AT364455B - Verfahren zur herstellung von neuen phosphonsaeuren - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphonsäuren der allgemeinen Formel EMI1.1 worin A Trimethylen oder 1-Propenylen ist und deren Estern (der Phosphonogruppe) und pharmazeutisch verwendbaren Salzen, die insbeson- dere antimikrobielle Wirksamkeiten gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen auf- weisen. Die neuen Verbindungen sind für die therapeutische Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier geeignet. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass Streptomyces lavendulae ATCC 31279 in einem wässerigen Nährmedium unter aeroben Bedingungen kultiviert, bis das Medium eine wesent- liche antibiotische Aktivität aufweist, und dann die Phosphonsäure aus der Kulturbrühe isoliert. Die Fermentation der Mikroorganismen erfolgt in einem Nährmedium mit assimilierbaren Quel- len für Kohlenstoff und Stickstoff unter aeroben Bedingungen (z. B. als Schüttelkultur, Tauchkul- tur usw.). Die bevorzugten Kohlenstoffquellen im Nährmedium sind Kohlehydrate, wie Glucose, Fructose, Glycerin und Stärke. Weitere Quellen sind Lactose, Arabinose, Xylose, Dextrin, Melassen u. dgl. Die bevorzugten Stickstoffquellen sind Hefeextrakt, Pepton, Glutenmehl, Baumwollsamenmehl, Sojabohnenmehl, Maisquellwasser, getrocknete Hefe, Weizenkeime usw. sowie anorganische und or- ganische Stickstoffverbindungen, wie Ammoniumsalze (z. B. Ammoniumnitrat, Ammoniumsulfat, Ammo- niumphosphat usw. ), Harnstoff, Aminosäuren u. dgl. Die Kohlenstoff- und Stickstoffquellen, die vorteilhafterweise in Kombination angewendet werden, brauchen nicht in ihrer reinen Form benutzt zu werden, da weniger reine Materialien, die Spuren von Wachstumsfaktoren. und beträchtliche Mengen mineralischer Nährstoffe enthalten, ebenfalls für die Anwendung geeignet sind. Gegebenenfalls können dem Medium Mineralsalze, wie Calciumcarbonat, Natrium- oder Kaliumphosphat, Natrium- oder Kaliumchlorid, Magnesiumsalz, Kupfersalz u. dgl., zugesetzt werden. Bei Bedarf - insbesondere wenn das Kulturmedium merklich zur Schaumbildung neigt - können Schaumbremsmittel, wie flüssiges Paraffin, fettiges Öl, Pflanzenöl, Mineralöl und Silikone zugesetzt werden. Wie im Falle der bevorzugten Verfahren zur Gewinnung anderer Antibiotika in grossen Mengen werden aerobe Tauchkulturbedingungen für die Gewinnung der Verbindungen (I) in grossen Mengen bevorzugt. Für die Erzeugung in kleinen Mengen wird eine Schüttelkultur oder Oberflächenkultur in einem Kolben oder einer Flasche vorgesehen. Ferner wird bei der Durchführung der Züchtung in grossen Behältern die Anwendung vegetativer Formen der Mikroorganismen für die Impfung im Fermentationsbehälter bevorzugt, um eine Wachstumsverzögerung beim Verfahren zur Gewinnung der Verbindungen (I) zu vermeiden. Demgemäss ist es erwünscht, zuerst ein vegetatives Impfpräparat der Organismen durch Impfung relativ geringer Mengen Kulturmedium mit Sporen oder Mycelien der Organismen und Züchtung derselben herzustellen und dann aseptisch in grössere Behälter überzuführen. Das Medium, in dem das vegetative Impfpräparat erzeugt wird, kann im wesentlichen das gleiche sein, wie das für die Gewinnung der Verbindung (I) angewendete oder es kann von diesem verschieden sein. Eine Bewegung bzw. Umwälzung und Belüftung der Kulturmischung kann auf unterschiedliche Weise erreicht werden. Eine Bewegung oder Umwälzung kann mit einem Flügelrührer oder einer ähnlichen mechanischen Rühreinrichtung, durch Drehen oder Schütteln des Fermenters, durch verschiedene Pumpanlagen oder durch Hindurchleiten von steriler Luft durch das Medium erreicht werden. Eine Belüftung kann durch Hindurchleiten von steriler Luft durch die Fermentationsmischung bewirkt werden. <Desc/Clms Page number 2> Die Fermentation erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 40 C, vorzugsweise bei 30 C. während 50 bis 100 h. Die Verbindung (I) kann aus dem Kulturmedium in bekannter Weise gewonnen werden, die üblicherweise für die Gewinnung anderer bekannter Antibiotika angewendet wird. Allgemein findet sich der Hauptteil der gebildeten Verbindung (I) in der Kulturbrühe und demgemäss kann die Verbindung (I) aus dem Filtrat derselben abgetrennt werden, das durch Filtrieren oder Zentrifugieren der Brühe erhalten wird ; für die Abtrennung dienen herkömmliche Verfahren, wie Einengen unter vermindertem Druck, Gefriertrocknung, Lösungsmittelextraktion, PH-Einstellung, Behandlung mit einem Harz (z. B. Anionen- oder Kationenaustauscherharz oder mit nichtionischem Adsorptionsharz), Behandlung mit Adsorptionsmitteln (z. B. Aktivkohle, Kieselsäure, Silikagel, Cellulose, Aluminiumoxyd), Kristallisation, Umkristallisieren u. dgl. EMI2.1 FR-900136 bezeichnet) : (1) Der Mikroorganismus Für die Erzeugung der neuen Antibiotika FR-31705 und/oder FR-900136 ist ein aus einer bei EMI2.2 <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 <tb> <tb> Medium <SEP> Luftmycel <SEP> vegetatives <SEP> losliches <SEP> <tb> Wachstum <SEP> Pigment <SEP> <tb> (1) <SEP> Saccharose-Nitrat- <SEP> dünn, <SEP> weiss, <SEP> kurz, <SEP> farblos, <SEP> kleine <SEP> ohne <tb> Agar <SEP> baumwollartig <SEP> Kolonien <tb> (2) <SEP> Glucose-Asparagin- <SEP> weiss, <SEP> kurz, <SEP> fahlgelb, <SEP> kleine <SEP> ohne <tb> Agar <SEP> baumwollartig <SEP> Kolonien <tb> (3) <SEP> Glycerin-Asparagin- <SEP> rosa-grau, <SEP> kurz, <SEP> farblos, <SEP> creme- <SEP> ohne <SEP> <tb> Agar <SEP> baumwollartig <SEP> farben, <SEP> kleine <tb> Kolonien <tb> (4) <SEP> Stärke-anorgani- <SEP> rosa-grau, <SEP> kurz, <SEP> fahlgelb, <SEP> kleine <SEP> ohne <tb> sche-Salze-Agar <SEP> baumwollartig <SEP> Kolonien <tb> (5) <SEP> Tyrosin-Agar <SEP> dünn, <SEP> weiss, <SEP> farblos, <SEP> kleine <SEP> ohne <tb> pulverähnlich <SEP> Kolonien <tb> (6) <SEP> Nähr-Agar <SEP> ohne <SEP> cremefarben, <SEP> run- <SEP> schwach <SEP> <tb> zelige <SEP> Kolonien <SEP> braun <tb> (7) <SEP> Hefe-Malzextrakt- <SEP> rosa-grau, <SEP> kurz, <SEP> gelbbraun, <SEP> run-Spuren <SEP> <tb> Agar <SEP> baumwollartig <SEP> zelige <SEP> Kolonien <tb> (8) <SEP> Hafermehl-Agar <SEP> rosa-grau, <SEP> kurz, <SEP> fahlgelb, <SEP> kleine <SEP> ohne <tb> baumwollartig <SEP> Kolonien <tb> (9) <SEP> Glucose-Peptoon- <SEP> weiss, <SEP> pulver- <SEP> gelbbraun, <SEP> Ober- <SEP> braun <tb> Gelatinierungsstich <SEP> ähnlich <SEP> flächenwachstum <tb> (10) <SEP> Milch <SEP> ohne <SEP> cremefarben, <SEP> Ring <SEP> ohne <tb> (11) <SEP> Pepton-Hefe- <SEP> ohne <SEP> farblos, <SEP> runzelige <SEP> braunEisen-Agar <SEP> Kolonien <SEP> schwarz <tb> 3. Physiologische Eigenschaften : (1) Wachstumstemperaturbereich (an Bennett-Agar) : 12 bis 40 C, optimal : 260C (2) Gelatineverflüssigung an Glucose-Pepton-Gelatinestich (stab) : negativ (3) Hydrolyse von Stärke (an Stärke-anorganischen Salzen-Agar) : positiv (4) Koagulation und Peptonbildung bei Magermilch : Koagulation : negativ Peptonbildung : langsame Peptonisierung (5) Bildung von Melanoidpigment : (a) positiv an Pepton-Hefe-Eisen-Agar (b) negativ an Tyrosin-Agar (6) Verteilung der Ausnutzung von C-Quellen (an Pridham-Gottlieb-Agar) <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 <tb> <tb> Kohlenstoffquelle <SEP> Wachstum <tb> L-ArabinoseCellulose <tb> D-Fructose <tb> D-Glucose <SEP> + <tb> D-Galactose <SEP> + <tb> Inosit <tb> D-Mannose <tb> D-Mannit <tb> L-Rhamnose <tb> Raffinose <tb> Saccharose <tb> Salicin <SEP> + <tb> D-Xylose <tb> Bedeutung der Symbole : + : gute Ausnutzung, : ! : : mässige Ausnutzung, - : keine Ausnutzung. Die obigen mikrobiologischen Eigenschaften zeigen, dass der Stamm ATCC 31279 zum Genus Streptomyces gehört. Bei Überprüfung der Stämme auf Eigenschaften der obgenannten Art in der Literatur :"Bergey's Manual of Determinative Bacteriology"8. Auflage (1975),"The Actinomycetes" Bd. II (1961) von S. A. Waksman und "The International Streptomyces Project Reports" von E. B. Shirling und D. Gottlieb (s. auch International Journal of Systematic Bacteriology Bd. 18, Seiten 69 bis 189 und 279 bis 392 [1968], Bd. 19, Seiten 391 bis 512 [1969]. und Bd. 22, Seiten 265 bis 394 [1972]), wurde festgestellt, dass die mikrobiologischen Eigenschaften des Stammes ATCC 31279 mit denjenigen von Streptomyces lavendulae identisch sind. Diese Beobachtung wurde auch durch Vergleich der mikrobiologischen Eigenschaften des Stammes ATCC 31279 mit denjenigen einer Typ-Kultur von Streptomyces lavendulae IAM 0009 bestätigt. Auf Grund der Ergebnisse obiger Untersuchungen wurde der Stamm Streptomyces lavendulae bezeichnet. (2) Fermentation : Die Fermentation zur Herstellung des antibiotischen FR-31705 und des antibiotischen FR-900136 kann nach herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden und die Isolierung dieser Antibiotika kann ebenfalls grundsätzlich nach herkömmlichen Methoden erfolgen. Wie erwähnt, enthält die Kulturbrühe sowohl das antibiotische FR-31705 als auch das antibiotische FR-900136 und demgemäss können diese beiden Antibiotika in herkömmlicher Weise, z. B. durch Chromatographie, getrennt werden. Nachfolgend wird als Beispiel eine Trennmethode skizziert : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 Schritt a' : Das Filtrat der Kulturbrühe wurde in herkömmlicher Weise (z. B. auf PH 2, 0) angesäuert und die Lösung durch eine Säule eines geeigneten Adsorptionsmittels, wie Kohle, geschickt. Die Elution erfolgte mit einem wässerigen Lösungsmittel (z. B. Methanol, Aceton usw.). Schritt bl : Das Eluat wurde durch eine Säule eines Anionenaustauscherharzes (z. B. DEAE-Sephadex, d. h. ein mit einer Diäthylaminoäthylgruppe substituiertes vernetztes Dextranpolymeres der Fa. Pharmacia AB ; Duolite A-6, d. h. ein Styrolpolymeres der Fa. Diamond-Shamrock Co.) geleitet ; die Elution erfolgte z. B. mit wässeriger Natriumchloridlösung (z. B. 0, 3 M) und wässerigem Ammoniak (z. B. 0, 2 n). Schritt cl : Das Eluat wurde unter Verwendung eines geeigneten Entwicklungsmittels (z. B. von wässerigem Propanol usw.) einer Säulenchromatographie an Cellulose unterworfen. FR-31705 kann z. B. durch Entwicklung mit 97% igem wässerigen Propanol und FR-900136 durch Entwicklung mit 95% igem wässerigen Propanol abgetrennt werden. Die in der Kulturbrühe erzeugten oder aus der Kulturbrühe abgetrennten Antibiotika FR-31705 und FR-900136 können in freier Form isoliert werden. Ferner können diese Antibiotika auch in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalimetallsalze durch Behandlung einer die Antibiotika enthaltenden Lösung mit Alkali oder Erdalkali (z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd oder Calciumcarbonat usw.) EMI5.2 B.Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Ammoniak usw.), oder organischen Basen (z. B. Äthanolamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin usw.), in herkömmlicher Weise in ihre Salze umgewandelt werden. Die Salze dieser Antibiotika können leicht in die freie Form umgewandelt werden, indem man sie mit einer Säure, wie einer Mineralsäure (z. B. Salzsäure usw.) in herkömmlicher Weise behandelt. (3) Die Antibiotika FR-31705 und FR-900136 : (3) - 1 das Antibiotikum FR-31705 Dieses nach dem vorstehenden Verfahren erhaltene Antibiotikum hat als Monokaliumsalz die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften : <Desc/Clms Page number 6> (a) Elementaranalyse : EMI6.1 <tb> <tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> K <tb> 21, <SEP> 62% <SEP> 4, <SEP> 07% <SEP> 6, <SEP> 36% <SEP> 17, <SEP> 99% <SEP> <tb> (b) Fp. : 202-204OC (Zers.) EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 terer Untersuchungen zur Identifizierung der chemischen Struktur wurde dem Antibiotikum FR-31705 die folgende Formel zugeschrieben : EMI6.5 [3- (N-Formyl-N-hydroxyamino)-propyIphosphonsäure] (30 - 2 Das Antibiotikum FR-900136 Dieses nach dem obigen Verfahren erhaltene Antibiotikum FR-900136 hat als Monokaliumsalz die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften : (a) Elementaranalyse : EMI6.6 <tb> <tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> H20 <tb> 21, <SEP> 32% <SEP> 3, <SEP> 26% <SEP> 6, <SEP> 00% <SEP> 1, <SEP> 49% <SEP> <tb> (b) Fp. : 178-180 C (Zers.) (c) IR-Absorptionsspektrum : (Nujol) EMI6.7 EMI6.8 EMI6.9 terer Untersuchungen zur Aufklärung der chemischen Struktur wird dem Antibiotikum FR-900136 die folgende Formel zugeschrieben : EMI6.10 [3-(N-Formyl-N-hydroxyamino)-trans-1-propenylphosphonsäure] Antimikrobielle Wirksamkeit : Die vorliegenden Verbindungen, d. h. die Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsäurederivate (I) und Ester derselben an der Phosphonogruppe sowie Salze derselben zeigen eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber pathogenen Mikroorganismen, wie grampositiven und gramnegativen <Desc/Clms Page number 7> Bakterien einschliesslich der Genera Bacillus, Sarcina, Escherichia, Proteus, Salmonella, Pseudomo- nas, Shigella und Enterobacter. Demgemäss sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch solche pathogenen Bakterien bei Mensch oder Tier hervorgerufen werden. Zum Zwecke der Veranschaulichung werden die biologischen Eigenschaften von repräsentativen Verbindungen (I) nachfolgend beschrieben. 3- (N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz : Minimale inhibierende Konzentration (MIC) : Die MIC-Werte wurden durch übliche Agar-Verdünnungsreihen (Impfung mit 106 Zellen/ml) un- EMI7.1 noammoniumsalz (in pg/ml) an, die das Mikroorganismen-Wachstum hemmt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten : EMI7.2 <tb> <tb> Test-Mikroorganismen <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> (pg/ml) <SEP> <tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> FDA209P <SEP> JC-1 <SEP> > <SEP> 800 <tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> <tb> Sarcina <SEP> lutea <SEP> PCI <SEP> 1001 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> <tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> JC-2 <SEP> 200 <tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 1341-18 <SEP> (R) <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> <tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> NCTC <SEP> 418 <SEP> 100 <tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> IAM <SEP> 1025 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> <tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 1432-75 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> <tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> 1433-2 <SEP> > <SEP> 800 <tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> 1434-3 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> <tb> Proteus <SEP> inconstans <SEP> 1436-21 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> <tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> IAM <SEP> 1095 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> <tb> Salmonella <SEP> enteritidis <SEP> 1891 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> <tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 0-901 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> <tb> Salmonella <SEP> paratyphi <SEP> A-1015 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> <tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 1406 <SEP> 25 <tb> Shigella <SEP> flexneri <SEP> IaEW8 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> <tb> Shigella <SEP> sonnei <SEP> I <SEP> EW33 <SEP> 100 <tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> 1421-4 <SEP> 100 <tb> Citrobacter <SEP> freundii <SEP> 1381-3 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> <tb> Enterobacter <SEP> aerogenes <SEP> 1402-10 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> <tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 1401-4 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> <tb> Schutzwirkung bei experimentellen Infektionen bei Mäusen : (a) Testverbindung : 3- (N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz. (b) Versuchstiere : 4 Wochen alte männliche Mäuse der ICR-Rasse von 24 1 g Masse ; jede Gruppe bestand aus 8 Tieren. <Desc/Clms Page number 8> (c) Testverfahren : Eine vorgeschriebene Menge pathogener Bakterien [suspendiert in 5%iger wässeriger Mucin- lösung (0, 5 ml)] wurde den Versuchstieren intraperitoneal injiziert. Danach wurde die obge Testverbindung in Wasser (0,25 ml) jedem Versuchstier subkutan dreimal nach 0, 1 bzw. 3 h oder oral einmal 1 h nach der Infektion mit pathogenen Keimen verabreicht. EMI8.1 den Tabelle zusammengefasst. EMI8.2 <tb> <tb> pathogene <SEP> eingeimpfte <SEP> lebende <SEP> EDso <SEP> (mg/Maus) <tb> Bakterien <SEP> Zellen/Maus <tb> subkutan <SEP> oral <tb> verabreicht <SEP> verabreicht <tb> Pseudomonas <tb> aeruginosa <SEP> 1101-76 <SEP> 1,2 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> 0,228 <SEP> 0,280 <tb> Escherichia <tb> coli <SEP> 1341-67 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 0, <SEP> 167 <SEP> 2, <SEP> 559 <SEP> <tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 1432-75 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 0, <SEP> 236 <SEP> 4, <SEP> 331 <SEP> <tb> Akute Toxizität (a) Testverbindung : EMI8.3 Litchfield Wilcoxon Methode. EMI8.4 <tb> <tb> Tier <SEP> Geschlecht <SEP> Lad, <SEP> 0 <SEP> (mg/kg) <tb> oral <SEP> verabreicht <SEP> subkutan <SEP> verabreicht <tb> Maus <SEP> männlich <SEP> > <SEP> 11000 <SEP> 8050 <tb> Maus <SEP> weiblich <SEP> > <SEP> 11000 <SEP> 8270 <tb> Ratte <SEP> männlich <SEP> > <SEP> 11000 <SEP> 8000 <tb> 3- [N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1-propenyl-phosphonsäure-monokaliumsalz: Minimale inhibierende Konzentration (MIO : EMI8.5 105 Zellen/ml) mit einem Nähr-Agar ermittelt, der 18 h lang bei 37 C inkubiert wurde. Die MICWerte geben die minimale Konzentration von 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1-propenylphosphonsäure-monokaliumsalz (ug/ml) an, die das Mikroorganismen-Wachstum inhibiert. Folgende Ergeblisse wurden erhalten : <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 <tb> <tb> Test-Mikroorganismen <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> (pg/ml) <SEP> <tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> FDA209P <SEP> JC-1 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> <tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6633 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> <tb> Sarcina <SEP> lutea <SEP> PCI <SEP> 1001 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> <tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 1341-18 <SEP> (R+) <SEP> 25 <tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> NCTC <SEP> 418 <SEP> 100 <tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> IAM <SEP> 1025 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> <tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 1432-75 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> <tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> 1433-2 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> <tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> 1434-3 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> <tb> Proteus <SEP> inconstans <SEP> 1436-21 <SEP> 25 <tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> IAM <SEP> 1095 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> <tb> Salmonella <SEP> enteritidis <SEP> 1891 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> <tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 0-901 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> <tb> Salmonella <SEP> paratyphi <SEP> A-1015 <SEP> 25 <tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 1406 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> <tb> Shigella <SEP> flexneri <SEP> IaEW8 <SEP> 50 <tb> Shigella <SEP> sonnei <SEP> I <SEP> EW33 <SEP> 25 <tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> 1421-4 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> <tb> Citrobacter <SEP> freundii <SEP> 1381-3 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> <tb> Enterobacter <SEP> aerogenes <SEP> 1402-10 <SEP> 50 <tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 1401-4 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> <tb> EMI9.2 in geeigneter Weise analog zu bekannten Antibiotika (gemischt mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden. Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze anorganischer oder organischer Basen, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Äthanolamin-, Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz u. dgl., sowie Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie das Hydrochlorid, Sulfat, Citrat, Maleat, Fumarat, Tartrat, p-Toluolsulfonat u. dgl., und ferner Salze EMI9.3 Die antimikrobiellen Wirkstoffe können somit in Form von pharmazeutischen Präparaten, wie z. B. in fester, halbfester oder flüssiger Form, angewandt werden, die eine aktive erfindungsgemäss erhaltene Verbindung, gemischt mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder Exzipienten, enthalten, der für äussere, innere oder parenterale Anwendungen geeignet ist. Der Wirkstoff kann z. B. mit üblichen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern für Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und andern geeigneten Gebrauchsformen kombiniert werden. Zu den anwendbaren Trägern gehören Wasser, Glucose, Lactose, Akazien- - gummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talkum, Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselsäure, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere geeignete Träger in fester, halbfester oder flüssiger Form und zusätzlich Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindick- und Färbemittel sowie Duft- oder Aromastoffe. Die antimikrobiellen Mittel können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der Wirkstoff im Präparat in seiner Aktivität stabil gehalten wird. Die aktive erfindungsgemäss erhaltene Verbindung bzw. die Verbindungen sind in den antimikrobiellen <Desc/Clms Page number 10> Mitteln in einer ausreichenden Menge zur Herbeiführung der gewünschten therapeutischen Wirkungen auf den Bakterieninfektionsprozess oder-zustand enthalten. Für die Applikation beim Menschen wird die intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung bevorzugt. Obgleich die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der erfindungsi gemäss erhältlichen Verbindungen vom Alter und Zustand der einzelnen zu behandelnden Patienten abhängt und damit variiert, wird allgemein eine tägliche Dosis von etwa 2 bis 100 mg Wirkstoff/kg Körpermasse von Mensch oder Tier zur Behandlung von Erkrankungen verabreicht und eine mittlere Einzeldosis von etwa 50,100, 200 und 500 mg ist allgemein verabreichbar. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. Beispiel 1 : Ein wässeriges Medium mit 2% Kartoffelstärke, 1% Glutenmehl, 1% trockener Hefe und 1% Maisquellwasser wurde mit 6 n Natronlauge auf PH 7,0 eingestellt. Sodann wurden je 100 ml des Mediums in sechs 500 ml Erlenmeyer-Kolben gegossen und 20 min lang bei 1200C sterilisiert. Jedes Medium wurde mit einer Öse voll Schrägkultur von Streptomyces lavendulae ATCC 31279 geimpft und die Mikroorganismen 3 Tage lang bei 30 C auf einem Drehschüttler gezüchtet. EMI10.1 Zum Medium wurde das Gesamtvolumen der oben erhaltenen Kulturbrühe zugesetzt, wonach die Mikroorganismen 3 Tage lang bei 30 C gezüchtet wurden. Während der Kulturperiode erfolgte die Fermentation durch Rühren der Brühe mit einem Rührflügel mit 250 Umdr/min und Hindurchleiten von 20 l/Brühe/min steriler Luft durch die Brühe und Aufrechterhaltung eines Innendruckes im Fermenter von 0,5 bar. Nach Beendigung der Kultivierung wurde die Kulturbrühe mit Hilfe von 2 kg Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat (15 1) wurde mit 1 n Salzsäure auf PH 2, 0 eingestellt und durch eine Aktivkohlesäule (5 1) geschickt. Nach Waschen der Säule mit Wasser wurde mit 4 l 70% igem wässerigen Aceton eluiert. Das Eluat wurde auf ein Volumen von 1 1 eingeengt, mit 6 n Salzsäure auf PH 2 EMI10.2 vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der einer Säulenchromatographie an 300 ml Cellulose mit 80% igem wässerigen Acetonitril als Entwicklungsmittel unterworfen wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der mit 1 n Kalilauge auf PH 7, 0 eingestellt und einer Säulenchromatographie an Cellulose (300 ml, Entwicklungsmittel : 60%iges wässeriges Propanol) unterworfen wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der in 2 ml Äthanol gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 20 ml Aceton und 200 ml Diäthyläther zugegeben, wobei Niederschläge gebildet wurden, die abfiltriert und getrocknet wurden ; dabei wurden 150 ml eines rohen Pulvers erhalten. Dieses Pulver wurde in 150 ml Wasser gelöst, die Lösung auf PH 7 eingestellt und durch eine Aktivkohlesäule (100 ml) geschickt. Die hindurchgehende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der einer Säulenchromatographie an 200 ml Cellulose mit 65% igem wässerigen Propanol als Entwicklungsmittel unterworfen wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der in 1 ml Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde auf 50 C erwärmt und mit 10 ml Aceton versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 4 C stehengelassen unter Gewinnung von Kristallen, die abfiltriert und getrocknet wurden ; dabei wurden 5 mg Monokalium- <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 Beispiel 2 : Je 100 ml eines wässerigen Mediums mit 1% Kartoffelstärke, 1% Glycerin, 1% Baumwollsamenmehl und 1% trockener Hefe wurden in zehn 500 ml Erlenmeyer-Kolben gegossen und EMI11.2 auf einem Rotationsschüttler gezüchtet. Anderseits wurden 80 l eines wässerigen Mediums mit 3% Methyloleat, 1% Baumwollsamenmehl, 1% Weizenkeime, 0, 5% Maisquellwasser, 0, 5% trockener Hefe, 1% Kaliumbiphosphat und 1% sek. Natriumphosphat in einen 100 l Rüttelfermenter gegossen und 30 min lang bei 120 C sterilisiert. Das Gesamtvolumen der oben erhaltenen Kulturbrühe diente als Animpfung für das Medium und der Mikroorganismus wurde 72 h lang bei 30 C gezüchtet. Während der Kulturperiode erfolgte die Fermentation durch Rühren der Brühe mit einem Rührflügel mit 130 Umdr/min und unter Hindurchleiten von 80 l/Brühe/min steriler Luft durch die Brühe und Aufrechterhaltung eines Innendrucks im Fermenter von 1 bar. Nach Beendigung der Kultivierung wurde die Kulturbrühe mit 5 kg Diatomeenerde filtriert, EMI11.3 EMI11.4
Claims (1)
- EMI11.5 EMI11.6
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AT0564979A AT364455B (de) | 1977-07-27 | 1977-07-27 | Verfahren zur herstellung von neuen phosphonsaeuren |
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-
1977
- 1977-07-27 AT AT0564979A patent/AT364455B/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2019005982A1 (en) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | The George Washington University | NEW PHOSPHONATES, SUBSTITUTED WITH ALKENYL AND IN BETA POSITION, AS ANTIMICROBIAL AGENTS |
US11098072B2 (en) | 2017-06-27 | 2021-08-24 | The George Washington University, A Congressionally Chartered Not-For-Profit Corporation | Alkenyl and beta-substituted phosphonates as antimicrobial agents |
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ATA564979A (de) | 1981-03-15 |
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