CH647807A5 - Mikrobiologisches verfahren zur herstellung neuer hydroxylamin-substituierter aliphatischer phosphonsaeuren. - Google Patents
Mikrobiologisches verfahren zur herstellung neuer hydroxylamin-substituierter aliphatischer phosphonsaeuren. Download PDFInfo
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-
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-
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung neuer Formylderivate von hydroxyl-amin-substituierten Phosphonsäuren der Formel :
OH 0
I »
H N A P OH
I
OH
in welcher A eine Trimethylen- oder trans-1 -Propenylen-gruppe bedeutet, sowie neuer Salze derselben. Dieser Typus von chemischen Verbindungen ist in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine antimikrobielle Wirkung gegenüber unterschiedlichen pathogenen Mikroorganismen aus. Sie sind Antibiotika und für die therapeutische Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier geeignet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der Formel:
OH 0 I II OCH N A P OH (I)
OH
in welcher A eine Trimethylen- oder trans-1-Propenylen-gruppe bedeutet.
Zu geeigneten Beispielen von Salzen der Verbindungen (I) gehören solche mit organischen oder anorganischen Säuren (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Methansul-fonat, p-Toluolsulfonat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Tartrat, Benzoat usw.), Salze mit organischen oder anorganischen Basen (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Cal-ciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triäthylaminsalz, Äthanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Äthylendiaminsalz, N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz usw.) sowie Salze mit Aminosäuren (z.B. Argininsalz, Asparagin-säuresalz, Glutaminsäuresalz usw.) und dergleichen.
Das Verfahren zur Herstellung der oben genannten Verbindungen ist im Patentanspruch 1 definiert; es wird im folgenden näher erläutert.
Generell werden die oben definierten Verbindungen (I) durch Züchtung eines zum Genus der Streptomyces gehörenden Mikroorganismus in konventioneller Weise erzeugt.
Mehr im einzelnen wird die Verbindung (I), bei der A = Trimethylen (die nachfolgend als FR-31705 bezeichnet wird) und die Verbindung (I) mit A = trans-l-Propenylen durch Fermentation von Streptomyces lavendulae erhalten.
Die Fermentation dieser Mikroorganismen erfolgt in einem Nährmedium mit assimilierbaren Quellen für Kohlehund Stickstoff, vorzugsweise unter aeroben Bedingungen (z.B. als Schüttelkultur, Tauchkultur usw.); Einzelheiten werden aus dem nachfolgenden hervorgehen.Die bevorzugten Kohlenstoffquellen im Nährmedium sind Kohlehydrate wie Glucose, Fructose, Glycerin und Stärke. Zu weiteren Quellen gehören Lactose, Arabinose, Xylose, Dextrin, Melassen und dergleichen.
Die bevorzugten Stickstoffquellen sind Hefeextrakt, Pepton, Glutenmehl, Baumwollsamenmehl, Sojabohnenmehl, Maisquellwasser, getrocknete Hefe, Weizenkeime usw. sowie anorganische und organische Stickstoffverbindungen wie Ammoniumsalze (z.B. Ammoniumnitrat, Ammoniumsulfat, Ammoniumphosphat usw.), Harnstoff, Aminosäuren und dergleichen.
Die Kohlenstoff- und Stickstoffquellen, die vorteilhafterweise in Kombination angewandt werden, brauchen nicht in ihrer reinen Form benutzt zu werden, da weniger reine Materialien, die Spuren von Wachstumsfaktoren und beträchtliche Mengen mineralischer Nährstoffe enthalten, auch für die Anwendung geeignet sind. Nach Wunsch, können zum Medium Mineralsalze wie Calciumcarbonat, Natrium- oder Kaliumphosphat, Natrium- oder Kaliumchlorid, Magnesiumsalz, Kupfersalz und dergleichen zugesetzt werden. Bei Bedarf - insbesondere wenn das Kulturmedium merklich zur Schaumbildung neigt - können Schaumbremsmittel wie flüssiges Paraffin, fettiges Öl, Pflanzenöl, Mineralöl und Silicone zugesetzt werden.
Wie im Falle der bevorzugten Verfahrensweisen zur Gewinnung anderer Antibiotika in massiven Mengen werden aerobe Tauchkulturbedingungen für die Gewinnung der Verbindungen (I) in massiven Mengen bevorzugt. Für die Erzeugung in kleinen Mengen wird eine Schüttelkultur oder Oberflächenkultur in einem Kolben oder einer Flasche vorgesehen. Ferner wird bei der Durchführung der Züchtung in grossen Tanks die Anwendung vegetativer Formen der Mikroorganismen für die Impfung im Fermentationstank bevorzugt, um eine Wachstumsverzögerung beim Verfahren zur Gewinnung der Verbindungen (I) zu vermeiden. Demgemäss ist es erwünscht, zuerst ein vegetatives Impfpräparat der Organismen durch Impfung relativ geringer Mengen Kulturmedium mit Sporen oder Mycelien der Organismen und Züchtung derselben herzustellen und dann aseptisch in grössere Tanks
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zu überführen. Das Medium, in dem das vegetative Impfpräparat erzeugt wird, kann im wesentlichen das gleiche sein, wie das für die Gewinnung der Verbindung (I) angewandte oder es kann von diesem verschieden sein.
Eine Bewegung bzw. Umwälzung und Belüftung der Kul- 5 turmischung kann auf unterschiedliche Weise erreicht werden. Eine Bewegung oder Umwälzung kann mit einem Flü-gelrührer oder einer ähnlichen mechanischen Rühreinrichtung, durch Drehen oder Schütteln des Fermenters, durch unterschiedliche Pumpanlagen oder durch Hindurchleiten 10 von steriler Luft durch das Medium erreicht werden. Eine Belüftung kann durch Hindurchleiten von steriler Luft durch die Fermentationsmischung bewirkt werden.
Die Fermentation erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 40 °C, vorzugsweise bei 15 30 °C für eine Zeitdauer von 50 bis 100 Stunden.
Die Verbindung (I) kann aus dem Kulturmedium durch herkömmliche Mittel gewonnen werden, die üblicherweise für die Gewinnung anderer bekannter Antibiotika angewandt werden. 20
Allgemein findet sich der Hauptteil der gebildeten Verbindung (I) in der Kulturbrühe und demgemäss kann die Verbindung (I) aus dem Filtrat derselben abgesondert werden, das durch Filtrieren oder Zentrifugieren der Brühe erhalten wird; für die Absonderung dienen herkömmliche Verfahrensweisen 25 wie Einengen unter vermindertem Druck, Gefriertrocknung, Lösungsmittelextraktion, pH-Einstellung, Behandlung mit einem Harz (z.B. Anionen- oder Kationenaustauscherharz oder mit nicht-ionischem Adsorptionsharz), Behandlung mit Adsorptionsmitteln (z.B. Aktivkohle, Kieselsäure, Silicagel, 30 Cellulose, Aluminiumoxid), Kristallisation, Umkristallisieren und dergleichen.
Die Erfindung betrifft also die Herstellung der Verbindung (I), bei der A durch -CH2-CH2-CH2- gebildet wird,
also von 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphon-säure (nachfolgend als FR-31705 bezeichnet) und/oder der Verbindung (I), bei der A durch trans-1-Propenylen gebildet wird, also von 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-l-pro-penylphosphonsäure (nachfolgend als FR-900136 bezeichnet).
Das Antibiotikum FR-31705 und/oder das Antibiotikum FR-900136 werden durch einen Fermentationsprozess mit einem zum Genus der Streptomyces, wie Streptomyces lavendulae, gehörenden, antibiotisches FR-31705 und/oder antibiotisches FR-900136 erzeugenden Stamm in einem Nährmedium erhalten.
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(1) Re: Der Mikroorganismus
Für die Erzeugung der neuen Antibiotika FR-31705 und/ oder FR-900136 ist ein aus einer bei der Stadt Fukue, Präfek-tur Nagasaki, Japan, gesammelten Bodenprobe neuerlich isolierter Stamm von Streptomyces lavendulae brauchbar. Eine Kultur des lebenden Organismus' wurde beim American Type Culture Collection unter der ATCC-Nr. 31279 und am 10. November 1976 beim Fermentation Research Institute, Agency of Industriai Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry, 1-3, Higashi 1-chôme Yatabe-machi Tsubuka-gun, Ibaraki-ken 305, Japan unter der Nr. 3808 hinterlegt.
Es ist zu bemerken, dass die Erzeugung von FR-31705 und Fr-900136 nicht auf die Anwendung des hier speziell beschriebenen Mikroorganismus beschränkt ist, der lediglich zu Illustrationszwecken angegeben wird. D.h. eine künstliche oder eine natürliche Mutante können ebenfalls benutzt werden. Eine solche künstliche Mutante ist von dem hier beschriebenen Mikroorganismus auf konventionelle Weise erhältlich.
1) Mikrobiologische Eigenschaften
Der Streptomyces lavendulae ATCC 31279 hat die folgenden morphologischen, Kultur- und physiologischen Eigenschaften:
1. Morphologische Eigenschaften:
Die Morphologie der Kultur wurde mikroskopisch untersucht unter Beobachtung des Mycel-Wachstums an Glycerin-Asparagin-Agar, Hefe-Malzextrakt-Agar, Hafermehl-Agar bzw. anorganischen Salzen-Stärke-Agar.
(1) Typ der Abzweigung von sporenbildenden Hyphen: monopodiale Abzweigung
(2) Form der sporenbildenden Hyphen: retinaculiaperti: offene Schleife, Haken und gelegentlich Rektus und Spirale
(3) Sporenzahl: 10-50 Sporen
(4) Oberfläche und Grösse der Sporen: glatt; 0,5-1,2x1,4-2,0(1
(5) Existenz von Zoosporen: nicht beobachtet
(6) Existenz von Sporangium: nicht beobachtet
(7) Bildung von Sporen: am der Luft ausgesetzten Mycel
(8) Fragmentbildung beim Substrat-Mycel : nicht beobachtet
2. Kultureigenschaften:
Bei der Züchtung auf den nachfolgend angegebenen Medien bei 30 °C für 10 bis 14 Tage zeigte der Stamm die folgenden Kultureigenschaften :
Medium aeriales Mycel vegetatives Wachstum lösliches Pigment
(1)
Sucrose-Nitrat-Agar dünn, weiss, kurz, baumwollartig farblos, kleine Kolonien ohne
(2)
Glucose-Asparagin-Agar weiss, kurz, baumwollartig fahlgelb, kleine Kolonien ohne
(3)
Glycerin-Asparagin-Agar rosa-grau, kurz, baumwollartig farblos-cemefarben, kleine ohne
Kolonien
(4)
Stärke-anorganische-Salze-Agar rosa-grau, kurz, baumwollartig fahlgelb, kleine Kolonien ohne
(5)
Tyrosin-Agar dünn, weiss, pulverähnlich farblos, kleine Kolonien ohne
(6)
Nähr-Agar ohne cremefarben, runzlige Kolonien schwach
braun
(7)
Hefe-Malzextrakt-Agar rosa-grau, kurz, baumwollartig gelbbraun, runzlige Kolonie"
Spuren
(8)
Hafermehl-Agar rosa-grau, kruz, baumwollartig fahlgelb, kleine Kolonien ohne
(9)
Glucose-Pepton-Gelatinierungs-
weiss, pulverähnlich gelbbraun, Oberflächenwachs braun
stich
tum
(10)
Milch ohne cremefarben, Ring ohne
(11)
Pepton-Hefe-Eisen-Agar ohne farblos, runzlige Kolonien braun
schwarz
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4
3. Physiologische Eigenschaften:
(1) Wachstumstemperaturbereich (an Bennett-Agar): 12-40 °C, optimal: 26 °C
(2) Gelatineverflüssigung an Glucose-Pepton-Gelatine-stich (stab): negativ 5
(3) Hydrolyse von Stärke (an Stärke-anorganischen Sal-zen-Agar): positiv
(4) Koagulation und Peptonbildung bei Magermilch: Koagulation: negativ; Peptonbildung: langsame Peptonisierung
(5) Bildung von Melanoid-pigment : (a) positiv an Pepton- 10 Hefe-Eisen-Agar; (b) negativ an Tyrosin-Agar
(6) Verteilung der Ausnutzung von C-Quellen (an Prid-ham-Gottlieb-Agar)
Kohlenstoffquelle
Wachstum
L-Arabinose
Cellulose
—
D-Fructose
—
D-Glucose
+
D-Galactose
+
Inosit
—
D-Mannose
+
D-Mannit
—
L-Rhamnose
—
Raffinose
—
Sucrose
—
Salicin
+
D-Xylose
-
25
Bedeutung der Symbole:
+ : gute Ausnutzung; ± : zweifelhafte Ausnutzung; — : keine Ausnutzung.
Die obigen mikrobiologischen Eigenschaften besagen,
dass der Stamm ATCC 31279 zum Genus der Streptomyces gehört. Als Ergebnis einer Überprüfung der Stämme auf Eigenschaften der vorstehend genannten Art in der Literatur: «Bergey's manual of Determinative Bacteriology» 8. Auflage (1975), «The Actinomycetes» Bd. II (1961) von S.A. Waks-man und «The International Streptomyces Project Reports» von E.B. Shirling und D. Gottlieb [siehe auch International Journal of Systematic Bacteriology Bd. 18, Seiten 69-189 und 279-392 (1968), Bd. 19, Seiten 391-512 (1969) und Bd. 22, Seiten 265-394 (1972)], wurde festgestellt, dass die mikrobiologischen Eigenschaften des Stamms ATCC 31279 mit denjenigen von Streptomyces lavendulae identisch sind.
Diese Beobachtung wurde auch durch Vergleich der mikrobiologischen Eigenschaften des Stamms ATCC 31279 mit denjenigen einer Typ-Kultur von Streptomyces lavendulae IAM 0009 bestätigt.
Aufgrund der Ergebnisse obiger Untersuchungen wurde der Stamm als Streptomyces lavendulae bezeichnet.
(2) Re: Fermentation:
Die Fermentation zur Herstellung des antibiotischen FR-
31705 und des antibiotischen FR-900136 kann nach her kömmlichen Verfahren, wie oben erwähnt, durchgeführt wer den und die Isolierung dieser Antibiotika kann ebenfalls grundsätzlich nach herkömmlichen Methoden, wie oben erwähnt, erfolgen.
Wie erwähnt wurde, enthält die Kulturbrühe sowohl das antibiotische FR-31705 als auch das antibiotische FR-900136 und demgemäss können diese beiden Antibiotika in herkömmlicher Weise, wie durch Chromatogrphie, getrennt werden. Nachfolgend wird als Beispiel eine Trennmethode skizziert:
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Filtrat der Kulturbrühe Schritt a') angesäuerter
Absorbent
Absorbât
Schritt b 1 )
I
.uai i
Eluat
Eluat
Schritt- c')
Elution
An i on enaustaus cherharz
Cellulose-Säulen-
chroraatographie
FR-31705
FR-900136
Re: Schritt a'
Das Filtrat der Kulturbrühe wurde in herkömmlicher Weise (z.B. auf pH 2,0) angesäuert und die Lösung durch eine Säule eines geeigneten Adsorptionsmittels, wie Kohle, geschickt. Die Elution erfolgte mit einem wässrigen Lösungsmittel (z.B. Methanol, Aceton usw.).
Re: Schritt b'
Das Eluat wurde durch eine Säule eines Anionenaus-tauscherharzes (z.B. DEAE-Sephadex, Duolite A-6 usw.) geleitet; die Elution erfolgte z.B. mit wässriger Natriumchloridlösung (z.B. 0,3 M) und wässrigem Ammoniak (z.B. 0,2 n).
Re: Schritt c'
Das Eluat wurde einer Säulenchromatographie an Cellulose unterworfen unter Verwendung eines geeigneten Entwicklungsmittels (z.B. von wässrigem Propanol usw.). FR31705 kann z.B. durch Entwicklung mit 97%igem wässrigen Propanol abgetrennt werden und FR-900136 durch Entwicklung mit 95%igem wässrigen Propanol.
Die in der Kulturbrühe erzeugten oder aus der Kulturbrühe abgesonderten Antibiotika FR-31705 und FR-900136 können in freier Form, d.h. FR-31705 per se isoliert werden. Ferner können diese Antibiotika auch in Form ihrer Alkalioder Erdalkalimetallsalze durch Behandlung einer die Antibiotika enthaltenden Lösung mit Alkali oder Erdalkali (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Calciumcarbonat usw.) während der Prozesse z.B. der Extraktion, Isolierung oder Reinigung isoliert werden.
Die Antibiotika können auch durch Basen wie anorganische Basen (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calci-umhydroxid, Ammoniak usw.) oder organische Basen (z.B. Äthanolamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin usw.) in herkömmlicher Weise in ihre Salze umgewandelt werden.
Die Salze dieser Antibiotika können leicht in die freie Form umgewandelt werden, indem man sie mit einer Säure wie z.B. einer Mineralsäure (z.B. Salzsäure usw.) in herkömmlicher Weise behandelt.
(3) Re: Die Antibiotika FR-31705 und FR-900136
(3) -1 ; Das Antibiotikum FR-31705
Dieses nach dem vorstehenden Verfahren erhaltene Antibiotikum hat als Monokaliumsalz die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften :
(a) Elementaranalyse: C 21,62%; H 4,07%; N 6,36%; K 17,99%
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(b) Fp: 202-204 °C (Zers.)
(c) IR-Absorptionsspektrum: (Nujol)
vmax = 2950,2925,2850,2550,2380, 1650, 1460, 1410, 1395, 1375, 1320, 1300, 1260, 1220, 1190, 1150, 1120,940, 890, 810, 785,700 cm-'
(d) NMR-Spektrum 8(ppm) in D2O: 1,25-2,3 (4H; m); 3,65 (2H ; t; J = 6Hz); 8,00 (s), 8,35 (s) 1H
Anhand der obigen physikalischen und chemischen Eigenschaften sowie von Ergebnissen weiterer Untersuchungen zur Identifizierung der chemischen Struktur wurde dem Antibiotikum FR-31705 die folgende Formel zugeschrieben:
OH 0
I II
HCO —NCH2CH2CH2P- OH
OH
[3-(N-Formyl-N-hydroxyamino)propylphosphonsäure]
(3) - 2: Das Antibiotikum FR-900136
Dieses nach dem obigen Verfahren erhaltene Antibiotikum FR-900136 hat als Monokaliumsalz die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften:
(a) Elementaranalyse: C 21,32%: H 3,26; N 6,00%; H2O: 1,49%
(b) Fp: 178-180 °C (Zers.)
(c) IR-Absorptionsspektrum : (Nujol)
vmax = 2960,2930,2870,2600,2350,1660, 1530,1460, 1440, 1400, 1380, 1365, 1290, 1250, 1180, 1125, 1070, 1010, 980,960,950, 890, 830,780,700 cm"1
(d) NMR-Spektrum 8(ppm) in D20:4,30 (2H; m); 6,01 (1H; m); 6,38 (1H; m); 8,02 (s), 8,38 (s) 1H.
Anhand der obigen physikalischen und chemischen Eigenschaften und von Ergebnissen weiterer Untersuchungen zur Aufklärung der chemischen Struktur wird dem Antibiotikum Fr-900136 die folgende Formel zugeschrieben:
OH 0
I '•
HCO-N-CH,CH=CHP-OH i
OH
[3-(N-Formyl-N-hydroxyamino)-trans-1 -propenylphosphon-säure]
Biologische Eigenschaften der Verbindungen (I)
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zeigen eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber pathogenen Mikroorganismen wie grampositiven und gramnegativen Bakterien einschliesslich der Genera Bacillus, Sarcina, Escherichia, Proteus, Salmonella, Pseudomonas, Shigella und Enterobacter. Demgemäss sind die neuen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch solche pathogenen Bakterien bei Mensch oder Tier hervorgerufen werden.
1.3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz :
Minimale inhibierende Konzentration (MIC):
Die MIC-Werte wurden durch übliche Agar-Verdün-nungsreihen (Impfung mit 106 Zellen/ml) unter Verwendung eines Nähr-Agars, der 20 Stunden lang bei 37 °C inkubiert wurde, ermittelt. Die MIC-Werte geben die minimale Konzentration an 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphos-phonsäure-monoammoniumsalz (in (ig/ml) an, die das Mikroorganismen-Wachstum hemmt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten :
Test-Mikroorganismen M.I.C. Qig/ml)
Staphylococcus aureus FDA209P JC-1 > 800
Bacillus subtilis ATCC6633 6,25
Sarcina lutea PCI 1001 5= 0,1
Escherichia coli NIHJ JC-2 200
Escherichia coli 1341 -18(R) 12,5
Klebsiella pneumoniae NCTC 418 100
Proteus vulgaris I AM 1025 3,13
Proteus mirabilis 1432-75 6,25
Proteus morganii 1433-2 >800
Proteus rettgeri 1434-3 1,56
Proteus inconstans 1436-21 3,13
Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 0,78
Salmonella enteritidis 1891 0,39
Salmonella typhi 0-901 0,39
Salmonella paratyphi A-1015 12,5
Salmonella typhimurium 1406 25
Shigella flexneri IaEW8 12,5
Shigella sonnei I EW33 100
Serratia marcescens 1421-4 100
Citrobacter freundii 1381-3 3,13
Enterobacter aerogenes 1402-10 6,25
Enterobacter cloacae 1401-4 6,25
Schutzwirkung bei experimentellen Infektionen bei Mäusen:
(a) Testverbindung: 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-pro-pylphosphonsäure-monoammoniumsalz.
(b) Versuchstiere: 4 Wochen alte männliche Mäuse der ICR-Rasse von 24± 1 g Gewicht; jede Gruppe bestand aus 8 Tieren.
(c) Testverfahren: Eine vorgeschriebene Menge pathoge-ner Bakterien [suspendiert in 5%iger wässriger Mucinlösung (0,5 ml)] wurde den Versuchstieren intraperitoneal injiziert.
Danach wurde die obige Testverbindung in Wasser (0,25 ml) jedem der Versuchstiere subkutan dreimal nach 0, 1 bzw. 3 Stunden oder oral einmal 1 Stunde nach der Infektion mit pathogenen Keimen verabreicht.
Alle Versuchstiere wurden eine Woche lang auf Todes-und Überlebensfälle überprüft und die EDso-Werte nach der «probit method» ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
pathogene eingeimpfte le- EDso (mg/Maus)
Bakterien bende Zellen/Maus subkutan oral verabreicht verabreicht
Pseudomonas aeruginosa
1101-76
1,2 x IO6
0,228
0,280
Eschericha
coli 1341-67
6,9 x IO7
0,167
2,559
Proteus mirabilis
1432-75
8,0 x IO7
0,236
4,331
Akute Toxizität
(a) Testverbindung: 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-pro-pylphosphonsäure-mononatriumsalz
(b) Versuchstiere: männliche und weibliche Mäuse der ICR-Rasse im Alter von 6 Wochen
(c) Beobachtungsdauer: 1 Woche
(d) Berechnungsmethode: Litchfield-Wilcoxon-Methode
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Tier
Geschlecht
LDso (mg/kg) oral verabreicht subkutan verabreicht
Maus männlich
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weiblich
> 11 000
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Ratte männlich
> 11 000
8000
2.3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-l-propenylphos-phonsäure-monokaliumsalz :
Minimale inhibierende Konzentration (MIC): Die MIC-Werte wurden nach der üblichen Methode der Agar-Verdiinnungsreihen (Impfung mit 105 Zellen/ml) mit einem Nähr-Agar ermittelt, der 18 Stunden lang bei 37 CC inkubiert wurde. Die MIC-Werte geben die minimale Konzentration an 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-l-pro-penylphosphonsäure-monokaliumsalz (ug/ml) an, die'das Mikroorganismen-Wachstum inhibiert. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Test-Mikroorganismen M.I.C. (ug/ml)
Staphylococcus aureus FDA209PJC-1 > 100
Bacillus subtilis ATCC6633 6,25
Sarcina lutea PCI 1001 0,2
Escherichia coli 1341-18(R+) 25
Klebsiella pneumoniae NCTC 418 100
Proteus vulgaris I AM 1025 1,56
Proteus mirabilis 1432-75 0,39
Proteus morganii 1433-2 > 100 •
Protus rettgeri 1434-3 6,25
Proteus inconstans 1436-21 25
Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 1,56
Salmonella enteritidis 1891 6,25
Salmonella typhi 0-901 0,78
Salmonella paratyphi A-1015 25
Salmonella typhimurium 1406 12,5
Shigella flexneri IaEW8 50
Shigella sonnei I EW33 25
Serratia marcescens 1421-4 >100
Citrobacter freundii 1381-3 12,5
Enterobacter aerogenes 1402-10 50
Enterobacter cloacae 1401-4 12,5
Die Verbindungen und ihre Salze können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten Antibiotika (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden.
Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze anorganischer oder organischer Basen wie Antriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Äthanolaminsalz, Triäthylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und dergleichen sowie Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrochlorid, Sulfat, Citrat, Maleat, Fumarat, Tartrat, p-Toluolsulfonat und dergleichen und ferner Salze mit einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparaginsäure-salz, Glutaminsäuresalz und dergleichen.
D.h. die antimikrobiellen Mittel können in Form von pharmazeutischen Präparaten wie z.B. in fester, halbfester oder flüssiger Form angewandt werden, die eine aktive erfin-dungsgemässe Verbindung, gemischt mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder Exzipien-ten, enthalten, der für äussere, innere oder parenterale Anwendungen geeignet ist. Der Wirkstoff kann z.B. mit üblichen nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern für Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Lösungen,
Emulsionen, Suspensionen und irgendwelche anderen geeigneten Gebrauchsformen gemischt werden. Zu den anwendbaren Trägern gehören Wasser, Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talkum, Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselsäure, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere für die Erzeugung von Präparaten geeignete Träger in fester, halbfester oder flüssiger Form und zusätzlich Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindick- und Färbemittel sowie Duft- oder Aromastoffe. Die antimikrobiellen Mittel können auch Konservierungsmittel oder bakte-riostatische Mittel enthalten, wodurch der Wirkstoff in dem gewünschten Präparat in seiner Aktivität stabil gehalten wird. Die aktiven, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind in den antimikrobiellen Mitteln in einer ausreichenden Menge zur Herbeiführung der gewünschten therapeutischen Wirkungen auf den Bakterieninfektionsprozess oder -zustand enthalten.
Für die Applikation beim Menschen wird die intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung bevorzugt. Obgleich die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der erfin-dungsgemässen Verbindungen vom Alter und Zustand der einzelnen zu behandelnden Patienten abhängt und damit variiert, wird allgemein eine tägliche Dosis von etwa 2 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht von Mensch oder Tier zur Behandlung von Erkrankungen verabreicht und eine mittlere Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 200 mg und 500 mg ist allgemein verabreichbar.
Beispiel 1
Ein wässriges Medium mit 2°o Kartoffelstärke, 1% Gluten-mehl, l°/o trockener Hefe und 1% Maisquellwasser wurde mit 6 n Natronlauge auf pH 7,0 eingestellt. Sodann wurden je 100 ml des Mediums in sechs 500-ml-Erlenmeyer-Kolben gegossen und 20 Minuten lang bei 120 °C sterilisiert. Jedes Medium wurde mit einer Öse voll Schrägkultur von Streptomyces lavendulae ATCC 31279 geimpft und die Mikroorganismen drei Tage lang bei 30 °C auf einem Drehschüttler gezüchtet.
Auf der anderen Seite wurden 20 1 eines wässrigen Mediums mit 3% Methyloleat, 1% Baumwollsamenmehl, l° o Weizenkeimen, 0,5% trockener Hefe, 0,5% Maisquellwasser, 1% Kaliumbiphosphat, 1% sek.-Natriumphosphat in einen 30-1-Rüttelfermenter gegossen und 30 Minuten lang bei 120 °C sterilisiert. Zu dem Medium wurde das Gesamtvolumen der wie oben erhaltenen Kulturbrühe zugesetzt, wonach die Mikroorganismen 3 Tage lang bei 30 °C gezüchtet wurden. Während der Kulturperiode erfolgte die Fermentation durch Rühren der Brühe mit einem Rührflügel mit 250 U/m und Hindurchleiten von 201/Brühe/min steriler Luft durch die Brühe und Aufrechterhaltung des internen Drucks im Fermenter bei 0,5 kg/cm2.
Nach Beendigung der Kultur wurde die Kulturbrühe unter Zuhilfenahme von 2 kg Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat (15 1) wurde mit 1 n Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und durch eine Aktivkohlesäule (5 1) geschickt. Nach Waschen der Säule mit Wasser wurde mit 4 I 70%igem wässrigen Aceton eluiert. Das Eluat wurde auf ein Volumen von 1 1 eingeengt, mit 6 n Salzsäure auf pH 2 gebracht und dann durch eine Säule mit einem Anionenaustauscherharz Duo-lite® A-6 (OH'-Typ; Diamond Shamrock Chemical Co.; 500 ml) geschickt. Nach Waschen der Säule mit Wasser erfolgte die Elution mit 1,5 1 0,1 n Natronlauge. Das Eluat wurde durch eine Kationenaustauscherharzsäule Duolite® C-20 (H+Typ; der Diamond Shamrock Chemical Co.) geschickt. Nach Waschen der Säule mit Wasser wurde mit 500 ml 60° oigem wässrigen Aceton eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der einer Säulenchromatographie an 300 ml
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Cellulose mit 800/oigem wäsrigen Acetonitril als Entwicklungsmittel unterworfen wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes, der mit 1 n Kalilauge auf pH 7,0 eingestellt und 5 einer Säulenchromatographie an Cellulose (300 ml; Entwicklungsmittel: 60°oiger wässriger Propanol) unterworfen wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 2 ml Äthanol10 gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 20 ml Aceton und 200 ml Diäthyläther hinzugegeben unter Bildung von Ausscheidungen, die abfiltriert und getrocknet wurden unter Gewinnung von 150 mg eines rohen Pulvers. Dieses Pulver wurde in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung auf pH 7 eingestellt und 15 durch eine Aktivkohlesäule (100 ml) geschickt. Die hindurchgehende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der einer Säulenchromatographie an 200 ml Cellulose mit 65° oigem wässrigen Propanol als Entwicklungsmittel unterworfen wurde. Die die 20 gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 1 ml Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde auf 50 : C erwärmt und mit 10 ml Aceton versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei 25 4 °C stehengelassen unter Gewinnung von Kristallen, die abfiltriert und getrocknet wurden unter Gewinnung von 5 mg Monokaliumsalz von FR-31705 in Form von Nadeln.
Beispiel 2 30
Je 100 ml eines wässrigen Mediums mit 10 o Kartoffelstärke, 10o Glycerin, l°o Baumwollsamenmehl und 10o trockener Hefe wurden in zehn 500-ml-Erlenmeyer-Kolben gegossen und 20 Minuten lang bei 120 ;C sterilisiert. Dieses Medium wurde jeweils mit einer Öse voll Schrägkultur von 35 Streptomyces lavendulae ATCC 31279 geimpft und der Mikroorganismus 3 Tage lang bei 30 CC auf einem Rotationsschüttler gezüchtet.
Auf der anderen Seite wurden 801 eines wässrigen Mediums mit 3°o Methyloleat, l°o Baumwollsamenmehl, l°o 40
Weizenkeimen, 0,5°o Maisquellwasser, 0,5°o trockener Hefe, 10 o Kaliumbiphosphat und 1% sek.-Natriumphosphat in einen 100-1-Rüttelfermenter gegossen und 30 Minuten lang bei 120 Cc sterilisiert. Das Gesamtvolumen der wie oben erhaltenen Kulturbrühe diente als Impfung für das Medium und der Mikroorganismus wurde 72 Stunden lang bei 30 °C gezüchtet. Während der Kulturperiode erfolgte die Fermentation durch Rühren der Brühe mit einem Rührflügel mit 130 U/m und unter Hindurchleiten von 80 1/Brühe/min steriler Luft durch die Brühe und Aufrechterhaltung des internen Drucks im Fermenter bei 1 kg/cm-.
Nach Beendigung der Kultur wurde die Kulturbrühe unter Zuhilfenahme von 5 kg Diatomeenerde filtriert, das Filtrat (70 1) mit 6 n HCl auf pH 2 eingestellt und dann mit 20 1 Aktivkohle behandelt. Die Elution erfolgte mit 20°/oigem wässrigen Aceton. Vom Eluat wurde Aceton unter vermindertem Druck abgetrennt und die resultierende wässrige Lösung mit einem Kationenaustauscherharz, Duolite® C-20 (H + -Typ), auf pH 2 eingestellt und dann durch eine Anionenaustauscherharzsäule (Duolite® A-6; OH~-Typ) geschickt. Die Elution erfolgte mit 0,2 n wässrigem Ammoniak. Das Eluat wurde auf pH 6 eingestellt und unter Gewinnung von 100 g rohem Pulver gefriergetrocknet, das in 3 1 Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 6 n Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit 6 1 Aktivkohle behandelt. Die Elution erfolgte mit 0,03 n wässrigem Ammoniak. Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen 1 1 eingeengt. Das Konzentrat wurde auf pH 2 eingestellt und weiter unter vermindertem Druck eingeengt und dann einer Säulenchromatographie an 1 1 Cellulose unterworfen. Die Säule wurde mit 1 1 Aceton gewaschen. Danach erfolgte die Elution mit 97° oigem wässrigen Aceton unter Gewinnung eines Eluats mit FR--31705 sowie gleichfalls mit 95°oigem wässrigen Aceton unter Gewinnung eines. Eluats mit FR900136. Das FR-900136 enthaltende Eluat wurde mit 1 n Natronlauge neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der mit einer Mischung von Aceton und Diäthyläther «pulverisiert» wurde unter Gewinnung von 50 mg Mononatriumsalz von FR-900136 in Pulverform.
o
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung der 3-(N-Formyl-N-hydro-xylamino)-propylphosphonsäure bzw. der 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-l-propenylphosphonsäure der Formel:
OH 0
OCH À A $ OH (I)
OH
in welcher A eine Trimethylen- oder trans-1-Propenylen-gruppe bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphos-phonsäure bzw. 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-l-pro-penylphosphonsäure erzeugenden, zum Genus der Strepto-myces gehörenden Stamm in einem wässrigen Nährmedium unter Erzielung der besagten Verbindung kultiviert und diese Verbindung aus der Kulturbrühe isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein anorganisches Salz der Verbindung, vorzugsweise das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalz, herstellt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein organisches Salz der Verbindung, vorzugsweise das Äthanolamin-, Äthylendiamin-, N,N'-Dibenzyläthylendi-amin- oder Argininsalz, herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphos-phonsäure und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-l-pro-penylphosphonsäure und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz, herstellt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Stamm von Streptomyces lavendulae verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kultur unter aeroben Bedingungen durchführt.
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