DE10035189A1 - Arzneimittel zur oralen Applikation mit einem Gehalt an 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäureestern oder 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäureestern als Wirkstoff - Google Patents

Arzneimittel zur oralen Applikation mit einem Gehalt an 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäureestern oder 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäureestern als Wirkstoff

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Abstract

Die Arzneistoffe 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäure (Fosmidomycin) und 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäure (FR900098), die über stark polare funktionelle Gruppen verfügen, weisen eine unzureichende Resorption aus dem Gastrointestinal-Trakt auf. Dageben erweisen sich viele Ester dieser Wirkstoffe, und zwar die Verbindungen der Formel (I) DOLLAR F1 in der R¶1¶ für Wasserstoff und Methyl steht, und in der R¶2¶ und R¶3¶ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Phenylestern, C¶1-9¶-Acyloxy-C¶1-9¶-alkylgruppen, Phenyl-C¶1-9¶-alkyloxy-C¶1-9¶-alkylestern, S-C¶1-9¶-Alkoxythio-C¶1-9¶-alkylestern, C¶1-9¶-Alkyloxybenzylestern und cyclischen Estern, bei denen die beiden esterbildenden Sauerstoffatome über eine Alkylkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verbunden sind und die Alkylkette mit C¶1-9¶-Alkyl-, C¶1-9¶-Alkoxy-, C¶1-9¶-Acyl- und C¶1-9¶-Acyloxygruppen substituiert sein kann, besteht, als geeignete Prodrugs. Diese Verbindungen sind einerseits stabil genug, die Zeit im Gastrointestinaltrakt ohne nennenswerte Spaltung zu überdauern, andererseits werden sie in der Zielzelle weitestgehend gespalten.

Description

Die Arzneistoffe 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäure (Fosmidomycin) und 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäure (FR 900098), die über stark polare funktionelle Gruppen verfü­ gen, weisen eine unzureichende Resorption aus dem Gastrointe­ stinal-Trakt auf. Diese erschwert oder verhindert die orale Applikation dieser Substanzen. Dieser Applikationsweg ist aber in allen Fällen, in denen es der Zustand des Patienten er­ laubt, der parenteralen Applikation vorzuziehen. Dies ist ins­ besondere bei Malaria-Therapeutika der Fall, die überwiegend in Regionen mit wenig entwickeltem Gesundheitssystem ihren Einsatz finden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Entwicklung von sogenannten "Prodrugs", das sind Derivate des Wirkstoffes in denen die polaren Partialstrukturen durch chemische Abwand­ lung temporär blockiert sind. Das Ziel der Entwicklung dieser Prodrugs muß es sein, solche Ester zu finden, die einerseits stabil genug sind, die Zeit im Gastrointestinaltrakt mit sei­ nen zum Teil extremen pH-Verhältnissen bis zum Übertritt in das Blut ohne nennenswerte Spaltung zu überdauern. Auf der an­ deren Seite müssen diese Ester so beschaffen sein, daß sie im Plasma oder spätestens in der Zielzelle möglichst vollständig von den dort vorkommenden Enzymen gespalten werden können, da die zu markierenden polaren Strukturen in der Regel für die Wirksamkeit essentiell sind. Darüber hinaus sind die Ester­ funktionen so zu wählen, daß keine toxischen Spaltprodukte entstehen.
Diese Aufgabe wird durch Arzneimittel mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Weiterbildungen der Erfindung sind durch die Unteransprüche definiert.
Durch Veresterung der polaren Strukturen der Phosphonsäure­ gruppe läßt sich der polare Charakter dieser funktionellen Gruppen deutlich herabsetzen. Zahlreiche unterschiedliche Ester sind bereits als Prodrugs beschrieben worden [Krise, J. P., Stella, V. J. Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 287-310., Freeman, S., Ross, K. C. Progess in Medicinal Chemi­ stry 1997, 34, 112-147]. Dabei wurden bei einfachen Alkyl­ estern sowie bei Benzylestern häufig unzureichende Freiset­ zungsraten der Wirkform beobachtet. Generell hat die Struktur des Wirkstoffes einen großen Einfluß auf die Eigenschaften des Ester-Prodrugs, so daß die Brauchbarkeit einzelner Ester kaum vorherzusagen ist. Die Eignung der verschiedenen denkbaren Ester ist letztlich nur durch die Darstellung der entsprechen­ den Verbindungen und deren Untersuchung zu beurteilen.
Überraschend hat sich nun gezeigt, daß Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I)
in der R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und Methyl besteht,
und
in der R2 und R3 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausge­ wählt sind, aus Phenylestern, C1-9-Acyloxy-C1-9-alkylgruppen, Phenyl-C1-9-alkyloxy- C1-9-alkylestern, S-C1-9-Alkoxythio-C1-9--alkylestern, C1-9-Alkyloxybenzylestern und cyclischen Estern, bei denen die beiden esterbildenden Sauerstoffatome über eine Alkylkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verbunden sind und die Alkylkette mit C1-9-Alkyl-, C1-9-Alkoxy-, C1-9-Acyl- und C1-9-Acyloxygruppen substituiert sein kann, besteht, wobei jede Phenylgruppe mit C1-9-Alkylgruppen, C1-9-Alkoxygruppen, C1-9-Acyloxygruppen oder einer Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und jede Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppe verzweigt oder unverzweigt sein kann, sich ausgezeichnet als Prodrugs eignen, da sie die Hydroxylaminophosphonsäuren gut freisetzen.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind im folgenden aufge­ führt:
Im Fall der Beispiele 7-9 (bzw. 16-18) erfolgt primäre enzyma­ tische Spaltung in einigem Abstand zu der Phosphonsäurestruk­ tur. Die Freisetzung der Phosphonsäure erfolgt dann durch ei­ nen spontanen Zerfall der gebildeten labilen Spaltprodukte.
Im Fall des Beispiels 9 (bzw. 18) entsteht 4-Hydroxyzimtsäure als Nebenprodukt, die auch als Konservierungsmittel in der Nahrungsmittelindustrie eingesetzt wird.
Die Darstellung der Verbindungen erfolgt ausgehend von dem li­ teraturbekannten 3-Brompropylphosphonsäurediethylester [He­ witt, D. G., Teese, M. W. Aust. J. Chem. 1984, 37, 205.], der in prinzipiell bekannter Weise über die freie Phosphonsäure in das Phosponsäuredichlorid überführt wird. Aus diesem werden mit den entweder kommerziell erhältlichen oder nach literatur­ bekannten Verfahren hergestellten Alkoholen die entsprechenden 3-Brompropylphosphonsäureester erhalten. Diese werden in prin­ zipiell bekannter Weise mit N,O-bis-Boc-hydroxylamin [Staszak, M. A., Doecke, C. W. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7043] umge­ setzt. Nach säurekatalysierter Abspaltung der Schutzgruppen und N-selektiver Acylierung werden dann die Zielverbindungen erhalten.
Schema 1
(I) a) Me3SiBr, CH2Cl2, 0°C → RT, 16 h, b) H2O, RT, 2,5 h; (II) PCl5, CHCl3, 70°C, 2 h; (III) R-OH, Pyridin, Die­ thylether, 0°C → RT, 5 h; (IV) a) N,O-bis-Boc-Hydroxylamin, NaH, DMF, 1 h, b) dann das Produkt aus dem vorangegangenen Schritt, DMF, RT, 20 h; (V) Trifluoressigsäure, CH2Cl2, 0°C → RT, 2 h; (VI) Acetylchlorid, Triethylamin, CH2Cl2, 0°C → RT, 12 h.
Die Synthese der Beispiele 10-18 verläuft in den ersten 5 Stu­ fen analog. In der letzten Stufe wird mit O-Formylacetat an­ stelle von Acetylchlorid acyliert.
Alle Arbeiten werden in zweimal evakuierten und mit Argon ge­ fluteten Reaktionsgefäßen ausgeführt. Alle Lösungsmittel wur­ den nach üblichen Methoden vor Gebrauch getrocknet.
Beispiel 1 3-N-Acetylhydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(methoxy­ carbonylmethyl)-ester Stufe 1 3-Brompropylphosphonsäure
Zu einer Lösung von 3-Brompropylphosphonsäurediethylester (12,95 g, 50 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) wurden bei 0°C Trimethyl­ bromsilan (38,27 g, 250 mmol) während 15 Min. getropft. An­ schließend wurde 16 h gerührt, wobei die Lösung RT erreichte.
Anschließend wurde das überschüssige Reagenz im Vakuum ent­ fernt und der Rückstand in Wasser (50 ml) aufgenommen und 2 h lang gerührt. Dann wurde mit Wasser verdünnt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit Diethyle­ ther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde vollständig vom Lö­ sungsmittel befreit und der erhaltene Feststoff getrocknet.
Ausbeute: 6,56 g (65%)
1H-NMR (D2O): δ = 1,77 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 3,41 (m, 2H).
2. Stufe 3-Brompropylphosphonsäuredichlorid
Zu einer Suspension von 3-Brompropylphosphonsäure (6,09 g, 30 mmol) in CHCl3 (40 ml) wurden PCl5 (12,49 g, 60 mmol) während 10 Min. gegeben. Anschließend wurde 2 h auf 70°C erhitzt. Nach Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile wurde das Rohpro­ dukt durch Destillation im Kugelofen gereinigt.
Ausbeute: 4,07 g (57%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,39 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,55 (m, 2H).
3. Stufe 3-Brompropylphosphonsäure-bis-(methoxycarbonylmethyl)-ester
Zu einer Lösung von 3-Brompropylphosphonsäuredichlorid (2,4 g, 10 mmol) in Diethylether (10 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von 2-Hydroxyessigsäuremethylester (1,54 ml, 20 mmol) und Pyridin (1,64 ml, 20 mmol) in Diethylether (10 ml) getropft. Anschlie­ ßend wurde 5 h gerührt, wobei die Lösung RT erreichte. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Feststoff wurde das Lösungsmit­ tel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) aufgenommen. Diese Lösung wurde mit 1 N HCl, ges. NaH-CO3-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 ge­ trocknet. Das nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiter verwendet.
Ausbeute: 2,18 g (63%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,42 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,58 (m, 2H) 3,63 (s, 6H), 3,89 (s, 4H).
4. Stufe 3-N,O-Bis-tert.-butyloxycarbonyl-hydroxylamino­ propylphosphonsäure-bis-(methoxycarbonylmethyl)-ester
Zu einer Lösung von 3-N,O-Bis-tert.-butyloxycarbonyl­ hydroxylamin (1,75 g, 7,5 mmol) in DMF (15 ml) wurde NaH (60% Suspension, 0,33 g, 8,25 mmol) gegeben. Nach 1 h bei RT wurde eine Lösung von 3-Brompropylphosphonsäure-bis-(methoxycarbonylmethyl)-ester (2,08 g, 6 mmol) zugetropft und anschließend 20 h bei RT gerührt. Dann wurden Diethylether (50 ml) und ges. NH4Cl-Lösung (30 ml) zugegeben, die organische Phase abgetrennt und diese mit Wasser und NaCl-Lösung gewa­ schen. Nach dem Trocknen über MgSO4 wurde das Lösungsmittel ab­ destilliert.
Ausbeute: 2,3 g (77%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,47 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,10-2,38 (m, 4H), 3,61 (m, 2H) 3,67 (s, 6H), 3,89 (s, 4H).
5. Stufe 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(methoxycarbonylmethyl)-ester
Zu einer Lösung von 3-N,O-Bis-tert.-butyloxycarbonyl- hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(methoxycarbonylmethyl)-ester (2,3 g, 4,62 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde bei 0°C Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben und dann 2 h gerührt. Anschlie­ ßend wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abdestil­ liert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die neutrali­ sierte Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinig­ ten Extrakte wurden mit NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 ge­ trocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abde­ stilliert.
Ausbeute: 1,27 g (92%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,07-2,41 (m, 4H), 3,59 (m, 2H) 3,63 (s, 6H), 3,91 (s, 4H).
6. Stufe 3-N-Acetylhydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(methoxycarbonylmethyl)-ester
Zu einer Lösung von 3-Hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(methoxycarbonylmethyl)-ester (1,27 g, 4,25 mmol) und Triethylamin (0,37 ml, 5 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde bei 0°C Ace­ tylchlorid (0,36 ml, 5 mmol) gelöst in CH2Cl2 (5 ml) getropft. Die Lösung wurde 12 h gerührt, wobei sie Raumtemperatur er­ reicht. Die mit CH2Cl2 verdünnte Lösung wurde mit 1 N HCl, ges. NaHCO3-Lösung und ges. NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels er­ haltene Rückstand wurde säulenchromatographisch (Ethylacetat) gereinigt.
Ausbeute: 0,84 g (58%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,09-2,38 (m, 7H), 3,64 (m, 2H) 3,67 (s, 6H), 3,88 (s, 4H).
Beispiel 2 (S)-3-N-Acetylhydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-[1-(methoxycarbonyl)ethyl]-ester 1. und 2. Stufe: s. Beispiel 1 3. Stufe (S)-3-Brompropylphosphonsäure-bis-[1-(methoxycarbonyl)ethyl]-ester
Analog zu Beispiel 1, 3, Stufe aus 3-Brompropylphosphonsäuredichlorid (2,4 g, 10 mmol) und (S)-Milchsäuremethylester (1,9 ml, 20 mmol).
Ausbeute: 2,47 g (69%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,31 (m, 6H), 2,41 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,54 (m, 2H) 3,68 (s, 6H), 4,91 (m, 2H).
4. Stufe (S)-3-N,O-Bis-tert.-butyloxycarbonyl­ hydroxylaminopropylphosphonsäure- bis-[1-(methoxycarbonyl)ethyl]-ester
Analog zu Beispiel 1, 4-Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.-butyloxycarbonyl-hydroxylamin (1,75 g, 7,5 mmol) mit NaH (60% Susp., 0,33 g, 8,25 mmol) und (S)-3-Brompropylphosphonsäure- bis-[1-(methoxycarbonyl)ethyl]-ester (2,15 g, 6 mmol)
Ausbeute: 1,93 (61%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,34 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,09-2,42 (m, 4H), 3,61 (m, 2H) 3,67 (s, 6H), 4,87 (m, 2H).
5. Stufe (S)-3-hydroxylaminopropylphosphonsäure- bis-[1-(methoxycarbonyl)ethyl]-ester
Analog zu Beispiel 1, 5. Stufe aus (S)-3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylaminopropyl-phosphonsäure-bis-[1- (methoxycarbonyl)ethyl]-ester (1,93 g, 3,66 mmol).
Ausbeute: 1,13 g (94%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,33 (m, 6H), 2,07-2,38 (m, 4H), 3,60 (m, 2H) 3,69 (s, 6H), 4,93 (m, 2H).
6. Stufe (S)-3-N-Acetylhydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-[1-(methoxycarbonyl)ethyl]-ester
Analog zu Beispiel 1, 6. Stufe aus (S)-3-hydroxylaminopropylphosphonsäure- bis-[1-(methoxycarbonyl)ethyl]-ester (1,13 g, 3,45 mmol) und Ace­ tylchlorid (0,29 ml, 4 mmol).
Ausbeute: 0,9 g (71%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,31 (m, 6H), 2,11-2,43 (m, 7H), 3,65 (m, 2H) 3,68 (s, 6H), 4,91 (m, 2H).
Beispiel 3 3-N-Acetyl-hydroxylamino-propylphosphonsäurediphenylester Stufen 1 und 2: s. Beispiel 1 3. Stufe 3-Brompropylphosphonsäurediphenylester
Analog zu Beispiel 1, 3. Stufe aus 3-Brompropylphosphonsäuredichlorid (3,88 g, 16,18 mmol) und Phenol (3,05 g, 32,26 mmol).
Ausbeute: 4,66 g (81%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,15-2,40 (m, 4H), 3,49 (m, 2H) 7,06-7,21 und 7,23-7,35 (2m, 10H).
4. Stufe 3-N,O-Bis-tert.-butyloxycarbonyl­ hydroxylaminopropylphosphonsäurediphenylester
Analog zu Beispiel 1, 4-Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylamin (0,58 g, 2,5 mmol) mit NaH (60% Susp., 0,11 g, 2,75 mmol) und 3-Brompropylphosphonsäurediphenylester (0,71 g, 2 mmol)
Ausbeute: 0,94 g (quant.)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,47 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,04-2,32 (m, 4H), 3,71 (m, 2H), 7,08-7,20 und 7,34 (2m, 10H).
5. Stufe 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäurediphenylester
Analog zu Beispiel 1, 5. Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylaminopropyl- phosphonsäurediphenylester (0,94 g, 2,0 mmol).
Ausbeute: 0,6 g (98%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,08-2,42 (m, 4H), 3,73 (m, 2K), 7,10-7,22 und 7,37 (2m, 10H).
6. Stufe 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäurediphenylester
Analog zu Beispiel 1, 6. Stufe aus 3-Hydroxylaminopropyl­ phosphonsäurediphenylester (0,6 g, 1,96 mmol) und Acetylchlo­ rid (0,18 ml, 2,5 mmol).
Ausbeute: 0,47 g (69%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,05-2,40 (m, 7H), 3,70 (m, 2H), 7,07-7,20 und 7,32 (2m, 10H).
Beispiel 4 3-N-Acetyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(4-methylphenyl)ester Stufen 1 und 2: s. Beispiel 1 3. Stufe 3-Brompropylphosphonsäure-bis-(4-methylphenyl)ester
Analog zu Beispiel 1, 3. Stufe aus 3-Brompropylphosphonsäuredichlorid (3,60 g, 15 mmol) und 4-Methylphenol (3,24 g, 30 mmol).
Ausbeute: 5,05 g (88%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,12-2,37 (m, 10H), 3,51 (m, 2H), 7,07-7,18 (m, 8H).
4. Stufe 3-N,O-Bis-tert.-butyloxycarbonyl- hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-methylphenyl)ester
Analog zu Beispiel 1, 4-Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylamin (2,91 g, 12,5 mmol) mit NaH (60% Susp., 0,55 g, 13,75 mmol) und 3-Brompropylphosphonsäure-bis-(4-methylphenyl)ester (3,83 g, 10 mmol)
Ausbeute: 4,31 g (86%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,45 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,06-2,39 (m, 10H), 3,70 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 8H).
5. Stufe 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-methylphenyl)ester
Analog zu Beispiel 1, 5. Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-methylphenyl)ester (2,5 g, 5,0 mmol).
Ausbeute: 1,56 g (93%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,07-2,39 (m, 10H), 3,11 (m, 2H), 7,11-7,17 (m, 8H).
6. Stufe 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-methylphenyl)ester
Analog zu Beispiel 1, 6. Stufe aus 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-methylphenyl)ester (1,34 g, 4 mmol) und Acetylchlorid (0,36 ml, 5 mmol)
Ausbeute: 1,31 g (87%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,09-2,41 (m, 13H), 3,68 (m, 2H), 7,10-7,19 (m, 8H),
Beispiel 5 3-N-Acetyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(4-trifluor­ methylphenyl)ester Stufen 1 und 2 :s. Beispiel 1 3. Stufe 3-Brompropylphosphonsäure-bis-(4-trifluormethylphenyl)ester
Analog zu Beispiel 1, 3. Stufe aus 3-Brompropylphosphonsäuredichlorid (3,60 g, 15 mmol) und 4-Trifluormethylphenol (4,86 g, 30 mmol).
Ausbeute: 5,45 g (74%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,10-2,36 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,67 (m, 4H)
4. Stufe 3-N,O-Bis-tert.-butyloxycarbonyl- hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-trifluormethylphenyl)ester
Analog zu Beispiel 1, 4-Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylamin (2,91 g, 12,5 mmol) mit NaH (60% Susp., 0,55 g, 13,75 mmol) und 3-Brompropylphosphonsäure-bis- (4-trifluormethylphenyl)ester (4,91 g, 10 mmol)
Ausbeute: 4,87 g (80%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,43 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,08-2,37 (m, 4H), 3,69 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,65 (m, 4H).
5. Stufe 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-trifluormethylphenyl)ester
Analog zu Beispiel 1, 5. Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4- trifluormethylphenyl)ester (3,05 g, 5,0 mmol).
Ausbeute: 2,08 g (94%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,09-2,44 (m, 4H), 3,73 (m, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,69 (m, 4H).
6. Stufe 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-trifluormethylphenyl)ester
Analog zu Beispiel 1, 6. Stufe aus 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-trifluormethylphenyl)ester (1,77 g, 4 mmol) und Acetylchlorid (0,36 ml, 5 mmol).
Ausbeute: 1,77 g (91%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,05-2,40 (m, 7H), 3,73 (m, 2H), 7,31 (m, 4H), 7,66 (m, 4H).
Beispiel 6 3-N-Acetyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(4-methoxyphenyl)ester Stufen 1 und 2: s. Beispiel 1 3. Stufe 3-Brompropylphosphonsäure-bis-(4-methoxyphenyl)ester
Analog zu Beispiel 1, 3. Stufe aus 3-Brompropylphosphon­ säuredichlorid (3,60 g, 15 mmol) und 4-Methoxyphenol (3,72 g, 30 mmol).
Ausbeute: 4,30 g (69%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,09-2,39 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,71 (s, 6H), 6,88 (m, 4H), 7,26 (m, 4H).
4. Stufe 3-N,O-Bis-tert.-butyloxycarbonyl- hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-methylphenyl)ester
Analog zu Beispiel 1, 4-Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylamin (2,91 g, 12,5 mmol) mit NaH (60% Susp., 0,55 g, 13,75 mmol) und 3-Brompropylphosphonsäure-bis- (4-methoxyphenyl)ester (4,15 g, 10 mmol)
Ausbeute: 3,84 g (72%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,49 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 2,08-2,35 (m, 4H), 3,74 (m, 2H), 3,77 (s, 6K), 6,85 (m, 4H), 7,23 (m, 4H).
5. Stufe 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-methoxyphenyl)ester
Analog zu Beispiel 1, 5. Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4- methoxyphenyl)ester (2,67 g, 5,0 mmol).
Ausbeute: 1,69 g (92%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,13-2,34 (m, 4H), 3,69 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 6,89 (m, 4H), 7,27 (m, 4H).
6. Stufe 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-methoxyphenyl)ester
Analog zu Beispiel 1, 6. Stufe aus 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-methoxyphenyl)ester (1,47 g, 4 mmol) und Acetylchlorid (0,36 ml, 5 mmol)
Ausbeute: 1,04 g (64%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,11-2,40 (m, 7H), 3,65 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 6,87 (m, 4H), 7,25 (m, 4H).
Beispiel 7 3-N-Acetyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-[2-(S-benzoylthio)ethyl]ester Stufen 1 und 2: s. Beispiel 1 3. Stufe 3-Brompropylphosphonsäure-bis-[2-(S-benzoylthio)ethyl]ester
Analog zu Beispiel 1, 3. Stufe aus 3-Brompropylphosphonsäuredichlorid (3,60 g, 15 mmol) und 2-(S-Benzoylthio)ethanol Lefebve, I., Perigaud, C., Pompon, A., Au­ bertin, A.-M., Girardet, J.-L., Kirn, A., Gosselin, G., Im­ bach, J.-L. J. Med. Chem. 1995, 38, 3941-3950] (5,46 g, 30 mmol).
Ausbeute: 6,15 g (77%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,09-2,39 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 3,48 (m, 2H), 4,29 (m, 4H), 7,44 (m, 4H), 7,57 (m, 2H), 7,95 (m, 4H).
4. Stufe 3-N,O-Bis-tert.-butyloxycarbonyl- hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[2-(5-benzoylthio)ethyl]ester
Analog zu Beispiel 1, 4-Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylamin (2,91 g, 12,5 mmol) mit NaH (60% Susp., 0,55 g, 13,75 mmol) und 3-Brompropylphosphonsäure-bis- [2-(S-benzoylthio)ethyl]ester (5,31 g, 10 mmol)
Ausbeute: 3,74 g (56%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,47 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,07-2,39 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,74 (m, 2H), 4,34 (m, 4H), 7,46 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 7,97 (m, 4H).
5. Stufe 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[2-(S-benzoylthio)ethyl]ester
Analog zu Beispiel 1, 5. Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[2-(S- benzoylthio)ethyl]ester (3,35 g, 5,0 mmol).
Ausbeute: 2,32 g (96%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,11-2,33 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,69 (m, 2H), 4,32 (m, 4H), 7,44 (m, 4H), 7,57 (m, 2H), 7,93 (m, 4H).
6. Stufe 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[2-(S-benzoylthio)ethyl]ester
Analog zu Beispiel 1, 6. Stufe aus: 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[2-(S- benzoylthio)ethyl]ester (1,93 g, 4 mmol) und Acetylchlorid (0,36 ml, 5 mmol)
Ausbeute: 1,53 g (73%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,10-2,37 (m, 7H), 3,43 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 4,32 (m, 4H), 7,42 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 7,95 (m, 4H).
Beispiel 8 3-N-Acetyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-[2-(S-pivaloylthio)ethyl]ester Stufen 1 und 2: s. Beispiel 1 3. Stufe 3-Brompropylphosphonsäure-bis-[2- (S-pivaloylthio)ethyl]ester
Analog zu Beispiel 1, 3. Stufe aus 3-Brompropylphosphonsäuredichlorid (3,60 g, 15 mmol) und 2-(S-Pivaloylthio)ethanol Lefebve, I., Perigaud, C., Pompon, A., Aubertin, A.-M., Girardet, J.-L., Kirn, A., Gosselin, G., Im­ bach, J.-L. J. Med. Chem. 1995, 38, 3941-3950] (4,86 g, 30 mmol).
Ausbeute: 5,98 g (81%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,20 (s, 18H), 2,07-2,35 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 4,27 (m, 4H).
4. Stufe 3-N,O-Bis-tert.-butyloxycarbonyl- hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[2-(S-pivaloylthio)ethyl]ester
Analog zu Beispiel 1, 4-Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylamin (2,91 g, 12,5 mmol) mit NaH (60% Susp., 0,55 g, 13,75 mmol) und 3-Brompropylphosphonsäure-bis- [2-(S-pivaloylthio)ethyl]ester (4,91 g, 10 mmol)
Ausbeute: 4,52 g (72%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,23 (s, 18H), 1,45 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 2,11-2,43 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 4,32 (m, 4H).
5. Stufe 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[2-(S-pivaloylthio)ethyl]ester
Analog zu Beispiel 1, 5. Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[2-(S- pivaloylthio)ethyl]ester (3,15 g, 5,0 mmol).
Ausbeute: 2,02 g (91%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,18 (s, 18H), 2,10-2,37 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 4,31 (m, 4H).
6. Stufe 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[2-(S-pivaloylthio)ethyl]ester
Analog zu Beispiel 1, 6. Stufe aus: 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[2-(S- pivaloylthio)ethyl]ester (1,77 g, 4 mmol) und Acetylchlorid (0,36 ml, 5 mmol).
Ausbeute: 1,05 g (54%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,19 (s, 18H), 2,11-2,39 (m, 7H), 3,41 (m, 4H), 3,69 (m, 2H), 4,36 (m, 4H).
Beispiel 9 3-N-Acetyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-[1-(4- acetyloxyphenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]ester Stufen 1 und 2: s. Beispiel 1 3. Stufe 3-Brompropylphosphonsäure-bis-[1-(4- acetyloxyphenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]ester
Analog zu Beispiel 1, 3. Stufe aus 3-Brompropylphosphonsäuredichlorid (3,60 g, 15 mmol) und 3-(4-Acetyloxyphenyl)-3-hydroxypropionsäureethylester Glazier, A. WO 91/19721 (26. Dec. 1991)] (7,56 g, 30 mmol).
Ausbeute: 7,17 g (71%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,20 (m, 6H), 2,07-2,35 (m, 10H), 2,72 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 4,10 (m, 4H), 5,79 (m, 2H), 7,08 (m, 4H), 7,41 (m, 4H)
4. Stufe 3-N,O-Bis-tert.-butyloxycarbonyl- hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[1-(4-acetyloxyphenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]ester
Analog zu Beispiel 1, 4-Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylamin (2,91 g, 12,5 mmol) mit NaH (60% Susp., 0,55 g, 13,75 mmol) und 3-Brompropylphosphonsäure-bis- [1-(4-acetyloxyphenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]ester (6,71 g, 10 mmol)
Ausbeute: 5,63 g (70%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,20 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 2,10-2,39 (m, 10H), 2,70 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 4,13 (m, 4H), 5,76 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,44 (m, 4H).
5. Stufe 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[1-(4- acetyloxyphenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]ester
Analog zu Beispiel 1, 5. Stufe aus 3-N,O-Bis-tert.- butyloxycarbonyl-hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[1-(4- acetyloxyphenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]ester (4,05 g, 5,0 mmol).
Ausbeute: 2, 98 g (96%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,22 (m, 6H), 2,11-2,35 (m, 10H), 2,74 (m, 4H), 3,69 (m, 2H), 4,11 (m, 4H), 5,80 (m, 2H), 7,10 (m, 4H), 7,41 (m, 4H).
6. Stufe 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[1- (4-acetyloxyphenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]ester
Analog zu Beispiel 1, 6. Stufe aus: 3-Hydroxylamino­ propylphosphonsäure-bis-[1-(4-acetyloxyphenyl)-3-ethoxy-3- oxopropyl]ester (2,49 g, 4 mmol) und Acetylchlorid (0,36 ml, 5 mmol).
Ausbeute: 1,76 g (66%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,21 (m, 6H), 2,11-2,35 (m, 13H), 2,71 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 4,07 (m, 4H), 5,77 (m, 2H), 7,07 (m, 4H), 7,40 (m, 4H).
Beispiel 10 3-N-Formylhydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(methoxy­ carbonylmethyl)-ester Stufen 1-5: s. Beispiel 1 6. Stufe 3-N-Formylhydroxylamino-propylphosphonsäure-bis- (methoxycarbonylmethyl)-ester
Eine Lösung von 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis- (methoxycarbonylmethyl)-ester (1,20 g, 4 mmol) O-Formylacetat (10 ml) wurde 12 h gerührt. Der nach Abdestillieren der flüch­ tigen Bestandteile im Vakuum erhaltente Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst und mit 1 N HCl, ges. NaHCO3-Lösung und ges. NaCl- Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der nach dem Abde­ stillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurd säulen­ chromatographisch (Ethylacetat) gereinigt.
Ausbeute: 0,85 g (64%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,08-2,35 (m, 4H), 3,67 (m, 2H) 3,68 (s, 6H), 3,90 (s, 4H), 8,35 (s, 1H).
Beispiel 11 (S)-3-N-Formylhydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-[1- (methoxycarbonyl)ethyl]-ester Stufen 1-5: s. Beispiel 1 6. Stufe (S)-3-N-Formylhydroxylamino-propylphosphonsäure-bis- [1-(methoxycarbonyl)ethyl]-ester
Analog zu Beispiel 10, 6. Stufe aus (S)-3-hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[1- (methoxycarbonyl)ethyl]-ester (1,14 g, 3,5 mol)
Ausbeute: 0,78 g (63%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,30 (m, 6H), 2,07-2,40 (m, 4H), 3,69 (m, 2H) 3,65 (s, 6H), 4,95 (m, 2H), 8,37 (s, 1H).
Beispiel 12 3-N-Formyl-hydroxylamino-propylphosphonsäurediphenylester Stufen 1-5: s. Beispiel 1 6. Stufe 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäurediphenylester
Analog zu Beispiel 10, 6. Stufe aus 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäurediphenylester (0,77 g, 2,5 mmol)
Ausbeute: 0,445 g (53%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,09-2,37 (m, 4H), 3,67 (m, 2H), 7,08-7,22 und 7,32 (2m, 10H), 8,39 (s, 1H).
Beispiel 13 3-N-Formyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(4-methylphenyl)ester Stufen 1-5: s. Beispiel 1 6. Stufe 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-methylphenyl)ester
Analog zu Beispiel 1, 6. Stufe aus 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-methylphenyl)ester (1,34 g, 4 mmol)
Ausbeute: 0,95 g (65%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,10-2,44 (m, 10H), 3,66 (m, 2H), 7,12-7,21 (m, 8H), 8,33 (s, 1H).
Beispiel 14 3-N-Formyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(4-trifluormethylphenyl)-ester Stufen 1-5: s. Beispiel 1 6. Stufe 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-trifluormethylphenyl)ester
Analog zu Beispiel 10, 6. Stufe aus 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-trifluormethylphenyl)ester (1,77 g, 4 mmol).
Ausbeute: 1,21 g (64%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,09-2,37 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,67 (m, 4H), 8,36 (s, 1H).
Beispiel 15 3-N-Formyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(4-methoxyphenyl)ester Stufen 1-5: s. Beispiel 1 6. Stufe 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-methoxyphenyl)ester
Analog zu Beispiel 10, 6. Stufe aus 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-(4-methoxyphenyl)ester (1,47 g, 4 mmol).
Ausbeute: 0,88 g (56%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,10-2,43 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 6,86 (m, 4H), 7,27 (m, 4H), 8,38 (s, 1H).
Beispiel 16 3-N-Formyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-[2-(S-benzoylthio)ethyl]-ester Stufen 1-5: s. Beispiel 1 3-N-Formyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-[2-(S-benzoylthio)ethyl]-ester
Analog zu Beispiel 10, 6. Stufe aus: 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[2-(S- benzoylthio)ethyl]ester (1, 93 g, 4 mmol).
Ausbeute: 1,63 g (80%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 2,11-2,39 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 7,41 (m, 4H), 7,53 (m, 2H), 7,91 (m, 4H), 8,38 (s, 1H).
Beispiel 17 3-N-Formyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-[2-(S-pivaloylthio)ethyl]ester Stufen 1-5: s. Beispiel 1 6. Stufe 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[2-(S-pivaloylthio)ethyl]ester
Analog zu Beispiel 10, 6. Stufe aus: 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[2-(5-pivaloylthio)ethyl]ester (1,77 g, 4 mmol).
Ausbeute: 0,84 g (45%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,18 (s, 18H), 2,07-2,35 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,72 (m, 2H), 4,38 (m, 4H), 8,35 (s, 1H).
Beispiel 18 3-N-Formyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-[1-(4- acetyloxyphenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]ester Stufen 1-5: s. Beispiel 1 6. Stufe 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[1- (4-acetyloxyphenyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl]ester
Analog zu Beispiel 10, 6. Stufe aus: 3-Hydroxylaminopropylphosphonsäure-bis-[1-(4-acetyloxyphenyl)-3- ethoxy-3-oxopropyl]ester (2,49 g, 4 mmol).
Ausbeute: 1,27 g (49%)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,22 (m, 6H), 2,08-2,39 (m, 10H), 2,69 (m, 4H), 3,72 (m, 2H), 4,12 (m, 4H), 5,79 (m, 2H), 7,09 (m, 4H), 7,42 (m, 4H), 8,39 (s, 1H).
Beispiel 19
Für die auf Seite 3 aufgeführten Verbindungen 3 und 6 wurde die Wirksamkeit an P. vinckei-infizierten BALB/c-Mäusen gete­ stet. Die Mäuse wurden am Tag 0 durch i. p. Injektion von 5×107 infizierten Erythrozyten von einer Donor-Maus infiziert. Am Tag 1 wurde der Erfolg der Infektion an Giemsa-gefärbten Blutausstrichen kontrolliert. Die Parasitämie betrug dabei ca. 1%. Die Behandlung erfolgte an den Tagen 1 und 2 durch p. o. Applikation von jeweils 75 mg/kg der Prodrogen. Parallel wurde eine Gruppe mit der selben Dosis FR 900098 behandelt. Als Kon­ trolle blieb eine dritte Gruppe unbehandelt. Zu verschiedenen Zeitpunkten zwischen den Tagen 4 und 11 wurde die Parasitämie bestimmt. In der Tabelle ist jeweils der Mittelwert der Para­ sitämie von 3 Mäusen angegeben.
Verbindung 3
Verbindung 6

Claims (3)

1. Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbin­ dung der Formel (I)
in der R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasser­ stoff und Methyl besteht,
und
in der R2 und R3 unabhängig voneinander aus der Gruppe aus­ gewählt sind, die aus Phenylestern, C1-9-Acyloxy-C1-9-alkylgruppen, Phenyl-C1-9-alkyloxy- C1-9-alkylestern, S-C1-9- Alkoxythio-C1-9-alkylestern, C1-9-Alkyloxybenzylestern und cyclischen Estern, bei denen die beiden esterbildenden Sau­ erstoffatome über eine Alkylkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffa­ tomen verbunden sind und die Alkylkette mit mit C1-9-Alkyl-, C1-9-Alkoxy-, C1-9-Acyl- und C1-9-Acyloxygruppen substituiert sein kann, besteht,
wobei jede Phenylgruppe mit C1-9--Alkylgruppen, C1-9-Alkoxygruppen, C1-9-Acyloxygruppen oder einer Trifluorme­ thylgruppe substituiert sein kann und jede Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppe verzweigt oder unverzweigt sein kann, zur oralen Applikation.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von Infektionen, die durch Bakteri­ en, Protozoen, mehrzellige Parasiten, Viren oder Pilze her­ vorgerufen werden.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe enthält, die aus
3-N-Acetylhydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(methoxy­ carbonylmethyl)-ester, (S)-3-N-Acetylhydroxylamino­ propylphosphonsäure-bis-[1-(methoxycarbonyl)ethyl]-ester, 3-N-Acetyl-hydroxylamino-propylphosphonsäurediphenylester, 3-N-Acetyl-hydroxylanino-propylphosphansäure-bis-(4-methyl­ phenyl)ester, 3-N-Acetyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure- bis-(4-trifluormethylphenyl)ester, 3-N-Acetyl-hydroxyl­ amino-propylphosphonsäure-bis-(4-methoxyphenyl)ester, 3-N-Acetyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-[2-(S-benzoyl­ thio)ethyl]ester, 3-N-Acetyl-hydroxylamino-propylphosphon­ säure-bis-[2-(S-pivaloylthio)ethyl]ester, 3-N-Formyl- hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(methoxycarbonyl­ methyl)-ester, (S)-3-N-Formylhydroxylamino-propylphosphon­ säure-bis-[1-(methoxycarbonyl)ethyl]-ester, 3-N-Formyl- hydroxylamino-propylphosphonsäurediphenylester, 3-N-Formyl- hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(4-methylphenyl)ester, 3-N-Formyl-hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-(4- trifluormethylphenyl)ester, 3-N-Formyl-hydroxylamino- propylphosphonsäure-bis-(4-methoxyphenyl)ester, 3-N-Formyl- hydroxylamino-propylphosphonsäure-bis-[2-(S-benzoyl­ thio)ethyl]ester und 3-N-Formyl-hydroxylamino- propylphosphon-säure-bis-[2-(S-pivaloylthio)ethyl]ester besteht.
DE10035189A 2000-07-20 2000-07-20 Arzneimittel zur oralen Applikation mit einem Gehalt an 3-N-Formylhydroxylaminopropylphosphonsäureestern oder 3-N-Acetylhydroxylaminopropylphosphonsäureestern als Wirkstoff Withdrawn DE10035189A1 (de)

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