AT352873B

AT352873B - Verfahren zur herstellung von neuen clavulan- saeureaethern

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Publication number: AT352873B
Application number: AT753376A
Authority: AT
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1975-10-13
Filing date: 1976-10-11
Publication date: 1979-10-10
Also published as: ATA753376A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, einen   ss-Lactamring   enthaltenden Verbindungen. 



   In der BE-PS Nr. 827 926 sind unter anderem die Glavulansäure der Formel 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Besonders geeignete erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind solche, worin A ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumion, insbesondere das   Natrium- oder Kaliumion,   vorzugsweise das Natriumion, ist. 



   Geeignete Ester der Verbindungen der allgemeinen Formel (H) sind solche der allgemeinen Formeln 
 EMI2.1 
 worin R die obige Bedeutung hat, Al Alkyl mit 2 bis 8 C-Atomen ist, das gegebenenfalls durch Halogen,   Osa4,   OCOA4, SA5 oder SO2A4 substituiert sein kann, wobei   A   ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen ist, A2 Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder die Gruppe A5 oder   OA5   substituiert sein kann, wobei A5 Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen ist, und A3 Phenyl darstellt, das gegebenenfalls durch Halogen, A5 oder   OA5   substituiert sein kann, wobei A5 die obige Bedeutung hat. 



   Vorzugsweise sind die erfindungsgemäss erhältlichen Ester in vivo hydrolysierbar. Geeignete Estergruppen sind solche, wie sie in der BE-PS Nr. 827 926 als in vivo hydrolysierbar beschrieben sind, wenn sie an Clavulansäure hängen. Besonders geeignete und in vivo hydrolysierbare Estergruppen sind die Acetoxyme- 
 EMI2.2 
 Äthoxycarbonyl-oxyäthylgruppen u. dgl. 



   Eine weitere, besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist jene der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin R"ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 C-Atomen ist, der gegebenenfalls durch Halogen und/oder OR12,   COR12,   CO. R12 oder durch Hydroxyl inert substituiert sein kann, wobei   R12   Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet. 



   Am zweckmässigsten   ist R11 Alkyl   mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenylen oder Alkylen mit 1 bis 4 C-Atomen, das durch Phenyl oder Phenylen substituiert sein kann. 



   Vorzugsweise ist   R11 Alkylen   mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methylen oder Äthylen. 



   Eine besonders geeignete Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind solche der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 worin   R12 Alkylen   mit 1 bis 4 C-Atomen ist   undR   Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, das durch Phenyl substituiert sein kann, bedeutet. 



   Vorzugsweise ist R12 Methylen oder Äthylen. 



   Am zweckmässigsten liegen die Verbindungen der Formel (VI) in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze vor. 

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   Eine weitere besonders geeignete Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist jene der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 worin   R14   ein zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 C-Atomen ist,   R15   Wasserstoff oder Alkyl mit 
 EMI3.2 
 



   Am zweckmässigsten ist R14 Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen, Phenylen oder Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen, das durch Phenyl oder Phenylen substituiert ist. 



   Eine weitere besonders zweckmässige Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist jene der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 worin A die obige Bedeutung hat,    und R ein   solcher Rest ist, dass die Gruppe   CHR-dem   Rest R der Formel   (ll)   entspricht. 



   Einige günstige Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) schliessen solche der allgemeinen Formel 
 EMI3.4 
 worin    R19   Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl oder eine der vorgenannten Gruppen, die durch eine Carboxylgruppe oder deren Salz oder deren Alkylester mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest substituiert ist, oder eine Carboxylgruppe, deren Salz oder deren Alkylester mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest ist, ein. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formel 
 EMI3.5 
 mit einer Diazoverbindung der allgemeinen Formel   N-R, (X)    worin R die obige Bedeutung hat, veräthert und anschliessend gegebenenfalls umestert. 



   Gewöhnlich findet die Verätherung an einem Clavulansäureester statt, der sich in einfacher Weise in Gegenwart von Wasserstoff zur   Stamm säure   spalten lässt, wie beispielsweise der Benzylester oder sein chemisches Äquivalent. 



     GeeigneteGruppenR in denverbindungen (X)   sind Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Aralkyl mit bis zu 18 C-Ato- 

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 EMI4.1 
 lysator statt. 



   Der bevorzugte Lewissäurekatalysator ist Bortrifluorid oder dessen Äquivalent, wie Bortrifluorid-Äthe- rat, beispielsweise BF3.0(C2H)). 



   Die   erfindungsgemässeumsetzung   wird im allgemeinen in einem unter den   gegebenenReaktionsbedingun-   gen inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan od. dgl. 



   Am zweckmässigsten findet die Reaktion bei erniedrigter oder nicht-erhöhter Temperatur statt, bei- spielsweise   von-80   bis +30 C, vorzugsweise bei herabgesetzter Temperatur, beispielsweise von -30 bis   +10 C.   Es wurde gefunden, dass eine brauchbare Temperatur bei etwa-20 bis   OOC   liegt. 



   Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (H) können aus Estern der allgemeinen Formel   (tri)   durch milde basische Hydrolyse hergestellt werden, beispielsweise durch Hydrolyse in einer wässerigen Lö- sung, die durch langsame Zugabe einer Base auf PH 7 bis 9 gehalten wird. 



   Säuren und Salze der Verbindungen der Formel (II) können aus durch Hydrierung spaltbaren Estern der   allgemeinen Formel (II) durchHydrieren unter Anwendung   eines mittleren oder niedrigen Wasserstoffdruckes in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators hergestellt werden. 



   Die Säuren der allgemeinen Formel (H) können auch durch vorsichtiges Ansäuern des entsprechenden Natriumsalzes oder eines andern Salzes hergestellt werden. 



   Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel   (II),   die einen verhältnismässig reaktionsfähigen Teil enthalten, wie eine Amino- oder Hydroxylgruppe, können nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wenn dieser Teil während der Kondensation geschützt ist. 



   Geeignete Schutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl-Derivate für Amino-oder Hydroxylgruppen. Derartige Schutzgruppen können durch eine hydrierende Spaltung in üblicher Weise entfernt werden. 



   Die Herstellung von erfindungsgemäss geeigneten Diazoverbindungen ist in Houben-Weyl"Methoden der Organischen Chemie", Band 10/4,4. Ausgabe, beschrieben. 



   Die erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen werden zur Herstellung vonArzneimitteln   mit einem Gehalt an einer Verbindung der Formel (II), gegebenenfalls in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln und/oder andern Wirkstoffen, verwendet. 



   Die Arzneimittel können für orale, äusserlich anwendbare oder parenterale Anwendung angepasst werden ; sie können zur Behandlung von Infektionen bei Menschen und Säugern verwendet werden. 



   Beispiele geeigneter Formen von Arzneimitteln sind Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, Trockensaftpräparate sowie sterile Formen, die für Injektions-oder Infusionszwecke geeignet sind. Derartige Arzneimittel können übliche pharmakologisch verträgliche Substanzen, wie Verdünnungsmittel,   Bindemittel, Farbstoffe, Geschmackskorrigentien,   Konservierungsmittel, Zerfallhilfsmittel u. dgl., gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis enthalten, wie sie dem Fachmann auf dem Gebiet der Formulierung von Antibiotika wohlbekannt sind. 



   Die Verbindungen der Formel (H) können in den Arzneimitteln als einziger therapeutischer Wirkstoff oder zusammen mit andern therapeutisch wirksamen Verbindungen, wie einem   ss-Laetam-Antibiotikum,   vorliegen. 



   Das Verhältnis der Verbindung der Formel (II), wenn sie in einem Arzneimittel zusammen mit einem   ss-Lactam-Antibiotikum   vorliegt, zu diesem   ss-Lactam-Antibiotikum   kann über einen weiten Bereich schwanken, beispielsweise von   10 : 1   bis 1 : 3, vorzugsweise von   5 : 1   bis 1 : 2, beispielsweise von   3 : 1   bis   1 : 1.   



   Die Gesamtmenge an antibakteriellen Substanzen, die in einer Einzeldosierung vorliegt, liegt gewöhnlich zwischen 50 und 1500 mg und üblicherweise zwischen 100 und 1000 mg. 



   Die Arzneimittel können zur Behandlung von Infektionen unter anderem der Atemwege, des Harnsystems, der Weichteile und der Rindermastitis eingesetzt werden. 



   Gewöhnlich werden 50 bis 3000 mg einer aktiven Verbindung pro Tag verabreicht, doch ist es üblicher, 100 bis 1000 mg täglich zu verabreichen, beispielsweise in 1 bis 6 Dosierungen, gewöhnlich in 2 bis 4 Dosierungen. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



     Beispiel l :   Herstellung des   0-Methyläthers   des Clavulansäure-methylesters. 

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 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 diumkohle 30 min beiRaumtemperatur und Normaldruck hydriert. Die Lösung wird durch Diatomeenerdefil- triert und mit einer Lösung von Diazomethan in Äther bei   OOC   behandelt. Man lässt die Lösung bei   OOC   über Nacht stehen, dampft das Lösungsmittel ab und chromatographiert das Öl an Silikagel. Als zweites Eluat er- hält man 35 mg der rohen Verbindung (e 2). Nach nochmaliger Chromatographie erhält man 15 mg der im
Titel genannten Verbindung als farbloses Öl. 



   IR-Spectrum   (CHClg) :   1800,1750,   1695cm"'.   



   NMR-Spektrum in   CDCl : #   = 3, 03 (1H, dd, J   = 17   Hz, J' = 1 Hz,   6ss-CH) ;   3, 53 (1H, dd, J = 17 Hz, JI = 2, 5 Hz,   6&alpha;-CH)   ; 3, 31 (3H, s,   OCH) ; 3, 79   (3H, s, CO2CH3); 4,03 (2H, d,
J = 7 Hz,   CHOCH) ; 4, 88 (1H,   breites t, J = 7 Hz, olefinisches CH)   ; 5, 08 (1H,   m,   3-CH)     ;

   5, 70 (1H,   dd,
J = 2, 5 Hz, J' = 2,5 Hz, 5-CH). 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> fürEscherichia <SEP> coli <SEP> JT%
<tb> Klebsiella <SEP> aerogenes <SEP> E70 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Russell <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> JT410 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> P. <SEP> moig, <SEP> Cr. <SEP> 0, <SEP> 68 <SEP> 
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Citrobacter <SEP> mantio <SEP> 0,45
<tb> 
 Beispiel 2 : Herstellung des O-Methyläthers des   Clavulansäure-benzylesters.   
 EMI5.5 
 



   300 mg Clavulansäure-benzylester (e   1)   werden in 25 ml wasserfreiem Methylendichlorid gelöst und auf 0 C gekühlt. Dann fügt man bei 0 C 5 Tropfen Bortrifluorid-ätherat und anschliessend eine Lösung von Diazomethan in Äther zu. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0 C gerührt und dann zweimal mit je 25 ml 3%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Nach chromatographischer Reinigung erhält man 66 mg der im Titel genannten Verbindung (e 3). 
 EMI5.6 
 :5, 24 (1H, breites s,   3-CH)   ; 5, 32 (2H, s, CO2CH2Ph); 5,82 (1H, d,   J=2, 5Hz, 5-CH) ; 7, 51   (5H, s, CO2CH2Ph). 

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 Die ungefähren   Iso-Werte   der   ss-Laetamase-Hemmung     in g/ml für   die Verbindung (e 3) sind bei :

   
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> JT4 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> aerogenes <SEP> E70 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Russel <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> C889 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Pseudomonas <SEP> dalgleish <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 
<tb> Citrobacter <SEP> mantio <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 Beispiel 3:

   Herstellung des   Äthoxycarbonyl-methyläthers   des   Clavulansäure-benzylesters.   
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> 44Escherichia <SEP> coli <SEP> JT4 <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> aerogenes <SEP> E70 <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Russell <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> C889 <SEP> 1,0
<tb> 
 Antibakterielle Wirksamkeit in vitro ( g/ml) 
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> Klebsiella <SEP> aerogenes <SEP> A. <SEP> > <SEP> 500
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Oxford <SEP> 125
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Russell <SEP> 125
<tb> 
 
 EMI6.6 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 



   :1, 8 g Clavulansäure-benzylester (el) werden in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und bei -   300C   mit 0,3 ml (25 Tropfen) Bortrifluorid-ätherat versetzt. Dann tropft man bei -300C 5 g Diazoessigsäurebenzylester (66%ige Reinheit) in 20 ml Methylenchlorid im Verlauf von 30 min zu und rührt das Ge- 
 EMI7.2 
 lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels beiRaumtemperatur wird der Rückstand an Silikagel chromatographiert. Es wird mit einem Gemisch aus Hexan und Äthylacetat eluiert. Das erhaltene etwas verunreinigte Öl wird nochmals chromatographiert. Man erhält 0,32 g der im Titel genannten Verbindung (e 5) als farbloses Öl. 



     IR-Spektrum     (Film) : 1800,   1760,1750, 1695 cm-1. 



   NMR-Spektrum in   CDCl : < 5   = 7,29 (10H, aromatisches   H) ;   5,58   (1H,   d, J = 2,5 Hz,
5-CH) ; 5, 13 (4H, CH2Ph); 5,03 (1H, 3-CH); 4,79 (1H, t,
J = 7 Hz, =CH-CH2) ; 4, 16 (2H, d, J = 8 Hz,   =CH-CH) ;  
4,00 (2H, s, =CH-CH2-0-CH2-) 3, 40 - 2, 95 (2H, dd, 
 EMI7.3 
   40C   im Verlauf von 3 Tagen hergestellt ; das Produkt wird in 66%iger Reinheit als Öl erhalten. 



   Beispiel5 :Herstellungdes9-(O-Cyanomethyl)-clavulansäure-benzylesters. 
 EMI7.4 
 



   Eine Lösung von 5, 18 g Clavulansäure-benzylester (e1) in 50 ml Methylendichlorid wird über einem 4A-Molekularsieb getrocknet und filtriert. Dann wird die Lösung auf - 40 bis - 300C gekühlt und mit 1 ml Bortrifluoridätherat versetzt. Dann tropft man eine Lösung von Diazoacetonitril (hergestellt aus 9,3 g Aminoacetonitrilhydrochloridnach Houben-Weyl, Bd. 10/4) in 250mlMethylenchlorid während 60 min hinzu, während die Temperatur   bei -40 bis -300C   gehalten wird. Dann lässt man die Temperatur des Gemisches auf - 100C ansteigen. Nach 1 h Stehen bei -100C wird die Lösung mit 3 Teilen von je 200 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Caleiumehlorid getrocknet und eingedampft.

   Man erhält eine braune gummiartige Substanz, die mittels Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat   im Verhältnis 3 : l   und anschliessend   1 : 1   gereinigt wird. Man erhält ein schwach verunreinigtes Produkt. Die Chromatographie wird mit dem gleichen System wiederholt. Man erhält 1, 56 g der gewünschten Verbindung (e 6). 
 EMI7.5 
 mit feiner Koppelung, Jtrip = 7   Hz) ;   5,06 (1H,   s)   ; 5, 14 (2H,   s)     ; 5, 66 (1H,   s mit feiner Koppelung) ; 3, 27 (5H, s). 



  Beispiel6 :Herstellungdes9-[O-(4-Nitrobenzyl)]-clavulansäure-benzylesters. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 
 EMI9.4 
 
 EMI9.5 
 
J = 8 Hz, 9-CH2)   ; 3, 86   (2H, breites d, J =7 Hz, -CH2-CH=CH2);   3, 41 (1H,   dd, J = 18 Hz, J'=2, 5 Hz, 6alpha;-CH); 2,98 (1H, d,
J = 18 Hz, 6ss-CH). 



  Analyse: berchnet für C18H19NO5 C 65, 65 H 5, 8 N 4, 25% gefunden : C 65, 85 H 5, 65 N 4, 45% 
 EMI9.6 
 
 EMI9.7 
 
 EMI9.8 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

    8 : Herstellung des 9- [0- (2-Benzyloxycarbonyläthyl) j-clavulansäure-benzylesters.3-CH)   ; 4,74 (1H, breites t, J = 8 Hz, 8-CH); 4,01 (2H, breites d, J = 8 Hz, 9-CH2); 3,60 (2H, t, J = 7 Hz) ;
3, 41 (1H, dd, J = 18 Hz,   J' = 2,5 Hz, 6&alpha;-CH); 2,99 (1H,   d, J =18 Hz, 6ss-CH); 2,57 (2H, t, J = 7 Hz). 



  MolekülionfürC25H25NO7 :M+ ber. : 451, 1631 gef. : 451, 1626
Beispiel 9 : Herstellung des 9-Acetonylclavulansäure-benzylesters. 
 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 
 EMI10.3 
 
500 mg   Clavulansäure-benzylester     (el)   werden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und mit   0, 90 g -Di-     azo-p-chloracetophenon   behandelt. Zu der gerührten Lösung werden   bei -20oC 0, 1   ml Bortrifluorid-ätherat gegeben. Die Lösung wird 2 h bei bis-10 C gerührt und dann zweimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet.

   Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographieren an Silikagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel erhält man 130 mg der im Titel genannten Verbindung   (tell).   
 EMI10.4 
 
J = 2, 5 Hz,   5-CH)     ; 7, 48-8, 12   (9H, m, Aryl). 



  Beispiel11 :Herstellungdes9-[2-(N-Benzyloxycarboxy-N-methylamino)-äthyl]-clavulansäure-ben- zylesters. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 
 EMI11.3 
 
<tb> 
<tb> 



  N'-diVerbindung <SEP> des <SEP> Beispiels <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 7 <SEP> 8
<tb> Mindesthemmkonzentration
<tb> ( g/ml) <SEP> 1,6 <SEP> 1,25 <SEP> 1,25 <SEP> 1
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

   Ampicillin   in Abwesenheit der betreffenden Synergisten zeigt keine Hemmung des Wachstums der Testorganismen bei einer Konzentration von 250   g/ml.   Keiner der Synergisten hemmt das Wachstum der Testorganismen bei   5 Jlg/ml.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Clavulansäureäthern der allgemeinen Formel 
 EMI12.1 
 worin R ein inerter organischer Rest mit bis zu 18 C-Atomen ist und die Gruppe   C02A   eine Carbonsäuregruppe, ein Salz oder einen Ester hievonbedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der allgemeinen Formel 
 EMI12.2 
 mit einer Diazoverbindung der allgemeinen Formel   N-R, (X)    worin R die obige Bedeutung hat, veräthert und anschliessend gegebenenfalls umestert.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen (1) EMI12.3 Halogen, OA4, OCOA4, SA4 oder SO2A4 substituiert sein kann, wobei A4 ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen ist, A2 Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Phenyl bedeutet, das durch Halogen, A5 oder OA5 substituiert sein kann, wobei A5 Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen ist, und A3 Phenyl darstellt, das durch Halogen, A5 oder OA5 substituiert sein kann, wobei A5 Alkyl ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (X) einsetzt, worin R ein Kohlenwasserstoffrest ist, der durch Halogen, Äther-, Acyloxy-, Acyloder Esterreste oder durch Hydroxyl-, Nitro-, Cyano-, Amino-, substituierte Amino- oder Carboxylgruppen, welch letztere auch in Salzform vorliegen können, derart substituiert sein kann, dass die Reste R Koh- EMI12.4 mit bis zu 4-C-Atomen bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (X) einsetzt, worin R eine Gruppe R-CO H ist, wobei Ril einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, der durch Halogen und/oder ORt2, OCOR12, CO. R12 oder Hydroxyl substituiert sein kann, und R12 Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist. EMI12.5 EMI12.6 EMI12.7 <Desc/Clms Page number 13> dass man Ausgangsverbindungen derstoff, R", CO. R17 oder CO2R17 darstellt, wobei R17 Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist, das durch Phenyl substituiert sein kann.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (X) einsetzt, worin R CH2 - R18 ist, wobei Reine solche Gruppe darstellt, dass Cl ri der Gruppe R der Verbindungen der Formel (H) entspricht.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formel (X) einsetzt, worin R CH,-R"bedeutet, wobei R Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl, das durch Carboxylgruppen oder deren Salze oder Alkylester mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, oder Carboxyl oder ein Salz oder ein Alkylester hievon mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylrest ist.