CH646979A5 - Verfahren zur herstellung neuer hydroxylamin-substituierter aliphatischer phosphonsaeuren. - Google Patents

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CH646979A5
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acid
radical
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Takashi Kamiya
Masashi Hashimoto
Keiji Hemmi
Hidekazu Takeno
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer hydroxylamin-substituierter Phosphonsäuren der Formel:
OH O
I II
H-N-A-P-OH (A)
OH
in welcher A eine niedere Alkylen-, niedere Alkenylen- oder niedere Hydroxyalkylengruppe bedeutet, sowie neuer Salze derselben. Dieser Typus von chemischen Verbindungen ist in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine antimikrobielle Wirkung gegenüber unterschiedlichen pathogenen Mikroorganismen aus. Sie sind Antibiotika und für die therapeutische Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier geeignet.
Die erfmdungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der Formel:
OR2 O
I II
R'-N-A-P-OH (I)
I
OH
in welcher R1 Wasserstoff oder einen Acylrest, R2 Wasserstoff, einen niederen Alkyl-, Aryl-niederalkyl- oder Acylrest und A eine niedere Alkylen-, niedere Alkenylen- oder niedere Hydroxyalkylengruppe bedeutet.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
Als «Nieder-» wird in der vorliegenden Beschreibung und den Beispielen ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, wenn nichts anderes angegeben ist.
(1) Re: durch R1 bzw. R2 wiedergegebene Acylreste Allgemein wird unter «Acyl» eine Acylgruppe verstanden, die von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclìsche Gruppen im Molekül umfassen sowie Caba-moyl oder Carbamimidoyl.
Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Niederalkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Tsovaleryl, Pivaloyl etc.);
Niederalkenoyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.); Niederalkylthioniederalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl, Äthylthioacetyl etc.);
Niederalkansulfonyl (z.B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propansul-fonyl etc.);
Niederalkoxycarbonyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso-propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.); Niederalkylcarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Me-thylcarbamoyl etc.);
(N-Niederalkyl)-thiocarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen [z.B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.]; Niederalkylcarbamimidoyl (z.B. Methylcarbamimidoyl etc.); Oxalo;
Niederalkoxalyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Metho-xalyl, Äthoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy etc.), Alkoxycar-
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bonyl, Acylamino (z.B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acy-loxy (z.B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z.B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituiertes Alka-noyl zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht-substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphtyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphtoyl, Phthaloyl etc.);
Ar-niederalkanoyl (z.B. Phenylacetyl etc.);
Ar-niederalkenoyl (z.B. Cinnamoyl etc.); Aryloxy-niederalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl etc.); Arylthio-niederalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl etc.); Arylamino-niederalkanoyl (z.B. N-phenylglycyl etc.); Arensulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsul-fonyl, Naphthalinsulfonyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycar-bonyl etc.);
Ar-niederalkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.); Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe und Alkangruppe bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit solchen Substituenten sind mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl oder dergleichen und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino oder dergleichen substituiertes Ar-niederalkanoyl angegeben werden sowie
Arylthiocarbamoyl (z.B. Phenylthiocarbamoyl etc.); Arylcarbamimidoyl (z.B. Phenylcarbamimidoyl etc.); und dergleichen.
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z.B. Thenoyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicoti-noyl etc.);
Heterocyclus-niederalkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z.B. Thienylacetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolyl-acetyl, 2-(2-Amino-4-thiazoIyl)-2-methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.
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(2) Re: durch R2 wiedergegebenes Niederalkyl
Zu «Niederalkyl» kann ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen gehören, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
(3) Re: durch R2 wiedergegebenes Ar-(niederalkyl)
Zu «ar-niederalkyl» gehören Mono-, Di- oderTriphenyl-niederalkyle wie Benzyl, Phenetyhl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy etc.) Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
(4) Re: durch A symbolisiertes Niederalkylen
Zu «Niederalkylen» können gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylengruppen gerechnet werden, die bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel
-(CnH2n)-
wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von
1 bis 6 ist, wie Methylen, Äthylen, Trimethylen, Methyläthylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Äthyläthylen, Pentamethylen, 2-Methyltetramethylen, Isopropyläthylen, Hexamethylen und dergleichen; bevorzugte Alkylenreste haben bis zu 4 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt werden Reste mit 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. Trimethylen.
(5) Re: durch A wiedergegebenes Niederalkenylen
Zu «Niederalkenylen» gehören gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkenylengruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die durch die Formel
-(CnH2n-2)-
wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von
2 bis 6 ist, wie z.B. Vinylen, 1-Propenylen, 2-Propenylen,
1-Methylpropenylen, 2-Methylpropenylen, Butenylen,
2-Äthylpropenylen, Pentenylen, Hexenylen und dergleichen; besonders bevorzugt kann der Alkenylenrest bis zu 5 Kohlenstoffatome aufweisen und insbesondere 3 Kohlenstoffatome wie z.B. 1-Propenylen.
(6) Re: durch A wiedergegebenes niederes Hydroxyal-kylen
Zu «niederem Hydroxyalkylen» können gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylenreste gehören, die bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei ein wahlweises Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel
-(CnH2„-l)(OH)-
wiedergegeben werden, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylen-gruppen gehören Hydroxymethylen, 1-Hydroxyäthylenund 2-Hydroxyäthylen, 1-Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxytri-methylen und 3-Hydroxytrimethylen, Hydroxytetramethylen (z.B. 2-Hydroxytetramethylen), 2-Hydroxy-2-methyltrime-thylen, Hydroxypentamethylen (z.B. 2-Hydroxypentame-thylen), Hydroxyhexamethylen (z.B. 2-Hydroxyhexame-thylen) und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hydroxyalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere ein solches mit 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. 2-Hydroxytrimethylen.
Die erfmdungsgemäss zu verwendenden Ausgangsprodukte der Formel (Ia) sind Diester, und zu bevorzugten Bei3
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spielen für solche Ester gehören Niederalkylester (z.B. Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Hexylester etc.);
Ar-niederalkylester (z.B. Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc.);
Arylester (z.B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester etc.); Aroyl-niederalkylester (z.B. Phenacylester etc.); und Ester von Silylverbindungen (z.B. von Trialkylhalogensilan, Dial-kyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalo-gensilan, Trialkoxyhalogensilan, Dialkylaralkylhalogen-silan, Dialkoxydihalogensilan, Trialkoxyhalogensilan etc.) und dergleichen.
Beim obigen Ester kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.
Zu geeigneten Beispielen für Salze der Verbindungen (I) gehören Salze einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Methan-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Tartrat, Benzoat etc.), Salze mit organischen oder anorganischen Basen (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calci -umsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triäthylaminsalz, Äthanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Äthylendiaminsalz, N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z.B. Argininsalz, Asparagin-säuresalz, Glutaminsäuresalz etc.) und dergeichen.
Es ist zu bemerken, dass die neuen Verbindungen (I) räumliche Isomere (d.h. eis- und trans-Isomere sowie syn- und anti-Isomere) sowie optische Isomere (d- und 1-Isomere oder ihre Mischungen) je nach der chemischen Struktur umfassen.
Die neuen Verbindungen (I) und ihre Salze werden durch das Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellt, über das im Nachfolgenden Einzelheiten angegeben werden. Zuerst aber wird das Verfahren beschrieben, durch welches die Ausgangsprodukte (Ia) hergestellt werden können.
I. Verfahren zum Aufbau der Gerüststruktur
(1) Bildung von C-P Bindungen
Dieses Verfahren umfasst eine Umsetzung, die durch folgendes Schema wiedergegeben werden kann:
OR2 OR3 OR2 O
I I I II
R'-N-A-X1 + P-OR3 - R'-N-A-P-OR3
I I
OR \ OR 3
(II) (III) (la)
wobei R1, R2 und A jeweils die bereits angegebene Bedeutung haben;
R3 für Wasserstoff oder einen Esterrest steht;
R3 ein Esterrest ist und X1 ein Säurerest ist.
Zu bevorzugten Beispielen für den Säurerest X1 der Ausgangsverbindung (II) gehören Halogenreste wie z.B. Chlor, Brom, Jod usw.; Alkansulfonyloxy (z.B. Mesyloxy, Äthansul-fonyloxy etc.), Arensulfonyloxy (z.B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy etc.) und dergleichen.
Ein durch R3 und R3 der Ausgangsverbindung (III) wiedergegebener Esterrest, wie er im Vorstehenden bei der Erläuterung der erfindungsgemässen Verbindungen (I) veranschaulicht wurde, kann Niederalkyl, Ar-niederalkyl und Aryl umfassen und als bevorzugte Beispiele sind die gleichen zu nennen, wie sie im vorstehenden gezeigt wurden. Unter solchen Esterresten werden niedere Alkylreste bevorzugt.
Bevorzugte Beispiele für die durch R1, R2 und A wiedergegebenen Gruppen wurden bereits weiter oben angegeben.
Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (Ia) durch Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres Säureanlagerungssalzes mit der Verbindung (III) hergestellt werden. Geeignete Beispiele für Säureanlagerungssalze der Verbindung (II) sind die gleichen, wie sie weiter oben bei der Erläuterung der Salze der Verbindungen (I) angegeben wurden.
Zu den Ausgangsverbindungen (II) gehören sowohl bekannte als auch neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. N-(3-Brom-propyl)-N-benzyloxy-p-tolu-olsulfonamid, werden nach dem im Bulletin of the Chemical Society of Japan, Bd. 45 (1972), Seite 1462 angegebenen Verfahren hergestellt und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden. Einzelheiten über die Herstellung dieser neuen Verbindungen finden sich in der später angegebenen «Herstellung der Ausgangsverbindungen».
Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgen. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören herkömmliche Vertreter wie Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Dimethylsuloxid, N,N-Dimethylformamid etc.. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise zwischen Zimmertemperatur und einer durch Erwärmung erzielten Aufheiztemperatur.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie von Alkalimetall (z.B. Lithium, Natrium, Kalium usw.), Erdalkalimetall (z.B. Calcium, Magnesium usw.), Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid usw.), Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcar-bonat, Kaliumcarbonat usw.), Alkalimetallbicarbonat (z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw.), Alkalimetallalkoxid (z.B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kalium-t-butoxid usw.), Trialkylamin (z.B. Triäthylamin etc.), Pyridin, Diazabicycloverbindungen (z.B. 1,5-Diazabi-cyclo[3,4,0]nonen-(5), 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-(5) etc.), quaternärem Ammoniumsalz (z.B. Triton B etc.) und dergleichen durchgeführt werden.
Optimale Reaktionsbedingungen können aus den obigen, abhängig von der Art des Ausgangsmaterials, Lösungsmittels und/oder anzuwendender Base, ausgewählt werden.
Wenn man beispielsweise Dialkylphosphonat als Ausgangsverbindung (III) anwendet, bei der R3 = H und R3 ein Esterrest ist, kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base erfolgen. Wenn als Verbindung (III) auf der anderen Seite ein Trialkylphosphit benutzt wird, bei dem R3 und auch R3 Esterreste sind, so kann die Umsetzung üblicherweise in Abwesenheit von Lösungsmittel und Base durchgeführt werden.
Die gewünschte Verbindung (Ia) kann in herkömmlicher Weise (z.B. durch Verdampfen, Extraktion, Chromatographie, Salzbildung, Kristallisation usw.) gereinigt und isoliert werden.
Die erfindungsgemässe Hydrolyse kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
OR2 O OR2 O
R'-N-A-P-OR3 Hydrolyse ^ ri_n_A-P-OH
I I
OR3 OH
(la) (I)
wobei R1, R2, Rl und A die bereits angegebene Bedeutung haben.
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Es ist zu bemerken, dass bevorzugte Beispiele für die Reste R1, R2, Rj und A die gleichen sind, wie sie weiter oben erläutert wurden.
Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (I) durch Hydrolyse der Verbindung (Ia) oder eines Salzes derselben erhalten werden. Geeignete Beispiele für das Salz sind die gleichen, wie sie im Vorstehenden im Zusammenhang mit der Erläuterung des Salzes der Verbindung (I) angegeben wurden.
Das Hydrolyseverfahren umfasst herkömmliche Verfahrensweisen, wie eine Hydrolyse in Gegenwart von einer organischen oder anorganischen Säure sowie ein Kombinationsverfahren mit Umwandlung des Esters (mit Ausnahme des Silylesters) der Formel (Ia) in einen Silylester und nachfolgende Hydrolyse des Silylesterrests.
Die Hydrolyse kann insb. in Gegenwart von organischer oder anorganischer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure und dergleichen erfolgen, die in einer herkömmlichen Hydrolyse unter sauren Bedingungen angewandt werden können.
Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise in einem herkömmlichen Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Pro-panol, Isopropanol, Essigsäure und dergleichen und vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung.
Ferner kann die gewünschte Verbindung (I) im Falle, dass der Ester der Verbindung (Ia) (d.h. -OR^, wobei Ra ein Esterrest ist) ein Niederalkylester (d.h. -ORa mit R3 = Niederalkyl) oder ein Ar-niederalkylester (d.h. -OR^ mit R3 = Ar-nieder-alkyl) ist, auch durch Umwandlung dieses Niederalkylesters oder Ar-niederalkylesters in den Silylester (d.h. -ORj mit R.3 = Rest der Silylverbindung) durch Umsetzung der Verbindung (Ia) mit einer Silylverbindung in der ersten Stufe und nachfolgende Hydrolyse des resultierenden Silylesters als zweite Stufe hergestellt werden.
Die in der ersten Stufe beim Kombinationsverfahren anzuwendende Silylverbindung kann Trialkylhalogensilan, Dial-kyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalo-gensilan, Triarylhalogensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensilan, Trialkoxyhalogensilan und dergleichen umfassen.
Die Umsetzung der Verbindung (Ia) mit der Silylverbindung erfolgt üblicherweise in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln unter wasserfreien Bedinungen. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Pyridin, Chloroform, Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen.
Bezüglich der Reaktionstemperatur für die Umsetzung der Verbindung (Ia) mit einer Silylverbindung besteht keine Beschränkung, und diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlung bis Erwärmung.
Die Silylverbindung wird vorzugsweise in einer Menge von 2 Mol-Äquivalenten oder mehr pro 1 Mol der Verbindung (Ia) angewandt.
Die nachfolgende Hydrolyse kann in ähnlicher Weise zu der oben beschriebenen direkten Hydrolysemethode dieses Verfahrens durchgeführt werden und erfolgt vorzugsweise durch Behandlung der Reaktionsmischung ohne irgendeine Isolierung des resultierenden Produktes unmittelbar mit Wasser.
Bei diesem Verfahren kann bzw. können die funktionellen Gruppen der Verbindung (Ia), d.h. die Acylgruppe oder Acylgruppen, wie sie für R1 und/oder R2 definiert werden, oder Aralkylgruppe bzw. -gruppen, wie sie für R2 definiert werden, gelegentlich unter Umwandlung in Wasserstoff zusammen mit der Hydrolyse der betrachteten Phosphonsäu-reesterbindung entfernt werden und diese Fälle gehören ebenfalls in den Rahmen dieses Prozesses.
Wenn bei dieser Umsetzung eine Ausgangsverbindung (Ia)
benutzt wird, bei der A eine Hydroxyalkylengruppe ist, deren Hydroxylgruppe mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe wie Pyranyl oder dergleichen geschützt ist, kann eine solche Schutzgruppe üblicherweise durch die Hydrolyse dieses Verfahrens entfernt werden unter Bildung der gewünschten Verbindung (I), bei der A eine Hydroxyalkylengruppe ist, was ebenfalls in den Rahmen dieses Prozesses fällt.
Die gewünschte Verbindung (I) kann in herkömmlicher Weise in der freien Form oder in Form des Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure wie als p-Toluolsul-fonat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfonat und dergleichen oder von Salz mit einer organischen oder anorganischen Base wie als Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Triäthylaminsalz und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
Ferner kann auch ein Salz der Verbindung (I) bei der fraglichen Gelegenheit in ein anderes Salz derselben Verbindung umgewandelt werden und umgekehrt in die freie Form der Verbindung (in herkömmlicher Weise).
Biologische Eigenschaften der Hydroxylamin-substitu-ierten aliphatischen Phosphonsäuren
Antimikrobielle Wirksamkeit:
Die vorliegenden Verbindungen, d.h. die Hydroxylamino-hydrocarbylphosphonsäurederivate (I) sowie Salze derselben zeigen eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber pathogenen Mikroorganismen wie grampositiven und gramnegativen Bakterien einschliesslich der Genera Bacillus, Sar-cina, Escherichia, Proteus, Salmonella, Pseudomonas, Shigella und Enterobacter. Demgemäss sind die neuen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch solche pathogenen Bakterien bei Mensch oder Tier hervorgerufen werden. Zum Zwecke der Veranschaulichung werden die biologischen Eigenschaften von einigen repräsentativen Verbindungen (I) nachfolgend beschrieben.
1. 3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz:
Minimale inhibierende Konzentration (MIC):
Die MIC-Bestimmung erfolgte nach der üblichen Methode der Agar-Verdünnungsreihen unter Anwendung eines Nähr-Agars, der 20 Stunden lang bei 37°C inkubiert wurde. Die MIC-Werte werden als minimale Konzentration des Mono-natriumsalzes von 3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propyl-phosphonsäure (ug/ml) angegeben, die das Wachstum der Mikroorganismen hemmt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Test-Mikroorganismen M.I.C. (ug/ml)
Staphylococcus aureus FDA209PJC-1 >1000
Bacillus subtilis ATCC6633 125
Sarcina lutea PCI 1001 8
Escherichia coli NIHJ JC-2 63
Escherichia coli 1341-29 32
Klebsiella pneumoniae NCTC 418 500
Proteus vulgaris IAM 1025 125
Proteus mirabilis 1 > 1000
Proteus morganii 30 >1000
Proteus rettgeri 15 63
Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 250
Salmonella typhi T-287 2
Shigella flexneri IaEW8 8
Serratia marcescens 5 250
Citrobacter freundii 20 500
Enterobacter aerogenes 10 32
Enterobacter cloacae 25 63
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Schutzwirkung beim Versuch mit infizierten Mäusen:
Die Wirksamkeit von 3-(N-Acetyl-N-hydroxyIamino)-propyl-phosphonsäure-mononatriumsalz in vivo gegenüber Escherichia coli wurde unter Heranziehung von 20 bis 25 g schweren männlichen Mäusen vom ICR-Stamm getestet. Zwei Gruppen von je 4 Mäusen wurden vor dem Test 24 Stunden lang nüchtern gehalten.
Eine Suspension von pathogenen Bakterien, Escherichia coli, Stamm Nr. 1341-29 in 2,5%iger wässriger Mucin-Lösung (0,5 ml) wurde intraperitoneal jeweils allen Mäusen injiziert (Infekt-Dosis: 1x10° lebende Zellen/Maus), wobei eine Gruppe für die Prüfung der Schutzwirkung und die andere zu Kontrollzwecken diente.
Eine Stunde nach der Infektion wurde jeder Maus der Verbindungstestgruppe subkutan 3-(N-Acetyl-N-hydroxyl-amino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz (4 mg) in 0,5 ml Wasser injiziert, während die Mäuse der Kontrollgruppe nicht mit dem Antibiotikum behandelt wurden.
Die Tiere beider Gruppen wurden eine Woche lang auf Todes- und Überlebensfälle untersucht: Alle Mäuse der Verbindungstestgruppe überlebten, während auf der anderen Seite alle Mäuse der Kontrollgruppe starben.
Akute Toxizität
Eine Lösung von Na-3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-pro-pylphosphonat in Wasser (0,5 ml) wurde jeder von 5 Mäusen in einer Dosis von 5 g/kg Maus intravenös injiziert. Die Ergebnisse aller Prüfungen innerhalb von 10 Tagen nach der Verabreichung waren normal.
Hypolipidämische Aktivität:
Die neuen Verbindungen (I) zeigen auch hypolipidämische Wirkungen wie eine hypocholesterolämische Aktivität und sind als therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Hyperlipämie brauchbar.
So zeigte z.B. die 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphon-säure nahezu das gleiche Niveau einer hypocholesterolämi-schen Aktivität wie das bekannte «Clofibrate», wie anhand von Untersuchungen mit Wistar-Ratten gefunden wurde, denen eine hoch fetthaltige Ernährung mit Cholesterin verabreicht wurde.
2. 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphon-säure-monoammoniumsalz:
Minimale inhibierende Konzentration (MIC):
Die MIC-Werte wurden durch übliche Agar-Verdünnungs-reihen (Impfung mit 106 Zellen/ml) unter Verwendung eines Nähr-Agars, der 20 Stunden lang bei 37°C inkubiert wurde, ermittelt. Die MIC-Werte geben die minimale Konzentration an3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz (in ug/ml) an, die das Mikroorga-nismen-Wachstum hemmt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Test-Mikroorganismen M.I.C. (ug/ml)
Staphylococcus aureus FDA209P JC-1 >800
Bacillus substilis ATCC6633 6,25
Sarcina lutea PCI 1001 ^ 0,1
Escherichia coli NIHJ JC-2 200
Escherichia coli 1341-18(R) 12,5
Klebsiella pneumoniae NCTC 418 100
Proteus vulgaris IAM 1025 3,13
Proteus mirabilis 1432-75 6,25
Proteus morganii 1433-2 >800
Proteus rettgeri 1434-3 1,56
Proteus inconstans 1436-21 3,13
Test-Mikroorganismen M.I.C. (ug/ml)
Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 0,78
Salmonella enteritidis 1891 0,39
Salmonella typhi 0-901 0,39
Salmonella paratyphi A-1015 12,5
Salmonella typhimurium 1406 25
Shigella flexneri IaEW8 12,5
Shigella sonnei IEW33 100
Serratia marcescens 1421 -4 100 Citrobacter freundii 1381-3 3,13 Enterobacter aerogenes 1402-10 6,25 Enterobacter cloacae 1401-4 6,25
Schutzwirkung bei experimentellen Infektionen bei Mäusen:
(a) Testverbindung:
3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz.
(b) Versuchstiere:
4 Wochen alte männliche Mäuse der ICR-Rasse von 24 ± 1 g Gewicht; jede Gruppe bestand aus 8 Tieren.
(c) Testverfahren:
Eine vorgeschriebene Menge pathogener Bakterien [suspendiert in 5%iger wässriger Mucinlösung (0,5 ml)] wurde den Versuchstieren intraperitoneal injiziert.
Danach wurde die obige Testverbindung in Wasser (0,25 ml) jedem der Versuchstiere subkutan dreimal nach 0,1 bzw. 3 Stunden oder oral einmal 1 Stunde nach der Infektion mit pathogenen Keimen verabreicht.
Alle Versuchstiere wurden eine Woche lang auf Todes- und Überlebensfälle überprüft und die EDso-Werte nach der «probit method» ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
pathogene Bakterien eingeimpfte EDso (mg/Maus)
lebende Zellen
subcutan oral pro Maus verabreicht verabreicht
Pseudomonas aeruginosa 1,2 xlO6 0,228 0,280
1101-76
Proteus mirabilis 0,236 4,331
Akute Toxizität
(a) Testverbindung:
3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz.
(b) Versuchstiere:
Männliche und weibliche Mäuse der ICR-Rasse im Alter von 6 Wochen;
(c) Beobachtungsdauer:
1 Woche;
(d) Berechnungsmethode:
Litchfield-Wilcoxon Methode
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Tier
Geschlecht
LDso (mg/kg) oral verabreicht subcutan verabreicht
Maus männlich
>11000
8050
weiblich
>11000
8270
Ratte männlich
>11000
8000
3. 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-l-propenyl-phosphonsäure-monokaliumsalz:
Minimale inhibierende Konzentration (MIC): Die MIC-Werte wurden nach der üblichen Methode der Agar-Verdünnungsreihen (Impfung mit 10s Zellen/ml) mit einem Nähr-Agar ermittelt, der 18 Stunden lang bei 37°C inkubiert wurde. Die MIC-Werte geben die minimale Konzentration an 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-l-pro-penylphosphonsäure-monokaliumsalz (ii,g/ml) an, die das Mikroorganismen-Wachstum inhibiert. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Test-Mikroorganismen M.I.C. (ug/ml)
Staphylococcus aureus FDA209P JC-1 > 100
Bacillus subtilis ATCC6633 6,25
Sarcina lutea PCI 1001 0,2
Escherichia colil341-18(R+) 25
Klebsiella pneumoniae NCTC 418 100
Proteus vulgaris IAM 1025 1,56
Proteus mirabilis 1432-75 0,39
Proteus morganii 1433-2 > 100
Proteus rettgeri 1434-3 6,25
Proteus inconstans 1436-21 25
Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 1,56
Salmonella enteritidis 1891 6,25
Salmonella typhi 0-901 0,78
Salmonella paratyphi A-1015 25
Salmonella typhimurium 1406 12,5
Shigella flexneri IaEW8 50
Shigella sonnei IEW33 25
Serratia marcescens 1421 -4 > 100
Citrobacter freundii 1381-3 12,5
Enterobacter aerogenes 1402-10 50
Enterobacter cloacae 1401-4 12,5
Die Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten Antibiotika (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden.
Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze anorganischer oder organischer Basen wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Äthanolaminsalz, Triäthylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz u.dgl. sowie Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrochlorid, Sulfat, Citrat, Maleat, Fumarat, Tartrat, p-Toluolsulfonat u.dgl. und ferner Salze mit einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparagninsäuresalz, Glutaminsäuresalz u.dgl.
D.h., die antimikrobiellen Mittel können in Form von pharmazeutischen Präparaten wie z.B. in fester, halbfester oder flüssiger Form angewandt werden, die eine aktive Verbindung, gemischt mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder Exzipienten, enthalten, der für äussere, innere oder parenterale Anwendungen geeignet ist. Der Wirkstoff kann z.B. mit üblichen nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern für Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und irgendwelche anderen geeigneten Gebrauchsformen gemischt werden. Zu den anwendbaren Trägern gehören Wasser, Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talkum, Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselsäure, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere für die Erzeugung von Präparaten geeignete Träger in fester, halbfester oder flüssiger Form und zusätzlich Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindick- und Färbemittel sowie Duft- oder Aromastoffe. Die antimikrobiellen Mittel können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der Wirkstoff in dem gewünschten Präparat in seiner Aktivität stabil gehalten wird. Die aktive Verbindung bzw. die Verbindungen sind in den antimikrobiellen Mitteln in einer ausreichenden Menge zur Herbeiführung der gewünschten therapeutischen Wirkungen auf den Bakterieninfektionsprozess oder -zustand enthalten.
Für die Applikation beim Menschen wird die intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung bevorzugt. Obgleich die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen vom Alter und Zustand der einzelnen zu behandelnden Patienten abhängt und damit variiert, wird allgemein eine tägliche Dosis von etwa 2 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht von Mensch oder Tier zur Behandlung von Erkrankungen verabreicht und eine mittlere Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 200 mg und 500 mg ist allgemein verabreichbar.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Bei der Herstellung der Verbindungen (I) sowie der Ester und Salze derselben anzuwendende Ausgangsverbindungen können durch folgende Verfahrensweisen erhalten werden:
1. Herstellung der Ausgangsverbindung (II)
Die Umsetzung dieser Verfahrensweise kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
OR2 OR2
! I
R'-NH + X2-A-X1 - R'-N-A-X1
(V) (VI) (II)
wobei R1, R2, X1, X2 und A jeweils die bereits angegebene Bedeutung haben.
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (II) durch Umsetzung der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) erhalten werden. Zu den Ausgangsmaterialien (V) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. N-Benzyloxy-p-toluolsulfonamid, werden nach der im Bulletin of the Chemical Society of Japan, Bd. 45 (1972), Seite 1462 angegebenen Verfahrensweise hergestellt und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Benzol, Toluol, Pyridin, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid usw. und üblicherweise bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung.
Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart von einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden; bevorzugte Beispiele für diese sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens I (1) zur Erzeugung der gewünschten Verbindung (I) angegeben wurden.
Das Reaktionsprodukt kann in herkömmlicher Weise gereinigt und isoliert werden.
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3. Herstellung der Ausgangsverbindung (V)
(1) /-Aralkylierung
Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
OH OR2c
Rîi-NH Aralkylierungsmittel ^ Ria_NH
(Vb) (Va)
wobei Rä Acyl bedeutet und R2 ein Aryl-niederalkylrest ist.
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (Va) durch Umsetzung der Verbindung (Vb) mit einem entsprechenden Aralkylierungsmittel erhalten werden. Zu bevorzugten Beispielen für solche Aralkylierungsmittel gehören Aralkylhalo-genid wie Benzylchlorid, Benzylbromid, p-Methoxybenzyl-bromid, Phenethyljodid, Benzhydrylchlorid, Tritychlorid usw.; Aralkylsulfonat wie Aralkylalkansulfonat (z.B. Benzyl-methansulfonat, Phenethyläthansulfonat usw.) oder Aral-kylarensulfonate (z.B. Benzyl-p-toluolsulfonat, p-Methoxy-benzyl-p-brombenzolsulfonat, Benzhydryl-p-toluolsulfonat usw.); und Diaralkylsulfat (z.B. Dibenzylsulfat usw.) u.dgl.
Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Äther, Benzol, Toluol, n-Hexan u.dgl. und üblicherweise in der Gegend von Zimmertemperatur oder unter Kühlung.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden; bevorzugte Beispiele dafür sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens I (1) zur Herstellung der gewünschten Verbindung (I) angegeben wurden.
Das Reaktionsprodukt (Va) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
(2) Acylierung
Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:
OR \
R2aONH2 Acylierungsmittel R,_Nj
(Vc) (Vd)
wobei Rj = H oder Arylniederalkyl ist, R2 für Acyl oder Aryl-niederalkyl steht und R] die bereits angegebene Bedeutung hat.
Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (Vd) durch Umsetzung der Verbindung (Vc) mit einem Acylierungsmittel hergestellt werden. Die bei dieser Umsetzung anzuwendenden Acylierungsmittel sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung der N-Acylierung für die Herstellung der gewünschten Verbindungen (I) angegeben wurden.
Ferner sind die Reaktionsbedingungen (z.B. Reaktionstemperatur, Lösungsmittel, Base, Kondensationsmittel usw.) und die Reinigung und Isolierung des Reaktionsprodukts (Vd) die gleichen, wie sie bei der Erläuterung der N-Acylierung bei der Herstellung der Verbindungen (I) angegeben wurden.
Beim Acylierungsverfahren können natürlich N-Monoacyl- und N,0-Diacylderivate oder deren Mischungen, je nach der bei der Reaktion angewandten Acy-lierungsmittelmenge, gebildet werden. D.h., die Verbindung (Vc), bei der Rj; = H ist, wird mit einem in einer Menge von 1
Mol-Äquivalent angewandten Acylierungsmittel vornehmlich zum N-Monoacylderivat acyliert, und mit nahezu 2 Mol Acylierungsmittel erhält man hauptsächlich das N,0-Diacylderivat.
Im Falle der Bildung einer Mischung von N-Monoacyl-und N,0-Diacylderivaten bei dieser Reaktion können die einzelnen Acylderivate aus der Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.
Geeignete Beispiele für einige Herstellungen der Verbindungen (II) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben.
(1) 61,4g N-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toIuolsulfonamid wurden zu einer Lösung von Natriumäthoxid in absolutem Äthanol (Na: 4,6 g; absoluter CiHsOH: 540 ml) hinzugegeben und 1,5 Stunden lang bei 70°C gerührt. Nach Äbkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Mischung mit 121,2 g 1,3-Dibrompropan versetzt und dann 2 Stunden unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest mit einer Mischung von Äthylacetat und Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Öls, das aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan kristallisiert wurde unter Erzielung von 75,1 g N-(3-Brompropyl)-N-(p-meth-oxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid mit einem Fp von 89,5~91,5°C.
In praktisch gleicher Weise, wie vorstehend beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
(2) Ausgangsmaterial
Isobutyl-N-(p-methoxybenzyloxy)carbamat (19,75 g) 1,3-Dibrom-propan (47,1 g)
Produktverbindung
Isobutyl-N-(3-brom-propyl)-N-(p-methoxy-benzyl-oxy)carbamat (17,48 g) in Form einer öligen Substanz.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm)
Vma*: 1720 (Stufe), 1705,1610,1590 cm"1 NMR Absorptionsspektrum (CDCb):
8(ppm) 0,95 (6H; d; J = 7 Hz, 1,8-2,4 (2H; m), 3,35 (2H; t; J = 6 Hz), 3,55 (2H; T; J = 6 Hz), 3,74 (3H; s), 3,94 (2H; d; J = 6 Hz), 4,77 (2H; s), 6,86 (2H; d; J = 9 Hz), 7,30 (2H; d; J = 9 Hz)
(3) Ausgangsmaterial
N-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toluol-sulfonamid (18,4 g) l-Bromo-3-chlor-propan (14,2 g)
Produktverbindung
N-(3-Chlor-popyl)-N-(p-methoxylbenzyloxy)-p-toluol Sulfonamid (20 g) in Form von Kristallen Fp: 84~86°C
(4) Ausgangsmaterial
N-benzyloxy-p-toluol Sulfonamid (27,7 g)
l-Brom-3-chlor-propan (23,6 g)
Produktverbindung
N-(3-Chlor-propyl)-N-benzyloxy-p-toluol Sulfonamid (32,65 g)
Fp: 84~87°C
Geeignete Arbeitsbeispiele für einige Herstellungen der Ausgangsverbindung (V) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben.
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(i) O-Aralkylierung
(1) Eine Lösung von 40 g Isobutyl-N-hydroxy-carbamat in 400 ml absolutem Äthanol wurde bei ca. 25°C unter Rühren zu einer Lösung von Natriumäthoxid in absolutem Äthanol (Na: 6,9 g; absoluter C2H5OH: 500 ml) zugetropft. Die Mischung wurde dann innerhalb von 30 Minuten unter Rühren unterhalb von 30°C tropfenweise mit 60 g p-Meth-oxybenzylbromid versetzt. Nach Weiterrühren bei Zimmertemperatur für weitere 14 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit 500 ml Wasser versetzt, mit 500 ml Äthyläther extrahiert, mit 0,1 n NaOH und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 62 g Öl, das einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung von 100 Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Methanol als Elutionsmittel unterworfen wurde. Die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 20,0 g Isobutyl-N-(p-methoxybenzyloxy)car-bamat in Form einer öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm):
Vmax = 3290, 1725 cm-1
NMR-Absorptionsspektrum (CDCb): innerer Standard: TMS
Die Ausgangsstoffe der Formel Ia können wie folgt hergestellt werden.
Beispiele für die Bildung von C-P-Bindungen
5 (1) Eine 50%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl (5,7 g) wurde mit trockenem Petroläther (100 ml) gewaschen und in 400 ml trockenem Benzol suspendiert. Zu der unter Rückfluss befindlichen Suspension wurden im Verlaufe von 30 Minuten tropfenweise 19,2 g Dibutylphosphonat hinzuge-10 geben, wonach die Mischung weitere 3 Stunden unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Zu der Mischung wurde dann eine Lösung von 38,4 g N-(3-Brom-propyl)-N-(p-methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid in 140 ml trok-kenem Benzol tropfenweise unter Rückfluss im Verlaufe von ls 40 Minuten hinzugegeben, wonach die Reaktionsmischung weitere 5 Stunden lang unter Rückflussbedingungen gerührt wurde. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rück-20 standes (46 g). Dieser wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung von 20 Vol.-teilen Chloroform und 1 Vol.-teil Äthylacetat als Elutionsmittel unterworfen. Die die beabsichtigte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt 25 unter Erzielung von 29,5 g Dibutyl-3-[N-(p-methoxybenzyl-oxy)-N-tosylamino]-propylphosphonat in Form einer öligen Substanz.
ô(ppm) 0,89 (6H; d; J = 7 Hz), 1,92 (1 H; m), 3,71 (3H; s), 3,88 IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm): (2H;d;J = 7Hz),4,74(2H;s),6,70—7,40(4H;m),7,86(1 H;s) 30 Vmax= 1620,1600,1370,1360,1260,1170cm"1
(ii) Acylierung
( 1 ) Eine Lösung von 156,7 g Tosylchlorid in 240 ml Pyridin wurde über 2,5 Stunden hinweg unter Kühlung auf 0~5°C zu einer Lösung von 102,3 g p-Methoxy-benzylo-xyamin in 210 ml Pyridin zugetropft und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 11 Äthylacetat gelöst. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat dreimal mit 2 n Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines kristallinen Produkts, das aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert wurde unter Gewinnung von 162,2 g N-(p-Methoxyben-zyloxy)-p-toluolsulfonamid in Form von Kristallen mit einem Fp von 109—111°C.
(2) 312,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid wurden in einer Lösung von 558,0 g Natriumhydroxid in 3,61 Wasser unter Eis-Kühlung und Rühren gelöst. Zu der Lösung wurden 1025,4 g Äthylchlorformiat über 1,5 Stunden hinweg unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Nach 15 Minuten Weiterrühren wurde die Reaktionsmischung zweimal mit Methylisobutylketon (31 und 1,51) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 1,51 Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, das abfiltriert und mit 0,91 Methylisobutylketon gewaschen wurde. Die Waschflüssigkeiten wurden mit dem wie oben erhaltenen Filtrat vereinigt und die Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 265,6 g Kaliumhydroxid in 1,131 Äthanol versetzt unter Ausscheidung von Kristallen bei Eis-Kühlung (0 bis 5°C) und 40 Minuten Rühren. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurden 758,0 g kristallines Äthyl-N-äthoxycarbonyloxycar-bamat-monokaliumsalz mit einem Fp von 169,5-170°C (Zers.) erhalten.
NMR-Absorptionsspektrum (CDCb):
5(ppm) 0,92 (6H, t; J = 7 Hz), 1,05-2,00 (8H; m), 2,37 (3H; s), 35 2,94 (2H; m), 3,78 (3H; s), 4,02 (4H; Quartett, J = 6 Hz), 5,04 (2H; s), 6,89 (2H; d; J = 8 Hz), 7,32 (4H; m), 7,74 (2H; d; J = 8 Hz)
(2) 3,87 g 50%ige Natriumhydriddispersion in Mineralöl 4» wurden zweimal mit 100 ml trockenem Petroläther gewaschen und in 250 ml trockenem Benzol suspendiert. Zu der Suspension wurden im Verlaufe von 15 Minuten 13,2 g Dibutylphosphonat unter Rückfluss zugetropft, wonach die Mischung weitere 3 Stunden lang unter Rühren auf Rück-45 flussbedingungen gebracht wurde. Zu der Mischung wurde eine Lösung von Isobutyl-N-(p-methoxybenzyloxy)-N-(3-brom-propyl)-carbamat (16,6 g) in trockenem Benzol (50 ml) im Verlaufe von 35 Minuten unter Rückfluss zugetropft und die Reaktionsmischung weitere 8 Stunden lang unter Rühren 50 auf Rückflussbedingungen gebracht. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 23,07 g eines öligen Rückstandes. Dieser wurde einer Säulenchromatographie an Sili-55 cagel mit einer Mischung von 100 Vol.-teilen Chloroform und 1 Vol.-teil Methanol als Elutionsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von Dibutyl-3-[N-isobutoxycarbonyl-N-(p-me-60 thoxybenzyloxy)-amino]-propylphosphonat (15,6 g) ifl Form einer öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm):
Vmax = 1720 (Stufe), 1710,1610, 1590,1255, 1030 cm"1
65
NMR-Absorptionsspektrum (CDCb):
ô(ppm) 0,95(12H, m), 1,2-2,1 (13H; m), 3,50 (2H; t;
646979
10
J = 6 Hz), 3,79 (3H; s), 3,95-4,23 (6H; m), 4,78 (2H; s), 6,90 (2H; d; J = 8 Hz), 7,33 (2H; d; J = 8 Hz)
(3) 12,2 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden mit 100 ml trockenem Petroläther gewaschen und in 600 ml trockenem Benzol suspendiert. Zu der Suspension wurden im Verlaufe von 30 Minuten unter Rückfluss 40,0 g Dibutylphosphonat tropfenweise hinzugegeben, wonach die Mischung unter Rühren weitere 3,5 Stunden lang auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von N-(3-Brom-propyl)-N-benzyloxy-p-toluolsulfonamid (64,1 g) in trockenem Benzol (250 ml) unter Rückflussbedingungen im Verlaufe von einer Stunde zugetropft, wonach die Reaktionsmischung weitere 5 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes (77,0 g). Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von Dibutyl-3-(N-benzyloxy-N-tosylamino)-propyl-phosphonat (58,7 g) in Form einer öligen Substanz.
NMR-Absorptionsspektrum (CDCb):
8(ppm) 0,92 (3H; t; J = 8 Hz), 1,2-2,0 (16H; s), 2,38 (3H; s), 2,94 (2H; t; J = 6 Hz), 3,99 (4H; q; J = 7 Hz), 5,09 (2H; s), 7,2-7,5 (7H; m), 7,71 (2H; d; J = 8 Hz)
(4) 630 mg einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit trockenem Petroläther (20 ml) gewaschen und in 20 ml trockenem N,N-Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,52 g Diäthylphos-phonat bei 80°C innerhalb von 5 Minuten zugetropft,
wonach die Mischung bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt wurde. Zu der Mischung wurde dann N-(p-Me-thoxybenzyloxy)-N-(3-chlor-propyl)-p-toluolsulfonamid (3,84 g) bei 80°C innerhalb von 5 Minuten zugesetzt, wonach die Reaktionsmischung 2,5 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht wurde. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes. Dieser wurde mit 200 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat versetzt. Die Äthylacetat-schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von Diäthyl-3-[N-(p-methoxybenzyloxy)-N-tosylamino]-propylphosphonat (3,79 g) in Form einer öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm):
Vmax — 1610,1590,1250 cm"1
NMR-Absorptionsspektrum (CDCb):
S(ppm) 1,29 (6H; t; J = 7 Hz), 1,6-2,0 (4H; m), 2,34 (3H; s), 2,90 (2H; m), 3,75 (3H; s), 4,06 (4H; Quintett; J = 7 Hz), 5,00 (2H; s), 6,85 (2H; d; J = 8 Hz), 7,28 (4H; m), 7,69 (2H; d; J = 8 Hz)
(5) 3,53 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit trockenem Petroläther (50 ml) gewaschen und in 60 ml trockenem N,N-Dimethylformamid suspendiert. Zu der Suspension wurden 8,47 g Diäthylphos-phonat bei 80°C im Verlaufe von 25 Minuten zugetropft und die Mischung bei derselben Temperatur weitere 25 Minuten lang gerührt. Danach wurde die Mischung mit N-(3-Chlor-propyl)-N-benzyloxy-p-toluolsulfonamid (20 g) versetzt und die Reaktionsmischung dann 15 Minuten lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht. Die Reaktionsmischung wurde bis 120°C abgekühlt und bei derselben Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde s unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines restlichen Öls, das in 300 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde zweimal mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt io unter Gewinnung von 28,9 g restlichem Öl. Dieses wurde einer Säulenchromatographie mit Chloroform als Elutionsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von Diäthyl-3-(N-15 benzyloxy-N-tosylamino)-propylphosphonat (25,5 g) in Form einer öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm):
Vmax — 1590,1350,1240 cm-'
20
NMR-Absorptionsspektrum (CDCb):
ô(ppm) 1,28 (6H; t; J = 7 Hz), 1,6-2,0 (4H;m), 2,35 (3H;s), 2,89 (2H;m), 4,05 (4H; Quintett; J = 7 Hz), 5,07 (2H; s), 25 7,2-7,4 (7H; m), 7,71 (2H; d; J = 9 Hz)
(6) Eine Mischung von N-Benzyloxy-N-(2-brom-äthyl)-p-toluolsulfonamid (16,2 g) und Triäthylphosphit (21,0 g) wurde 10 Stunden lang bei 160°C gerührt und dann auf Zim-30 mertemperatur abgekühlt. Zu der Reaktionsmischung wurden Äthylacetat und Wasser zugesetzt. Die Äthylacetat-schicht wurde abgesondert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rests (20,5 g). Ein 35 kleines Volumen Isopropyläther wurde zum Rückstand zugesetzt unter Gewinnung von Kristallen, die abfiltriert und getrocknet wurden unter Erzielung von kristallinem Diäthyl-2-(N-benzyloxy-N-tosylamino)-äthyl-phosphonat (10,6 g). Die fragliche Verbindung (2,1 g) wurde auch aus der Mutter-40 lauge durch Säulenchromatographie an Silicagel (Entwicklungsmittel: Chloroform) gewonnen.
FP78-80°C.
NMR-Spektrum 45 5(ppm) in CDCLs: 1,25 (6H; t; J = 7 Hz), 1,85 (2H; m), 2,36 (3H; s), 3,14 (2H;m), 4,01 (4H; m), 5,06 (2H; s), 7,14(5H; s)
7,38 7,80
•(4H; ABq; Jab = 8 Hz)
50
Verfahrensbeispiele
(1) Eine Mischung von 3,70 g Dimethyl-3-(N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)-trans-l-propenylphosphonatund 8,71 g Trimethylbromsilan 55 wurde 30 Minuten lang unter Eis-Kühlung und 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung eines Rückstandes, der mit 25 ml Wasser versetzt wurde. Nach 1 Stunde Rühren bei Zimmertemperatur wurde 60 die Mischung dreimal mit Chloroform (10 ml) gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von öliger 3-(N-Äthoxy-carbonyl-N-äthoxycarbonyl-oxyamino)-trans-l-propenyl-phosphonsäure (2,80 g). Ferner wurden die vereinigten Chloroformschichten mit Wasser 65 (20 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Chloroform (5 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung der gleichen gewünschten Verbindung (0,43 g).
11
646979
IR (Flüssigkeitsfilm)
Vmax: 1780,1710 (breit), 1640,1220 (breit) cm"1
NMR S(ppm) in D20:1,2-1,4 (6H; m), 4,04-4,46 (6H; m), 6,03 (1H; m), 6,55 (1H; m)
(2) 21,18g Trimethylbromsilan wurden unter Eis-Kühlung zu 12,2 g Diäthyl-3-(N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycar-bonyloxyamino)-trans-1 -propenylphosphonat hinzugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 30 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann dreimal mit Chloroform (10 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von öligem 3-(N-Äthoxycarbonyl-N-äthoxycar-bonyloxyamino)-trans-l-propenylphosphonat (5,90 g). Ferner wurde die gleiche Verbindung (3,58 g) aus den vereinigten Chloroformschichten durch Extraktion mit Wasser, Waschen des wässrigen Extrakts mit Chloroform und Einengen unter vermindertem Druck gewonnen.
IR (Flüssigkeitsfilm)
Vmax: 1780,1710 (breit), 1640,1220 (breit) cm-1
NMR 8 (ppm) in D20:1,2-1,4 (6H; m), 4,04-4,46 (6H; m), 6,03 (lH;m), 6,55 (lH;m)
(3) Eine Mischung von 12,9 g Diäthyl-3-(N-hydroxyl-amino)-propylphosphonat, 65 ml Essigsäure und 130 ml 1 n Salzsäure wurde 8 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht und dann zur Abtrennung von Essigsäure unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft zur Gewinnung eines öligen Rückstandes (9,5 g), der in 30 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat (ca. 4,2 g) auf pH 4 eingestellt unter Erzielung von 4,80 g kristalliner 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure mit einem Fp von 160-163,5°C (Zers.). Weitere Kristalle der gleichen Verbindung (0,91 g) wurden aus der Mutterlauge nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur gewonnen (Fp = 159-163°C (Zers.). Die IR- und NMR-Spektren dieser Kristalle waren denjenigen von authentischen Proben (Fp = 160-166°C (Zers.) überlagerbar.
(4) Zu einer Lösung von 5,01 g Diäthyl-3-(N-äthoxycar-bonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-propylphosphonatin 10 ml Methylenchlorid wurden 6,73 g Trimethylbromsilan tropfenweise unter Rühren und Eis-Kühlung hinzugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Eis-Kühlung und weitere 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft zur Abtrennung des Lösungsmittels und von nichtumgesetztem überschüssigen Trimethylbromsilan. Der Rest wurde in 50 ml Wasser gelöst 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und zweimal mit Chloroform (20 ml bzw. 10 ml) gewaschen. Die vereinigten Chloroform-Waschflüssigkeiten wurden mit 30 ml Wasser extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde nochmals mit 5 ml Chloroform extrahiert und mit der oben verbliebenen wässrigen Lösung vereinigt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines teerartigen Rests. Dieser wurde in 40 ml Wasser gelöst, mit 300 mg Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von öliger 3-(N-Äthoxycarbonyl-N-hydroxylamino)-2-hydroxypropylphosphonsäure (2,6 g).
NMR Ô (ppm) in D20:1,37 (3H; t;J = 7Hz), 1,98-2,62 (2H; m), 3,40-4,00 (2H; m), 4,15-4,55 (3H; m)
(5) 122 g Trimethylbromsilan wurden zu einer Lösung von 79,4 g Diäthyl-3-(N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyl-oxyamino)-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-propyl-phos-phonat in 160 ml Methylenchlorid unter Eis-Kühlung und Rühren innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Mischung wurde weiter 1 Stunde lang bei 0-5°C und weitere 2,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Ölige Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst, 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann zweimal mit Chloroform
(200 ml und 100 ml) gewaschen, um Bis-(trimethylsilyl)-äther zu entfernen. Die vereinigten Chloroform-Waschflüssigkeiten wurden einmal mit 50 ml Wasser rückextrahiert. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der dunkelbraune, ölige Rückstand wurde in 300 ml Wasser gelöst, zweimal mit je 150 ml Chloroform und dann mit 100 ml Äthylacetat gewaschen, mit 2,5 g Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rest wurde in 750 ml 1 n Salzsäure gelöst, mit 2,5 g Aktivkohle behandelt und dann 13,5 Stunden lang auf Rückflussbedingungen erhitzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rest wurde in einer Mischung von 50 ml Wasser und 100 ml Methanol gelöst (eingestellt auf etwa pH 4 mit Propylenoxid) und mit 300 ml Äthanol verdünnt. Die öligen Ausscheidungen wurden durch Dekantieren gesammelt und in 60 ml Wasser aufgelöst. Diese wässrige Lösung wurde mit 120 ml Methanol unter Aufheizen auf 60°C verdünnt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Ausscheidungen wurden durch Filtrieren gesammelt, zweimal mit 80%igem wässrigen Methanol (je 20 ml Portionen) und Methanol (20 ml) gewaschen und dann auf Phosphorpentoxid getrocknet unter Erzielung von 2-Hydroxy-3-(N-hydroxyI-amino)-propylphosphonsäure (10,60 g); Fp= 153-155°C.
IR(Nujol):
8max: 3450,3600-2200,1610,1580,1200, 1110,1050, 910 cm-1
NMR i) ppm in D20:1,75,2,08 (2H; d; d;J = 7Hz; 18 Hz), 3,0-3,7 (2H; m), 4,0-4,5 (1H; m)
(6) Zu einer Lösung von 24,0 g Diäthyl-3-(N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)--2-hydroxypropylphosphonat in 50 ml Methylenchlorid wurden 41 ml Trimethylbromsilan unter Eis-Kühlung zugetropft, wonach die Mischung 0,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und dann weitere 2,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Chloroform und der Trimethylbrom-silan-Überschuss von der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert unter Gewinnung eines Rückstandes, der in 125 ml Wasser gelöst und 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Diese wässrige Lösung wurde dreimal mit je 30 ml Chloroform gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Rückstandes, der in 240 ml 1 n Salzsäure gelöst und 15 Stunden lang auf Rückflussbedingungen erhitzt wurde. Die resultierende wässrige Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung eines Rückstandes, der in 60 ml Wasser gelöst, mit
500 mg Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde in einer Mischung von 20 ml Wasser und 40 ml Methanol gelöst und mit etwa 25 ml Propylenoxid auf pH 3-4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
646979
12
eingestellt, um ölige Materialien auszuscheiden. Ferner hengelassen und sich ausscheidende Kristalle durch Fil-
wurde diese Lösung mit 80 ml Äthanol versetzt und zur voll- trieren gesammelt, zweimal mit Methanol (10 ml) gewaschen ständigen Ausfällung dieser Materialien für eine Weile ste- und auf Phosphorpentoxid getrocknet unter Gewinnung von hengelassen. Die Materialien wurden durch Dekantieren 5,9 g 2-Hydroxy-3-(N-hydroxylamino)-propylphosphon-
gesammelt und in 20 ml Wasser gelöst. Die unlöslichen Mate- s säure.
rialien wurden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit Diese fragliche Verbindung wurde durch Vergleich ihrer
35 ml Methanol bei 50 bis 60°C versetzt. Die resultierende IR- und NMR-Spektren mit denjenigen der Verbindung des
Lösung wurde 3,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur ste- obigen Beispiels (5) identifiziert.
B

Claims (7)

646979 PATENTANSPRÜCHE
1 11 3
R'-N-A-P-ORa (Ia)
I
ORa in welcher R1, R2 und A die bereits angegebenen Bedeutungen haben und R^ den Rest eines Esters bedeutet, oder ein Salz derselben hydrolysiert.
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
OR2 O
I II
R'-N-A-P-OH (I)
OH
in welcher R1 Wasserstoff oder Acyl, R2 Wasserstoff, Nieder-alkyl, Aryl-niederalkyl oder Acyl und A eine niedere Alkylen-, niedere Alkenylen- oder niedere Hydroxyalkylen-gruppe bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
OR2 O
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), in welcher R' Acyl und R2 Wasserstoff bedeuten und A die bereits angegebene Bedeutung hat, und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein anorganisches Salz der Verbindung, vorzugsweise das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalz, herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein organisches Salz der Verbindung, vorzugsweise das Äthanolamin-, Äthylendiamin-, N,N'-Dibenzyläthylen-diamin- oder Argininsalz, herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in welcher A einen niederen Alkylenrest bedeutet, herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 einen niederen Alkanoylrest, vorzugsweise einen Formyl- oder Acetylrest, und A einen niederen Alkylenrest, vorzugsweise einen Trimethylenrest, bedeuten, herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propylphos-phonsäure-mononatriumsalz, das 3-(N-Formyl-N-hydroxyl-amino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalzoder -mononatriumsalz, oder das 3-(N-Formyl-N-hydroxyl-amino)-trans-1 -propenylphosphonsäure-monokaliumsalz herstellt.
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