | 7.69 | Kristalle; Aus- | |
| Cyansäureester' | C | 31 | ||
| beute: 5.15 g; F.: | 56.07 | |||
| Analyse: CieHj2N | 55.77 | N | ||
| Beispiel | 6.54 | |||
| berechnet: | 6.53 | |||
| gefunden: | ||||
| Ausgangsstoffe: | ||||
| WS-4545: | ||||
| Decanoylchlorid: | ||||
Lösungsmittel zum Umkristallisieren: Acetonitril
Decansaureester von WS-4545, farblose Kristalle; Ausbeute: 6.0g; F.: 146 bis 1470C.
CHN
berechnet: 57.88 7.95 6.14
gefunden: 57,79 8.07 6.24
3.02 g 1.32 g
Ausgangsstoffe:
WS-4545:
Plvaloylchlortd:
go Lösungsmittel zum Umkristallisieren:
Acetonitril
Acylderivat:
Plvalinsäureester von WS-4545, farblose Kristalle; Ausbeute: 1.5 g; F.: 200 bis 201° C (Zers.)
Analyse: CrHiiN;O«
C H
berechnet: 52.83 6.78
gefunden: 52.54 6.92
7.25
7.19
WS-4545; 3(Ug
2-Methylbutyrylcblorid: 14.8 g
Lösungsmittel zum Umkristallisieren: Benzol
2-MethyIbuttersäureester von WS-4545, farblose Kristalle; Ausbeute; 5.4 g; F.: 157 bis 159° C (ZersJ ]0
CHN
berechnet: 52.84 6.78 7.25
gefunden: 52.64 6.90 7.14
WS-4545: 3.02 g
Gemisch aus Benzol und Äthylacetat Äcyiderivat:
Nadeln; Ausbeute: 2.15 g; F.: 79 bis 84° C. Analyse: CisHjjOiNjS
CHNS berechnet: 46.15 5.68 7.18 8.21
gefunden: 46.32 5.90 7.26 8.20
15
30
WS-4545: 27.2 g
Lösungsmittel zum Umkristallisieren:
Gemisch aus Äthylacetat und Isopropyläther
Isopropylthioesslgsäureester von WS-4545, farblose
Prismen; Ausbeute: 16.6 g; F.: 89 bis 920C.
C H N
berechnet: 48.80 6.26 6.70
gefunden: 48.38 6.15 6.48
WS-4545: 30.2 g
2-MethylthloproplonylchIorld: 15.3 g
Losungsmittel zum Umkristallisieren: Benzol
2-Methyllhioproplonsaureester von WS-4545, farblose
Kristalle; Ausbeute: 13.7 g; F.: 90 bis 950C.
CHNS
berechnet: 47.17 6.02 6.88 7.87
gefunden: 46.97 6.05 6.6S 8.02
Zu einer Lösung von WS-4545 (10.9 g) in Pyrldin
(60 ml) wurde bei 30C unter Rohren wahrend 25 Mlnu- μ
ten tropfenweise 3'Vinylproplonslureanhydrld (6,6 g)
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 30C und 14 Stunden bei 3 bis 170C gerührt. Nachdem
die Reaktion zum Ende gekommen war, wurde das Pyrldin unter vermindertem Druck aus dem Reaktlonsge-
misch entfernt. Zum Ruckstand wurde Eiswasser gegeben, und die Lösung wurde dann mit Äther gewaschen.
Die Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und
dann mit Äthylacetst extrahiert. Die ÄthylacetatschJcht
wurde mit einer gesättigten wäßrigen NatrtumcWotid-Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat
getrocknet, wobei ein amorphes Pulver (9,0 g) erhalten
wurde. Das amorphe Pulver wurde in Benzol gelöst. Die
Benzollösung wurde Ober Nacht stehengelassen, wobei sich rohe Kristalle (7,1 g) abschieden. Die Kristalle wurden aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Dltsopropyläther umkristallisiert, wobei 6.1 g 3-VinylpropIon- -säureester von WS-4545 In Form von farblosen Kristallen
mit dem Schmelzpunkt 170 bis 172° C erhalten wurden.
Analyse: CnHwNiOt
C H N
berechnet: 53.12 6.29 7.29
gefunden: 53.14 6.41 7.18
Im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren, wie es In diesem Beispiel beschrieben wurde, wurde das Im folgenden Beispiel erläuterte Äcyiderivat v$r» WS-4545
erhalten.
WS-4545: 30.2 g
3-Methylcrotonsäureanhydrid: 20.0 g
Lösungsmittel zum Umkristallisieren: Gemisch aus Isopropyläther und Äthylacetat
3-MethyIcrotonsäureester von WS-4545, farblose Kristalle; Ausbeute: 5.9 g; F.: 132 bis 135° C.
CHN
berechnet: 52.71 6.33 7.23
gefunden: 52.61 6.31 7.00
Zu einer Lösung von WS-4545 (9.7 g) in Pyridin (30 ml) wurden tropfenweise 16.76 g 2-{3,4,5-Trlmethoxy}-phenylessigsäureanhydrld bei 50C unter Rühren
während 30 Minuten zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht welter gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden 3 Volumteile Wasser gegeben. Dann
wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Zur Äthylacetatlösung wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Natrlumbicarbonat bei weniger als 5° C
zugefügt, und es wurde lebhaft gerührt. Zu der gesattigten wäßrigen Natrlumblcarbonat-Lösung wurde dann
eine geringe Menge Natriumchlorid gegeben, und es wurde gerührt. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser
gewaschen und dann über Magneslun-;ulfat getrocknet,
wobei ein gelbes Pulver als Rohprodukt erhalten wurde. Dieses Pulver wurde mit Äthylacetat digeriert, wobei
4.83 g 2-(3,4,5 Trlmethoxy)phenylesslgsäureester von WS4545 In Form von farblosen Kristallen mit dem
Schmelzpunkt 147 bis 150° C erhalten wurden.
Analyse: CjjHjoNiOm
CHN berechnet: 54.11 5.92 5.49
gefunden: 53.82 5.91 5.20
Im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren, wie es
Im vorstehenden Beispiel erläutert wurde, wurden die
Acylderlvate von WS-4545 erhalten, die In den nachfolgenden Beispielen 40 bis 43 erläutert sind.
WS-4545: 20 g
3,4,5-Trlmethoxybenzoylchlorld: 18.59 g
Lösungsmittel zum Umkristallisieren; Äthylacetat
Acylderivat:
3,4,5-TrtmetboxyberKoesäureester von WS-4545, farblose
Prismen; Ausbeute; 22,64 g; F,: 161 bis 162° C.
Analyse: CaHaNiO 11 - 'Λ HiO
CHN
berechnet; 52,63 5,74 5.58
gefunden; 52,48 5.63 5,67
Ausgangsstoffe:
WS-4545: 30.2 g
Phenylessfgsäureanhydrid: 27.9 g
Lösungsmittel zum Umkristallisieren: \s
Gemisch aus Äthylacetat und Isopropyläther
Aceldertvat:
Phenylessigsäureester von WS-4545, farblose Kristalle;
Ausbeute: 6.6 g; F.: 96 bis 100° C (Zers.) Analyse: C=HmNiOi % CHjCOOCiHs
C H N
berechnet: 55.70 6.33 6.00
gefunden: 55.94 5.73 6.10
Ausgangsstoffe:
WS-4545: 30.2 g
p-NltrobenzoesäureanhydrJd: 34.8 g
Lösungsmittel zum Umkristallisieren: Gemisch aus Äthylacetat und Äthyläther
Acylderivat:
p-Nitrobenzoesäureester von WS-4545, farblose Kristalle;
Ausbsute: 28.5t; F.: 1 j>
bis 137° C.
Analyse: ChHjiNjOio
C i: N
berechnet: 50.56 4.69 9.31
gefunden: 50.19 4.50 9.20
Ausgangsstoffe:
WS-4545: 20.0 g
Phenoxyesslgsäureanhydrld: 20.8 g
Lösungsmittel zum Umkristallisieren: Äthanol
Acylderivat:
Phenoxyessigsäureester von WS-4545, farblose Prismen;
Ausbeute: 12.5 g; F.: 105 bis 1090C.
Analyse: CjoHjjNjO* · Vj CjHsOH
CHN
berechnet: 54.85 6.04 6.00
gefunden: 54.86 6.11 5.96
Zu einer Lösung von WS-4545 (20 g) In Pyrldln
(150 ml) wurde tropfenweise unter Rühren Thlenylesslg-Säureanhydrid (19.43 g) gegeben, und das Gemisch
wurde 5 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben, und die Lösung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde In Ätyhlacetat gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit Wassef,
wäßfigem Natflumblcäfbönät und Wässer gewaschen und dann über Magneslmsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Aktivkohle behandelt. Danach wurde der Rückstand aus
einem Gemisch aus Äthylacetat und Isopropyläther umkristalllslert, wobei Kristalle erhalten wurden, die aus
einem Gemisch aus Äthylacetat und Isopropyläther nochmals umkristallisiert wurden. Dabei wurden 13.5 g
TWenylßsslgsSureester von WS4545 ta Form von farblosen
Kristallen mit dem ScbmslzpunJct 171 bis 172PC
erhalten,
Analyse; ChHmOiNjS
Analyse; ChHmOiNjS
CHNS
berechnet: 50,70 5.20 6,57 7.52
berechnet: 50,70 5.20 6,57 7.52
gefunden; 50,61 5,26 6,49 7,23
Im wesentlichen In gleicher Weise, wie sie Im vorstehenden
Beispiel beschrieben wurde, wurde da;: Im nachfolgenden
Beispiel erläuterte Acylderivat von WS-4545 erhalten.
Beispiel 45
Ausgangsstoffe:
Ausgangsstoffe:
WS-4545: 12 g
3-MethoxycarbonylpropIonylchlorid: 9.0 g
Acylderivat:
3-Methoxycarbonylpropfonsäureester von WS-4545,
Pulver, Ausbeute: 1,5 g; F.: 200 bis 201° C fZers.)
Magnetisches Kernresonanzspektrum:
Magnetisches Kernresonanzspektrum:
Lösungsmittel: DiO
Internal Standard: DSS
δ (ppm)
1.37 (3H, Singlet)
1.37 (3H, Singlet)
etwa 2.50 (2H, Multiple!)
2.70 (4H, Singlet)
3.66 (3H, Singlet)
etwa 3.5 bis 3.9 (2H, Multiplex)
4.05 (IH, Singlet)
etwa 4.03 (IH) j (AB Quartel j φ Ι0ΗΖ)
2.24(1H)J (IH, Singlet)
2.24(1H)J (IH, Singlet)
(IH, Singlet)
5.20
5.46
5.46
Zu einer Lösung von WS-4545 (24.2 g) in Pyridin (70 ml) wurde unter Rühren und Kühlen auf - 5 bis 0° C
während eines Zeitraums von 1 Stunde tropfenweise Äthylthioessigsäureanhydrid (19.7 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt und dann bet Raumtemperatur über
Nacht stehengelassen. Zum Reakt'onsgemlsch wurden 3 Volumteile Wasser gegeben, und die Lösung wurde dann
unter vermindertem Druck bei 50° C konzentriert, wobei ein gelber öliger Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand
wurde In Äthylacetat (200 ml) gelöst, und die Lösung wurde mehrere Male mit kalter 10%iger wäßriger
Salzsäurelösung gewaschen, bis die wäßrige Lösung sauer
reagierte, um das Pyridin zu entfernen. Die gewünschte Verbindung wurde zweimal mit Äthylacetat (50 ml) aus
der ausgesalzenen wäßrigen Schicht extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit gesättigter wäßriger
Natrlumblcarbonat-Lösung gewaschen, und die wäßrige Schicht wurde dann In üblicher Weise ausgesalzen und
mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde dreimal mit gesättigter wäßriger Natrlumchlorid-Lösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein rohes Pulver
(26 g) erhalten wurde. Das Pulver wurde aus einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (1:1) (200 ml)
umkristalllslert, wobei farblose Nadeln (24.76 g) erhalten wurden. Die Nadeln wurden aus Ätyhlaeetat (200 ml)
umkristalllslert, wobei 9.95 g Äthylthloesslgsäureester von WS-4545 in Form von farblosen Nadeln erhalten
wurden, die sich bei 142 bis 1450C zersetzten.
Analyse: CIsHmO8N1S · '/< HjO
Analyse: CIsHmO8N1S · '/< HjO
CHNS
berechnet: 46.99 6.04 6.85 7.83
berechnet: 46.99 6.04 6.85 7.83
gefunden: 46.90 5.95 6.83 7.77
Im wesentlichen ir. gleicher Weisf r wie sie im vorstehenden
Beispiel beschrieben wurde, wurden die In den
nachfolgenden Beispielen 47 bis 50 erläuterten Acylderlvate
von WS-4545 hergestellt,
Beispiel 47
Ausgangsstoffe:
Ausgangsstoffe:
WS-4545; 36,5 g
Valeriansäureanhydrld: 33,5 g
Lösungsmittel zum Umkristallisieren:
Äthylacetat
Acylderivat:
Acylderivat:
Valeriansaureester von WS^545, farblose Nadeln;
Ausbeute: 11.8 g; F.: 146 bis 1480C (Zers.)
Analyse:
berechnet:
gefunden:
gefunden:
CnHnOjNi -C
HjO
51.67
51.82
51.82
6.76
6.71
7.09
7.15
Ausgangsstoffe:
WS^545: 35 g
Tetrahydro-2-thenoylchlorid: 22.3 g
Lösungsmittel zum Umkristallisieren: Äthylacetat
Acylderivat:
Tetrahydro-2-thenonsäureester von WS-4545, farblose
Nadeln; Ausbeute: 14.5 g; F.: 146 bis 148° C (Zers.)
Analyse: ChHuOjNjS · 7Vioo HjO
CHNS berechnet: 48.66 5.85 6.68 7.64
gefunden: 48.56 5.89 6.58 7.44
Ausgangsstoffe:
WS-4545: 24.2 g
tert.-Butylthioessigsäureanhydrid: 24.15 g
Lösungsmittel zum Umkristallisieren: Äthylacetat
Acylderival:
tert.-Butylthioessigsäureester von WS-4545, farblose
Nadeln; Ausbeute: 10.5 g; F.: 139 bis 1400C (Zers.)
Analyse: Ci«Hj»O«NjS
C H
berechnet: 49.20 6.52
gefunden: 49.18 6.49
Ausgangsstoffe: so
WS-4545: 35 g
2-terl.-Butylthloproplonsäureanhydrld: 30 g
Lösungsmittel zum Umkristallisieren: Acetonitril
Acylderivat:
2-tert.-Butylthloproplonsäureester von WS-4545, farblose
Nadeln; Ausbeute: 6.5 g; F.: 152 bis 154° C (Zers.) Analyse; CmHjbOiNjS * to H?o
CHN
berechnet; 50,85 6.74 6.24
berechnet; 50,85 6.74 6.24
gefunden; 50,80 6.77 6,33
Per besseren Übersieht halber sind die tn den Beispielen
28 bis 50 beschriebenen Verbindungen In der nachfolgenden Tabelle unter Bezugnahme auf die chemische
Struktur der Formel II zusammengestellt.
)0 Tabelle
| Belspiel- | Verbindung der Formel ßirj | Rn | Rhi |
| Nr, | Ri | H | H |
| 28 | Hexanoyl | H | H |
| 29 | Heptanoyl | H | H |
| 30 | Octanoyl | H | H |
| 31 | Decanoyl | H | H |
| 32 | Pivaloyl | H | H |
| 33 | 2-Methylbutyryl | H | H |
| 34 | Methyilhioacelyi | H | H |
| 35 | Isopropylthioacetyl | H | H |
| 36 | 2-MethylthiopropionyI | H | H |
| 37 | 3-VinyIpropionyI | H | H |
| 38 | 3-Methyicrotonoyl | ||
| 39 | 2-(3,4,5-Trimethoxy)- | H | H |
| phenylacetyl | H | H | |
| 40 | 3,4,5-Trimethoxy-benzol | H | H |
| 41 | Phenylacetyl | H | H |
| 42 | p-Nitro-benzoyl | H | H |
| 43 | Phenoxyacetyl | ||
| 44 | Thienylacetyl | ||
| 45 | 3-Methoxycarbonyl- | H | H |
| propionyl | H | H | |
| 46 | Äthylthioacetyl | H | H |
| 47 | Valeryl | H | H |
| 48 | Tetrahydro-2-theonyl | H | H |
| 49 | t-Butyi-thioacetyl | H | H |
| 50 | 2-t-Butylthiopropionyl | ||
Die so hergestellten Acyl-Derlvate von WS-4545 werden
bei oraler Verabreichung im Körper in einer viel größeren Konzentration absorbiert als die Verbindung
WS-4545, und sie können In WS-4545 übergeführt
werden, das gegen pathogene Bakterien aktiv Ist. Dementsprechend sind die Acyl-Derivate als Antibiotika
nützlich, die nach oraler Verabreichung bei der Behandlung von Infektionskrankheiten beim Mensch und Tier
wirksam sind. Dies ergibt sich aus den nachfolgend beschriebenen
pharmakologischen Versuchen.
Urin-Ausscheidung nach oraler Verabreichung bei Ratten: Tabelle 2
Nr.
0-6 hr
mcg/ml (%)
6-24 hr Total
mcg/ml (%) %
28
29
30
29
30
Hexanol
Heptanol
C-.tanol
6875(59.3) 601(13.4) 72.7
2764(56.5) 311 (5.5) 62.0
2861 (54.0) 290 (5.2) 59.2
2764(56.5) 311 (5.5) 62.0
2861 (54.0) 290 (5.2) 59.2
37
38
Beispiel-Nr.
Acyl-Derivat von WS-4545 0-6 hr
mcg/ml (%)
6-24 hr mcg/ml (%)
Total
| 31 | Decanol |
| 33 | 2-Methylbutyryl |
| 34 | Methylthioacetyl |
| 35 | Isopropylthioacetyl |
| 36 | 2-MethyIthiopropionyl |
| 37 | 3-Vinylpropionyl |
| 38 | 3-Methylcrotonoyl |
| 41 | Phenylacetyl |
| 42 | P-nitrobenzol |
| 43 | Pheno.xyacetyl |
| 44 | Thienylaeotyl |
| 46 | Äthylthioaceiyl |
| 48 | Tetrahydro-2-lhcnoyl |
| 49 | l-Butylthioacetyl |
| 50 | 2-t-Butylthiopropionyl |
| Kontrolle (WS-4545) |
4594(58.4) 4168(67.9) (52.9) (55.6) 4158(54.1) (65.6)
1930(33.5) (60.7) 1767(46.8) 2702(31.8) 4699(59.1)
2915(44.1) (46.0) 4117(58.5)
(59.4) 1256(14.3)
484 (9.2) 262 (5.2) 471 (8.7) 400 (6.7) 321 (7.3) 319(5.4)
389(7.1) 231 (3.9) 474(8.8) 476(8.2) 334 (6.2)
449 (8.4) 410(8.0) 32! (5.9)
357 (5.8) 442 (9.7)
67.5 73.1 61.6 62.3 61.4 70.9 40.6 64.6 55.7 39.9 65.4
52.5 53.9 64.4
65.2 24.1
Anmerkungen: Tier: SD-Ratte. 170-20Og Dosis: 100 mg/kg (Äquivalent WS-4545)
Bestimmung: Die Konzentration von WS-4545 im Urin wurde nach der CPl
Methode unter Verwendung von Escherichia coli bestimmt.
Claims (1)
- Patentansprüche:1, Antibiotikum WS-4545 (Bicycloraycln) und dessen Derivate der allgemeinen Formel IVCH2 OR,PVJNH
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