CH636357A5 - Verfahren zur herstellung von 4-oxa-1-aza-bicyclo (3.2.0)heptan-7-on-derivaten. - Google Patents

Description

Gegenstand vorliegender Erfindung sind die in den Ansprüchen 1 und 6 definierten Verfahren zur Herstellung von 4-Oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]heptan-7-on-Derivaten.

10 Der in der Erfindung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck «konjugierte Gruppe» bedeutet eine Gruppe, die ein ungesättigt gebundenes Atom enthält, das unmittelbar an das olefinisch gebundene Kohlenstoffatom geknüpft ist, wie es bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I ersichtlich ist. Bei-15 spiele geeigneter konjugierter Gruppen sind Nitro- und Nitril-gruppen, Alkenyl-, Alkinyl- und Arylreste, sowie die Reste -C0.R5,-C02R6, -SOR7, -SOzR7 und -CONR8R9 und dergleichen, in denen R5 ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, ein Wasserstoff atom, 20 ein salzbildendes Ion oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, R7 ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, R8 ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest und R9 ein Wasserstoff atom oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest sind. 25 Der vorstehend verwendete Ausdruck « Alkenylrest» bedeutet die Vinylgruppe oder eine durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierte Vinylgruppe, und der Ausdruck « Alkinyl-rest» bedeutet die Äthinylgrappe oder eine durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierte Äthinylgrappe.

30 Der in der Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendete Ausdruck «nieder» zeigt an, dass der betreffende Rest bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.

Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck « Arylrest» umfasst die Phenylgruppe und substituierte Phenylreste sowie 35 5- und 6gliedrige heterocyclische Ringe mit bis zu 4 Heteroato-men, wie die Thienyl- oder die Furylgruppe. Besonders geeignete Arylreste sind die Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Thienyl- und Furylgruppe.

Der in der Beschreibung und in den Patentansprüchen ver-40 wendete Ausdruck «gegebenenfalls substituiert» bedeutet, dass der betreffende Rest unsubstituiert oder durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, verätherte Hydroxyl-, acylierte Hydroxyl-, Aryl-, Acyl- oder durch eine Carboxylgruppe substituiert sein kann, welchletztere auch verestert oder in Form eines 45 Salzes vorliegen kann.

Wenn nichts anderes angegeben ist, enthalten die hier allgemein erwähnten organischen Reste nicht mehr als 9 Kohlenstoffatome, insbesondere nicht mehr als 6 Kohlenstoff atome.

Eine besonders geeignete Gruppe von Verbindungen der 50 allgemeinen Formel I sind solche der allgemeinen Formel II

55

R3R4

<n)

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamverbindungen.

Zahlreiche Bakterienstämme sind hinsichtlich ihrer Erzeugung von ß-Lactamase gegenüber herkömmlichen Penicillinen und Cephalosporinen resistent. Die Hemmung derartiger Enzyme durch einen neuen, natürlich vorkommenden ß-Lactamase-Inhibitor ist in der BE-PS 827 926 beschrieben.

in der R3 die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt und R4 für eine konjugierte Gruppe steht.

60 Eine weitere besonders geeignete Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche der allgemeinen Formel in

CR3R4

(ni)

in der R3 die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt und R4 für eine konjugierte Gruppe steht, sowie deren Salze und Ester.

Vorzugsweise bedeutet der Rest R3 bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III ein Wasserstoffatom. Des weiteren ist es vorteilhaft, wenn R3 ein niederer Alkylrest ist, wie die Methyl-, Äthyl- oder die n-Propylgruppe.

Vorzugsweise bedeutet der Rest R4 bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III einen Arylrest, die Nitro-, Nitrii- oder eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe oder den Rest -COR5, bei dem R5 ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist.

Eine bestimmte, besonders vorteilhafte Bedeutung für den Rest R4 kommt (a) der gegebenenfalls in Salzform vorliegenden 15 oder veresterten Carboxylgruppe, (b) dem Rest -COR'5, bei dem R'5 ein Kohlenwasserstoffrest ist, und (c) dem Arylrest zu.

Eine Gruppe von besonders vorteilhaften Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel IV

0

636 357

(Via)

10

(IV)

in der A: ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl-, Phe-nyl- oder die Thienylgruppe ist und A2 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

Vorzugsweise ist Ax die Methylgruppe. Zweckmässigerweise ist der Rest A2 ein unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest, wie ein niederer Alkylrest, beispielsweise die Methyl-, Äthyloder die n-Propylgruppe, oder die Phenylgruppe.

Eine zweite Gruppe von besonders vorteilhaften Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel V

in der A4 ein Arylrest ist, sowie deren Salze und Ester.

Zweckmässigerweise steht A4 für eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Thienyl- oder eine Furylgruppe.

Vorzugsweise steht der Rest A4 für die p-Hydroxyphenyl-gruppe.

Insbesondere bedeutet der Rest A4 die Phenyl-, p-Hydroxy-phenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Nitrophenyl-, 2- oder 3-Thienyl-oder die 2- oder 3-Furylgruppe.

Die Salze der Verbindungen, die eine Carboxylgruppe aufweisen, sind vorzugsweise pharmakologisch verträgliche Salze, wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammoniimi- oder substituierte Ammoniumsalze.

Beispiele derartiger Salze sind Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Dimethylaminoäthanol-, Triäthylamin-, Pyrrolidin-, Benzathin-, 1-Ephenamin-, Procain-25 und ähnliche Salze sowie Salze von Ionenaustauscherharzen. Besonders bevorzugte Salze sind die Lithium-, Natrium-und Kaliumsalze, insbesondere wenn diese Salze in kristalliner Form vorliegen.

Die Salze können auch als Zwischenprodukte bei der Her-30 Stellung der Ester in üblicher Weise verwendet werden.

Geeignete Ester der Verbindungen mit einer Carboxylgruppe weisen einen Esterrest der Nebenformeln (a) oder (b) auf

(a) -CO-O-Ej 35 (b) -C0-0-CHE2E3

(V)

in der A3 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlen-stoffatomen oder ein Arylrest ist, sowie deren Salze und Ester.

Vorzugsweise ist A3 ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-oder die Thienylgruppe.

Besonders vorteilhaft steht der Rest A3 für die Äthyl-, n-Propyl-, Phenyl- oder p-Hydroxyphenylgruppe.

Eine dritte Gruppe von besonders vorteilhaften Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel VI

cha;

in denen Ej ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Rest der allgemeinen Formeln -OE4, -O.CO.E4, -SE4 40 oder -S02E4 substituiert ist, wobei E4 einen Kohlenwasserstoffrest bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, E2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder einen Arylrest darstellt und E3 für einen Arylrest steht.

Beispiele besonders geeigneter Ester sind niedere Alkyl-, 15 der Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Allyl-, Phthalidyl-, Pivaloyl-oxymethyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, a-Äthoxycar-bonyloxyäthyl- oder ähnliche Ester.

Bei denjenigen Verbindungen, die am C2-Atom eine Carboxylgruppe tragen, steht diese Carboxylgruppe üblicher-50 weise und bevorzugt in cis-Stellung zum C5-Wasserstoffatom. Im allgemeinen werden die Verbindungen gewöhnlich als racemische Gemische erzeugt. Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II hat das bevorzugte Enantiomere des Gemisches die (5R)-Konfiguration. Bei den Verbindungen der allge-55 meinen Formel II hat das bevorzugte Enantiomere des Gemisches die (2R,5R)-Konfiguration.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur (VI) Herstellung der 4-Oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on-Deri-vate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, 60 dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

^ 0

in der A4 ein Arylrest ist und A5 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende oder veresterte 65

Carboxylgruppe bedeutet.

Bestimmte bevorzugte Verbindungen der allgemeinen For- O mei VI sind solche der allgemeinen Formel Via

(VII)

CHR-R 3 4

636 357

4

in der X ein Chlor- oder Bromatom ist, und Rls R2 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 eine konjugierte Gruppe bedeutet, unter Ringschluss HX abspaltet.

Üblicherweise und bevorzugt steht X für ein Chloratom.

Bei denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Rx ein Wasserstoffatom ist und R2 eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, verläuft der Ringschluss wahrscheinlich über die Bildung und Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

in der R1; R2, R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, chloriert bzw. bromiert.

Die Chlorierung bzw. Bromierung erfolgt üblicherweise durch die Einwirkung von Chlor bzw. Brom bei nicht-extremen 5 Temperaturen, wie —10 bis +20 °C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX kann man durch Alkylieren von 4-Methylthio-azetidin-2-on mit einer 10 Verbindung der allgemeinen Formel X

CHR_R 3 4

(VIII)

15

in der R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Gegebenenfalls kann man die Verbindung der allgemeinen Formel VIII isolieren, jedoch ist es gewöhnlich einfacher, die Umwandlung in situ durch Behandeln mit einer Base zu vollführen.

Der Ringschluss findet gewöhnlich in Gegenwart eines inerten, nicht hydroxylischen Lösungsmittels statt, wie Dimethyl-formamid, Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dichloräthan, Chloroform, Dimethylsulfoxid oder eines anderen ähnlichen Lösungsmittels.

Die Ringschlussreaktion wird durch zumindest 1 Moläquivalent einer Base hervorgerufen. Beispiele geeigneter brauchbarer Basen sind solche mit einer niedrigen Nukleophilizität, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumcarbonat, 1,5-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-5-en, Triäthylamin, N-Methyl-morpholin oder eine ähnliche Base.

Der Ringschluss kann bei beliebigen nicht-extremen Temperaturen, wie von — 40 bis +30 °C, beispielsweise von — 30 bis + 20 °C und häufig von 5 bis 18 °C, stattfinden. Wenn die die Ringschlussreaktion zu Wege bringende verwendete Base Kaliumcarbonat oder eine ähnliche Verbindung ist, läuft die Reaktion üblicherweise bei Raumtemperatur ab. Wenn ein tertiäres Amin als Base verwendet wird, ist es üblich, die Ring-schlussreaktion bei niedriger Temperatur einsetzen zu lassen und dann die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen zu lassen.

In Anschluss an die Ringschlussreaktion erfolgt die Isomeri-sierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII zu Verbindungen der allgemeinen Formel III gewöhnlich durch Zugabe einer weiteren Menge Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder eines tertiären Amins, üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 1 Moläquivalent, beispielsweise von 1,5-Diaza-bicyclo [4.3.0]non-5-en (DBN).

Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen will, bei der einer der Substituenten eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist, dann ist es gewöhnlich zweckmässiger, die Ringschlussreaktion bei einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel VII durchzuführen, bei welcher der Substituent eine leicht abspaltbare Estergruppe ist, und anschliessend den Ester spaltet, beispielsweise durch Hydrieren des Benzylesters.

Die Ausgangsstoffe der Formel VII, können hergestellt werden, in dem man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IX

Ri I

Br - c - co - chr3r4

I

r2

(X)

20

herstellen, in der R1: R2, R3 und R4 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Am zweckmässigsten liegt 4-Methylthio-azetidinon in Form 25 des Natriumsalzes oder eines ähnlichen Salzes vor, das in situ durch eine Umsetzung mit Natriumhydrid oder dergleichen erzeugt werden kann. Die Alkylierung wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder dergleichen, bei verminderter Temperatur, wie — 30 bis 30 +10 °C, beispielsweise bei etwa 0 °C, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX, bei denen R2 eine veresterte Carboxylgruppe ist, können auch durch Acy-lieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

35

sch-

0

(XI)

CHRjRg

45

in der Ri die bei der allgemeinen Formel IX angegebenen Bedeutungen besitzt und R2 eine Estergruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

(IX)

50

55

60

65

Cl-CO-CHR3R4

(XII)

in der R3 und R4 die bei der allgemeinen Formel VII angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.

Diese Reaktion findet gewöhnlich in Gegenwart von 2 Äquivalenten einer Base, wie Lithium-dialkylamid oder Li-thium-di-(trimethylsilyl)-amid, statt, so dass die Verbindung der allgemeinen Formel XI in Form ihres Lithiumsalzes vorliegt. Die Umsetzung wird bei erniedrigter Temperatur, wie — 70 bis — 40 °C, in einem inerten Medium, wie in Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können auch durch Alkylieren von 4-Methylthio-azetidin-2-on hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX, bei denen R2 keine Carboxylgruppe oder in Salzform vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe ist, können auch durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII

636 357

sch oo - xj

(XIII)

1 R2

in der X1 ein Chloratom oder der Rest -O.PO.(Ph)2 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV

R3-CH2-R4

(XIV)

in der R3 und R4 die bei der allgemeinen Formel IX angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.

Die Bedingungen für diese Umsetzung sind ähnlich denjenigen, wie sie bei den Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formeln XI und XII beschrieben worden sind.

Wenn reaktionsfähige Gruppen, wie die Carboxylgruppe, vorliegen, wird diese gewöhnlich bei den vorstehend beschriebenen Reaktionen maskiert bzw. geschützt, beispielsweise als Benzylester, aus dem die Carboxylgruppe durch Hydrieren gebildet werden kann oder als Methylester, aus dem ein Salz der Carboxylgruppe durch eine milde basische Hydrolyse erzeugt werden kann.

4-Methylthio-azetidin-2-on kann man durch Austausch der Acetoxygruppe beim 4-Acetoxy-azetidinon gegen die Methyl-thiogruppe herstellen.

Die Reste Rj, R2, R3 und R4 bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man gewünschtenfalls nach dem Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen Formel VII chemisch modifizieren. Demzufolge kann man beispielsweise die Carboxylgruppe in die Amidgruppe überführen oder eine Esteroder Ketogruppe (wie bei den Resten R3 oder R4) zur Hydroxylgruppe reduzieren oder eine Doppelbindung isomerisieren und dergleichen. Geeignete Reagentien für derartige Umwandlungen sind in den nachstehenden Beispielen beschrieben.

Es können Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einem erfindungsgemäss hergestellten 4-Oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]heptan-7-on-Derivat der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln und/oder weiteren Wirkstoffen, formuliert werden.

Die Arzneimittel sind in Form für eine orale, äusserliche oder parenterale Anwendung geeignet und können zur Behandlung von Infektionen bei Säugern, einschliesslich Menschen, eingesetzt werden.

Beispiele geeigneter Formen der Arzneimittel nach vorliegender Erfindung sind Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirupe, Suspensionen, Lösungen, rekonstituierbare Pulver und sterile, für Injektions- oder Infusionszwecke geeignete Formen. Die Arzneimittel können übliche, pharmakologisch verträgliche Substanzen, wie Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Geschmackskorrigentien, Konservierungsstoffe, Zerf allhilfsmittel und dergleichen gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis enthalten, wie sie dem Fachmann auf dem

Gebiet der Formulierung von Antibiotika bekannt sind.

Injizierbare oder infundierbare Arzneimittel von Salzen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind besonders geeignet, weil gute Blutspiegel von den Verbindungen nach 5 einer Verabreichung mittels Injektion oder Infusion auftreten können. Demzufolge enthält nach einer bevorzugten Ausführungsform bei vorliegender Erfindung ein Arzneimittel ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I in steriler Form.

Arzneimittel in Einzeldosen mit einem Gehalt an einer er-io findungsgemäss hergestellten Verbindung für eine orale Verabreichung bilden einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung.

Unter bestimmten Bedingungen kann die Wirksamkeit von oralen Arzneimitteln verbessert werden, wenn sie eine Puffer-i5 substanz enthalten oder wenn sie mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen sind.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in den Arzneimitteln als einzige Wirksubstanz oder auch zusammen mit anderen Wirksubstanzen, wie Penicillinen oder Cepha-20 losporinen, vorliegen.

Beispiele von Penicillinen oder Cephalosporinen, die in den Arzneimitteln vorliegender Erfindung vorhanden sein können, sind Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Meticillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticar-25 cillin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephaloexin, Ce-phacetril, Cephamandol, Cepharpirin, Cephradin, Cephalogly-cin, und andere bekannte Penicilline und Cephalosporine oder deren Vorstufen, wie Hetacillin, Metampicillin, die Acetoxyme-thyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylester von Benzylpeni-30 cillin, Ampicillin, Amoxycillin oder Cephaloglycin oder die Phe-nyl-, Tolyl- oder Indanyl-a-ester von Carbenicillin oder Ticar-cillin oder dergleichen.

Wenn die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in den Arzneimitteln zusammen mit Penicillinen oder Cephalospo-35 rinen vorliegen, kann das Verhältnis von der Verbindung vorliegender Erfindung zu Penicillin oder Cephalosporin beispielsweise 10:1 bis 1:10, vorzugsweise 3:1 bis 1:5, beispielsweise 1:1 bis 1:3, betragen.

Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln, die in einer 40 Einzeldosierung vorliegen können, liegt üblicherweise zwischen 50 und 1500 mg, gewöhnlich zwischen 100 und 1000 mg.

Die Arzneimittel können zur Behandlung von Infektionen von u.a. der Atemwege, der Harnwege und der Weichteile beim Menschen und zur Behandlung der Rindermastitis eingesetzt 45 werden.

Üblicherweise werden je Behandlungstag zwischen 50 und 500 mg der erfindungsgemässen Verbindungen verabreicht, doch können gewöhnlich täglich zwischen 100 und 500 mg der erfindungsgemässen Verbindungen verabfolgt werden.

so Ein bevorzugtes Penicillin in den Arzneimitteln ist Amoxycillin.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Bei den Ultraviolett-Spektren sind die Werte in >.max, bei den Infrarot-Spektren in vmax und bei den NMR-Spektren in ô ppm (Teile je Million) 55 angegeben.

Beispiel 1.1

4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäuremethyl-60 ester

/ ECH3

// nh + br.ch2.co.ch2.c02ch,

* ^

0

SCH,

/ 3

■CHoC0CH_C0_CH-,

c. d <L 2

636 357

6

7,3 g (62 Mol) 4-Methylthio-azetidin-2-on werden in einem Gemisch aus 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 40 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird bei einer Badtemperatur von — 20 °C gerührt, währenddessen 6,3 g (131 mMol) Natriumhydrid in Form einer 50prozentigen Dispersion in öl auf einmal zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss bei — 20 °C lebhaft gerührt, bis nach etwa 5 Minuten die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat. Dann werden 13,5 g (69 mMol) 4-Brom-acetes-sigsäure-methylester in 10 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan im Verlauf von 2 bis 3 Minuten zugetropft. Nach beendeter Zugabe des Bromids wird das Kühlbad durch ein Eiswasserbad ersetzt und das Rühren 30 Minuten fortgesetzt. Dann giesst man das Gemisch in 200 ml Eiswasser und stellt den pH-Wert unter Verwendung von kalter Citronensäurelösung auf 4 ein. Das Gemisch wird mit 200 ml Äthylacetat verrührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mit weiterem Äthylacetat gut gewaschen. Dann schüttelt man das Filtrat und lässt die Schichten sich abtrennen. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Man

/ sch3

erhält 11,5 g eines dunkel gefärbten Öls. Das Öl wird an 30 g Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther chromatographiert. Man erhält 3,6 g (= 25 % der Theorie) der in der Überschrift genannten reinen Verbin-5 dung als blassgelbe, gummiartige Substanz.

M+ berechnet für C9H13N04S: 231,05652,

gefunden: 231,05676.

vmax(CHCl3): 1760 (ß-Lactam-C=0), 1740 (Schulter, Keto-ester-C=0) cm-1.

io ôppm (CDCI3): 2,03 (s, 3H, SCH3); 2,99 (dd, J= 16, J'=2,5 Hz, 1H, Azetidinon-C(3)H) ; 3,45 (dd, J=16, J' = 5 Hz, 1H, Azetidinon-C(3)H); 3,50 (s, 2H, COCH2CO); 3,74 (s, 3H, C02CH3); 3,90 (d, J= 18 Hz, IH, NCHHCO); 4,42 (d, J= 18 Hz, 1H, NCHHCO); 4,88 (dd, J=5, J' = 2,5 Hz, 1H, Azeti-15 dinon-C(4)H).

m/e: 231 (M+, 2,5%), 185 (10), 184 (83), 152 (30), 142 (22), 130 (27), 116 (10), 115 (100), 110 (28), 102 (65), 101 (52), 88 (73), 87 (55), 82 (75).

20 Beispiel 1.2

3-Oxo-4-(4-chlor-2-oxo-azetidin-l-yl)-buttersäure-methylester

/r\ -

o ch2c0.ch2c02ch3

Cl

O nCH2C0.CH2C02CH3

300 mg 3-Oxo-4-(2-oxo-4-methylthio-azetidin-l-yl)-butter-säuremethylester werden in 10 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wird gerührt und unter Feuchtigkeitsausschluss im Eisbad gekühlt, währenddessen 90 mg Chlor in 1,5 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugegeben werden. Nach der Zugabe lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührt das Gemisch weitere 3 Minuten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Den Rückstand löst man in 5 ml frischem Tetrachlorkohlenstoff und dampft das Lösungsmittel wiederum unter vermindertem Druck ab. Man erhält 300 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbe, gummiartige Substanz.

y ci

35

vmax(CHCl3): 1790 (ß-Lactam-C=0), 1750 (Keto-ester-C=0)cm_1.

Sppm (CDCI3): 3,22 (dd, J= 15 Hz, J' = 1,5 Hz, 1H, Azeti-dinon-C(3)H); ca. 3,7 (überlapptes Multiple«, IH, Azetidinon-C(3 )H); 3,55 (s, 2H, COCH2CO); 3,74 (s, 3H, C02CH3); 3,90 (d, J= 18 Hz, 1H, NCHHCO); 4,49 (d, J= 18 Hz, 1H, NCHHCO); 5,82 (dd, J=4 Hz, J' = 1,5 Hz, 1H, Azetidinon-C(4)H).

Beispiel 1.3

(E)-3-Carbmethoxymethylen-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]hep-tan-7-on

/—K

0 ch2cqch2co2ch3

200 mg 4-(4-Chlor-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäureme-thylester werden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird mit 200 mg feinpulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss 18 Stunden gerührt, dann mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Dann trocknet man die Lösung über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 78 mg einer gelben, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther an 20 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 42 mg (=26% der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz, die aus einem Gemisch von Äther und Pentan als farblose Nädelchen vom Fp. 64 bis 65 °C kristallisiert.

M+ berechnet für CgH9N04:183,05315,

gefunden: 183,05317.

/ 0

c02çh3

UQH5OH): 234 nm (e = 17000).

Vmax(CHCl3): 1805 (ß-Lactam-C=0), 1715 (Ester-C=0), 1665 (C=C), 1120 (C-O) cm" \

55 6(CDC13): 3,05 (d, J=16 Hz, 1H, C(6)H); 3,47 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,64 (s, 3H, C02CH3); 3,88 (dd, J=18, J'=2 Hz, 1H, C(2)H); 5,02 (dd, J= 18, J'=2 Hz, 1H, C(2)H); 5,45 (t, J=2 H3, IH, olefinisches H); 5,60 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H).

60 m/e: 183 (M+, 68%), 152 (48), 141 (48), 127 (100), 114 (52), 110 (29), 109 (65).

Die in der Überschrift genannte Verbindung kann man auch nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren herstellen.

Beispiel 2

(Z)-3-Carbmethoxymethylen-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]hep-tan-7-on

7

636 357

/ Cl

ch2.co.ch2.c02ch3

co2ch3

1,1 g (5 mMol) 4-(4-Chlor-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-butter-säuremethylester werden in einem Gemisch aus 20 ml Diäthyl-äther und 30 ml Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wird unter Feuchtigkeitsausschluss bei — 30 °C gerührt, währenddessen 510 mg (5 mMol) Triäthylamin in 5 ml Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft werden. Die Temperatur des Gemisches lässt man auf 0 °C ansteigen und rührt das Gemisch weitere 40 Minuten, verdünnt es mit 100 ml Äthylacetat und wäscht die Lösung zweimal mit 5prozentiger Natriumchloridlösung. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 350 mg einer gelben, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther an 30 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält beim Eluieren nacheinander 5 mg (Z)-Carbmethoxy-chlormethylen-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]heptan-5-on, 73 mg (E)-Carbmethoxy-methylen-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on und 65 mg (Z)-Carbmethoxy-methylen-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on. Die letztgenannte Verbindung wird in Form farbloser Prismen vom Fp.

j~f

SCH-

io 168 bis 169 °C nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C erhalten.

M+ berechnet für C8H9N04:183,05315,

gefunden: 183,05334.

i5 Xmax(C2H5OH): 232 nm (e = 16000).

vmax(CHCl3): 1805 (ß-Lactam-C=0), 1715 (Ester-C=0),

1675 (C=C)cm_1.

ô(CDC13): 3,18 (d, J= 16,5 Hz, 1H, C(6)H); 3,52 (dd, 20 J= 16,5, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,65 (s, 3H, C02CH3); 3,70 (dd, J=16, J' = 1 Hz, 1H, C(2)H); 4,51 (dd, J= 16, J' = 1 Hz, 1H, C(2)H); 4,93 (t, J= 1 Hz, 1H, olefinisches H); 5,75 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H).

m/e: 183 (M+, 43%), 152 (52), 141 (47), 127 (100), 114 25 (39), 110 (28), 109 (43).

Beispiel 3

(Z)-3-(Carbmethoxy-chlormethylen)-4-oxa-l -aza-bicyclo-[3.2.0]-heptan-7-on

ce

3

c£>. ctf 62.

->

// o

■f^

CJZ

Co^s

120 mg (0,52 mMol) 3-Oxo-4-(2-oxo-4-methylthio-azetidin-l-yl)-buttersäure-methylester werden in 15 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Eis- 45 bad gekühlt, währenddessen 75 mg (1,05 mMol) Chlor in 1,4 ml Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugefügt werden. Nach dem Entfernen des Kühlbades wird das Rühren 10 Minuten fortgesetzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 135 mg einer blassgelben gummiartigen Substanz.

vmax(CHCl3): 1785 (ß-Lactam-C=0), 1745 (Schulter, Keto-ester-C=0) cm~

Die gummiartige Substanz wird in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird mit 200 mg feinpulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss 17 Stunden gerührt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat und wäscht es dreimal mit je 20 ml Wasser, trocknet die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.

Man erhält 55 mg einer blassgelben gummiartigen Substanz,

P

-S CH-

50

55

die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther an 10 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 45 mg (= 40% der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose gummiartige Substanz.

M+ berechnet für C8H8N0435C1:217,01418,

gefunden: 217,01426.

WC2H5OH): 246 nm (e = 15000).

vmax(CHCl3): 1805 (ß-Lactam-C=0), 1715 (Ester-C=Ö), 1645 (olefinisches C=C) cm-1.

ô(CDC13): 3,05 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,48 (dd, J=16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,65 (s, 3H, C02CH3); 3,98 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,05 (d, J=18Hz, 1H, C(2)H); 5,73 (d, J=2 Hz, C(5)H).

Die in der Überschrift genannte Verbindung kann auch nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 4.1

4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäure-äthyl-ester

636 357

8

Die vorstehend genannte Verbindung wird nach dem in Beispiel COCH2CO); 3,87 (d, J= 18 Hz, 1H, NCHHCO); 4,20 (q, J=7

1.1 beschriebenen Verfahren in genau analoger Weise herge- Hz, 2H, OCH2); 4,43 (d, J= 18 Hz, 1H, NCHHCO); 4,88 (dd,

stellt und als farblose, gummiartige Substanz erhalten. J=5, J' = 2 Hz, 1H, ß-Lactam-CH).

vmax(CHCl3): 1760 (ß-Lactam-C=0), 1740 (Sch.) und

1725 (Sch.) (Keto-ester-C=0) cm"*. 5 Beispiel4.2

ô(CDC13): 1,32 (t, J=7 Hz, 3H, CH3); 2,05 (s, 3H, SCH3); (E)- und (Z)-3-Carbäthoxymethylen-4-oxa-l-aza-bicyclo-

2,98 (dd, J=15,5, J'=2 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,46 (dd, [3.2.0]heptan-7-on T= 15.5, J'=5 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,50 (s, 2H,

,_r5CH3 ^

j M ^ I

0 ~

400 mg (1,63 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäure-äthylester werden in 15 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen 115 mg (1,6 mMol) Chlor in 1,4 ml Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugegeben werden. Nach beendeter Chlorzugabe wird das Kühlbad entfernt und das Rühren 3 Minuten fortgesetzt. Dann entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 400 mg 4-(4-Chlor-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäure-äthylester als blassgelbe, gummiartige Substanz.

vmax(CHCl3): 1785 (ß-Lactam-C=0), 1750 und 1730 (Ket0-ester-C=O) cm-1.

Die vorgenannte Substanz wird in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 400 mg feinpulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss 16 Stunden gerührt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat und wäscht es dreimal mit je 20 ml Wasser, trocknet die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat .und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 140 ml einer gelben, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 20 g Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren erhält man nacheinander die folgenden Verbindungen:

(E)-3-Carbäthoxymethylen-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]hep-tan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (64 mg, 20% Ausbeute).

M+ berechnet für CgHuNO^ 197,06880,

gefunden: 197,06895.

>w(C2H5OH): 233 nm (e = 18000).

vmax(CHCl3): 1803 (ß-Lactam-C=0), 1708 (Ester-C=0), 1660 (olefinisches C=C) cm-1.

ô(CDC13): 1,28 (t, J=7 Hz, 3H, CH3); 3,05 (d, J=16 Hz, 25 1H, C(6)H); 3,48 (dd, J= 16, J' =2 Hz, 1H, C(6)H); 3,84 (dd, J= 18, J' = 1,5 Hz, 1H, C(2)H); 4,08 (q,J = 7 Hz, 2H, OCH2); 5,08 (dd, J=18, J' = 1,5 Hz, 1H, C(2)H); 5,56 (t, J= 1,5 Hz, 1H, olefinisches H); 5,66 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H). m/e: 197 (M+, 43%) 152 (71), 141 (69), 127 (100), 125 (62), so 110 (40), 109 (71), 100 (76).

(Z)-3-Carbäthoxymethylen-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]hep-tan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (10 mg, Ausbeute 3%).

M+ berechnet für C9HnN04:197,06894,

35 gefunden: 197,06880.

vmax(CHCl3): 1802(ß-Lactam-C=0), 1710(Ester-C=0), 1675 (olefinisches C=C) cm-

ô(CDC13): 1,26 (t, J=7 Hz, 3H, CH3); 3,18 (d, J=16 Hz, 1H, C(6)H); 3,52 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,71 (d, 40 J=16 Hz, 1H, C(2)H); 4,11 (q, 3=7 Hz, 2H, OCH2); 4,50 (dd, J= 16, J' = 1 Hz, 1H, C(2)H); 4,92 (d, J= 1 Hz, 1H, olefinisches H); 5,74 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H).

m/e: 197 (M+, 31%), 152 (100), 141 (79), 127 (90), 125 (73), 110 (53), 109 (68), 100 (73).

45

Beispiel 5.1

3-Chlor-3-(carbäthoxy-chlormethyl)-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]heptan-7-on

,0

CHCO^Et

->

0

-N

Cl

CHC02Et

Cl

50 mg (0,25 mMol) 3-Carbäthoxymethylen-4-oxa-l-aza-bicy-clo[3.2.0]heptan-7-on werden in 3 ml wasserfreiem Methylen-dichlorid gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen 18 mg (0,25 mMol) Chlor in 0,9 ml Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugegeben werden. Die Lösung wird gerührt und 10 Minuten im Eisbad gekühlt. Dann wird das Eisbad entfernt und das Rühren 1 weitere Stunde fortgesetzt. Dann dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält 70 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbe, gummiartige Substanz.

vmax(CHCl3): 1787 (ß-Lactam-C=0), 1745 (Ester-60 C=0) cm"1.

ô(CDC13): 1,31 (t, J=7 Hz, 3H, CH3); 3,17 (d, J= 15Hz, 1H, C(6)H); 3,67 (dd, J= 15, J' = 3 Hz, 1H, C(6)H); 4,0-5,0 (Komplex, 5H); 5,89 (d, J=3 Hz, 1H, C(5)H).

65

Beispiel 5.2

3-(Carbäthoxy-chlormethylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]hep-tan-7-on

9

636 357

CHC02Et

->

C(Cl)C02Et

70 mg 3-Chlor-3-(carbäthoxy-chlormethyl)-4-oxa-l-aza-bicy-clo-[3.2.0]heptan-7-on werden in 5 ml wasserfreiem Methylen-dichlorid gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen 30 mg Triäthylamin zugetropft werden. Nach der Zugabe wird das Gemisch gerührt und weitere 2 Stunden im Eisbad gekühlt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat und wäscht es zweimal mit je 20 ml Wasser, trocknet die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 30 mg einer gelben, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther an 5 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

;

schio

\nax(C2H5OH): 247 nm (e = 17000).

x(CHC13): 1805 (ß-Lactam-C=Q), 1705 (Ester-

C=O), 1642 (olefinisches C=C) cm 1.

ô(CDCl3:1,31 (t, 3=7 Hz, 3H, CH3); 3,15 (d, J=16 Hz, 1H, C(6)H); 3,54 (dd, J= 16, J' =2 Hz, 1H, C(6)H); 3,94 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 4,22 (q, 3=7 Hz, 2H, C02CH2); 5,03 15 (d, J=18Hz, 1H, C(2)H); 5,72 (d, J=2Hz, 1H, C(5)H). m/e: 233 (M+, 16%), 231 (M+, 46%), 188 (8), 186 (24), 177 (21), 175 (60), 168 (16), 163 (29), 161 (84), 136 (32), 134 (100).

20 Beispiel 6.1

4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäurebenzyl-ester

sc W-

•CH^oc^eM

o

Y

-Ii

;c.H2£oc^ca,crt2^5

2,0 g (8,66 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3- 30 oxo-buttersäure-methylester werden in 40 ml wasserfreiem To-luol und 2,8 g Benzylalkohol gelöst. Die Lösung wird mit 20 mg Natriummethoxid versetzt, gerührt und 20 Stunden unter Rück-fluss erhitzt, wobei Methanol azeotrop abdestilliert wird. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 75 ml Äthylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 4,5 g eines dunkel gefärbten Öls, das unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 40 80 °C an 35 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 2,2 g (= 83% der Theorie) der in der Uberschrift genannten Verbindung als blassgelbes öl.

M+ berechnet für C15H17N04S: 307,08782,

gefunden: 307,08763. 45

vmax(CHCl3): 1760 (ß-Lactam-C=Ö), 1735 (Schulter) (Keto-ester-C= O) cm-1.

ô(CDCl3): 1,95 (s, 3H, SCH3); 2,90 (dd, J=15, J'=2 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,31 (dd, J=15, J'=5 Hz, 1H, ß-Lac-tam-CHH); 3,47 (s, 2H, COCH2CO); 3,82 (d, J= 18,5 Hz, 1H, 35 NCHHCO); 4,33 (d, J= 18,5 Hz, 1H, NCHHCO); 4,74 (dd, J=5, J'=2 Hz, 1H, ß-Lactam-CH); 5,10 (s, 2H, OCH2Ph); 7,27 (s, 5H, C6H5).

m/e: 307 (M+, 1%), 260 (25), 130 (11), 108 (19), 107 (15), 91 (100).

Beispiel 6.2

(E)- und (Z)-3-(Benzyloxycarbonylmethylen)-4-oxa-l-aza-bi-cyclo-[3.2.0]-heptan-7-on und (Z)-3-(Benzyloxycarbonyl-chlormethylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on

SC-H-

CÌìCOC»ie0<2CtÌAB-S

1 • ^ a ^

u.

i-

jXX

o

636 357

400 mg (1,3 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäure-benzylester werden in 20 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen 92 mg (1,3 mMol) Chlor in 1,9 ml Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugegeben werden. Nach beendeter Chlorzugabe wird das Kühlbad entfernt und das Rühren 3 Minuten fortgesetzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 395 mg einer gelben, gummiartigen Substanz, die in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 400 mg feinpulverisiertem wasserfreie Kaliumcarbonat versetzt wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss 17 Stunden lang gerührt, dann mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Dann trocknet man die Lösung und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 290 mg einer braunen, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 20 g Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren erhält man der Reihe nach die nachstehenden Verbindungen:

(Z)-3-(Benzyloxycarbonyl-chlormethylen)-4-oxa-l-aza-bi-cyclo-[3.2.0]heptan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (13 mg, 3,5% Ausbeute).

M+ berechnet für C14Ha2N0435Cl: 293,04548,

gefunden: 293,04548.

XmaxtQiHsOH): 247 nm (e = 13000).

ô(CDCl3): 3,14 (d, J=16 Hz, 1H, C(6)H); 3,52 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,91 (d, J=18 Hz, 1H, C(2)H); 5,00 (d, J=18 Hz, 1H, C(2)H); 5,19 (s, 2H, OCH2Ph); 5,71 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 7,28 (s, 5H, QH5).

10

m/e: 295 (M+, 26%), 293 (M+, 76%), 199 (5), 198 (4), 197 (15), 196 (9), 161 (8), 159 (21), 91 (100).

(E)-3-(Benzyloxycarbonylmethylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]-heptan-7-on wird in farblosen Prismen erhalten 5 (120 mg, 36% Ausbeute), Fp. 112 bis 113 °C.

M+ berechnet für C14H13N04:259,08445,

gefunden: 259,08469.

^maxCQjHjOH): 235 nm (s = 16200).

■vmax(CHCl3): 1803 (ß-Lactam-C=0), 1710 (Ester-io C=0), 1660 (olefinisches C=C) cm-1.

ô(CDCl3): 3,03 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,46 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,89 (dd, J= 18, J' = 1,5 Hz, 1H, C(2)H); 5,03 (dd, J=18, J'=l,5 Hz, 1H, C(2)H); 5,11 (s, 2H, OCH2Ph); 5,48 (t, J=l,5 Hz, 1H, olefinisches H); 5,56 (d, 3=2 15 Hz, 1H, C(5)H); 7,28 (s, 5H, C6H5).

m/e: 259 (M+, 18%), 190 (15), 153 (100), 91 (80). (Z)-3-(Benzyloxycarbonylmethylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]-heptan-7-on wird als farblose, gummiartige Substanz erhalten (10 mg, 3% Ausbeute).

20 Xmax(C2H5OH): 236 nm (e = 17000).

vmax(CHCI3): 1805 (ß-Lactam-C=0), 1710 (Ester-C=Ó), 1675 (olefinisches C=C) cm-1.

ô(CDCl3): 3,16 (d, J=16 Hz, 1H, C(6)H); 3,52 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,66 (d, J= 16 Hz, 1H, C(2)H); 4,49 (d, 25 J=16 Hz, 1H, C(2)H); 4,97 (s, 1H, olefinisches H); 5,10 (s, 2H, OCH2Ph); 5,74 (d, 3=2 Hz, 1H, C(5)H); 7,27 (s, 5H, QHj).

Beispiel 7

Natriumsalz der (E)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-30 3-methyIen-carbonsäure cSWs }

C>.

1 M

100 mg (0,386 mMol) (E)-3-(Benzyloxycarbonylmethylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on und 120 mg eines 10% Palladium auf Holzkohle-Katalysators in 15 ml Tetrahydrofuran werden unter 1 atü H21 Stunde bei Raumtemperatur ge- 40 schüttelt. Dann wird der Katalysator abfiltriert und gut mit frischem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat versetzt man unter Rühren mit einer Lösung von 35 mg Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser. Nach dem Abdampfen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck erhält man einen wässrigen Rückstand, 45 der gefriergetrocknet wird. Ausbeute: 75 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses, amorphes Pulver.

Xmax( Wasser): 227,5 nm (e = 17100).

vmax(KBr): 1785 (ß-Lactam-C=0), 1660 (olefinisches C=C), 1540 und 1410 (Carboxylat) cm"

ö(D20): 2,96 (d, J= 17 Hz, 1H, C(6)H); 3,42 (dd, J= 17, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,78 (dd, J= 18, J'=2 Hz, 1H, C(2)H); 4,79 (dd, J= 18, J'=2 Hz, 1H, C(2)H); 5,28 (t, 3=2 Hz, 1H, olefinisches H); 5,52 (d, J=2Hz, 1H, C(5)H).

Feld-Desorptionsmassenspektrum, m/e: 214 (100%, CyHfiNC^Na + Na).

Beispiel 8

(E)-3-[(Benzyloxycarbonylmethoxy)-carbonylmethylen]-4-oxa-1 -aza-bicyclo[3.2. OJheptan- 7-on

45 mg (0,235 mMol) des Natriumsalzes der (E)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-methylen-carbonsäure werden in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 90 mg (0,39 mMol) Bromessigsäure-benzylester versetzt. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss 17 Stunden gerührt, anschliessend mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 130 mg einer blassgelben, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 10 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 50 mg (=67% der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

M+ berechnet für C16H15N06:317,08993,

gefunden: 317,08982.

60 Xmax(C2H5OH): 236 nm (e = 18000).

vmax(CHCl3): 1805 (ß-Lactam-C=Q), 1755 (Ester-C=0), 1710 (Ester-C=0), 1660 (olefinisches C=C), 1120 (C-O) cm-1.

ô(CDC13): 2,97 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,42 (dd, J= 16, es J'=2Hz, 1H, C(6)H); 3,80 (d, J=18 Hz, 1H, C(2)H); 4,52 (s, 2H, OCH2CO); 4,91 (dd, J=18, J'=2 Hz, 1H, C(2)H); 5,15 (s, 2H, OCH2Ph); 5,63 (m, 2H, olefinisches H und C(5)H); 7,30 (s,5H,C6H5).

11

636 357

m/e: 317 (M+, 37%), 289 (67), 275 (23), 231 (41), 213 (31), 185 (93), 91 (100).

Beispiel 9

(E)-3-[(Carboxymethoxy)-carbonylmethylen]-4-oxa-l -aza-bi-cyclo-[3.2. OJheptan- 7-on

T

-fO

o

co.cfi

Ol

io

65 mg (0,2 mMol) (E)-3-[(Benzyloxycarbonylmethoxy)-carbonylmethylen]-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-onund 50 mg 10% Palladium auf Holzkohle-Katalysator in 20 ml 5prozentigem wässrigen Tetrahydrofuran werden unter 1 atii Hz 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Zum Filtrat fügt man unter Rühren eine Lösung von 20 mg Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser. Dann dampft man das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab und erhält einen wässrigen Rückstand, der gefriergetrocknet wird. Man erhält 53 mg des Natriumsalzes der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses, amorphes Pulver.

A-max(Wasser): 239 nm (e = 14000).

x(KBr): 1790 (ß-Lactam-C=0), 1700 (Ester-C=0), 1655 (Sch.) olefinisches C=C), 1615 und 1400 (Carboxylat) cm-1.

15 ö(D20): 3,11 (d, J= 17 Hz, 1H, C(6)H); 3,53 (dd, J= 17, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,96 (dd, J= 18, J' = 1,5 Hz, 1H, C(2)H); 4,38 (s, 2H, OCH2CO); 4,95 (dd, J= 18, J' = 1,5 Hz, 1H, C(2)H); 5,53 (t, J= 1,5 Hz, 1H, olefinisches H); 5,74 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H).

20

Beispiel 10

(E)-3-(N-Phenylcarbamoylmethylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]-heptan- 7-on

o.

o.

D

V

o

Y

\

CO Mf-f

^^5

50 mg (0,19 mMol) (E)-3-(Benzyloxycarbonylmethylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on und 50 mg 10% Palladium auf Holzkohle-Katalysator in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter 1 atü H21 Stunde bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit wasserfreiem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat, das aus einer Lösung von 0,19 mMol (E)-3-(Carboxymethylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-onin Tetrahydrofuran besteht, wird durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck auf etwa 2 ml eingeengt. Zu dieser Lösung fügt man 78 mg Dicyclohexylcarbodnmid und 25 mg Anilin hinzu und rührt das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat und wäscht es mit lOprozentiger Citronensäurelösung, dann mit gesättigter Na-triumbicarbonatlösung und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung. Anschliessend trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter ver.SCVV

30

mindertem Druck ab. Man erhält 145 mg einer gelben, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 10 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 15 mg (= 35 33 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

vmax(CHCl3): 3410 und 3300 (Amid-NH), 1800 (ß-Lac-tam-C=0), 1690 (Amid-C=0), 1640 (olefinisches C=C), 1520 (Amid-II-Bande), 1110 (C-O) cm" *.

40 ô(CDC13): 3,02 (d, J=16 Hz, 1H, C(6)H); 3,46 (dd, J=16 Hz, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,98 (dd, J= 18, J' = 1 Hz, 1H, C(2)H); 5,14 (dd, J=18, J' = 1 Hz, C(2)H); 5,50 (breites Singu-lett, 2H, olefinisches H und C(5)H); 6,9-7,5 (m, 6H, NH und c6h5).

45

Beispiel 11.1

4- (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l -yl) -2-meth.yl-3-oxo-bu.tter-säure-methylester c-i+gCo c.Hctt?cc> cu

575 mg (2,5 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäure-methylester und 355 mg (2,5 mMol) Methyljo-did werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 500 mg feinpulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Feuchtigkeitsausschluss 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend verdünnt man das Gemisch mit 70 ml Äthylacetat und wäscht es dreimal mit je 30 ml Wasser. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 560 mg einer gelben, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 20 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 300 mg (= 49% der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiarti-60 ge Substanz. Diese Substanz besteht aus einem l:l-Gemisch der Diastereomeren, wie aus der NMR-Spektroskopie hervorgeht.

M+ berechnet für C10H15NO4S: 245,07217,

gefunden: 245,07218.

55 vmax(CHCl3): 1760 (ß-Lactam-C=O), 1750 (Sch.) und 1730 (Sch.) (Keto-ester-C=O) cm" *.

ô(CDC13): 1,33 (d, J=7 Hz, 3H, CH3); 2,00 (s, 3H, SCH3); 2,96 (dd, J=16, J' =2 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,47 (dd,

636 357

12

j= 16, J' =5 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); ca. 3,7 (überlapptes m/e: 245 (M+, 4%), 198 (100), 166 (24), 130 (40), 129

Multiple«, IH, CHMe); 3,69 (s, 3H, OCH3); 3,87 und 3,93 (80), 102 (44), 101 (32), 96 (40), 88 (52).

(beides d, J=18 Hz, 1H, NCHHCO); 4,45 und 4,49 (beides d,

J=18 Hz, 1H, NCHHCO); 4,80 (m, 1H, C(5)H). Beispiel 11.2

5 (E)-3-(l-Methoxycarbonyläthyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2. OJheptan- 7-on

St«

3

O

,;—n-

■ CHaC° c H-c q^c t-j

// ^cH.eocHaLCC) CM

V#3

r

OjCH.

280 mg (1,14 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-methyl-3-oxo-buttersäure-methylester werden in 15 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Zu der gerührten eisgekühlten Lösung werden 80 mg (1,13 mMol) Chlor in 3,2 ml 25 Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugefügt. Nach der Chlorzugabe wird das Kühlbad entfernt und das Rühren 3 Minuten fortgesetzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 275 mg 4-(4-Chlor-2-oxo-aze-tidin-l-yl)-2-methyl-3-oxo-buttersäure-methylester als blass- 30 gelbe, gummiartige Substanz.

vmax(CHCl3): 1780 (ß-Lactam-C=0), 1755 (Ester-C=0), 1725 (Keton-C=0) cm"1.

Die vorgenannte Substanz wird in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 300 mg feinpulverisiertem wasser- 35 freien Kaliumcarbonat versetzt. Dann rührt man das Gemisch unter Feuchtigkeitsausschluss 18 Standen bei Raumtemperatur. Anschliessend wird das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Anschliessend trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesium- 40 sulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 180 mg einer gelben, gummiartigen Substanz,

P

die unter Verwendimg eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 10 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 135 mg(= 61%der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Nädelchen vom Fp. 90 bis 91 °C.

M+ berechnet für C9HUN04:197,06880,

gefunden: 197,06895.

WCy&iOH): 238 nm (e = 15700).

vmax(CHCl3): 1803 (ß-Lactam-C=0), 1710(Ester-C=Ó), 1655 (olefinisches C=C), 1120 (C-O) cm-1.

ô(CDC13): 1,82 (t, J=1 Hz, 3H, CH3); 3,02 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,47 (dd, J= 16, J' =2 Hz, 1H, C(6)H); 3,67 (s, 3H, OCH3); 3,81 (dd, J= 18, J' = 1 Hz, 1H, C(2)H); 4,92 (dd, J=18, J' = l Hz, 1H, C(2)H); 5,54 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H).

m/e: 197 (M+, 76%), 182 (1), 166 (83), 155 (43), 141 (100), 128 (69), 122 (52), 96 (50), 83 (62).

Beispiel 12.1

4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-methyl-3-oxo-butter-säure-benzylester

-5CU,

»

CUcocH co

cm,

307 mg (1 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäure-benzylester werden nach dem in Beispiel 11.1 beschriebenen Verfahren in genau analoger Weise in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt, die man als farblose, gummiartige Substanz in einer Ausbeute von 70 mg (= 22 % der Theorie) erhält.

vmax(CHCl3): 1760 (ß-Lactam-C=0), 1740 (Sch.) und 1720 (Sch.) (Keto-ester-C=0) cm-1.

ô(CDC13): 1,35 (d, J=7 Hz, 3H, CH3); 1,94 (s, 3H, SCH3);

2,90 (dd, J=16, J'=2 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,1-3,6 (Komplex, 2H, ß-Lactam-CHH und COCHCO); 3,71 und 3,79 (beides d, J= 17 Hz, 1H, NCHHCO); 4,28 und 4,31 (beides d, J= 17 Hz, 1H, NCHHCO); 4,60 (m, 1H, ß-Lactam-55 CH); 5,11 (s, 2H, OCH2Ph); 7,30 (s, 5H, C6H5).

Beispiel 12.2

(E)-3-(l -Benzyloxycarbonyläthyliden)-4-oxa-l -aza-bicyclo-6o [3.2.0]-heptan-7-on

V

r

5 cvi3

13

636 357

108 mg (0,327 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-methyl-3-oxo-buttersäure-benzylester werden nach dem in Beispiel 11.2 beschriebenen Verfahren in die in der Uberschrift genannte Verbindung umgewandelt, die als farblose, gummiartige Substanz in einer Ausbeute von 49 mg (= 55 % der Theorie) erhalten wird.

M+ berechnet für C15H1SN04: 273,100098,

gefunden: 273,09993.

vmax(CHCl3): 1805 (ß-Lactam-C=0), 1710 (Ester-C=0), 1660 (olefinisches C=C), 1120 (C-O) cm- *.

ô(CDC13): 1,87 (s, 3H, SCH3); 3,00 (d, J= 16 Hz, 1H,

C(6)H); 3,43 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,82 (br. d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 4,91 (dd, J= 18, J' = 1 Hz, 1H, C(2)H); 5,10 (s, 2H, OCH2Ph); 5,52 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 7,28 (s, 5H,C6H5).

5 m/e: 273 (M+, 4%), 245 (0,3), 167 (2,4), 166 (2,6), 139 (14), 91 (100).

Beispiel 13

Natriumsalz der (E)-7-Oxo-4-oxa-l -aza-bicyclo[3.2.0]heptan-io 3-(äthyliden-1-carbonsäure)

o

//

-to

35 mg (0,128 mMol) (E)-3-(l-Benzyloxycarbonyläthyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on werden nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die als farbloses, amorphes Pulver in einer Ausbeute von 25 mg erhalten wird. Xmax(Wasser): 233 nm (e = 16000).

vmax(KBr): 1787 (ß-Lactam-C=0), 1670 (olefinisches C=C), 1570 und 1400 (Carboxylat) cm-1.

sch-

0 ö(D20): 1,67 (t, J= 1 Hz, 3H, CH3); 2,97 (d, J= 17 Hz, 1H, C(6)H); 3,45 (dd, J=17, J' =2 Hz, 1H, C(6)H); 3,78 (br. d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); ca. 4,8 (dd, teilweise überlappt durch HOD, C(2)H); 5,56 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H).

; Beispiel 14.1

4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-äthyl-3-oxo-buttersäu-rebenzylester

/ SCH3

->

/r-

0

\

ch2coch2co2ch2c6h5

N • \

ch2coch.co2ch2c6h5

307 mg(l mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäure-benzylester werden nach dem in Beispiel 11.1 beschriebenen Verfahren in die in der Uberschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 88 mg 45 (=26% der Theorie) eine farblose, gummiartige Substanz.

M+ berechnet für C17 H21N04S: 335,11912,

gefunden: 335,11894.

vmax(CHCl3); 1760 (ß-Lactam-C=0), 1740 (Sch.) und 1720 (Sch.) (Keto-ester-C=0) cm-1.

ô(CDC13): 0,95 (t, J=7 Hz, 3H, CH3); 1,9 (q, J=7 Hz, 2H,

50

/f

O

C2H5

CH2); 1,93 und 1,95 (beides s, 3H, SCH3); 2,88 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,2—4,8 (Komplex, 5H, ß-Lactam-CHH, ß-Lactam-CH, NCH2CO, COCHCO); 5,12 (s, 2H, OCH2Ph); 7,28 (s, 5H, C6H5).

m/e: 335 (M+, 3%), 288 (32), 261 (3), 196 (2), 182 (2), 180 (2), 130 (17), 91 (100).

Beispiel 14.2

(E)-3-(l-Benzyloxycarbonyl-l,l-propyliden)-4-oxa-l-aza-bi-cyclo-[3.2.0]heptan- 7-on

SC

->

60

81 mg (0,246 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-äthyl-3-oxo-buttersäure-benzylester werden nach dem in Beispiel 11.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt, die in einer Ausbeute von 28 mg (= 39% der Theorie) als farblose, gummiartige Substanz erhalten wird.

M+ berechnet für C16H17N04:287,11575,

gefunden: 287,11534.

max(CHCl3); 1802 (ß-Lactam-C=0), 1705 (Ester-C=Ó), 1650 (olefinisches C=C), 1115 (C-O) cm-1.

ô(CDC13): 0,98 (t, J=7 Hz, 3H, CH3); 2,33 (q, J=7 Hz, 2H, CH2Me); 2,99 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,42 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,80 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 4,89 (d, ; J=18 Hz, 1H, C(2)H); 5,09 (s, 2H, OCH2Ph); 5,52 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 7,27 (s, 5H, C6H5).

m/e: 287 (M+, 5%), 272 (0,3), 259 (0,4), 223 (1), 180 (3), 153 (11), 149 (7), 91 (100).

636 357

14

Beispiel 15

Natriumsalz der (E)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-(l,l-propyliden-l-carbonsäure)

ÖX,

Co

JT"£L

17 mg (E)-3-(l-Benzyloxycarbonyl-l,l-propyliden)-4-oxa-l-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-on werden nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt, die in einer Ausbeute von 12 mg als farbloses, amorphes Pulver erhalten wird.

^max(Wasser): 233 nm (e = 16800).

rSC «3

[

T

•fo —_/

co h)

<3L

10 vmax(BvBr): 1788 (ß-Lactam-C=0), 1665 (olefinisches C=C), 1540 und 1390 (Carboxylat) cm- x.

Beispiel 16.1

4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-n-propyl-3-oxo-butter-i5 säure-benzylester

o

.fO

c/4

s

3

307 mg (1 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo- 25 (beides s, 3H, SCH3) ; 2,88 (dd, J= 16, J' = 2 Hz, 1H, ß-Lac-

buttersäure-benzylester werden nach dem in Beispiel 11.1 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt, die in einer Ausbeute von 137 mg (= 39% der Theorie) als farblose, gummiartige Substanz erhalten wird.

M+ berechnet für CigHyNC^S: 349,13477,

gefunden: 349,13429.

vmam(CHCl3): 1760 (ß-Lactam-C=O), 1745 (Sch.) und 1720 (Sch.) (Keto-ester-C=0) cm-1.

ö(CDCl3): 1,7-2,0 (Komplex, 7H, n-Pr); 1,91 und 1,93

tam-CHH); 3,0-4,8 (Komplex, 5H, ß-Lactam-CH, NCH2CO, COCHCO); 5,10 (s, 2H, OCH2Ph); 7,29 (s, 5H, C6H5).

m/e: 349 (M+, 2%), 302 (28), 275 (2,5), 258 (1), 196 (2), 194 (2), 130 (29), 91 (100).

)

Beispiel 16.2

(E)-3-(l-Benzyloxycarbonyl-l,l-n-butyliden)-4-oxa-l-aza-bi-cyclo-[3.2. OJheptan- 7-on

I-

"Ct-^OocU ce?,ci4

i

■>

-m c H-CH, Ül.

d ^ S

133 mg (0,382 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-n-propyl-3-oxo-buttersäure-benzylester werden nach dem in Beispiel 11.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die in einer Ausbeute von 50 mg (= 44% der Theorie) als farblose, gummiartige Substanz erhalten wird.

M+ berechnet für Ci7H19N04: 301,131397,

gefunden: 301,131600.

vmax(CHCl3): 1803 (ß-Lactam-C=0), 1705 (Ester-C=0), 1650 (olefinisches C=C) cm-1.

ô(CDCl3): 0.88 (t, J=7 Hz, 3H, CH3); 1,25-1,55 (m, 2H,

45

55

CH2Me); 2,32 (t, J=7,5 Hz, 2H, CH2Et); 3,00 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,44 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,84 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 4,91 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,10 (s, 2H, OCH2Ph); 5,53 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 7,27 (s, 5H, C6H5).

m/e: 301 (M+, 4%), 272 (1), 230 (1), 194 (3), 167 (7), 125 (3), 91 (100).

Beispiel 17

Natriumsalz der (E)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.ö]heptan-3-(l,l-n-butyliden-l-carbonsäure)

/, O

co.

&

38 mg (0,127 mMol) (E)-3-(l-Benzyloxycarbonyl-l,l-butyli-den)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on werden nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die in einer Ausbeute von 29 mg als farbloses, amorphes Pulver erhalten wird. Xmax(Wasser): 234 nm (e = 16300).

vmax(KBr): 1785 (ß-Lactam-C=0), 1665 (olefinisches

C=C), 1540 und 1390 (Carboxylat), 1120 (C-O) cm"x. ö(D20): 0,90 (t, J=7 Hz, 3H, CH3); 1,44 (sex., J=7 Hz, 65 2H, CH2Me); 2,30 (t, J=7 Hz, 2H, CH2Et); 3,10 (d, J= 16,5 Hz, 1H, C(6)H); 3,60 (dd, J=16,5, J' = 2 Hz, 1H, C(6)H); 3,90 (d, J= 18 Hz, 2H, C(2)H); ca. 4,8 (überlappt durch HOD, C(2)H); 5,65 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H).

15

636 357

Beispiel 18

(E)-3-(l-Methoxycarbonyl-2-phenylthio-l,l-äthyliden)-4-oxa- l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on

P

D

t°\—

Ui -V-V

7

cc-cW

oi £

U-X

CHa5(^U-5

05CP3 -J

100 mg (0,5 mMol) (E)-3-(l-Methoxycarbonyl-l,l-äthyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on und 75 mg (0,26 mMol) l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin werden in 6 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 4 mg a,a'-Azoisobu-tyronitril versetzt. Die Lösung wird unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann unter Feuchtigkeitsausschluss mit weissem Licht einer Wol framlampe bestrahlt. Nach etwa 30 Minuten beginnt sich in der Lösung ein farbloser Niederschlag zu bilden. 1 Minute nach Beginn der Niederschlagsbildung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, anschliessend durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck auf etwa 0,5 ml eingeengt und danach mit 3 ml 1,2-Dimethoxy-äthan verdünnt. Die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von Natrium-thiophenolat, das aus 100 mg Thiophenol und 30 mg 50prozentigem Natriumhydroxid hergestellt worden ist, in 6 ml Dimethylformamid bei 0 °C gegeben. Dann rührt man das Gemisch unter Feuchtigkeitsausschluss 30 Minuten bei 0 °C, verdünnt es anschliessend mit 60 ml Äthylacetat, wäscht die erhaltene Lösung dreimal mit je 20 ml Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 270 mg einer gelben,

SCH-

gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 20 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 47 mg (= 20 30 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

M+ berechnet für C1jH15N04S: 305,07217,

gefunden: 305,07183.

^max (C2H5OH): 223 (e=12200) und 244 nm (e= 25 12 700).

vmax(CHCl3): 1802 (ß-Lactam-C=0), 1705 (Ester-C=Ó), 1645 (olefinisches C=C), 1110 (C-O) cm-1.

Ô(CDC13): 2,73 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,33 (dd, J= 16, J'=2Hz, 1H, C(6)H); 3,67 (s, 3H, OCH3); 3,78 (s, 2H, SCH2); so 3,80 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 4,93 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,32 (d, 3=2 Hz, 1H, C(5)H); 7,15-7,45 (m, 5H, C6H5).

m/e: 305 (M+, 13%), 196 (100), 164 (17), 154 (30), 127 (80), 110 (20), 109 (17).

35 Beispiel 19.1

4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-phenyl-3-oxo-butter-säurebenzylester r

/S c-«3

C^PaC^l

A

■3C^

175 mg (1 mMol) (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-essigsäu-re werden in einem Gemisch aus 2 ml wasserfreiem 1,2-Dime-thoxyäthan und 5 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird gerührt und in einem Eisbad gekühlt, währenddessen zunächst 110 mg (1 mMol) 2,6-Lutidin und anschliessend eine Lösung von 240 mg (1 mMol) Diphenylphosphinchlorid in 2 ml wasserfreiem Äther hinzugegeben werden. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und im Eisbad gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Aus den vereinigten Filtraten und Waschwässern wird das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 390 mg einer farblosen, gummiartigen Substanz, die in 2 ml/l,2-wasserfreiem-Di-methoxyäthan gelöst wird. Die Lösung wird zu einer gerührten Lösung von 1 mMol Lithium-benzylacetat und 1 mMol Li-

55 thium-bis-(trimethylsilyl)-amid in 10 ml wasserfreiem 1,2-Di-methoxyäthan unter wasserfreiem Stickstoff bei — 70 °C zugetropft. Man rührt das Gemisch unter wasserfreiem Stickstoff 90 Minuten bei — 70 °C und giesst es anschliessend in 70 ml Eiswasser. Das wässrige Gemisch wird mit 50 ml Äthylacetat über-60 schichtet. Die wässrige Schicht wird durch Zusatz von Citronen-säurelösung auf pH 3 eingestellt. Dann wird das Gemisch geschüttelt und in Schichten auftrennen gelassen. Die wässrige Schicht wird nochmals mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit je 30 ml 65 Wasser gewaschen. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 470 mg einer farblosen, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches

636 357

16

von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 30 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 70 mg (= 18 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

M+ berechnet für C12H21N04S: 383,11912,

gefunden: 383,11906.

vraax(CHCl3): 1760 (ß-Lactam-C=0), 1735 (Sch.) und 1720 (Sch.) (Keto-ester-C=0) cm-1.

ô(CDC13): 1,90 (s, 3H, SCH3); 2,81 (dd, J= 16, J' =2 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,28 (dd, J=16, J'=5 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,70 und 3,74 (beides d, J= 17 Hz, IH, NCHH);

4,26 und 4,28 (beides d, J= 17 Hz, 1H, NCHHCO); 4,60 (dd, J=5, J' =2 Hz, 1H, ß-Lactam-CH); 4,71 (s, IH, COCHCO); 5,14 (s, 2H, OCH2Ph); 7,28 (s, 5H, C6H5).

m/e: 383 (M+, 0,5%), 336 (6), 309 (0,5), 275 (1), 267 5 (0,5), 236 (0,5), 228 (0,9), 226 (0,8), 201 (1,5), 130 (5), 108 (100), 107 (85), 91 (65), 79 (75), 77 (80).

Beispiel 19.2

io (E)-3-(l-Benzyloxycarbonylbenzyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2. OJheptan- 7-on

P'

-p*

t'Ir

â

^ ^5"

Cor, ^

70 mg (0,183 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-phenyl-3-oxo-buttersäure-benzylester werden nach dem in Beispiel 11.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die in einer Ausbeute von 47 mg (= 77% der Theorie) in Form farbloser Nädelchen vom Fp. 120 bis 121 °C erhalten wird.

>W(C2H5OH): 245 nm (e = 11300).

vmax(CHCl3): 1802 (ß-Lactam-C=0), 1705 (Ester-C=0), 1640 (olefinisches C=C) cm-1.

io ô(CDC13): 2,99 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,38 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 4,02 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,11 (s, 2H, OCH2Ph); 5,12 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,51 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 7,25 (s, 10H, 2 X C6H5).

m/e: 335 (M+, 5%), 307 (1), 202 (2,5), 91 (100).

25

Beispiel 20

Natriumsalz der (E)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-(benzyliden-l-carbonsäure)

ér

-m

C%.^S . #

•n!

28 mg (E)-3-(l-Benzyloxycarbonylbenzyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]heptan-7-on werden nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die in einer Ausbeute von 23 mg als farbloses, amorphes Pulver erhalten wird.

Xmax(Wasser): 241 nm (e = 9300).

Vmax(KBr): 1780 (ß-Lactam-C=0), 1650 (olefinisches C=C), 1550 und 1380 (Carboxylat) cm- x.

40

ô(DzO): 2,89 (d, J=17Hz, 1H, C(6)H); 3,38 (dd, J=17, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,90 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 4,86 (d, J=18 Hz, 1H, C(2)H); 5,50 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 7,22 (s, 5H, C6H5).

Beispiel 21.1

l-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-(p-nitrophenyl)-pro-pan-2-on sta*.

A

O

3 ctì-

cd nc.

■2-

470 mg (4 mMol) 4-Methylthio-azetidin-2-on und 1,05 g (4,07 mMol) l-Brom-3-p-nitrophenyl-propan-2-on werden nach dem in Beispiel 1.1 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt, die in einer Ausbeute von 176 mg (= 15 % der Theorie) als gelbe, gummiartige Substanz erhalten wird.

vmax(CHCl3): 1765 (ß-Lactam-C=0), 1735 (Keton-C=Ó), 1605 (aromatisches C=C), 1530 und 1355 (aromatisches N02) cm-1.

ô(CDC13): 1,98 (s, 3H, SCH3); 2,98 (dd, J=15, J' = 3 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,42 (dd, J= 15, J' = 6 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,80 (d, J= 18 Hz, 1H, NCHH); 3,88 (s, 2H, 55 COCH2Ar); 4,38 (d, J=18 Hz, 1H, NCHH); 4,82 (dd, J=6, J'=3 Hz, 1H, ß-Lactam-CH); 7,43 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H); 8,22 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H).

Beispiel 21.2

60 3-(p-Nitrobenzyliden-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on o^-iO-ch

r>

//

-r-a

1?

17

636 357

159 mg l-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-(p-nitrophe-nyl)-propan-2-on werden nach dem in Beispiel 11.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die in einer Ausbeute von 13 mg als gelbe, gummiartige Substanz erhalten wird.

M+ berechnet für C12H10N2O4: 246,06405,

gefunden: 246,06381.

>w(C2H5OH):337nm.

vmax(CHCl3): 1802 (ß-Lactam-C=0,1679 (olefinisches C=C), 1600 (aromatisches C=C), 1520 und 1350 (aromatisches N02) cm~ \

ô(CDC13): 3,14 (d, J=16 Hz, 1H, C(6)H); 3,56 (dd, J = 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,80 (d, J= 17 Hz, 1H, C(2)H); 4,62 (d, J=17 Hz, 1H, C(2)H); 5,38 (s, 1H, olefinisches H); 5,78 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H); 8,14 (d, s J=8,5 Hz, 2H, Ar-H).

m/e: 246 (M+, 75%), 218 (92), 204 (42), 176 (92), 175 (42), 162 (100), 130 (42), 129 (67), 119 (67).

Beispiel 22.1

io 3-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-1 -yl) -1 -[o-(p-methoxybenzylo-xy-carbonyl)-phenyl]-prop-l-in

SLW

-t e.

/rw

G^~

jF\-,

c%cVt=/'0M3-

J=2

c?

r m

SC H:

C*/C5C'

/r%

OCH-,

470 mg (4 mMol) 4-Methylthio-azetidin-2-on werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird unter Feuchtigkeitsausschluss bei — 20 °C gerührt, währenddessen 20 ° mg (4 mMol) Natriumhydrid in Form einer 50prozentigen Dispersion in Öl zugegeben werden. Wenn nach etwa 10 Minuten die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, werden zu der gerührten Lösung bei — 20 °C 1,44 g (4 mMol) 3-Brom-l-[o-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-phenyl]-prop-l-in in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugetropft. Nach beendeter Zugabe des Bromids wird das Gemisch auf 0 °C erwärmt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird das Gemisch in 50 ml Eiswasser gegossen, und das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylätherextrakte werden dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält eine gelbe, gummiartige Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 25 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 400 mg (= 26% der Theo-

SCH-,

rie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

30 M+ berechnet für C22H2iN04S: 395,11912,

gefunden: 395,11850.

vmax(CHCl3): 1760 (ß-Lactam-C=ö), 1730 (Ester-C=Ó), 1620 und 1520 (aromatisches C=C) cm-1.

ô(CDC13): 2,10 (s, 3H, SCH3); 2,91 (dd, J= 15, J'=3 Hz, 35 1H, ß-Lactam-CHH); 3,35 (dd, J= 15, J'=6 Hz, 1H, ß-Lac-tam-CHH); 3,75 (s, 3H, OCH3); 3,86 (d, J= 16,5 Hz, 1H, NCHH); 4,42 (d, J= 16,5 Hz, 1H, NCHH); 4,94 (dd, J=6, J'=3 Hz, 1H, ß-Lactam-CH); 5,35 (s, 2H, OCH2Ar); 6,95 (d, J= 8,5 Hz, 2H, Ar-H); 7,2-7,6 (m, 5H, Ar-H); 7,95 (m, 1H, 40 Ar-H).

m/e: 395 (M+, 1%), 348 (14), 274 (63), 205 (37), 168 (56), 159 (68), 158 (44), 122 (76), 121 (100).

45 Beispiel 22.2

3-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l -yl)-l -[o- (p-methoxybenzyl-oxy-carbonyl)-phenyl]-propan-2-on

S

'cw-c-c

3CH

c^/ß'0chs

258 mg (0,65 mMol) 3-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-l- 60 mittel unter vermindertem Druck ab und erhält 245 mg (=

[o-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-phenyl]-prop-l-in werden in 91% der Theorie) der in der Uberschrift genannten Verbindung

6 ml wasserfreiem Piperidin gelöst. Die Lösung wird 3,5 Stun- als farblose, gummiartige Substanz.

den bei 40 °C gerührt. Dann wird das Piperidin unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in 50 ml M+ berechnet für C22H23N05S: 413,12968,

Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird zweimal mit je 30 ml 0,1-n 65 gefunden: 413,12990.

Chlorwasserstoffsäure und einmal mit 20 ml 5prozentiger Na- vmax(CHCl3): 1760 (ß-Lactam-C=O), 1730 (Ester-

triumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung C= O), 1715 (Keton-C= O), 1620 und 1520 (aromatisches

über wasserfreiem Magnesiumsulfat dampft man das Lösungs- C=C) cm-1.

636 357

18

ô(CDC13): 2,02 (s, 3H, SCH3); 2,95 (dd, J= 15, J'=2,5 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,43 (dd, J=15, J' =5 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,77 (s, 3H, OCH3); 3,93 (d, J= 17 Hz, 1H, NCHH); 4,00 (s, 2H, COCH2Ar); 4,45 (d, J= 17 Hz, 1H, NCHH); 4,87 (dd, J=5, J' =2,5 Hz, 1H, ß-Lactam-CH); 5,32 (s, 2H, OCH2Ar); 6,95 (d, J=8,5 Hz, 1H, Ar-H); 7,2-7,6 (m, 5H, Ar-H); 8,10 (m, 1H, Ar-H);.

O

^chäto cUj-'U)

/n\

h m/e: 413 (M+, 5%), 365 (3), 324 (3), 292 (4), 277 (43), 230 (7), 228 (9), 121 (100).

Beispiel 22.3

5 3-[o-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-benzyliden]-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2. OJheptan- 7-on

-3

76 mg 3-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-l-[o-(p-methoxy-benzyl-oxycarbonyl)-phenyl]-propan-2-on werden nach dem in Beispiel 11.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt. Man erhält 9 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

vmax(CHCl3): 1795 (ß-Lactam-C=0), 1715 (Ester-C=0), 1680 (Sch.) (olefinisches C=C), 1620 und 1520 (aromatisches C=C) cm"1.

ô(CDC13): 3,02 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,43 (dd, J=16,

—2,5 Hz, 1H, C(6)H); 3,50 (d, J= 17 Hz, 1H, C(2)H); 3,76 (s, 3H, OCH3); 4,47 (d, J= 17 Hz, 1H, C(2)H); 5,22 (s, 3H, 20 OCH2Ar und olefinisches H); 5,60 (d, J=2,5 Hz, 1H, C(5)H); 6,90 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H); 7,1-7,5 (m, 5H, Ar-H); 7,90 (m, 1H, Ar-H).

25 Beispiel 23.1

3-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l -yl)-l -[p- (p-methoxybenzyl-oxycarbonyl)-phenyl]-prop-l-in

O

1—f

/,—l-V

sc-rt

OCfl3

'v a

470 mg (4 mMol) 4-Methylthio-azetidin-2-on und 1,44 g (4 mMol) 3-Brom-l-[p-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-phe-nyl]-prop-l-in werden nach dem in Beispiel 22.1 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält 410 mg (= 27% der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

vmax(CHCl3): 1760 (ß-Lactam-C=0), 1720 (Ester-C=0), 1610 und 1515 (aromatisches C=C) cm-1.

ô(CDC13): 2,10 (s, 3H, SCH3); 2,91 (dd, J=15,5, J'=2 Hz,

35

1H, ß-Lactam-CHH); 3,34 (dd, J=15,5,J'=5 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,92 (d, J=17 Hz, 1H, NCHH); 4,40 (d, J= 17 Hz, 1H, NCHH); 4,73 (dd, J=5, J'=2 Hz, 1H, ß-Lactam-CH); 5,35 (s, 2H, OCH2Ar); 6,93 (d, J=8 40 Hz, 2H, Ar-H); 7,42 (d, J= 8 Hz, 2H, Ar-H); 7,48 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H); 8,03 (d, J=8,5 Hz, 1H, Ar-H).

Beispiel 23.2

3- (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l -yl)-l -[p- (p-methoxybenzyl-45 oxycarbonyl)-phenyl]-propan-2-on

~r

SCVt.

s

> dcm5

325 mg 3-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-l-[p-(p-meth- 60 oxybenzyloxycarbonyl)-phenyl]-prop-2-in werden nach dem in

Beispiel 22.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift ô(CDC13): 1,98 (s, 3H, SCH3); 2,94 (dd, J=16, J'=2,5 Hz, genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält 340 mg der in 1H, ß-Lactam-CHH); 3,42 (dd, J= 16, J' = 5 Hz, 1H, ß-Lac-der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiarti- tam-CHH); 3,72 (d, J=17Hz, 1H, NCHH); 3,77 (s, 5H, OCH3 geSubstanz. 65 und COCH2Ar); 4,33 (d, J=17 Hz, 1H, NCHH); 4,76 (dd,

vmax(CHCl3): 1763(ß-Lactam-C=0), 1725 (breit) 6 %'(d J~8^ 2H A^HV^^sffrn 4H aEhV8 05

(Ester- und Keton-C=0), 1620 und 1520 (aromatisches C=C) fl96r (d' Ar"H)'7'25"7'55 (m>4H> Ar"H)' 8>05

^ i >' (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H).

19 636 357

Beispiel 23.3

3-p-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-benzyliden-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on

^ c»AC.O ^

■ /n\_ ^

3

93 mg 3-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-l-[p-(p-methoxy- is Ô(CDC13): 3,05 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,49 (dd, J= 16, benzyloxycarbonyl)-phenyl]-propan-2-on werden nach dem in J'=2Hz, 1H, C(6)H); ca. 3,7 (überlappt, 1H, C(2)H); 3,76 (s, Beispiel 11.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift 3H, OCH3); 4,55 (d, J=15 Hz, 1H, C(2)H); 5,25 (s, 2H, genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält 5 mg der in der OCH2Ar); 5,32 (s, 1H, olefinisches H); 5,71 (d, J=2Hz, 1H, Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige C(5)H) ; 6,88 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H) ; 7,35 (d, J=8 Hz, 2H, Substanz. 20 Ar-H); 7,52 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H); 7,95 (d, J=8,5 Hz, 2H,

M+ berechnet für C21H19N05:365,12631, Ar-H).

gefunden: 365,12587. m/e: 365 (M+, 4%), 323 (3), 252 (6), 240 (4), 194 (9), 189

^(QHsOH): 297 nm (e = 17 200). (28), 156 (28), 121 (72), 120 (100).

vmax(CHCl3): 1800 (ß-Lactam-C=0), 1715 (Ester-C=Ó), 1680 (olefinisches C=C), 1610 und 1520 aromatisches 25 Beispiel24.1

C=C) cm-1. l-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-pentan-2,4-dion

14 ^ M VCtj £^Cif CO (Ltf

6,66 g (57 mMol) 4-Methylthio-azetidin-2-on und 11,25 g (63 35 J= 16, J'=2 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,41 (dd, J= 16, J'=5 mMol) l-Brom-pentan-2,4-dion werden nach dem in Beispiel Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,60 (s, 0,4 H, COCH2CO); 3,65 1.1 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte (d, J= 17 Hz, 1H, NCHH); 4,18 (d, J= 17 Hz, 1H, NCHH); Verbindung umgewandelt. Man erhält 3,13 g (= 25%der 4,78 (dd, J=5, J'=2Hz, 1H, ß-Lactam-CH); 5,68 (s, 0,8H,

Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als färb- olefinisches H beim Enol); ca. 14 (sehr breit, 0,8 H, Enol-OH). lose, gummiartige Substanz. 40

vmax(CHCl3): 3400 (breit) (Enol-OH), 1760 (ß-Lactam- Beispiel24.2

C=Ó), 1720 (Sch.) (Keton-C=0), 1630 (Sch.) und 1605 (eno- (Z)-3-(l-Chlor-2-oxo-propyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]-lisches ß-Diketon-C=0) cm"1. heptan-7-on, (E)-urid (Z)-3-(2-Oxo-propyliden)-4-oxa-l-aza-

ô(CDC13): 2,03 (s, 6H, COCH3 und SCH3); 2,97 (dd, bicyclo-[3.2.0]heptan-7-on

□Tsc"5 —n-°-

À /M À tv.

& CHjC.CJ C.4+^ ^ ' .Cocti o. m + * r-rc'v=/<:ocrt-3

—. . ^

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1,45 g l-(2-Oxo-4-methylthio-azetidin-l-yl)-pentan-2,4-dion 60 Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, werden in 75 ml wasserfreiem Methylendichlorid gelöst. Zu der dann mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gerührten eisgekühlten Lösung fügt man 480 mg Chlor in 6 ml gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff auf einmal hinzu. Nach der Chlorzugabe Magnesiumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter verminentfernt man das Kühlbad und rührt weitere 5 Minuten. Dann dertem Druck ab und erhält 600 mg einer dunkel gefärbten, dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab 65 gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches und erhält 1,4 g einer gelben, gummiartigen Substanz, die in aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 0,9 g an 30 g Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren erhält feinpulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat versetzt wird. man nacheinander die folgenden Verbindungen:

636 357

20

(Z)-3-(l-Chlor-2-oxo-propyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]-heptan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (64

mg).

M+ berechnet für C8H8N0335C1:201,019265,

gefunden: 201,01950.

WCÄOH): 268 nm.

Vmax(CHCl3): 1805 (ß-Lactam-C=0), 1682 (Keton-C=Ó), 1600 (olefinisches C=C) cm-1.

ô(CDC13): 2,35 (s, 3H, COCH3); 3,15 (d, J=17 Hz, 1H, C(6)H); 3,55 (dd, J= 17, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,90 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 4,98 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,70 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H).

m/e: 203 (M+, 7%), 201 (M+, 19), 159 (12), 157 (10), 134 (14), 132 (41), 85 (87), 83 (100);

(E)-3-(2-Óxo-propyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]hep-tan-7-on als farblose Nädelchen (139 mg), Fp. 80 bis 82 °C. M+ berechnet für C8HgN03:167,05824,

gefunden: 167,05812.

>-max(C2H5OH): 255 nm (e = 13200).

vmax(CHCl3): 1800 (ß-Lactam-C=0), 1690 (Keton-C=Ó), 1605 (olefinisches C=C) cm"1.

ô(CDCl3): 2,12 (s, 3H, COCH3); 3,15 (d, J=16 Hz, 1H,

C(6)H); 3,45 (dd, J=16, J'=2, Hz, 1H, C(6)H); 3,85 (breites d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,02 (dd, J= 18, J' = 1,5 Hz, 1H, C(2)H); 5,54 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 5,88 (breites s, 1H, olefinisches H).

5 m/e: 167 (M+, 100%), 152 (36), 139 (39), 125 (77), 123 (31), 111 (25), 110 (55), 98 (90), 85 (77), 83 (100), 82 (45);

(Z)-3-(2-Oxo-propyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]hep-tan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (15 mg). M+ berechnet für C8H9N03:167,05824,

io gefunden: 167,05812.

vmax(CHCl3); 1803 (ß-Lactam-C=0), 1670 (Keton-C=Ó), 1620 (olefinisches C=C) cm-1.

Ô(CDC13): 2,27 (s, 3H, COCH3); 3,15 (d, J=16 Hz, 1H, C(6)H); 3,53 (dd, J= 16, J'=2, Hz, 1H, C(6)H); 3,71 (d, J= 16 15 Hz, 1H, C(2)H); 4,51 (d, J=16Hz, 1H, C(2)H); 5,16 (s, 1H, olefinisches H); 5,75 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H).

m/e: 167 (M+, 50%), 152 (20), 139 (25), 125 (70), 123 (14), 111 (30), 110 (45), 98 (75), 85 (70), 83 (100), 82 (30).

20 Beispiel 25.1

l-(4-Methylthio-2- oxo-azetidin-1 -yl)-3-methyl-pentan-2,4-dion

SCW

UX

■Ct\ co a ; -

COCH,

920 mg (4,28 mMol) l-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-pentan-2,4-dion werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Zu der gerührten, eisgekühlten Lösung werden 590 mg (4,28 mMol) Kaliumcarbonat zugefügt. Das Gemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen man innerhalb 5 Minuten 610 mg (4,3 mMol) Methyljodid in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid zutropft. Nach beendeter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Rühren 90 Minuten fortgesetzt. Dann wird das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und einmal mit Citronen-säurelösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 900 mg einer dunkel gefärbten, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 30 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 270 mg (= 28% der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als blassgelbe, gummiartige Substanz.

35

vraax(CHCl3): 3450 (breit) (Enol-OH), 1760 (ß-Lactam-C=0), 1710 (Keton-C=0), 1600 (breit) (enolisiertes ß-Di-keton) cm-1.

ô(CDCl3): 1,34 (d, J=7 Hz, 2,1H, CHCH3); 1,82 (s, 0,9H,

40 Enol=CCH3); 1,98 (s, 3H, SCH3); 2,18 (s, 3H, COCH3); 2,93 (dd, J=15, J'=2Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,40 (dd, J=15, J'=5 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,55^,90 (Komplex, ca. 4H, NCH2-Keto-CHMe, ß-Lactam-CH); 15,6 (s, 0,3H, Enol-OH).

45 Beispiel 25.2

(E)-3-(l-Methyl-2-oxo-propyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]-heptan-7-on

//—

° ch02üs^c.tf;

COCH . 3

3

ce>ct4

260 mg l-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-methylpentan-2,4-dion werden nach dem in Beispiel 24.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält 17 mg einer farblosen, gummiartigen Substanz.

M+ berechnet für C9HnN03:181,07389, gefunden: 181,07388.

vmax(CHCl3): 1797 (ß-Lactam-C=0), 1685 (Keton-C=0), 1605 (olefinisches C=C) cm-

ö(CDC13): 1,95 (t, J=1 Hz, 3H, CH3); 2,18 (s, 3H, COCH3); 3,03 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,48 (dd, J= 16,

J' =2 Hz, 1H, C(6)H); 3,83 (breites d, J=18 Hz, 1H, C(2)H); 4,91 (dd, J= 18, J' = 1 Hz, 1H, C(2)H); 5,54 (d, J=2 Hz, 1H, 60 C(5)H).

m/e: 181 (M+, 100%), 166 (28), 139 (36), 137 (58), 112 (58), 99 (39), 97 (29), 83 (40).

65 Beispiel 26.1

5-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2,4-dioxo-pentansäure-methylester

21

636 357

r

3ch rJ H-

<9

-r^

Ct^C^C^cU s

940 mg (8 mMol) 4-Methylthio-azetidin-2-on und 2,21 g (10 mMol) 5-Brom-2,4-dioxo-pentansäure-methylester werden nach dem in Beispiel 24.1 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält 550 mg ( = 27 % der Theorie) einer blassgelben, gummiartigen Substanz.

M+ berechnet für C10H13NO5S: 259,05144,

gefunden: 259,05113.

vmax(CHCl3): 1750 (breit) (ß-Lactam- und Ester-C=0), 1650 und 1600 (ß-Diketon-C=0) cm"1.

ô(CDC13): 2,00 (s, 3H, SCH3); 2,98 (dd, J=16, J'=2 Hz,

IH, ß-Lactam-CHH); 3,43 (dd, J= 16, J'=5 Hz, 1H, ß-Lac-tam-CHH); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,80 (d, J=17 Hz, 1H,

io NCHH); 4,31 (d, J= 17 Hz, 1H, NCHH); 4,73 (dd, J=5, J'=2 Hz, 1H, ß-Lactam-CH); 6,46 (s, 1H, Enol, olefinisches H);

II,8 (breites s, 1H, Enol-OH).

m/e: 259 (M+, 9%), 212 (100), 184 (8), 170 (19), 155 (28), 152 (40), 116 (80), 110 (95).

15

Beispiel26.2

(E)-3-(2-Methoxycarbonyl-2-oxo-äthyliden)-4-oxa-l-aza-bicy-clo-[3.2. OJheptan-7-on

Sc-h

3

SS

a

Ca c<^cli4-3

550 mg 5-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2,4-dioxo-pen-tansäure-methylester werden nach dem in Beispiel 24.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält 14 mg (= 3% der Theorie) einer farblosen, gummiartigen Substanz.

M+ berechnet für CgHgNOs: 211,04806,

gefunden: 211,04789.

vmax(CHCl3): 1800 (ß-Lactam-C=0), 1735 (Ester-C=0), 1690 (Keton-C=0), 1615 (olefinisches C=C) cm"K

ô(CDC13): 3,12 (d, J= 16 Hz, 1H C(6)H); 3,53 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,82 (s, 3H, OCH3); 3,95 (breites d, J= 19 Hz, 1H, C(2)H); 5,10 (dd, J= 19, J' = 1 Hz, 1H, C(2)H); 5,68 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 6,60 (t, J=1 Hz, 1H, olefinisches 30 H).

Beispiel 27

(E)-3-(2-Hydroxypropyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]hep-tan-7-on c>'

n

co ctf o

'C-H(OH) C\\.

145 mg (0,87 mMol) (E)-3-(2-Oxo-propyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]heptan-7-on werden in 6 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird unter wasserfreier Stickstoffatmosphäre gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen man 0,7 ml (0,98 mMol) Di-isobutyl-aluminiumhydrid in Form einer 20prozentigen Lösung in Toluol zutropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 4 Stunden unter wasserfreiem Stickstoff bei 0 °C gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt. Man filtriert das Gemisch, schüttelt das Filtrat und lässt das Filtrat sich in Schichten auftrennen. Die Äthylacetatschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält eine gelbe, gummiartige Sub45

stanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 10 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung in Form der beiden Diastereomeren in Form von jeweils 3 mg eines farblosen Öls mit identischen IR-Spektren.

vmax(CHCl3): 3500 und 3360 (Alkohol-OH), 1790 (ß-Lactam-C=0), 1690 (olefinisches C=C) cm"

i

Beispiel 28.1

l-(2-Oxo-4-methylthio-azetìdin-l -yl) -3-phenylsulfonyl-pro-pan-2-on

SMe

//

HH

s c6h5

636 357

22

940 mg (8 mMol) 4-Methylthio-azetidin-2-on werden in 25 mi eines Gemisches von 1 Teil wasserfreiem Dimethylformamid und 1 Teil wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird unter Feuchtigkeitsausschluss bei — 25 °C gerührt, währenddessen 820 mg (17 mMol) Natriumhydrid in Form einer 50prozentigen Dispersion in Mineralöl auf einmal zugegeben werden. Nach der Zugabe des Hydrids wird das Gemisch weitere 5 Minuten bei einer Temperatur von — 25 bis — 20 °C gerührt. Dann werden zu dem gerührten Gemisch bei — 20 °C 2,5 g (9 mMol) l-Brom-3-phenylsulfonyl-propan-2-onin 10 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan zugetropft. Nach der Zugabe der Bromverbindung wird das Gemisch auf 0 °C erwärmt und bei dieser Temperatur 20 Minuten gerührt. Dann giesst man das Gemisch in etwa 100 ml Eiswasser und säuert die wässrige Lösung unter Verwendung von Citronensäurelösung auf pH 3 an. Das Gemisch wird mit etwa 100 ml Äthylacetat gut verrührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mehrere Male mit Äthylacetat gewaschen. Dann schüttelt man das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat und lässt die Schichten sich auftrennen. Man wäscht die organische Schicht zweimal mit je 50 ml Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 2,8 g einer braunen, gummiartigen Substanz, die unter

SMe

0

Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther an 50 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 1,22 g (= 49% der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz, die beim Stehenlassen bei 5 4 °C kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther erhält man farblose Kristalle vom Fp. 82 bis 84 °C.

Analyse für 10C13H15NO4S2: ber.:

gef.:

C(%) H(%) N (%) 49,85 4,82 4,47 49,78 4,97 4,21

S(%) 20,45

20,75

vmax(CHCl3): 1765 (ß-Lactam-C=0), 1735 (Keton-15 C=0), 1335 und 1160 (Sulfon) cm" K

ô(CDCl3): 2,00 (s, 3H, SCH3); 2,92 (dd, J=15, J'=2,5 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,34 (dd, J= 15, J'=4,5 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,96 (d, J= 18 Hz, 1H, NCHH); 4,17 (s, 2H, CH2S02Ph); 4,48 (d, J=18 Hz, 1H, NCHH); 4,68 (dd, J=4,5, 20 J'=2,5 Hz, 1H, ß-Lactam-CH); 7,4-8,0 (m, 5H, Ar-H).

Beispiel 28.2

l-(2-Oxo-4-chlor-azetidin-l-yl)-3-phenylsulfonyl-propan-2-on Cl ry o 0

■N-

-*6=5

0

1,17 g (3,7 mMol) l-(2-Oxo-4-methylthio-azetidin-l-yl)-3-phenylsulfonyl-propan-2-on werden in 40 ml eines Gemisches aus 1 Teil Tetrachlorkohlenstoff und 1 Teil Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen 265 mg (3,7 mMol) Chlor in 6 ml Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugegeben werden. Nach der Zugabe des Chlors wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch weitere 3 Minuten gerührt. Dann dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält 1,12 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblosen Schaum.

vmax(CHCl3): 1780 (ß-Lactam-C=0), 1735 (Keton-35 C=Ó), 1330und 1160 (Sulfon) cm-

ô(CDCl3): 3,07 (dd, J=15, J' = l,5 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,56 (dd, J=15, J'=3,5 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,87 (d, J=18 Hz, 1H, NCHH); 4,09 (s, 2H, CH2S02Ph); 4,45 (d, J=18 Hz, NCHH); 5,69 (dd, J=3,5, J' = 1,5 Hz, 1H, 40 ß-Lactam-CH); 7,4-8,0 (m, 5H, Ar-H).

Beispiel 28.3

(E)- und (Z)-3-(Phenybulfonyl-methylen)-4-oxa-l-aza-bicy-clo-[3.2.0]heptan-7-on r^°-

S U-Ç

1,12 g l-(4-Chlor-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-phenylsulfonyl-pro-pan-2-on werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 570 mg feinpulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss 2 Stunden gerührt. Dann werden weitere 570 mg Kaliumcarbonat zugegeben, und das Rühren wird 2,5 Stunden fortgesetzt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 100 ml Äthylacetat und wäscht es dreimal mit Wasser. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 260 mg einer dunkel gefärbten, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 20 g Silikagel chromatographiert

/ S°A

55

60

65

wird. Beim Eluieren erhält man nacheinander die folgenden Verbindungen:

(E)-3-(Phenylsulfonyl-methylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]-heptan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (8,5

mg).

^wCQHjOH): 239 nm (e = 17800).

vmax(CHCl3): 1808 (ß-Lactam-C=0), 1650 (olefinisches C=C), 1330 und 1160 (Sulfon) cm-1.

ô(CDCl3): 3,02 (d, J= 17 Hz, 1H, C(6)H); 3,48 (dd, J= 17, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 4,02 (breites d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,14 (dd, J=18, J' = l,5 Hz, 1H, C(2)H); 5,58 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 5,84 (t, J=l,5 Hz, 1H, olefinisches H); 7,3-7,9 (m, 5H, Ar-H);

23

636 357

(Z)-3-(Phenylsulfonyl-methylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]-heptan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (8 mg). Xmax(C2H5OH):240nm.

vmax(CHCl3): 1808 (ß-Lactam-C=0), 1670 (olefinisches . C=C), 1330 und 1160 (Sulfon) cm" \

Ô(CDC13): 3,00 (d, J= 17 Hz, 1H, C(6)H); 3,47 (breites d,

J= 17 Hz, 1H, C(6)H); 3,66 (d, J= 16 Hz, 1H, C(2)H); 4,46 (d, J= 16 Hz, 1H, C(2)H); 5,52 (s, 1H, olefinisches H);

5 Beispiel 29.1

(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-essigsäure-methylester

,sch.

_^CH3

0

2,34 g (20 mMol) 4-Methylthio-azetidin-2-on werden in 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und bei 0 bis 5 °C mit 20 mMol Natriumhydrid behandelt. Nach 3 Minuten werden 3,37 g (22 mMol) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöster Bromessigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei 0 bis 5 °C gerührt. Nach dem Verdünnen mit 300 ml Wasser extrahiert man das Gemisch dreimal mit je 100 ml Äthylacetat, vereinigt die Extrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und mit 30prozentigem Äthylacetat in Petroläther elu-iert. Man erhält 2,4 g (= 62% der Theorie) der Verbindung (4-

^ sch,

0

'/ \

ch2.c02ch5

20

25

Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-essigsäuremethylesterals leicht bewegliche Flüssigkeit.

vmax(CHCl3): 1760 (breit), 1410,1240,1185 cm"\ ô(CDCl3): 2,13 (s, 3H, SCH3); 2,95-3,75 (2H, AB von ABX, CH2); 3,88 (s, 3H, OCH3); 3,93 und 4,23 (2H, Hauptma-xima des AB-Quartetts, J= 18 Hz, NCH2) und 5,02 (IH, X von ABX, CH).

Beispiel 29.2

l-Methoxycarbonyl-l-(4-methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-phenyl-propan-2-on sch,

N

r—-\

ch2.co2ch^

Man stellt durch Zugabe von 2,0 ml einer 1,64-m Lösung von Butyllithium in Hexan zu einer Lösung von 0,45 g 2,2,6,6-Te-tramethyl-piperidin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei — 70 °C unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von Lithium-2,2,6,6-tetramethyl-piperidid her. Nach 3 Minuten fügt man rasch eine Lösung von 0,346 g (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-essigsäure-methyl-ester in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt das Gemisch 5 Minuten bei — 70 °C. Dann fügt man eine Lösung von 0,219 g Phenylacetylchlorid in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran rasch hinzu und lässt die Reaktion zunächst 30 Minuten bei — 70 °C und anschliessend weitere 30 Minuten unter allmählichem Erwärmen bis auf 20 °C weiter fortschreiten. Dann säuert man das Gemisch bei 0 bis 10 °C mit 1-n Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert das Reaktionsgemisch dreimal mit je 50 ml Äthylacetat. Dann vereinigt man die Extrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man erhält einen Rückstand von 0,709 g, der an Silikagel unter Ver-

ch.co.ch2c6h5 c02ch3

wendung von 25 % Äthylacetat in Petroläther als Eluierungs-40 mittel chromatographiert wird. In einer Ausbeute von 0,15 g (= 37 % der Theorie) erhält man das gewünschte Azetidinon als farblose, gummiartige Substanz, die ein Gemisch der Enol-Iso-meren darstellt.

vmax(CHCl3): 3500,1760 (breit), 1655,1605,1440,1400, 451355,1260 cm-1.

ô(CDCl3): 2,00 und 2,06 (2s, 3H, SCH3); 2,7-3,6 (m, AB von ABX, 2H, CH2CH); 3,58,4,09 (Hauptmaxima des AB-Quartetts, J= 17 Hz, CHJPh); 3,69,3,76 (2s, 3H, C02CH3); 4,8 (m, 1H, CH) und 7,37 (s, 5H, Ph-H).

Wenn man bei diesem Verfahren als Base Lithium-bis-(tri-methylsilyl)-amid verwendet, steigt die Ausbeute an dem Keto-ester auf 90%.

50

Beispiel 29.3

55 (Z)-(2RS, 5RS)-3-Benzyliden-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-methylester

- sch-, -r 3

0

CH.CO.CHrjC/rHf-

j 2 6 5

co2CH3

'co2ch3

636 357 24

0,15 g (0,5 mMol) des ß-Keto-esters von Beispiel 29.2 werden ierungsmittel an 15 g Silikagel chromatographiert. Man erhält in in 3 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit einer 27prozentiger Ausbeute die gewünschte Verbindung als farblo-Lösung von 1,1 Äquivalenten Chlor in 0,44 ml Tetrachlorkoh- se, gummiartige Substanz, die aufgrund der Dünnschichtchro-lenstoff behandelt. Nach 3 Minuten bei 20 °C wird die Lösung matographie rein ist.

zur Trockne eingedampft, und man erhält das Rohprodukt als 5 vmax(CHCl3): 1800,1755,1680,1315,1120,1050,905 farblose, gummiartige Substanz. cm-1.

vmax(CHCl3): 3500 bis 3100,1780,1755,1660,1610, Xmax(C2H5OH): 265 nm (e = 5800).

1450,1400,1360,1255 cm"1. Ô(CDC13): 3,16 (d, J=16 Hz, 1H, C6-H); 3,54 (dd, J=16

Die farblose, gummiartige Substanz wird in 3 ml wasserfrei- Hz, J' =2,5 Hz, 1H, C6-H); 3,78 (s, 3H, OCH3); 5,20 (breites em Dimethylformamid gelöst und bei 20 °C mit 0,05 g wasser- io Singulett, 1H, Austausch bei Behandlung mit D20 enthalten-freiem Kaliumcarbonat behandelt. Das Gemisch wird 80 Minu- dem DBN, C3-H); 5,58 (breites Singulett, 1H, Vinyl-H); 5,87 ten gerührt. Nach Verdünnen mit 50 ml Äthylacetat wäscht man (d, J=2,5 Hz, 1H, C5-H); 7,1-7,6 (m, 5H, Ph-H).

die Lösung mit 5 ml Phosphatpufferlösung vom pH 7, dann dreimal mit je 5 ml 5prozentiger Natriumchloridlösung, trock- Beispiel 30

net die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft 15 Natriumsalz der (Z)-(2RS, 5RS)-(3-Benzyliden)-7-oxo-4-oxa-

sie ein. Der Rückstand wird unter Verwendung von 20% Äthyl- l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure acetat in Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C als Elu-

0,041 g (0,158 mMol) des vorstehenden Methylesters werden in 8 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gelöst und 75 Minuten mit 1-n Natronlauge unter Beibehaltung eines pH-Wertes von . 9,5 bis 9,8 unter Verwendung eines pH-Reglers behandelt. Die Dünnschichtchromatographie mit einem Gemisch von Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 zeigt das vollständige Verschwinden der Ausgangsverbindung und die Erzeugung einer einzigen polaren Komponente mit einem Laufwert R£ = 0,7. Dann wird der pH-Wert mittels verdünnter Salzsäure auf 7,0 eingestellt. Beim Gefriertrocknen erhält man 0,035 g des reinen Natriumsalzes.

vmax(KBr): 1790,1675,1630,1580 (breit), 1395,1315, 1200,1110 cm-1.

ô(D20) (HOD bei 4,45 ppm): 2,95 (d, J= 17 Hz, 1H); 3,40 (dd, J= 17, J'=2,6 Hz, C6-H); 4,86 (s, IH, C2-H); 5,47 (breites Singulett, 1H, =CH); 5,67 (d, J=2,6 Hz, IH, C5-H) und 7,0-7,5 (m,5H, Ph-H).

Beispiele 31 und 32 Beispiel31: (Z)-(2RS, 5RS)-3-(4-Nitrobenzyliden)-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-methylester Beispiel32: (Z)-(2RS, 5RS)-3-(4-Methoxybenzyliden)-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-methylester

Die vorgenannten Verbindungen werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 29 unter Verwendung von Triäthylamin in Chloroform zur Bewirkung des Ringschlusses hergestellt.

(31) vmax(CHCl3): 1800,1751,1767,1592,1510,1341

ô(CDCl3): 3,10 (d, J= 16,5 Hz, IH, C6-H trans-Stellung zum C5-H); 3,51 (dd, J= 16,5, J'=3 Hz, IH, C6-H cis-Stellung zum C5-H); 3,75 (s, 3H, OCH3); 5,14 (s, IH, C2-H); 5,49 (s, 1H, =CH-); 5,81 (d, J=3 Hz, IH, C5-H); 7,10 (AB-Quartett, 35 4H, aromatisches CH).

Beispiel 33

(Z)-(2RS, 5RS)-3-(3-Thienylmethylen)-7-oxo-4-oxa-l-aza-bi-cyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-methylester

40

45

0

cm-1.

ô(CDCl3): 3,17 (d, J= 17 Hz, IH, C6-H trans-Stellung zum C5-H); 3,60 (dd, J= 17, J'=3 Hz, IH, C6-H cis-Stellung zum C5-H); 3,79 (s, 3H, OCH3); 5,21 (s, IH, C2-H); 5,62 (s, 1H, =CH-); 5,91 (d, J=3 Hz, IH, C5-H); 7,83 (AB-Quartett, 4H, aromatisches CH).

>.max(C2H5OH): 335,5 nm (e = 11800).

(32)vmax(CHCl3): 1795,1748,1674,1603,1508,1248

cm

-l

Die vorgenannte Verbindimg wird in der gleichen Weise wie in 55 Beispiel 29 unter Verwendung von Triäthylamin in Chloroform zur Ringschlussbildung hergestellt. Ausbeute 69%. vmax(CHCl3): 1800,1751,1680,1310 cm-1.

Ô(CDC13): 3,09 (d, J= 16,5 Hz, 1H, C(6)H trans-Stellung zum C(5)H; 3,51 (dd, J= 16,5, J'=3 Hz, 1H, C(6)H cis-Stel-60 lungzum C(5)H); 3,75 (s, 3H, OCH3); 5,13 (s, 1H, C(2)H); 5,64 (s, 1H, =CH-); 5,80 (d, J=3 Hz, 1H, C(5)H); 7,1-7,4 (m, 3H, aromatisches CH).

*w(C2H5OH): 265 nm (e = 7850).

6S Beispiel 34

Natriumsalz der (Z)-(2RS, 5RS)-3-(3-Thienylmethylen)-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure

25

636 357

o^

->

c02ch3

Die vorgenannte Verbindung wird in 89prozentiger Ausbeute aus dem Methylester nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfahren hergestellt.

vmax(KBr): 1780,1677,1620 (breit), 1390,1315,1192, 1112 cm-1.

ô(D20) (HOD 4,45 ppm): 3,00 (d, J= 17 Hz, 1H) und 3,60 (dd, J=17, J'=2,8 Hz, 1H, C(6)H); 4,86 (breites Singulett, 1H, C(2)H); 5,60 (breites Singulett, 1H, =CH-); 5,68 (d, J=2,8 Hz, 1H, C(5)H); 7,1-7,4 (m, 3H, Ar-H).

Beispiele 35 bis 37

ch - r co2CH3

Nach dem in Beispiel 33 angegebenen Verfahren werden die Verbindungen hergestellt, bei denen R die CH2=CH2-Gruppe (Beispiel 35), die CH=CH.C6H5-Gruppe (Beispiel 36) und die 2-Furyl-Gruppe (Beispiel 37) ist.

(35) vmax(CHCl3): 1800,1750,1670,1305 cm"1.

ô(CDC13): 2,96 (d, J=16 Hz, 1H, C(6)H trans-Stellung

0

zum C(5)H); 3,41 (dd, J= 16, J'=3 Hz, 1H, C(6)H cis-Stellung zum C(5)H); 3,66 (s, 3H, OCH3); 4,8-7,1 (6H, C(2)H + C(5)H + Vinyl-H).

15 ^ax(C2H5OH): 247 nm (e = 30200);

(36) vmax(CHCl3): 1800,1750,1662,1592,1489,1310 cm-1.

ô(CDC13): 3,06 (d, J= 16,5 Hz, 1H, C(6)H trans-Stellung zum C(5)H); 3,48 (dd, J=16,5, J'=3 Hz, 1H, C(6)H cis-Stel-20 lung zum C(5)H); 3,74 (s, 3H, OCH3); 5,08 (s, 1H, C(2)H); 5,43 (d, J= 10 Hz, 1H, Vinyl-H); 5,71 (d, J=3 Hz, 1H, C(5)H); 6,3-7,0 (m, 2H, Vinyl-H); 7,25 (breites s, 5H, Phenyl-H). >-max(C2H5OH): 307 nm (e = 10300);

(37) vmax(CHCl3): 1805,1750,1680,1640,1435,1310

25 _ i cm A.

ô(CDCl3):'3,13 (d, J=16 Hz, 1H); 3,50 (dd, J=16, J'=2,5 Hz, 1H, C(6)H); 3,74 (s, 3H, OCH3); 5,14 (br. s, 1H, C(2)H); 5,62 (br. s, 1H, =CH); 5,80 (d, J=2,5 Hz, 1H, C(5)H); 6,36 (m, 2H) und 7,28 (m, 1H, Furanyl-H).

30 m/e: 249 (M+).

Beispiel 38

(E)-(2RS, 5RS)-2-Hydroxymethyl-3-methoxycarbonylmethy-35 len-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan

cojch,

100 mg (0,4 mMol) des Diesters werden in 10 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Die auf 0 °C gekühlte und gerührte Lösung wird mit 4 mg (1 Äquivalent) Lithiumaluminiumhydrid während einer Dauer von 30 Minuten behandelt. Nach dem Verdünnen mit Äther wäscht man die Lösung mit verdünnter Citro-nensäurelösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Man erhält 44 mg eines gelben Öls. Eine wiederholte Chromatographie der Verbindung an einer Dickschichtplatte und Elu-ieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther liefert

20 mg Ausgangsverbindung zurück und 5 mg des in der Überschrift genannten Esters als blassgelbes öl.

vmax(CHCl3): 3300,1795,1695,1645,1115 cm"

ô(CDCl3): 2,9-3,6 (m, 2H, C(6)H); 3,62 (s, 3H, OCH3); 3,86 (m, 2H, CH20); 5,3 (br. t, 1H, C(3)H); 5,48 (br. s, 1H, =CH-); 5,66 (m, 1H, C(5)H).

Beispiel 39

55 (E)-(2RS, 5RS)-2-Carboxy-3-carboxymethylen-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-dinatriumsalz

636 357

26

20 mg (0,051 mMol) des Dibenzylesters in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 20 Minuten in Gegenwart von 10% Palladium-Holzkohle-Katalysator (7 mg insgesamt) hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Verfahren unter Verwendung frischen Katalysators wiederholt. Schliesslich wird die filtrierte Lösung 3 Stunden in Gegenwart von insgesamt 30 mg frischem 10% Palladium-Holzkohle-Katalysator hydriert. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, dass die Hydrierung vollständig erfolgt ist. Dann verdünnt man die filtrierte Lösung mit 10 ml Wasser und tropft verdünnte Natriumbicar-bonatlösung bis zum pH 7 bis 7,5 hinzu. Nach dem Abdampfen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck und Gefrier trocknen der wässrigen Lösung erhält man das Dinatriumsalz als blassgelben Feststoff, der mit wenig Äther gewaschen und dann an der Luft getrocknet wird. Die Dünnschichtchromatographie zeigt ein homogenes Produkt an.

s vmax(KBr): 1780 (ß-Lactam-C= O), 1660-1590 (Carboxylat-C02-), Rf~0,18 in CHC13/(CH3)2C0/CH3C02H im Verhältnis 50:50:7.

' Beispiel 40

io. Natriumsalz der (E)-(2RS, 5RS)-3-Benzyloxycarbonylmethylen-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure

°2CH2C6H5

CC^CI^CgHej

-°y/

0

(/^ C02CH2CgH^

C02Na

Das Verfahren des Beispiels 39 wird unter Verwendung von 100 mg des Dibenzylesters wiederholt und mittels Dünnschichtchromatographie in einem Gemisch von Chloroform-Aceton-Essigsäure im Verhältnis 50:50:7 überwacht. Der Monoester wird mittels seines RrWertes im Vergleich zu dem des Dina-triumsalzes identifiziert. Nach insgesamt 6stündiger Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Fütrat mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung verdünnt, um den pH-Wert auf 7,5 einzustellen. Die wässrige Lösung wird mit Äther extrahiert und dann zur Trockne eingedampft. Nach der Chro matographie des Rückstandes an 5 g Silikagel unter Verwen-25 dung eines Gemisches von n-Butanol-Äthanol-Wasser im Verhältnis 4:1:1 werden 13 mg der in der Uberschrift genannten Verbindung als weisser Feststoff erhalten.

vmax(KBr): 1793,1700,1640 (breit), 1380,1110 cm" K Knax(H20): 244 nm (e = 7800).

30

Beispiel 41

Natriumsalz der (E)-(2RS, 5RS)-3-Benzyloxycarbonylmethylen-7-oxo-4-oxa-l -aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure

C02CH2C6H5

co2ch2c6h5

co2ch2c6h5

co2h

CO^Na

\ C02CH2C6H5

C02CH3

130 mg des Dibenzylesters in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden in Gegenwart von 260 mg 10% Palladium-Kohle-Katalysator 2 bis 3 Stunden hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Tetrahydrofuranlösung mit überschüssigem Diazomethan behandelt.

Nach der Chromatographie an Silikagel erhält man 13 mg des gemischten Diesters als farbloses öl.

ô(CDC13): 3,08 (d, J= 17 Hz, 1H); 3,50 (dd, J= 17, J'=2,4 Hz, 1H, C(6)H); 3,68 (s, 3H, OCH3); 5,09 (s, 2H, CH2Ph); 5,60 (d, J= 1,4 Hz, 1H); 5,7 (m, 2H, C(2), C(5) und = CH).

co2ch3

Die 3stündige Hydrierung der letztgenannten Verbindung 60 in wasserfreiem Tetrahydrofuran in Gegenwart von 20 mg lOprozentigem Palladium-Kohle-Katalysator und Aufarbeitung wie in Beispiel 39 liefert 5 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farblosen Feststoff. Rf = 0,65 in Chloroform-Aceton-Essigsäure im Verhältnis 50:50:7.

65

Beispiel'42.1

(E)-(2RS, 5RS)-3-Carbmethoxymethylen-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-methylester

27

636 357

SCH,

sch

/ 3

co.ch2.co2ch5

i bo2ch3

(e2)

^-0

h co2ch3

0

(e4)

bo2cH5

(a) 940 mg 4-Methylthio-azetidin-2-on (el) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden auf — 20 °C gekühlt und mit 1 g Natriumhydrid in Form einer 50prozentigen Dispersion in öl behandelt. Nach 5 Minuten werden zu der erhaltenen Suspension 2 g Dimethylbromaceton-dicarboxylat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 20 °C gerührt, dann mit Äthylacetat verdünnt und dreimal mit je 10 ml lOprozenti-ger Citronensäurelösung und zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein braunes öl, das unter Verwendung von Äthylacetat/Petroläther im Verhältnis 1:1 an 20 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 490 mg der gewünschten Verbindung (e2) als gelbes öl.

vmax(CHCl3): 3500-3000 (Enol-OH), 1760 (ß-Lactam-C=0), 1750 (Ester-C=0), 1660,1620 (Enol) cm" \

(b) 132 mg des Azetidinons (e2) in 5 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff werden bei 0 °C gerührt, währenddessen man eine Lösung von 32 mg Chlor in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzufügt. Dann rührt man das Gemisch 3 Minuten bei 20 °C und dampft das Lösungsmittel ab. Dann löst man den Rückstand in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff und dampft wiederum ein. Man erhält 145 mg rohes Chlor-azetidinon (e3) als gelbes Öl.

vmax(CHCl3): 3500-3000 (Enol-OH), 1790 (ß-Lactam-C=0), 1750 (Ester-C=0), 1670,1620 (Enol) cm"1.

(c) 145 mg des vorgenannten gelben Öls in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 2 Stunden bei 20 °C in Gegenwart von 200 mg feinpulverisiertem Kaliumcarbonat gerührt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 200 ml Äthylacetat und wäscht es dreimal mit je 10 ml Wasser. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einge-

30

35

40

.c0«ch2„c02ch5

(e5)

dampft. Man erhält ein braunes öl. Eine Lösung dieses Öls in Diäthyläther wird durch eine kurze Säule von Aluminiumoxid filtriert. Man erhält 37 mg der in der Überschrift genannten Verbindung (e4) als gelbes öl.

vmax(CHCl3): 1800 (ß-Lactam-C=0), 1745 (Ester-C=0), 1710 (konjugiertes C=0), 1660 (C=C) cm"1.

ô(CDCl3): 3,09 (IH, d, J=17 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,53 (1H, dd, J=17, J'=3 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,65 (3H, s, OCH3); 3,76 (3H, s, OCH3); 5,57 (IH, d, J= 1 Hz, Vinyl-H); 5,68 (IH, d, J= 1 Hz, CH, Austausch mit D20);

5,72 (1H, d, J=3 Hz, ß-Lactam-CH).

W(C2H5OH): 234 nm (e = 8440).

Beispiele 43 bis 45 Die in Beispiel 42 beschriebene Ringschlussstufe wird unter Anwendung der nachstehend angegebenen Zeiten und Basen wiederholt:

Base k2co3 k2co3

NtQH^

Zeit

2 Stunden 6 Stunden 20 Minuten

Ausbeute

34%

21%

34%

55

Die spektroskopischen Eigenschaften der nach jedem dieser Reaktionen erhaltenen Verbindungen sind praktisch die gleichen wie in Beispiel 42.

Beispiel 46

(E)-(2RS, 5RS)-3-Benzyloxycarbonylmethylen-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-benzylester

636 357

SCÏÏ.

(el)

28

:H„CO„CHJPh

°^/îH2C02Ciï2

b^^c02ch2ph

(e9)

(elO)

0CH2C02CH2Ph

02ch2ph

(el2)

H

C02CH,Ph bogchgph v

Cl

^COCHgCOgCHgPh

,ph

(eli) C02CH2

(a) 1,88 g (16,0 mMol) 2-Methylthio-azetidin-2-on in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur gerührt und in kleinen Anteilen mit 1,60 g (33,3 mMol) Na- 30 triumhydrid in Form einer 50prozentigen Suspension in Öl behandelt. Dann wird eine Lösung von 6,50 g (16,0 mMol) des Bromesters (e9) in 20 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan im Verlauf von 10 Minuten zur vorgenannten Suspension zugetropft. Das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt. Dann wird das 35 Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und zweimal mit lOprozentiger Citronensäurelösungund anschliessend dreimal mit Wasser gewaschen. Dann trocknet man die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält ein braunes Öl, das an 50 g Silika- 40 gel chromatographiert wird. Nach dem Eluieren mit einem Gemisch von Äthylacetat und Petoläther im Verhältnis 1:2 erhält man 1,40 g (= 20% der Theorie) der gewünschten Verbindung (elO) als gelbes Öl.

vmax(CHCl3): 350Ò-3300 (Enol-OH), 1760-1720 (ß- 45 Lactam-C=0 und CO.OCH2C6H5), 1670,1630,1580,1500 cm-1.

ô(CDC13): 1,90 (3H, s, SCH3); 2,73 (IH, dd, J= 16, J'=3 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,23 (1H, dd, J=16, J' =5 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,50 (2H, s, CH2); 4,70 (1H, m, ß-Lactan-CH); 5,23-5,37 (4H, Komplex, -OCH2C6Hs); 7,40 (10H, s, Aryl-H).

(b) 1,00 g (2,27 mMol) des alkylierten Methylthio-azetidi-nons (elO) in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wird auf 0 °C gekühlt und unter Rühren auf einmal mit einer Lösung von 161 mg (2,27 mMol) Chlor in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt.

Dann rührt man das Gemisch weitere 5 Minuten bei Raumtemperatur und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird nochmals in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und wiederum eingedampft. Man erhält 1,10 g des rohen Chlor-azetidinons (eil) als gelbes öl.

50

55

vmax(CHCl3): 3500-3000 (Enol-OH), 1790 (ß-Lactam-C=0), 1745 (CO.OCH2QHs), 1665 und 1620 (Enol) cm" \

(c) 1,1 g des rohen Chlor-azetidinons (el 1) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 25 Minuten bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,26 g (2,60 mMol) wasserfreiem destillierten Triäthylamin gerührt. Die erhaltene rote Lösimg verdünnt man mit Äthylacetat und wäscht sie zuerst mit lOprozentiger Citronensäurelösung und anschliessend mit Wasser. Dann trocknet man die organische Schicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält ein Öl, das wiederum in Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach Chromatographieren des Rückstandes an etwa 5 g Silikagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther im Verhältnis 1:4 erhält man 285 mg (32%, bezogen auf die Verbindung (elO) ) der gewünschten Verbindung (el2) als blassgelben Feststoff.

vmax(CHCl3): 1805 (ß-Lactam-C=0), 1745 (CO.OCH2C6H5), 1705 (konjugiertes CO.OCH2C6H5), 1660 (konjugiertes C=C), 1120 (C-O) cm"\

ô(CDCl3): 3,05 (IH, d, J= 17 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,48 (1H, dd, J= 17 Hz, J' =3 Hz, ß-Lactam-CHH); 5,05 (2H, s, -OCHzQHs); 5,14 (2H, s, -OCT^QHs); 5,62 (IH, d, J= 1 Hz, Vinyl-H); 5,67 (1H, d, J=3 Hz, ß-Lactam-CH); 5,76 (1H, d, J=1 Hz, CH); 7,30 (10H, s, Aryl-H).

Beispiel 47

(E)-(2RS, 5RS)-3-Methoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-oxa-l-

aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-benzylester und

(E)-(2RS, 5RS)-3-Benzyloxycarbonylmethylen-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-methylester

29

636 357

/SMe

°^/CH2C02R'

O

^ nh

+

» f

> N"

SMe br c02r

0

(e 18) Gemisch R1=Me;R2=ch,

Ph

C0CH2C02R~

C02R (e 19)

und R1=CH2Ph;R2=Me

0

V

Cl

4r

S N

(e 16) + (e 17)

« -Nv C0CH2C02R2

C02r

2s (e 20)

Entsprechend dem in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren tat und Petroläther erhält man 0,32 g ( = 25% der Theorie) des alkyliert man 2,5 g (21,2 mMol) des Azetidinons (el) mit einem gewünschten Gemisches der Diester (el6) und (el7) als blass-Gemisch des Bromesters (el8) in der gleichen Weise und erhält gelbes öl.

nach dem Chromatographieren das gewünschte Gemisch von vmax(CHCl3): 1800,1745,1705,1655,1335,1120 cm~1.

Diestern (el9) als blassgelbes öl in einer Ausbeute von 1,60 g 30 Ô(CDC13): 3,00 (IH, d, J= 16 Hz); 3,46 (IH, dd, J= 16, (= 21 % der Theorie). J' = 3 Hz); 3,50 und 3,63 (3H, s, C02CH3); 5,03 und 5,13 (2H,

vmax(CHCl3): 1730-1780 (breit), 1660,1610,1425,1595, s, C02CH2Ph); 5,57-5,75 (3H, Komplex); 7,30 (5H, s, Aryl-1550,1245,1220 cm"1. . H).

ô(CDCl3): 1,97 (3H, s, SCH3); 2,75 (IH, dd, J= 16, J'=3 Eine vorsichtige Chromatographie des Gemisches an Silika-

Hz, ß-Lactam-CHH); 3,25 (1H, dd, J= 16, J'=5 Hz, ß-Lac- 35 gel gestattet die Auftrennung des Gemisches in die beiden tam-CHH); 3,43 (2H, s, CH2); 3,63 und 3,72 (3H, CÓ2CH3); Komponenten (el6) und (el7).

4,67 (1H, m, ß-Lactam-CH); 5,03-5,26 (2H, Komplex, ô(CDCl3): (a) 3,03 (d, J=16,5 Hz, IH); 3,41 (dd, J=16,5,

CH2Ph); 7,33 (5H, s, Aryl-H). J'=2,5 Hz, 1H, C(6)H); 3,58 (s, 3H, OCH3); 5,05 (s, 2H,

1,50 g (4,1 mMol) des Gemisches der Diester (el9) werden CH2Ph); 5,6-5,8 (m, 3H, C(2), C(5) und =CH); 7,3 (s, 5H, Ph-nach dem in Beispiel'46 angegebenen Verfahren mit Chlor be- 40 H); (b) 3,09 (d, J= 17 Hz, 1H); 3,47 (dd, J= 17, J'=3 Hz, 1H, handelt. Das rohe Gemisch der Chlorverbindung (e20) wird in C(6)H); 3,48 (s, 3H, OCH3); 5,18 (s, 2H, CH2Ph); 5,6-5,75 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und bei 0 °C mit (m, 3H, C(5), C(2) und =CH) und 7,32 (s, 5H, Ph-H). 0,45 g (4,5 mMol) Triäthylamin behandelt. Das Rühren wird 30

Minuten fortgesetzt, bevor das Reaktionsgemisch mit Äthylace- Beispiel 48

tat verdünnt und wie in Beispiel 46 angegeben aufgearbeitet 45 (E)-(2RS, 5RS)-3-(2-Hydroxyäthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-aza-

wird. Nach der Chromatographie des rohen Reaktionsproduk- bicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-methylester tes an Silikagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Äthylace-

160 mg des Diesters in 15 ml Toluol werden auf — 70 °C ge- send 2 mg (= 1 % der Theorie) Isoclavulansäure-methylester kühlt und mit 0,25 ml (0,5 Äquivalente) einer 20prozentigen als gelbes öl.

Lösung Di-isobutyl-aluminiumhydrid in Toluol behandelt. Das

Rühren wird 1 Stunde bei — 70 °C fortgesetzt. Dann lässt man vmax(CHCl3): 3400,1795,1740,1680 cm"1.

die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur 60 ô(CDCl3): 2,98 (IH, d, J=16Hz, C(6)H); 3,43 (IH, dd,

ansteigen. Nach Zugabe von Wasser verdünnt man die organi- J=16, J'=3 Hz, C(6)H); 3,74 (3H, s, OCH3); 4,09 (2H, d, J=8

sehe Schicht mit Benzol und wäscht sie mit verdünnter Salzsäure Hz, CH2Ö); 5,27 (1H, s, C(2)H); ca. 5,27 (1H, t, J=8Hz,

und Wasser. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungs- Vinyl-H); 5,59 (1H, d, J=3 Hz, C(5)H).

mittels erhält man ein öl, das an SUikagel chromatographiert wird. Die Eluierung mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Beispiel 49

Petroläther im Verhältnis 1:1 liefert 108 mg (68%)nicht-umge- (Z)-(2RS, 5RS)-3-Methoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-oxa-l-

setzte Ausgangsverbindung als weissen Feststoff und anschlies- aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-methylester

636 357

30

A

C02CH3

C02CH3

Û N ^

O

/ C02GH3

co2ch3

(2a)

(2b)

120 mg des Diesters (2a) in 220 ml wasserfreiem Benzol werden 135 Minuten unter Verwendung einer Niederdruck-Queck- vmax(CHCl3) (für 2a und 2b-Gemisch): 1805,1740,1705, silberlampe und unter Wasserkühlung bestrahlt. Nach dem Ab- 1660,1120 cm- x.

dampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zeigt ô(CDC13) (für 2b): 5,14 (IH, d, J= 1 Hz); 5,19 (1H, d,

das NMR-Spektrum des Rohproduktes an, dass es aus 59% der J= 1 Hz); 5,91 (1H, d, J=2 Hz, C(5)H).

Verbindung (2a) und 41 % der Verbindung (2b) besteht. Der

Versuch einer Isolierung der Verbindung (2b) mittels einer Säu- Beispiel 50

lenchromatographie misslingt und liefert die Ausgangsverbin- (Z)-(2RS, 5RS)-3-(2-Hydroxyäthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-aza-

dung (2a) als blassgelben Feststoff in einer Ausbeute von 71 mg bicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-methylester (59%).

(2b) <2a)

190 mg eines Gemisches der Ester (2a) und (2b) in wasserfreiem Toluol werden auf — 70 °C gekühlt und mit 0,6 ml (1 Äquivalent) einer 20prozentigen Lösung von Di-isobutyl-alumi-niumhydrid behandelt. Das Gemisch wird dann 1 Stunde gerührt. Dann lässt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach einem Verdünnen mit Benzol und anschliessendem Waschen mit wenig verdünnter Salzsäure und Wasser erhält man nach Abdampfen des Lösungsmittels ein öl, das an Silikagel chromatographiert wird. Nach dem Eluieren erhält man 47 mg ( = 25 % der Theorie) des Diesters (2a) als farblosen Feststoff und anschliessend 1 mg (=1% der Theorie) Isoclavu-

°\= CHPh ■ N ~

->

lansäure-methylester und 1 mg (1 %) Clavulansäure-methyl-35 ester.

vmax(CHCl3): 3400,1795,1740,1680 cnT \

ô(CDCl3): 3,00 (IH, d, J= 16 Hz, C(6)H); 3,45 (1H, d, J= 16 Hz, C(6)H); 3,77 (3H, s, OCH3); 4,22 (2H, d, J=7 Hz, CH2ö); 4,89 (1H, t, J=7 Hz, Vinyl-H); 5,00 (1H, s, C(2)H); 40 5,65 (1H, m, C(5)H).

Beispiel 51

(Z)-(2RS, 5RS)-2-Hydroxymethyl-3-benzyliden-7-oxo-4-oxa-1 -aza-bicyclo[3.2. OJheptan

CHPh

O

C02Na

C02P0Ph2

CH2OH

(la)

(lb)

(lc)

0,112 g des in Beispiel 30 beschriebenen Natriumsalzes (la) werden in 30 ml kaltem Äther suspendiert. Die Suspension wird durch Zugabe von 0,84 ml 1-n Salzsäure angesäuert. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen erhält man die entsprechende Säure als farblose, gummiartige Substanz. vmax(CHa3): 1800,1735,1680 cm~ \

Man löst diese Säure in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid, kühlt die Lösung auf — 20 °C und behandelt sie nacheinander mit 0,038 gN-Methyl-morpholinund 0,089 gDiphenyl-phos-phinylchlorid. Im Verlauf von 30 Minuten bei — 20 °C lässt man das gemischte Anhydrid (lb) sich bilden. Das Gemisch wird eingedampft, und man erhält die mit Amin-hydrochlorid verunreinigte Verbindung (lb).

vmax(CHCl3): 1805,1175,1675 cm"1.

55 Man löst eine Lösung von 0,056 g dieses Gemisches wiederum in 2 ml Methylenchlorid, kühlt das Gemisch auf 5 °C und behandelt es mit 0,05 g (Tetra-n-butylammonium)-borhydrid, das in 2 ml Methylenchlorid gelöst ist. Nach 30 Minuten verdünnt man das Gemisch mit Äther, wäscht es zweimal mit Was-60 ser, trocknet es und dampft es ein. Nach der Säulenchromatographie an Silikagel und nach dem Eluieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther erhält man 4 mg (= 18% der Theorie) der gewünschten Verbindung (lc) als farblose, gummiartige Substanz.

es vmax(CHCl3): 3360 (breit), 1795,1680,1305,1110 cm" K

Beispiel 52

(E)-5-R- und (E)-5-S-3-[N-(R-l-Phenyläthyl)-carbamoylme-thylen]-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on

31

636 357

+

0

y<\v\ O

— N"^/

CONH

CcHR 5-6 5

î-C "• ,,H

\

CH.

Diedl-(E)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-me-thylencarbonsäure in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird durch Hydrieren von 130 mg (0,5 mMol) des entsprechenden Benzylesters nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhalten.

Die Tetrahydrofuranlösung der Säure wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen 50 mg (0,5 mMol) N-Methyl-morpholin und anschliessend 120 mg (0,5 mMol) Diphenylphosphinchlorid zugegeben werden. Das Gemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluss 10 Minuten gerührt und im Eisbad gekühlt. Dann fügt man 60 mg (0,5 mMol) d-a-Phenyläthylamin 20

([cc]R D = +39°, unverdünnt) hinzu und rührt das Gemisch und kühlt es im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluss weitere 2 Stunden. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat und wäscht es mit 20 ml lOprozentiger Citronensäurelösung, 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 100 mg eines gelben Öls, das unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 15 g Silikagel chromatographiert wird. Man eluiert nacheinander:

(E)-5-R-3-[N-(R-l-Phenyläthyl)-carbamoylmethylen]-4-oxa- l-aza-bicyclo[3,2.0]heptan-7-on als farblose, gummiartige

Substanz (13 mg), [a] ^ = +345° (c = 0,6 in CHC13), und

(E)-5-S-[N-(R-l-Phenyläthyl)-carbamoylmethylen]-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on als farblose, gummiartige

Substanz (14 mg), [a] ^ = ~ 54,5° (c = 0,35 in CHC13).

Aufgrund der Dünnschichtchromatographie und des NMR-Spektrums zeigen beide Verbindungen einen Reinheitsgrad von über 90%.

20 Spektroskopische Daten für das 5-R-Epimere vmax(CHCl3): 3400,3200 (Amid-NH), 1797 (ß-Lactam-C=Ó), 1680 (Amid-I), 1625 (olefinisches C=C), 1500 (Amid-II) cm-1.

Xmax(C2H5OH):237nm.

25 Ô(CDC13): 1,44 (d, 3=7 Hz, 3H, CH3); 2,96 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,41 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,90 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 4,9-5,6 (Komplex, 5H, olefinisches H, C(5)H, C(3)H, NH • CH); 7,20 (s, 5H, C6H5).

m/e: 272 (M+, 2,2%), 216 (1,1), 188 (90), 120 (100). 3o Die UV-, IR-, NMR- und Massenspektren des 5-S-Epime-ren sind mit denen des 5-R-Epimeren identisch. ß-Lactamase-Hemmung

I50 (ng/ml)

Enzymquelle 5-R- 5-S-

35 Epimeres Epimeres

Staph. aureus Russell Kleb, aerogenes E70

40

Proteus mirabilis C889 E. coli JT 4

Pseudomonas aerogenosa 45 Dalgleish

Pseudomonas aerogenosa A

so Enterobacter P99

0.25

2.4

0.6

0.4 0.65

1.5 0.4

13.0

>40

8.8

5.8 17.6

19

1.2

Beispiel 53

(E)-3-(l-Carbamoylbenzyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]-heptan-7-on ir

0

N

C02H

\

CONH,

1,0 mMol (E)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-(benzyliden-l-carbonsäure wird nach dem in Beispiel 52 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 28 mg 65 die genannte Verbindung in Form farbloser Prismen vom Fp. 197 bis 199 °C.

WC2H5OH): 234,5 nm (e = 13400).

vmax(CHCI3): 3500, 3370 (Amid-NH2), 1797 (ß-Lactam-C=0), 1683 (Amid-C=0), 1620 (olefinisches C=C), 1590 (Amid-II-Bande) cm-1.

Beispiel 54.1

l-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-l-(2-phenylacetyl)-essig-säure-benzylester

636 357

32

/

SMe

SMe fi

0

N

C02CH2Ph

10

C02CH2Ph

1,75 g (6,6 mMol) (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-essig-säurebenzylester werden in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von LiN(TMS)2 versetzt, die aus 2,13 g (13,2 mMol) Hexamethyldisilazan und 7,9 ml einer 1,7-m Lösung von Butyllithium in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei — 70 °C hergestellt worden ist. Nach etwa 5 bis 7 Minuten bei — 70 °C werden 0,92 ml (7 mMol) Phenylacetyl-chlorid zugegeben, die in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst sind. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml 1-n Salzsäure angesäuert und anschliessend dreimal mit je 40 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man dreimal mit Wasser, trocknet sie, dampft sie ein und chro-

_^sme matographiert den Rückstand an Silikagel. Nach dem Eluieren mit 20% Äthylacetat enthaltendem Petroläther erhält man 1,71 g(= 84% der Theorie) l-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-l-(2-phenylacetyl)-essigsäure-benzylester als farblosen 15 Sirup.

vmax(CHCl3): 1760,1650,1600 (d), 1400,1375,1335, 1235 cm-1.

Beispiel 54.2

20 (Z)-(2RS, 5RS)-3-Benzyliden-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-benzylester

/OH

Jl o

OH

Ph

C02CH2Ph

C02CH2Ph

0

4

o ch2ph c02ch2ph

1,70 g des nach Beispiel 54.1 erhaltenen Esters werden in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und bei 18 °C mit einer Lösung von 1,1 Äquivalenten Chlor in Tetrachlorkohlenstoff behandelt. Nach 4 Minuten dampft man die Lösung ein, löst den Rückstand nochmals in Tetrachlorkohlenstoff und dampft wieder ein. vmax(CHCl3): 1785,1655,1600 (d), 1240 cm" K Der Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und nach Kühlen auf 0 bis 5 °C mit 0,72 ml (1 Äquivalent) Triäthylamin behandelt. Nach 15 Minuten bei 18 °C filtriert man das Gemisch und dampft das Filtrat ein.

vmax(CHCl3): 1800,1705,1620 cm"x.

Der Rückstand wird wieder in Methylenchlorid gelöst und bei —18 °C mit 0,36 ml Triäthylamin behandelt. Nach 18stün-

, SMe

C02CH2Ph digem Rühren wird die Lösung eingedampft. Nach der Chromatographie an Silikagel und nach dem Eluieren mit 20% Äthylacetat enthaltendem Petroläther erhält man 0,468 g (= 21 % 45 der Theorie) des (Z)-Esters als blassgelbes öl.

vmax(CHCl3): 1800,1745,1675,1310,1165,1110,1010 cm-1.

ô(CDC13): 3,10 (d, 1H); 3,50 (dd, J=16,3 Hz, 1H, C(6)H); 5,17 (2s, 3H, C(2)H und PhCH2); 5,50 (br. s, 1H, =CH); 5,80 so (d, J=3 Hz, 1H, C(5)H); 7,1-7,5 (m, 10H, Ph-H).

Beispiel 55.1

(Z)-(2RS, 5RS)-3-(2-Thienylmethylen)-7-oxo-4-oxa-l-aza-bi-cyclo-[3.2.0]heptan-l -carbonsäure-methylester t

-n

>

ch2c02me

In gleicher Weise wie für das Benzyliden-Derivat des Beispiels 54 wird die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses öl hergestellt.

C02M.e vmax(CHCl3): 1800,1750,1678,1310,1232,1008 cm" K ô(CDCl3): 3,10 (d, J=16 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H); 3,50 (dd, J= 16, J' = 3 Hz, 1H, C(6)H eis zum C(5)H);

33

636 357

3,73 (s, 3H, OCH3); 5,13 (d, J=1 Hz, 1H, C(2)H); 5,79-5,85 (m, 2H, =CH- und C(5)H); 6,8-7,2 (m, 3H, aromatische -H).

WPzHsOH): 287 nm (e = 17350). m/e: 265 (M+).

Beispiel 55.2

Natriumsalz der (Z)-(2RS, 5RS)-3-(2-Thienylmethylen)-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure

COgMe

Die Hydrolyse des nach Beispiel 55.1 erhaltenen Esters nach zum C(5)H); 4,89 (s, 1H, C(2)H); 5,68 (d, J=2,5 Hz, 1H,

dem in Beispiel 30 beschriebenen allgemeinen Verfahren liefert C(5)H); 5,80 (s, 1H, =CH-); 6,8-7,3 (m, 3H, aromatische H).

die in der Überschrift genannte Verbindung als fast weissen >w(C2H5OH): 291,5 (e = 13410).

Feststoff in 85prozentiger Ausbeute.

vmax(KBr): 1790,1673,1630,1400,1312 cm"\ 20 Beispiel 56

ö(D20- Ref. HOD bei 4,45): 2,97 (d, J=17 Hz, 1H, C(6)H Natriumsalz der (Z)-(2RS, 5RS)-3-p-Nitrobenzyliden-7-oxo-4-

trans zum C(5)H); 3,42 (dd, J= 17, J'=2,5 Hz, 1H, C(6)Heis oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure

C0zMe

Die Hydrolyse des nach Beispiel 31 erhaltenen Esters nach dem X.max(C2H5OH): 238 nm (e = 7760) und 349 nm in Beispiel 30 beschriebenen allgemeinen Verfahren liefert die (e = 10300).

in der Überschrift genannte Verbindung als fast weissen Fest- 35 stoff in 65prozentiger Ausbeute.

vmax(KBr): 1748,1667,1627,1592,1502,1350 cm"1. Beispiel 57

ö(D20 - Ref. HOD = 4,45): 3,03 (d, J= 16,5 Hz, 1H, Natriumsalz der (Z)-(2RS, 5RS)-3-(2-Furanylmethylen)-7-oxo-

C(6)H trans zum C(5)H); 3,49 (dd, J=16,5, J' =2 Hz, 1H, 4-Oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure

C(6)H eis zum C(5)H); 4,96 (s, 1H, C(2)H); 5,58 (s, 1H, 40 =C H-); 5,76 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 7,57 und 7,90 (Haupt-maxima des AB-Quartetts, 4H, aromatische H).

C02 Na

Die Hydrolyse des nach Beispiel 37 erhaltenen Esters nach (dd, J=17, J' =2,5 Hz, 1H, C(6)H); 4,89 (br. s, 1H, C(2)H); dem in Beispiel 30 beschriebenen allgemeinen Verfahren liefert 5,53 (br. s, 1H, =CH); 5,68 (d, J=2,5 Hz, 1H, C(5)H); 6,3 (d, die in der Überschrift genannte Verbindung als fast weissen 2H) und 7,24 (d, 1H, Furan-H).

Feststoff in 83prozentiger Ausbeute. 55

vmax(KBr): 1775,1675,1620 (breit), 1400,1320,1185

cm maxV -1

ô(D20, HOD bei 4,45): 2,97 (d, J=17 Hz, 1H) und 3,44

■ ^SHe

Beispiel 58.1

(Z)-(2RS, 5RS)-3-(2-Naphthylmethylen)-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-methylester fj l

\

CH^CO^Me

636 357

34

In der gleichen Weise wie für das 3-Benzyliden-Derivat des C(2)H); 5,66 (br. s, 1H, =CH); 5,85 (d, J=2,5 Hz, 1H, C(5)H)

Beispiels 54 wird die in der Überschrift genannte Verbindung und 7,3-7,9 (m, 7H, Ar-H).

als farbloses öl hergestellt.

vmax(CHCl3): 1805,1755,1680,1320,1245,1115,1010 Beispiel 58.2

cm

-l

Ô(CDC13): 3,13 (d, J= 17 Hz, 1H) und 3,52 (dd, J= 17, J'=2,5 Hz, 1H, C(6)H); 3,75 (s, 3H, OCH3); 5,19 (br. s, 1H,

s Natriumsalz der (Z)-(2RS, 5RS)-3-(2-Naphthylmethylen)-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure

Die Hydrolyse des nach Beispiel 58.1 erhaltenen Esters C(6)H); 4,79 (s, 1H, C(2)H); 5,47 (br. s, 2H, =CH und nach dem in Beispiel 30 beschriebenen allgemeinen Verfahren 20 C(5)H); 6,9-7,6 (m, 7H, Ar-H).

liefert die in der Überschrift genannte Verbindung als fast weissen Feststoff in 65prozentiger Ausbeute. Beispiel 59

vmax(KBr): 1785,1670,1625,1590 (s), 1395,1315 cm- x. (2RS, 5RS)-2-Deuterio-3-(3-thienylmethylen)-7-oxo-4-oxa-l-

ö(D2ö), HOD bei 4,45): 2,38 (d, 1H) und 3,07 (dd, 1H, aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-methylester

/V A //

CCyie

0.05 g (0,19 mMol) (2RS, 5RS)-7-Oxo-3-(3'-thienyl-methy-len)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-methyl-ester (vgl. Beispiel 33) werden in Deuterochloroform gelöst und mit 1 Tropfen schwerem Wasser und einer Spur DBN versetzt. Nach 90 Minuten trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird chromatographiert. Das Gesamtverfahren wird wiederholt. Man erhält in 76prozentiger Ausbeute die in 2-Stellung deuterierte Verbindung.

vmax(CHCl3): 1798,1743,1678,1308,1268,1021 cm"1. SMe

/ y

ô(CDCl3): 3,15 (d, J=17 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H); 3,63 (dd, J= 17, J' = 3 Hz, 1H, C(6)H eis zum C(5)H); 3,83 (s, 3H, OCH3); 5,78 (s, 1H, =CH-); 5,94 (d, J=3 Hz, 1H, 40 C(5)H); 7,2-7,5 (m, 3H, aromatische -H).

^(QHjOH): 223 nm (e = 8260), 265 nm (e = 7450). m/e: M+ berechnet für C12H10DNO4S: 266,04715, gefunden: 266,04712.

45 Beispiel 60.1

2-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-propionsäure

SMe

.SMe

-ÏJH

~7

^HCO,

V

,Et

0

-N

CHC02H

Me

Me

0,50 g (4,25 mMol) 4-Methylthio-2-oxo-azetidin in 8 ml Dimethylformamid werden bei 0 bis 5 °C mit 4,25 mMol Natriumhydrid und nach 15 Minuten mit 0,85 g (4,7 mMol) a-Brom-propionsäure-äthylester behandelt. Man rührt das Gemisch 1 Stunde bei 0 bis 5 °C, lässt es im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und arbeitet es nach Verdünnen mit Äthylacetat und Waschen mit Wasser auf. Das Rohprodukt wird chromatographiert. Man erhält in 62prozentiger Ausbeute 2-(4'-MethyIthio-2'-oxo-azetidin-l'-yl)-propionsäure-äthyl-ester.

vmax(CHCl3): 1755,1748,1383,1188 cmT K

Zu 0,485 (2,11 mMol) 2-(4'-Methylthio-2'-oxo-azetidin-

l'-yl)-propionsäure-äthylester in 3 ml Methanol tropft man bei 0 bis 5 °C im Verlauf 1 Stunde 2,11 ml 1-n Natronlauge hinzu und rührt das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten. Dann vergo dünnt man die Lösung mit Wasser, wäscht mit Äther, säuert auf pH 2 an und extrahiert die in 86prozentiger Ausbeute anfallende 2-(4'-Methylthio-2'-oxo-azetidin-l'-yl)-propionsäure mit Äthylacetat.

vmax(CHCl3): 1750,1387,1190 cm-1.

6S Ô(CDC13): 1,60 und 1,68 (2d, 3H, CHCH3); 2,07 und 2,1 (2s, 3H, SCH3); 2,97 (dd, J=15, J'=2,5 Hz, IH, C(3)H trans zum C(4)H); 3,29 und 3,35 (2dd, J= 15, J' = 14,5 Hz, 1H,

35

636 357

C(3)H eis zum C(4)H); 4,10 und 4,47 (2q, 1H, CHCH3); 4,73 und 4,98 (2dd, J=4,5, J'=2,5 Hz, 1H, C(4)H); 9,77 (s, 1H, COOH, D20-Austausch).

^SMe

Beispiel 60.2

(E)-2-Methyl-3-(l-benzyloxycarbonylbenzyliden)-4-oxa-l -aza-bicyclo[3.2. OJheptan- 7-on

//

\

CHC02H

Me

Die Umwandlung des nach dem Verfahren des Beispiels 60.1 erhaltenen Propionsäure-Derivats in die in der Überschrift genannte Verbindung erreicht man hauptsächlich nach dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren. Die Ausbeute nach der Cyclisierung unter Verwendung von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid beträgt 82%. Das Endprodukt besteht im wesentlichen aus einem Hauptisomeren und einem Nebenisomeren. vmax(CHCl3): 1793,1700,1630,1305,1165,1048 cm"K ô(CDC13): 1,37 für das Hauptisomere und 1,75 für das Ne

benisomere (2d, 3H, CHCH3); 2,88 (d, J=16 Hz, 1H, C(6)H 15 trans zum C(5)H); 3,33 (dd, J= 16, J'=3 Hz, 1H, C(6)H eis zum C(5)H); 5,10 (s, 2H, CH2Ph); 5,49 (q, 1H, CHCH3); 5,58 (d, J=3 Hz, 1H, C(5)H); 7,2 (s, 10H, Ph).

^maxCQHsOH): 246,5 nm (e = 11700).

m/e: 349 (M+).

20

Beispiel 60.3

Natriumsalz der (E)-2-Methyl-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo-[3.2.0]heptan-3-benzyliden-l-carbonsäure

ê

n

Ph

02CH2Ph

-~r\

Me

Na

Die Hydrierung des Esters aus dem Beispiel 60.2 erfolgt nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren. Man erhält in 97prozentiger Ausbeute die in der Überschrift genannte Verbindung als farblosen Feststoff.

vmax(KBr): 1780,1650,1560,1380,1310 cm"1. ö(D20-Ref. HOD = 4,45): 1,16 für das Hauptisomere und 1,51 für das Nebenisomere (2d, 3H, CHCH3); 2,72 (d, J= 17 ' Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H); 3,27 (dd, J= 17, J'=2 Hz,

1H, C(6)H eis zum C(5)H); 5,19 (q, 1H, CHCH3); 5,57 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 3,17 (s, 5H, Ph).

Vax(C2H5OH): 258,5 nm (e = 9530).

35

Beispiel 61

(Z)-(2RS, 5RS)-3-(Pentafluor-phenylmethylen)-7-oxo-4-oxa-1 -aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-methylester

40

Wenn man gemäss dem in Beispiel 54 beschriebenen Verfahren das dort erwähnte Phenylacetylchlorid durch Pentafluor-phenylacetylchlorid ersetzt, erhält man die in der Uberschrift genannte Verbindung als blassgelb gefärbte, gummiartige Substanz.

vmax(CHCl3): 1800,1745,1685,1650,1500,1120 cm"K .SMe

ô(CDCl3): 3,08 (d, J= 17 Hz, 1H); 3,52 (dd, J=17, J' =2,5 Hz, 1H, C(6)H); 3,90 (s, 3H, OCH3); 5,21 (br. s, 1H, C(2)H); 5,37 (br. s, 1H, =CH); 5,77 (d, J=2,5 Hz, 1H, C(5)H). Beispiel 62.1

55 (Z)-2-Methyl-3-benzyliden-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]-heptan-2-carbonsäure-äthylester

/

Die Umsetzung des nach dem Verfahren des Beispiels 60 erhaltenen 2-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-propionsäu-re-äthylesters erfolgt im wesentlichen nach dem in Beispiel 54

CO.St c.

beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid als Cyclisierungsmittel. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses öl, das

636 357

36

aus einem Gemisch eines Hauptisomeren und eines Nebenisomeren besteht. Nach der Cyclisierung beträgt die Ausbeute 59%.

vmax(CHCl3): 1792,1735,1678,1259,1030 cm" K

ô(CDC13): 1,24 (t, 3H, OCH2CH3); 1,59 für das Nebenisomere und 1,93 für das Hauptisomere (2s, 3H, 2-CH3); 3,08 (d, J= 16 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H des Hauptisomeren); 3,41 (dd, J=16, J'=2,5 Hz, 1H, C(6)H eis zum C(5)H des Hauptisomeren); 4,1 für das Hauptisomere und 4,19 für das

;(\ Ph

Nebenisomere (2q, 2H, OCH2CH3); 5,25 für das Nebenisomere und 5,37 für das Hauptisomere (2s, 1H, =CH-); 5,52 für das Nebenisomere und 5,72 für das Hauptisomere (2d, 1H, C(5)H); 7,0-7,6 (m, 5H, Ph).

WC2H5OH): 270 nm (e = 25300).

Beispiel 62.2

Natriumsalz der (Z)-2-Methyl-3-benzyliden-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure

-X /

COgEt

0.05 g (0,174 mMol) (Z)-2-Methyl-3-benzyliden-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure-äthylester werden in einem Gemisch von 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Wasser gelöst, im Eisbad gekühlt und mit 0,174 ml 1-n Natronlauge behandelt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Äther gewaschen, mittels verdünnter Salzsäure auf pH 7 eingestellt und gefriergetrocknet. Man erhält in 82prozentiger Ausbeute die in der Überschrift genannte Verbindung als fast weissen Feststoff.

vmax(KBr): 1772,1673,1600,1390,1208,1034 cm-1.

ö(D20-Ref. HOD = 4,45): 1,64 (s, 3H, 2-CH3); 2,88 (d,

io

V

n.

co ch Ph 2 2

COgMs

J= 17 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H); 3,30 (dd, J= 17, 20 J'=2,5 Hz, 1H, C(6)H eis zum C(5)H); 5,40 (s, 1H, =CH-); 5,58 (d, J=2,5 Hz, 1H, C(5)H); 7,0-7,6 (m, 5H, Ph).

^(C^OH): 270 nm (e = 18380).

Beispiel 63

25 Natriumsalze der (E)-(2RS, 5RS)-2-Methoxycarbonyl-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-(methylen-l-carbonsäure) und der (E)-(2RS, 5RS)-3-Methoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-oxa-1 -aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure co. na 2

0

V

A.

\

co2ch3

C02CH2Ph

Das nach dem in Beispiel 47 beschriebenen Verfahren erhaltene Gemisch von 136 mg Diester wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 300 mg 10% Palladium auf Holzkohle-Katalysator gerührt. Dann wird der Katalysator abfiltriert. Das Reinigungsverfahren wird mit frischem Katalysator wiederholt. Die gereinigte Verbindung wird dann über 300 mg frischem Katalysator bei Normaldruck hydriert.

Die erhaltene Lösung der Säuren wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mittels verdünnter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter stark vermindertem Druck erhält man ein gelbes Pulver, das unter Verwendung eines Gemisches von n-Bu-tanol/Äthanol/Wasser im Verhältnis 4:1:1 an Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 19 mg(= 18% der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als weissen Feststoff. vmax(KBr): 1800,1740,1660,1130 cm"K

55

60

65

CO CH 2 3

c02 Na+

ö(D20): 3,00 (IH, d, J= 17 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,42 (1H, dd, J = 17,J' = 3 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,56 (3H, s, OCH3); 5,38 (IH, d, J= 1 Hz); 5,51 (IH, d, J= 1 Hz); 5,59 (1H, m, ß-Lactam-CH).

Beim weiteren Eluieren erhält man die zweite in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 34 mg (= 32% der Theorie) als weissen Feststoff.

vmax(KBr): 1790,1700,1650,1120 cm~ K ö(D20): 3,21 (IH, d, J = 17 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,64 (1H, dd, J= 19, J'=3 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,68 (3H, s, OCH3); 5,53 und 5,58 (2H, d's, J= 1 Hz, Vinyl-H und C(2)H); 5,84 (1H, d, J=3 Hz, ß-Lactam-CH).

>w(H20): 241 nm (e = 15100).

Beispiel 64.1

2-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-phenyl-essigsäure

37

636 357

/

NE

SMe

Bei Verwendung von a-Brom-phenylessigsäure-methyl-ester bei der Umsetzung mit 4-Methylthio-azetidin-2-on gemäss dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

vmax(CHCl3): 1752,1375,1187 cm"1.

ô(CDC13): 1,65 und 1,90 (2s, 3H, SCH3); 2,7-3,4 (m, 2H,

/

io C(3)H); 4,52 und 4,93 (2dd, J=2,5, J'=5 Hz, 1H, C(4)H); 5,20 und 5,36 (2s, 1H, PhCH); 7,30 (br. s, 5H, Ph); 9,79 (s, 1H, COOH, D20-Austausch).

Beispiel 64.2

15 2-Phenyl-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-(benzyli-rfe«-7'-carbonsäure-benzylester

JSble

ê

C02H

\

"7"

S

"7"

y

Ph

/

Ph

Ph)C02CH2Fn

Die Umwandlung des nach dem in Beispiel 64.1 beschriebenen Verfahren erhaltenen Essigsäure-Derivats in die in der Überschrift genannte Verbindung erreicht man in analoger Weise nach dem in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren. Man erhält ein farbloses öl, das sich in zwei Isomere der in der Uberschrift genannten Verbindung auftrennen lässt. Das in 39prozentiger Ausbeute nach der Cyclisierung anfallende Hauptisomere weist die folgenden Eigenschaften auf: vmax(CH-Cll3): 1795,1702,1635,1302,1048 cm"

.C(Ph)C02CH2Ph

ô(CDC13): 3,00 (d, J= 16,5 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H); 3,38 (dd, J= 16,5, J'=3 Hz, 1H, C(6)H eis zum C(5)H); 4,96 (s, 2H, OCH2Ph); 5,60 (d, J=3 Hz, 1H, C(5)H); 6,50 (s, 1H, PhCH); 6,9-7,4 (m, 15H, Phenyl).

Beispiel 64.3

Natriumsalz der 2-Phenyl-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]hep-tan-3-(benzyliden-l "-carbonsäure)

30

C(PÌÌ>C02 Na+

Das nach dem Verfahren des Beispiels 64.2 erhaltene PhCH); 7,17 und 7,23 (2 br. s, 10H, Ph).

Hauptisomere wird nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Ver- ^

fahren hydriert. Man erhält in 95prozentiger Ausbeute die in der Überschrift genannte Verbindung als farblosen Feststoff.

vmax(KBr): 1785,1640 cm"

ö(D2ö-Ref. HOD bei 4,45): 2,83 (d, J= 17 Hz, 1H, C(6)H trans zum C(5)H); 3,30 (dd, J= 17, J' = 3 Hz, 1H, C(6)H eis zum C(5)H); 5,57 (d, J=3 Hz, 1H, C(5)H); 6,21 (s, 1H, 4-oxa-l-aza-bicyclo [3.2.0] heptan-2-carbonsäure-methylester

5w(C2H5OH): 246 nm (e = 5000).

Beispiel 65

50 (Z)-(2RS, 5RS)-3-(2', 5'-Dichlor-thien-3'-yl-methylen)-7-oxo-

,SMe

<r

COOMe

XJOOMe

In analoger Weise wie für das in Beispiel 54 beschriebene 3-Benzyliden-Derivat erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als Feststoff.

vmax(CHCl3): 1800,1750,1678,1312,1225,1113 cm"1. ô(CDC13): 3,10 (d, J= 16 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H); 3,53 (dd, J= 16, J'=2,5 Hz, 1H, C(6)H eis zum

636 357

38

(C(5)H); 3,76 (s, 3H, OCH3); 5,14 (d, J=1 Hz, 1H, C(2)H); Beispiel66

5,58 (d, J= 1 Hz, 1H, =CH-); 5,80 (d, J=2,5 Hz, 1H, C(5)H); Lithiumsalz der (Z)-(2RS, 5RS)-3-Benzyliden-7-oxo-4-oxa-l-

7,24 (s, 1H, aromatisches H). aza-bicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure

>-max(C2H5OH): 244 nm (e = 21100), 278 nm (e =

14680). s

[V

\

■ COgMe

C02 Li

0,114 g des nach dem Verfahren des Beispiels 29 erhaltenen 15 Rf = 0,5 in Chloroform/Essigsäure/Aceton im Verhältnis Esters werden nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfah- 50:7:50.

ren unter Verwendung einer 1-n-LiOH-Lösung anstelle der 1-n Das IR-Spektrum (KBr) ist mit dem des Natriumsalzes des NaOH-Lösung hydrolysiert. Eine gefriergetrocknete Probe Beispiels 30 identisch.

wird aus einem Gemisch von 95prozentigen Äthanol, Äthylacetat und Äther im Verhältnis 2:1:1 umkristallisiert. Man erhält 20 Beispiele 67 bis 71 farblose Nädelchen vom Fp. 215 bis 220 °C (Zersetzung). Die Verbindung ist chromatographisch homogen.

/S0E3

cogh

(a)

'SCH.

Beispiel

67

68

00

R

—CO2CH2C6H5

r'

ch2c6h5

c6h5ch2o~^q^— ch2c6hs o2e«

Ausbeute (%)

Stufe (a) Stufe (b)

38

10

33

58

69

70

71

0,n ch2c6h5

ch2c6h5

21

CHz-^oN-NO, 22

23

49

52

Die in der vorstehenden Tabelle aufgeführten Verbindun- Beispiel 67

gen werden nach den in den Beispielen 19.1 und 19.2 beschrie- 65 3-Di-(benzyloxycarbonyl)-methylen-4-oxa-l-aza-bicyclo-benen Verfahren hergestellt. Die spektroskopischen Eigen- [3.2.0]heptan-7-on schatten der bicyclischen Verbindungen sind nachstehend ange- Farblose, gummiartige Substanz.

geben. X.max(C2H5OH): 239 nm (e = 15800).

39

636 357

vmax(CHCl3): 1802 (ß-Lactam-C=0), 1720 (Ester-C=Ó), 1710 (Ester-C=0), 1640 (olefinisches C=C) cm-1.

ô(CDC13): 3,11 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,52 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,93 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,06 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,12 (s, 2H, OCH2Ar); 5,18 (s, 2H, OCH2Ar); 5,68 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 7,23 (s, 10H, Ar-H).

Beispiel 68

(E)-3-(l-Benzyloxycarbonyl-p-benzyloxy-benzyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on Farblose, gummiartige Substanz.

vmax(CHCl3): 1800 (ß-Lactam-C=0), 1705 (Ester-C=Ó), 1640 (olefinisches C=C), 1610 und 1510 (aromatisches C=C)cm_1.

ô(CDC13): 3,00 (d, J=17 Hz, 1H, C(6)H); 3,42 (dd, J= 17, J' =2 Hz, 1H, C(6)H); 4,01 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,00 (s, 2H, OCH2Ar); 5,10 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,12 (s, 2H, OCH 2Ar); 5,50 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 6,85-7,40 (Komplex, 14H, Ar-H).

Beispiel 69

(E)-3-(l-Benzyloxycarbonyl-p-nitrobenzyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on

Blassgelbe, gummiartige Substanz.

?W(C2H5OH): 297 nm (e = 9200), 246 nm (s =

16000).

vmax(CHCl3): 1800 (ß-Lactam-C=0), 1705 (Ester-C=Ó), 1630 (olefinisches C=C), 1600 (aromatisches C=C), 1515 und 1340 (aromatische N02) cm-1.

ô(CDC13): 3,02 (d, J= 17 Hz, 1H, C(6)H); 3,49 (dd, J= 17, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 4,06 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,12 (s, 2H, OCH2Ar); 5,15 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,58 (d, J=2

Hz, 1H, C(5)H); 7,22 (s, 5H, Ar-H); 7,36 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H); 8,12 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H).

Beispiel 70

s (E)-3-(Benzyloxycarbonyl-thien-3-yl-methylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan- 7-on

Farblose, gummiartige Substanz.

vmax(CHCl3): 1800 (ß-Lactam-C=0), 1702 (Ester-C=Ó), 1630 (olefinisches C=C) cm-1.

io ô(CDC13): 3,03 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,47 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 4,00 (d, J=18 Hz, 1H, C(2)H); 5,08 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,15 (s, 2H, OCH2Ar); 5,58 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 7,05-7,40 (Komplex, 8H, Ar-H).

15 Beispiel 71

(Z)-3-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl-thien-2-yl-methylen)-4-oxa-1 -aza-bicyclo[3.2. OJheptan- 7-on Blassgelbe, gummiartige Substanz.

>W(C2H5OH): 268 nm (s = 17600), 217 nm (e = 2016300).

vmax(CHCl3): 1800 (ß-Lactam-C=O), 1705 (Ester-C=Ô), 1630 (olefinisches C=C), 1600 (aromatisches C=C), 1520 und 1340 (aromatische N02) cm-1.

ô(CDC13): 3,08 (d, J=16 Hz, 1H, C(6)H); 3,51 (dd, J=16, 25 J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 4,03 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,10 (d, J=18 Hz, 1H, C(2)H); 5,25 (s, 2H, OCH2Ar); 5,68 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 6,90-7,35 (Komplex, 3H, Ar-H); 7,40 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H); 8,13 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H).

30 Beispiel 72

Natrìumsalz der (E)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-(p-hydroxybenzyliden-1-carbonsäure

78 mg (E)-3-(l-Benzyloxycarbonyl-p-benzyloxybenzyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-onin 2 ml Tetrahydrofuran werden zu einem Gemisch von 80 mg 10% Palladium auf Holzkohle-Katalysator in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reak- 50 tionsgemisch wird 10 Minuten in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt und anschliessend 150 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in Gegenwart von 1 atü Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Man vereinigt das Filtrat und die Waschwässer und ver- 55 setzt sie mit einer Lösung von 15 mg Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene wässrige Rückstand wird gefriergetrocknet. Man erhält 36 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses, amorphes Pulver. eo

Xmax(Wasser): 220 nm (e = 15000), 250 nm (Sch.) (e = 11150).

vmax(KBr): 1785 (ß-Lactam-C=0), 1660 (olefinisches C=C), 1610 und 1510 (aromatisches C=C), 1550 und 1375 (Carboxylat) cm-1.

ö(D20): 2,97 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,45 (dd, J=16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,95 (d, J= 17 Hz, 1H, C(2)H); 4,90 (d, J= 17 Hz, 1H, C(2)H); 5,56 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 6,82 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H); 7,15 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H).

Beispiel 73

Natriumsalz der (Z)-7-Oxo-4-oxa-l -aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-(thien-2-yl-methylen-carbonsäure

q2ch2-/ q \->j02

©

636 357

40

60 mg (Z)-3-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl-thien-2-yl-methylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on in 2 mi Tetrahydrofuran werden zu einem Gemisch von 60 mg 10% Palladium auf Holz-kohle-Katalysator und 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten in Wasserstoff atmosphäre geschüttelt. Dann wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Schütteln mit 1 atü Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Man vereinigt Filtrat und Waschwässer und versetzt sie mit einer Lösung von 13 mg Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene wässrige Rückstand einmal mit 10 ml Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wird gefriergetrocknet. Man erhält in einer Ausbeute von 27 mg die in der ff co2ch2c6h^

Überschrift genannte Verbindung als farbloses, amorphes Pulver.

^max(Wasser): 229 nm (e = 8200), 284 nm (e = 9550). Vmax(KBr): 1782 (ß-Lactam-C=0), 1660 (olefinisches 5 C=C), 1560 und 1380 (Carboxylat) cm-1.

ô(DzO): 2,95 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,40 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,97 (d, J= 17 Hz, 1H, C(2)H); 4,86 (d, J = 17 Hz, 1H, C(2)H); 5,58 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 6,8-7,0 (m, 2H, Ar-H); 7,18 (br. d, J=5 Hz, 1H, Ar-H).

Beispiel 74

Natrìumsalz der (Z)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-methylen-carbonsäure

C02© Ha®

100 mg (Z)-3-(Benzyloxycarbonylmethylen)-4-oxa-l-aza-bicy-clo-[3.2.0]heptan-7-on werden nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält die Verbindung in einer Ausbeute von 65 mg als farbloses, amorphes Pulver.

vmax(KBr): 1785 (ß-Lactam-C=0), 1670 (olefinisches C=C), 1565 und 1410 (Carboxylat) cm-1.

ö(D20): 2,95 (d, J=17 Hz, 1H, C(6)H); 3,37 (dd, J= 17,

25

J' =2 Hz, 1H, C(6)H); 3,57 (d, J= 16 Hz, 1H, C(2)H); ca. 4,5 (teilweise verdunkelt durch HOD, C(2)H); 4,85 (s, 1H, olefinisches H); 5,58 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H).

Beispiel 75

(E)-3-[N-(Benzyloxycarbonylmethyl)-carbamoylmethylen]-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on f

c°2h

(T

"N.

co poph 2 2

HgNCHgC 0 gCH^C çHr

-a.

0.NHCH2.C02C1Ï2C^

0,5 mMol (E)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicycIo[3.2.0]heptan-3-me-thylen-carbonsäure und 0,5 mMol Glycin-benzylester, der aus dem p-Toluolsulfonsäuresalz durch Behandeln mit überschüssigem Natriumcarbonat in einem Gemisch aus Wasser und Äther erhalten worden ist, werden analog nach dem in Beispiel 51 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 22 mg die Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

?Wx(C2H5OH): 234 nm (e = 19500).

vmax(CHCl3): 3400 und 3300 (Amid-NH), 1800 (ß-Lac-tam-C=0), 1740 (Ester-C=0), 1680 (Amid-C=0), 1630 (olefinisches C=C), 1510 (Amid-II-Bande) cm"1.

ô(CDC13): 2,99 (d, J=16 Hz, 1H, C(6)H); 3,43 (dd,J=16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,90 (dd, J= 18, J' = 1 Hz, 1H, C(2)H); 50 4,05 (d, J=5 Hz, 2H, NCH2); 5,08 (dd, J=18, J' = 1 Hz, 1H, C(2)H); 5,12 (s, 2H, OCH2Ar); 5,42 (t, J= 1 Hz, 1H, olefinisches H); 5,48 (d, 3=2 Hz, 1H, C(5)H); 5,98 (br. t, IH, NH); 7,28 (s, 5H, Ar-H).

Beispiel 76

Natriumsalz des N-[(E)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]hep-tan-3-methylen-carbonyl]-glycins

'co. nech2. c02ch2c bhch2.c02

0

Na

©

13 mg (E)-3-[N-(Benzyloxycarbonylmethyl)-carbamoylmethy-len]- 4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on werden nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 9 mg die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses, amorphes Pulver.

Xmax(Wasser): 237 nm (e = 15000).

41 636 357

vmax(KBr): 1785 (ß-Lactam-C=0), 1680 (Amid-C=0), 1620 (olefinisches C=C), 1540 (Sch.) (Amid-II-Bande), 1560 und 1400 (Carboxylat) cm"1.

Beispiel 77

5(E)-3-[N-((R)-l-Benzyloxycarbonylbenzyl)-carbamoylmethyle-n]-4-oxa-l -aza-bicyclo[3.2. OJheptan- 7-on

tv co2h

°2CH2C6E5

1 mMol (E)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-methy-len-carbonsäure und 1 mMol R-a-Phenylglycin-benzylester werden analog dem in Beispiel 51 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 100 mg die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

22

= - 86,5 °(c = 0,9, CHCy.

PI D

WC2H5OH): 225 nm (e = 16800).

vmax(CHCl3): 1800 (ß-Lactam-C=O), 1740 (Ester-C=0), 1675 (Amid-C=0), 1625 (olefinisches C=C), 1500 (Amid-II-Bande) cm- J.

ô(CDC13): 2,94 und 2,95 (beides d, J= 17 Hz, 1H, C(6)H); 3,42 (dd, J= 17, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,87 (br. d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,02 (br. d, J=18 Hz, 1H, C(2)H); 5,10 (s, 2H, OCH2Ar); 5,45 (m, 2H, olefinisches H und C(5)H); 5,58 (d, 20 J=6 Hz, 1H, NCHPh); 6,37 (br. d, J=6 Hz, IH, NH); 7,25 (schmales m, 10H, Ar-H).

Beispiel 78

Natriumsalz des (R)-N-[(E)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0J-25 heptan-3-methylen-carbonyl]-a-phenylglycins

6e5

/

-3ST-

0

©

©

Na

6e5

75 mg (E)-3-[N-( (R)-l-Benzyloxycarbonylbenzyl)-carbamoyl-methylen]-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on werden nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 57 mg'die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses, amorphes Pulver.

ô(D20): 2,98 und 3,00 (beides d, J= 17 Hz, 1H, C(6)H);

3,42 (dd, J= 17, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,84 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 5,05 (d, J=18 Hz, 1H, C(2)H); 5,09 (s, 1H, NCHPh); 5,55 (br. s, 2H, olefinisches Hund C(5)H); 7,27 (s, 5H, Ar-H).

40 Beispiel 79

(Z)-3-(l-Methoxycarbonyl-2-phenybulfonyl-l,l-äthyliden)-4-oxa-1 -aza-bicyclo[3.2. OJheptan- 7-on

-0

/

K

so6h5

°2CH3

40 mg (0,13 mMol) (Z)-3-(l-Methoxycarbonyl-2-phenylthio-1,1 -äthyliden)-4-oxa-l -aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on werden in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen man eine Lösung von 35 mg (0,2 mMol) m-Chlor-perbenzoesäure in 1 ml Methylenchlorid zutropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 20 Minuten unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt und im Eisbad gekühlt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 30 ml Äthylacetat, wäscht es einmal mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung. Dann trocknet man die Lösung und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält eine farblose, gummiartige Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 10 g Silikagel chromatographiert

55

60

wird. Man erhält in einer Ausbeute von 20 mg die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

M+ berechnet für C15H15N06S: 337,06200,

gefunden: 337,06148.

WC2H5OH): 243 nm (e = 15600).

vmax(CHCl3): 1797 (ß-Lactam-C=0), 1705 (Ester-C=0), 1640 (olefinisches C=C), 1140 (Sulfon) cm-1.

m/e: 337 (M+, 0,12%), 306 (0,08), 250 (19), 218 (17), 196 (100), 164 (15), 154 (35), 127 (81), 125 (34).

Beispiel 80

(E)-3-(2-Formyloxy-l-methoxycarbonyl-l,l-äthyliden)-4-oxa-1 -aza-bicyclo[3.2.0]heptan- 7-on

636 357

42

OCEO

100 mg (0,5 mMol) (E)-3-(l-Methoxycarbonyl-l,l-äthyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on und 75 mg (0,26 mMol) l,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin werden in 6 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wird mit 4 mg a, a'-Azo-bis-butyronitril versetzt. Dann wird die Lösung unter Feuchtigkeitsausschluss zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und mit weissem Licht einer Wolfram-Lampe bestrahlt. Nach 25 Minuten beginnt sich in der Lösung ein farbloser Niederschlag zu bilden. 1 Minute nach der Biidung des Niederschlages kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur. Dann engt man das Gemisch durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck auf etwa 0,5 ml ein und verdünnt es mit 2 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan. Dann fügt man diese Lösung zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 170 mg Kaliumformiat in wasserfreiem Dimethylformamid. Nach der Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend verdünnt man das Gemisch mit 30 ml Äthylacetat und wäscht es dreimal mit je 10 ml Wasser. Dann trocknet man die Lösung und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält in einer Ausbeute von 150 mg eine gelbe, gummiartige Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 10bis 80 °C an 15 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält in einer Ausbeute von 27 mg die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

M+ berechnet für C10HuNO6: 241,05863,

gefunden: 241,05880.

>w(C2H5OH): 236 nm (e = 14100).

Vmax(CHCl3): 1800 (ß-Lactam-C=0), 1720 (Sch.) (Ester-C=0), 1710 (Ester-C=0), 1645 (olefinisches C=C).

ô(CDC13): 3,11 (d, J=17 Hz, 1H, C(6)H); 3,55 (dd, J=17, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,96 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 4,96 (s, 2H, OCH2); 5,07 (d, J=18 Hz, C(2)H); 5,69 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H); 8,00 (s, IH, COH).

m/e: 241 (M+, 5%), 213 (2), 210 (3), 196 (50), 185 (20), 164 (12), 153 (100), 139 (30), 127 (90), 113 (33).

' Beispiel 81

(E)-3-(2-Hydroxy-l -methoxycarbonyl-l,l-äthyliden)-4-oxa-l -aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on

15

20

/

N.

CO2CH3

15 mg (E)-3-(2-Formyloxy-l-methoxycarbonyl-l,l-äthyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on werden in 3 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit 0,5 ml einer gesättigten Lösung von Kaliumformiat in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach zeigt sich anhand der Dünnschichtchromatographie, dass die gesamte Ausgangsverbindung verbraucht worden ist. Das Gemisch wird mit 50 ml wasserfreiem Benzol verdünnt und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man 8 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als blassgelbe, gummiartige Substanz.

M+ berechnet für C9H11N05: 213,0638,

gefunden: 213,0644.

.go2ch3

40

45

120 mg (0,65 mMol) (Z)-3-Methoxycarbonylmethylen-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on werden in einem Gemisch aus je 5 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan und wasserfreiem Toluol gelöst. Die Lösung wird bei — 30 °C unter wasserfreier Stickstoffatmosphäre gerührt, währenddessen 0,5 ml einer 20prozentigen Lösung von Di-isobutyl-aluminiumhydrid in Toluol zugetropft werden. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei — 30 bis —10 °C gerührt. Dann versetzt man die Lösung mit 1 ml Methanol und verdünnt sie anschliessend mit 30 ml Äthylacetat. Die Lösung wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die wenige Tropfen 2-n Salzsäure enthält. Dann trocknet man die Lösung und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält eine gelbe, gummiartige Substanz, die unter Verwendung eines Ge-

vmax(CHCl3): 3500 und 3250 (breit) (Hydroxyl-OH), 1800 (ß-Lactam-C=O), 1705 und 1690 (Ester-C=0), 1645 (olefinisches C=C) cm-

ô(CDC13): 3,06 (d, J=16 Hz, 1H, C(6)H); 3,48 (dd, J=16, J' =2 Hz, 1H, C(6)H); 3,73 (s, 3H, OCH3); 3,88 (d, J= 18 Hz, 1H, C(2)H); 4,38 (s, 2H, CH20); 4,98 (d, J=18 Hz, 1H, C(2)H); 5,62 (d, 1=2 Hz, 1H, C(5)H).

m/e: 213 (M+, 27%), 185 (17), 182 (21), 157 (100), 153 (72), 139 (86).

Beispiel 82

(Z)-3-(2-Hydroxyäthyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on

55 misches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 °C an 10 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält in einer Ausbeute von 5 mg die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl.

vmax(CHCl3): 3350 (Hydroxyl-OH), 1793 (ß-Lactam-60 C=0), 1695 (olefinisches C=C) cm- \

ô(CDC13): 2,95 (d, 1=16 Hz, 1H, C(6)H); 3,38 (dd, J=16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,56 (d, J= 17 Hz, 1H, C(2)H); 4,18 (d, J=7 Hz, 2H, CH20); 4,52 (d, J= 17 Hz, 1H, C(2)H); 4,60 (t, J=7 Hz, 1H, olefinisches H); 5,47 (d, J=2 Hz, 1H, C(5)H).

65

Beispiel 83.1 —

4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäu.re-2,3-benzyliden-dioxypropylester

43

636 357

.SCH^

N

Y \

CH2coch2CO2CH3

sch ^ 3

/ "\

ch2c0ch2c02ch2

15

r\

°v/°

I

c6h 5

460 mg (2 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäure-methylester und 1,0 g 2,3-Benzyliden-dioxypropa-nol werden nach dem in Beispiel 6.1 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 465 mg die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

vraax(CHCl3): 1760 (ß-Lactam-C=0), 1740 (Sch.) (Keto-ester-C=0)cm-1.

ò(CDC13): 2,00 (s, 3H, SCH3); 2,97 (dd, J=16, J'=2 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,45 (dd, J=16, J'=5 Hz, 1H, ß-Lactam-CHH); 3,53 und 3,59 (beides s, 2H, COCH2CO); 3,65-4,70 (Komplex, 7H, NCH2CO, OCH2, OCH2, OCH); 4,87 (m, 1H, ß-Lactam-CH); 5,86 und 5,99 (beides s, 1H, OCH(Ph)O); 20 7,40 (s,5H, Ar-H).

Beispiel 83.2

(E)- und (Z)-3-[(2,3-Benzyliden-dioxy)-propoxycarbonyl-methylen]-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on und (Z)-3-25 [(2,3-Benzylidendioxy)-propoxycarbonylchlormethylen]-4-oxa-1 -aza-bicyclo[3.2.0]-heptan-7-on

0

ff

-11

co ch -r^ 2 2

-/

-°6HS

cooce

2 2"! \

y-c.E

6^5

co2ch2-

-0

\

°6H5

215 mg (0,56 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäure-(2,3-benzyliden-dioxy)-propylester werden dem in Beispiel 6.2 beschriebenen Verfahren unterworfen. Die Chromatographie des erhaltenen Rohprodukts liefert nacheinander die folgenden Verbindungen:

(Z)-3-[(2,3-Ben2yliden-dioxy)-propoxychlormethylen]-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (3 mg).

7w(C2H5OH): 238,5 nm.

vmax(CHCl3): 1803 (ß-Lactam-C=0), 1710(Ester-C=Ó), 1643 (olefinisches C=C) cm-1;

(E)-3-[(2,3-Benzyliden-dioxy)-propoxycarbonylmethylen]-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (64 mg).

M+ berechnet für C17H17N06: 331,1056,

gefunden: 331,1046.

5W(C2H50H): 235,5 (e = 17 000) nm.

vmax(CHCl3): 1800 (ß-Lactam-C=0), 1710 (Ester-C= O), 1655 (olefinisches C= C cm~1.

ô(CDC13): 3,00 (d, J= 16 Hz, 1H, C(6)H); 3,43 (dd, J= 16, J'=2 Hz, 1H, C(6)H); 3,6-4,6 (Komplex, 6H, CH20, CH20,

CHO, C(2)H); 4,99 und 5,02 (beides dd, J= 18, J'=2 Hz, 1H, C(2)H); 5,48 (t, J=2Hz, 1H, olefinisches H); 5,53 (d, J=2 Hz, so 1H, C(5)H); 5,74 und 5,88 (beides s, IH, OCH(Ph)O); 7,32 (s, 5H, Ar-H).

m/e: 331 (M+, 5%), 330 (4), 302 (2), 247 (17), 225 (80), 198 (14), 183 (13), 179 (16), 162 (11), 152 (20), 149 (27), 110 (22), 105 (100), 91 (83); 55 (Z)-3-[(2,3-Benzyliden-dioxy)-propoxycarbonylmethylen]-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (7 mg).

*max(C2H5OH): 236 nm (e = 15200).

vmax(CHCl3): 1800 (ß-Lactam-C=0), 1710 (Ester-60 C=Ö), 1665 (olefinisches C=C) cm- x.

m/e: 331 (M+, 0,4%), 330 (0,8), 247 (3,5), 225 (3), 179 (100), 149 (16), 105 (20), 91 (26).

65

Beispiel 84

(E)-3-[(2,3-Dihydroxy)-propoxycarbonylmethylen]-4-oxa-l -aza-bicyclo[3.2. OJheptan- 7-on

636 357

44

OgCEgi co2ch2ch(oh)ch9oh

41 mg (E)-3-[(2,3-Benzyliden-dioxy)-propoxycarbonylmethy-len]-4-oxa-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptan-7-on in 2 ml Tetrahydrofuran werden zu einem Gemisch von 50 mg 10% Palladium auf Holzkohle-Katalysator und 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Dann wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Schütteln bei 1 atü Wasserstoff hydriert. Dann werden weitere 50 mg 10% Palladium auf Holzkohle-Katalysator dem Gemisch zugesetzt und die Hydrierung weitere 30 Minuten fortgesetzt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man 30 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

?W(C2H5OH): 233,5 nm (e = 17400).

vmax(CHCl3): 3350 (Hydroxyl-OH), 1800 (ß-Lactam-C= O), 1705 (Ester-C= O), 1650 (olefinisches C=C) cm"1.

ô(CDC13): 3,00 (br., 2H, OH); 3,05 (d, J= 16,5 Hz, IH, C(6)H); 3,40-4,10 (Komplex, 5H, C(6)H), C(2)H), CH20, CHO); 4,15 (d, J=5 Hz, 2H, CH20); 5,02 (dd, J= 18, J' = 1

Hz, IH, C(2)H);, 5,47 (t, J= 1 Hz, IH, olefinischesH); 5,59 (d, 10 J=2Hz, IH, C(5)H).

Beispiel 85 Erläuterung zur Wirksamkeit

(a) Verbindungen vorliegender Erfindung werden nach üblichen Verfahren zur Bestimmung ihrer Wirkung hinsichtlich der Mindesthemmkonzentration von Ampicillin gegenüber bestimmten ß-Lactamase erzeugenden Bakterien untersucht. Die Ergebnisse bei Verbindungen der nachstehenden Formel sind folgende:

Verbindung Mindesthemmkonzentration für Ampicillin (|xg/ml) in Gegenwart von 5 [ig/ml einer Verbindung nach der Erfindung

Zi

Z2

z3

Klebsiella

Staphylococcus

E 70

aureus Russell h

C02Na h

16-31

100

h co2ch3

ch3

16

0.8

h

COzNa ch3

1.56

1.56

h

COzNa c6h5

3.1

1.56

h coch3

ch3

1.56

0.4

COzNa h

c6h5

8-16

0.2

co2ch3

H

3-thienyl

-

0.3

COzNa h

3-thienyl

8

0.1

COzNa

H

p-C6H4OH

3.1

0.6

Die Mindesthemmkonzentrationen von Ampicillin bei diesen Untersuchungen gegenüber Klebsiella aerogenes E70 und Staphylococcus aureus Russell sind >2000, >2000 und 250 [ig/ml. Die Mindesthemmkonzentration der synergistischen Verbindung gegenüber diesen Organismen liegen >500, >500 und >62,5 [xg/ml.

(b) Die Verbindungen vorliegender Efindung zeigen keine hohen akuten Toxizitätswerte. Beispielsweise verursacht die

Verbindung, in der ein Wasserstoffatom ist, Z3 die Phenyl-gruppe bedeutet und Zj die C02Na-Gruppe darstellt, keine verendeten Mäuse, wenn die Verbindung subcutan in einer Menge von 1000 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. Bei einer subcutanen Verabreichung bis zu 250 mg/kg Körpergewicht der Verbindung, in der Z1 ein Wasserstoff atom ist, Z2 die COzNa-Gruppe bedeutet und die Phenylgruppe darstellt, verendet ebenfalls keine der untersuchten Mäuse.

C

Claims (6)

1. 636 357
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VU verwendet, in der X ein Chloratom ist.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxa-l-aza-bicy-clo [3.2.0] heptan-7-on-Derivaten der allgemeinen Formel I

   cr,r,
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent einer Base von niedriger Nukleophilizität verwendet.

   3 4

   (i)

   in der

   Rx ein Wasserstoffatom, die Hydroxymethyl- oder die Phe-nylgruppe oder ein niederer Alkylrest ist,

   R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet,

   R3 ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest oder eine konjugierte Gruppe darstellt und

   R4 für eine konjugierte Gruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

   chr3r4

   (vii)

   in der X ein Chlor- oder Bromatom ist und R1; R2, R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen aufweisen, unter Ringschluss HX abspaltet.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet, in der eine vorhandene Carboxylgruppe in Form einer spaltbaren Estergruppe geschützt bzw. maskiert ist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet, in der die veresterte Carboxylgruppe die Benzylestergruppe ist.
6. 6. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin für R4 die Hydroxymethyl- bzw. a-Hydroxy-aethylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R4 Methoxycarbonyl bzw. Acetyl bedeutet, und diese anschliessend reduziert.

   Es ist jetzt eine neue Gruppe von synthetisch hergestellten Verbindungen gefunden worden, die eine Anzahl von ß-Lacta-masen hemmen und dadurch die Wirksamkeit von Penicillin-und Cephalosporin-Derivaten gegenüber einer Reihe von 5 ß-Lactamase erzeugenden Gram-positiven und Gram-negati-ven Bakterien erhöhen.