DE2704104A1 - 4-oxa-1-aza-bicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu heptan-7-on- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Brentford, Middlesex, Großbritannien

"4~0:xa-l-aza-bicyclo^5.2.0/heptan-T-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"

beanspruchte 4. Februar I976 - Großbritannien - Nr. 04320/76 Prioritäten: ^ ^ _März ^g _ _Groß_britannien _ _Nr, 08597/76

14. April I976 - Großbritannien - Nr. 15346/76 11. Juni 1976 - Großbritannien - Nr. 24227/76

Die Erfindung betrifft neue ß-Lactamverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel .

Zahlreiche Bakterienstätnine sind hinsichtlieh ihrer Erzeugung von ß-Lactarnase gegenüber herkömmlionen Penicillinen und Cephalosporinen resistent. Die Hemmung derartiger Enzyme durch einen neuen, natürlich vorkommenden ß-Lactamase-Inhibitor ist in der BE-PS 827 926 beschrieben.

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Es ist jetzt eine neue Gruppe von synthetisch hergestellten Verbindungen gefunden worden, die eine Anzahl von ß-Lactamasen hemmen und dadurch die Wirksamkeit von Penicillin- und Cephalosporin-Derivaten gegenüber einer Reihe von ß-Lactamase erzeugenden Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien erhöhen.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind 4-Oxa-l-aza-bicyclo- ^3.2.o7heptan-7-on-Derivate der allgemeinen Formel I

(D

in der

R, ein Wasserstoffatom, die Hydroxymethyl- oder die Phenylgruppe oder ein niederer Alkylrest ist, Rp ein V.'asserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet,

R-, ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest oder eine konjugierts Gruppe darstellt und

Rj, für die Hydroxymethyl- oder ct-Hydroxyäthylgruppc oder eine konjugierte Gruppe steht,
wobei die Clavulansäure,, ihre Salze und Ester ausgenommen sind.

Der in der Erfindung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "konjugierte Gruppe" bedeutet eine Gruppe, die ein ungesättigt

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•η.

gebundenes Atom enthält, das unmittelbar an das olefinisch gebundene Kohlenstoffatom geknüpft ist, wie es bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I ersichtlich ist. Beispiele geeigneter konjugierter Gruppen sind Nitro- und Nitrilgruppen, Alkenyl-, Alkinyl- und Arylreste, sowie die Reste -CO.FL·,-CO₂R -SOR.,, -SO₂R₇ und -CONRqRq und dergleichen, in denen R,- ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, R^ ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Ion oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, R₇ ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, Rg ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest und R_Q oin Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest sind.

Der vorstehend verwendete Ausdruck "Alkenylrest" bedeutet die Vinylgruppe oder eine durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierte Vinylgruppe, und der Ausdruck "Alkinylrest'^: bedeutet die Äthinylgruppe oder eine durch einen Kohlenwasserstoffrest substituierte Hthinylgruppe.

Der in der Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendete Ausdruck "nieder" zeigt an, daß der betreffende Rest bin zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann.

Der in der Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendete Ausdruck "Arylrest" umfaßt die Phenylgruppe und substituierte Phenylreste sowie 5- und 6gliedrige heterocyclische Ringe mit bis zu k Heteroatomen, wie die Thienyl- oder die Furylgruppe. Besonders geeignete Arylreste sind die Phenyl-, Hydroxyphenyl-,

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Thienyl- und Furylgruppe. . ^j

Der in der Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendete Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, daß der betreffende Rest unsubstituiert oder durch mindestens ein Kalogenatom, eine Hydroxyl-, verätherte Hydroxyl-, acylierte Hydroxyl-, Aryl-, Acyl- oder durch eine Carboxylgruppe substituiert sein kann, weichletztere auch verestert oder in Form eines Salzes vorliegen kann.

Wenn nichts anderes angegeben ist, enthalten die hier allgemein erwähnten organischen Reste nicht mehr als 9 Kohlenstoffatome, insbesondere nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome.

Eine besonders geeignete Gruppe von Verbini ungen der allgemeinen Formel I sind solche der allgemeinen Formel II

(II)

in der R-* die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt und R^, für eine konjugierte Gruppe steht.

Eine weitere besonders geeignete Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche der allgemeinen Formel III

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(in)

in der FU die bei der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt und R₁. für eine konjugierte Gruppe steht, sowie deren Salze und Ester.

Vorzugsweise bedeutet der Rest FU bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III ein Wasserstoffatom. Des weiteren ist e.-3 vorteilhaft, v;enn IU ein niederer Alkylrest ist, wie die Methyl-, Äthyl- oder die n-Propy!gruppe.

Vorzugsweise bedeutet der Rest R^ bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III einen Arylrest, die Iritro-, Nitril- oder eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe oder den Rest -CORj-, bei dem R_r ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoff-Test ist.

Eine bestimmte, besonders vorteilhafte Bedeutung für den Rest R₁. kommt (a) der gegebenenfalls in Salzform vorliegenden oder veresterten Carboxylgruppe , (b) dem Rest -COIl',-, bei dem R* ein Kohlenwasc-erstoffrest ist, und (c) dem AryIxtest zu.

Eine Gruppe von besonders vorteilhaften Verbindungen vorliegender Erfindung sind solche der allgemeinen Formel IV

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CCA₂

in der A. ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder die Thienylgruppe ist und A₂ einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

Vorzugsweise ist A₁ die Methylgruppe. Zweckmäßigcrweise ist der Rest A₂ ein unsubstituierter Kohlenwasserstoffrest, wie ein niederer Alkylrest, beispielsweise die Methyl-, Äthyl- oder die n-Propylgruppe, oder die Phenylgruppe.

Eine zweite Gruppe von besonders vorteilhaften Verbindungen vorliegender Erfindung sind solche der allgemeinen Formel V

^A3

γ CO₂H

in der A, ein Wasserstoffatorn, ein Alkylrest rait I bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest ist,, r5ov?ie deren Salze und Ester.

VorzugsK'Gice ist A-, ein Wasoerstoffatori oder die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Methoxyphenyl- oder die Thiienylgruppe.

Besonders vorteilhaft steht der Rest Λ-, für die /ithyl-, n-Pro pyl-, Phenyl- oder p-^TJydroxyp}ieny!gruppe.

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Eine dritte Gruppe von besonders vorteilhaften Verbindungen vorliegender Erfindung sind solche der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der Al ein Arylrest ist und Ap. ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet.

Bestimmte bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind solche der allgemeinen Formel VIa

(Via)

in der Aj,. ein Arylrest ist, sowie deren Salze und Ester.

Zweckmäßigerweise steht Aj₁. für eine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Thienyl- oder eine Furylgruppe.

Vorzugsweise steht der Rest A^ für die p-Hydroxyphenylgruppe.

Insbesondere bedeutet der Rest Aj, die Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Nitrophenyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder die 2- oder 2-Furylgruppe.

.Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine Carboxyl-

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gruppe aufweisen, sind vorzugsweise pharmakologisch verträgliche Salze, wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Arr>moniutn- oder substituierte Ammoniumsalze.

Beispiele derartiger erfindungsgemaßen Salze sind Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium-, Dirnethylaminoäthanol-, Triäthylamin-, Pyrrolidin-, Benzathin-, 1-Ephenamin-, Procain- und ähnliche Salze sowie Salze von Ionenaustauscherharzen.

Besonders bevorzugte Salze sind die Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, insbesondere wenn diese Salze in kristalliner Form vorliegen.

Die Salze vorliegender Erfindung können auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Ester in üblicher Weise verwendet werden.

Geeignete Ester der erfindungsgemaßen Verbindungen mit einer Carboxylgruppe weisen einen Esterrest der Nebenformeln (a) oder

(b) auf

- CO - 0 - E_{1 (a)}

- CO - 0 - CH E₂E₃ (_b)

in denen E, ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Rest der allgemeinen Formeln -OEu, -O.CO.Ek, -SEn oder -SOpE₂, substituiert ist, wobei E₂, einen Kohlenwasserstoff rest bis zu

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8 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ep ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- cdcr einen Arylrest darstellt und E^, für einen Arylrest steht.

Beispiele besonders geeigneter Ester sind niedere Alkyl-, der Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Allyl-, Phthalidyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, <£-Äthoxycarbonyloxyäthyl- oder ähnliche Ester.

Bei denjenigen Verbindungen vorliegender Erfindung, die am Cp-Atom eine Carboxylgruppe tragen, steht diese Carboxylgruppe üblicherweise und bevorzugt in cis-Stellung zum C,--Wasserstoffatom.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemaßen Verbindungen gewöhnliche als racemische Gemische erzeugt. Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II hat das bevorzugte Enantiomere des Gemisches die (5R)-Konfiguration. Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II hat das bevorzugte Enantiomere des Gemisches die (2R,5R)-Konfiguration.

Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 4-0xa-l-aza-bicyclo/5.2.07heptan-7-on-Derivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

CHR₃R₄ (VII)

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in der X ein Chlor- oder Bromatom ist, und R₁, JU und R-, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Rh eine konjugierte Gruppe bedeutet, unter Ringschluß HX abspaltet.

Üblicherweise und bevorzugt steht X für ein Chloratom.

Bei denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₁ ein Wasserstoffatom ist und R₂ eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, verläuft der Ringschluß wahrscheinlich über die Bildung und Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

CHR-R.

^{3 4} (VIII)

^R2

in der R-, und R₁, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Gegebenenfalls kann man die Verbindung der allgemeinen Formel VIII isolieren, jedoch ist es gewöhnlich einfacher, die Umwandlung in situ durch Behandeln mit einer Base zu vollführen.

Der Ringschluß findet gewöhnlich in Gegenwart eines inerten, nicht hydroxylischen Lösungsmittels statt, wie Dimethylformamid, Diäthyläther, Dirnethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dichloräthan, Chloroform, Dimethylsulfoxid oder eines anderen ähnlichen Lösungsmittels.

Die Ringschlußreaktion wird durch zumindest 1 Moläquivalent einer Base hervorgerufen. Beispiele geeigneter brauchbarer Basen sind solche mit einer niedrigen Nukleophilizität, wie Natriumhydrid,

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-**- 270A104

IO ·

Kaliumhydrid, Kaliumcarbonat, l,5-Diaza-bicyclo/5.4.07undec-5-erij Triäthylamin, N-Methyl-morpholin oder eine ähnliche Base.

Der Ringschluß kann bei beliebigen nicht-extremen Temperaturen, wie von -40 bis +3O⁰C, beispielsweise von -J>0 bis +20⁰C und häufig von 5 bis l8°C, stattfinden. Wenn die die Ringschlußreaktion zu Wege bringende verwendete Base Kaliumcarbonat oder eine ähnliche Verbindung ist, läuft die Reaktion üblicherweise bei Raumtemperatur ab. Wenn ein tertiäres Amin als Base verwendet wird, ist es üblich, die Ringschlußreaktion bei niedriger Temperatur einsetzen zu lassen und dann die Temperatur des ReaktionGgcmisches auf Raumtemperatur ansteigen zu lassen.

In Anschluß an die Ringschlußreaktion erfolgt die Isomerisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII zu Verbindungen der allgemeinen Formel III gewöhnlich durch Zugabe einer weiteren Menge Dase, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder eines tertiären Amins, üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 1 Moläquivalent, beispielsweise von l,5-Diasa-bicyclo/4.J.07non-5-en (DBK).

Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen will, bei der einer der Substituenten eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Carboxylgruppe ist, dann ist es gewöhnlich zweckmäßiger, die Ringschlußreaktion bei einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel VII durchzuführen, bei welcher der Substituc.nt eine leicht abspaltbare Estergruppe ist, und anschließend den Ester spaltet, beispielsweise durch Hydrieren des Benzylesters.

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Des weiteren bildet einen Gegenstand vorliegender Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IX

^SCH

CO - CHR₅R₄

R₂

in der R,, FU, fU und Fk die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, chloriert bzw. bromiert.

Die Chlorierung bzw. Bromierung erfolgt üblicherweise durch die Einwirkung vcn Chlor bzw. Brom bei nicht-extremen Tempera*· türen, wie -10 bis +20⁰C, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX kann man durch Alkylieren von 4-Methylthio-azetidin-2-on mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X

Br - C - CO - CHR₃R₄ (χ)

herstellen, in der R,, FU, R, und R₁, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Am zweckmäßigsten liegt 4-Methylthio-azetidinon in Form des Natriumsalzes oder eines ähnlichen Salzes vor, das in situ durch

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27CH104

- η.

eine Umsetzung mit Natriurnhydrid oder dergleichen erzeugt werden kann. Die Alkylierung wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder dergleichen, bei verminderter Temperatur, wie -30 bis +10⁰C, beispielsweise bei etwa 0 C, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX, bei denen Rp eine veresterte Carboxylgruppe, ist, können auch durch Acylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

SCH₃

(XI)

in der R, die bei der allgemeinen Formel IX angegebenen Bedeutungen besitzt und R_? eine Estergruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

Cl-CO- CHR₃R₄ (_XII)

in der R, und R^ die bei der allgemeinen Formel VIl angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.

Diese Reaktion findet gewohnlich in Gegenwart von 2 Äquivalenten einer Bace, wie Lithium-dialkylamia oder Lithium-äi-(triinethylsilyl)-amid, statt, so daß die Verbindung der allgemeinen Formel XI in Form ihres Lithiumsalzes vorliegt. Die Umsetzung wird bei erniedrigter Temperatur, wie -70 bis -40⁰C, in einem inerten Medium, wie in Tetrahydrofuran, durchgeführt.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können auch durch Alkylieren von 4-Hsthylthio-azetidin-2-on hergestellt werden.

Die Verbindungen dor allgemeinen Formel IX, bei denen Rp keine

vorliegende Carboxylgruppe oder in Salzform/oder veresterte Carboxylgruppe ist, können auch durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII

(XIII)

in der X ein Chloratom oder der Rest -O.PO.(Ph)₂ ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV

R₃ - CH₂ - R_{4 (XIV)}

in der R-, und R^ die bei der allgemeinen Formel IX angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.

Die Bedingungen für diese Umsetzung sind ähnlich denjenigen, wie sie bei den Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formeln XI und XII beschrieben worden sind.

Wenn reaktionsfähige Gruppen, wie die Carboxylgruppe, vorliegen, wird diese gewöhnlich bei den vorstehend beschriebenen Reaktionen maskiert bzw. geschützt, beispielsweise als Benzylester, aus dem die Carboxylgruppe durch Hydrieren gebildet werden kann oder als Methylester, aus dem ein Salz der Carboxylgruppe durch eine milde basische Hydrolyse erzeugt werden kann.

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- vf- 27Ü4104

. Vt.

4-Methylthio-azetidin-2-on kann man durch Austausch der Acetoxygruppe beim 4-Acetc;:y-azetidinon gegen die Methylthiogruppe herstellen.

Die Reste R,, R₂, R,, und R₂, bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann man gewünschtenfalls nach dem Ringschluß einer Verbindung der allgemeinen Formel VII chemisch modifizieren. Demzufolge kann man beispielsweise die Carboxylgruppe in die Amidgruppe überführen oder eine Ester- oder Ketogruppe (wie bei den Resten R^ oder R^.) zur Hydroxylgruppe reduzieren oder eine Doppelbindung isomerisieren und dergleichen. Geeignete Reagentien für derartige Umwandlungen sind in den nachstehenden Beispielen beschrieben.

Einen we.iteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden Arzneimittel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einem ^l-Oxa-l-aza-bicyclo/^.P.CJTheptan-Y-on-Derivat der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/cder Verdünnungsmitteln und/oder weiteren Wirkstoffen.

Die erfindungsgenäßen Arzneimittel sind in Form für eine orale, äußerliche oder parenterale Anwendung geeignet und können zur Behandlung von Infektionen bei Säugern, einschließlich Menschen, eingesetzt werden.

Beispiele geeigneter Formen dor Arzneimittel nach '/erliegender Erfindung sind Tab.! et ten, Kapseln, Cremes, Sirupe, Suspensionen, •Lösungen, rekonstituierbare Pulver und sterile, für Injektions-

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- vtr- 270Λ104

oder Infusionszwecke geeignete Formen. Die Arzneimittel können übliche, pharmakolepisch verträgliche Substanzen, wie Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Farbstoffe, Geschmackskorrigentien, Konservierungsstoffe, Zerfallhilfsmittel und dergleichen gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis enthalten, wie sie dem Fachmann auf dem Gebiet der Formulierung von Antibiotika bekannt sind.

Injizierbare oder infundierbare Arzneimittel von Salzen der Verbindungen vorliegender Erfindung sind besonders geeignet, weil gute Blutspiegel von den Verbindungen nach einer Vereibreichung mittels Injektion oder Infusion auftreten können. Demzufolge enthält nach einer bevorzugten Ausführungsforra bei vorliegender Erfindung ein Arzneimittel ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I in steriler Form.

Arzneimittel in Einzeldosen nit einem Gehalt an einer Verbindung vorliegender Erfindung für eine orale Verabreichung bilden einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung. .

Unter bestimmton Bedingungen kann die V/irksarclr^it von oralen Arzneimitteln verbessert worden, wenn sie etr.e Puffersub."t?.nz enthalten oder wenn sie mit einem erst im Dann löslichen Überzug versehen sind.

Die Verbindungen vorliegender Erfindung können in den Arzneimitteln als einzige Wirksubstans oder auch zusammen mit anderen Wirksubstanzen, wie Penici.lLlnen oder Cephalosporine]!, vorliegen.

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Beispiele von Penicillinen oder Cephalosporine^, die in den Arzneimitteln vorliegender Erfindung vorhanden sein können, sind Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Meticillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephaloexin, Cephacetril, Cephamandol, Cepharpirin, Cephradin, Cephaloglycin, und andere bekannte Penicilline und Cephalosporine oder deren Vorstufen, wie Hetacillin, Metampicillin, die Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin oder Cephaloglycin oder die Phenyl-, ToIy 1- oder Indanyl-o(-ester von Carbenicillin oder Ticarcillin oder dergleichen.

Wenn die Verbindungen vorliegender Erfindung in den Arzneimitteln zusammen mit Penicillinen oder Cephalosporine!! vorliegen, kann das Verhältnis von der Verbindung vorliegender Erfindung zu Penicillin oder Cephalosporin beispielsweise 10 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise 3 : 1 bis 1 : 5> beispielsweise 1 : 1 bis 1 : 3, betragen.

Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln, die in einer Einzeldosierung vorliegen können, liegt üblicherweise zwischen 50 und 1500 mg, gewöhnlich zwischen 100 und 1000 mg.

Die Arzneimittel vorliegender Erfindung können zur Behandlung von Infektionen von u.a. der Atemwege, der Harnwege und der Weichteile beim Menschen und zur Behandlung der Rindermastitis eingesetzt werden.

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üblicherweise werden je Behändlungstag zwischen 50 und 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht, doch können gewöhnlich täglich zwischen 100 und 500 mg der erfindungsgemäs· sen Verbindungen verabfolgt werden.

Ein bevorzugtes Penicillin in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln ist Amoxycillin.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Bei den Ultraviolett-Spektren sind die Werte in λ __o . bei den Infrarot-Spektren

max

^{in v} _mav ^{und bei den} NMR-Spektren in σ ppm (Teile je· Million) angegeben.

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Beispiel 1.1

4- (fr-Methylthlo^-oxo-azetidin- 1-yl) -3-oxo-buttersäuretnethylester

/ SCH₃

4 NU + Br-CH₂-CO-CH₂. CO₃CH₃

SCH,

7 »3 g (62 RiMoI) 4-Methylthio-azetidin-2-on werden in einem Gemisch aus 40 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 40 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird bei einer Badtemperatur von -20°C gerührt, währenddessen 6,3 g (131 mMol) NatriUKihydrid in Form einer 50prozentigen Dispersion in öl auf einmal zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluß bei -20⁰C lebhaft gerührt, bis nach etwa 5 Minuten die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat. Dann werden !3»5 g (69 mMol) 4-Brom-acetessigsäure-methylester in 10 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan im Verlauf von 2 bis 3 Minuten zugetropft. Nach beendeter Zugabe des Bromids wird das Kühlbad durch ein Eiswasserbad ersetzt und das Rühren J>0 Minuten fortgesetzt. Dann gießt man das Gemisch in 200 ml Eiswasser und stellt den pH-Wert unter Verwendung von kalter Citronensäurelösung auf 4 ein. Das Gemisch wird mit 200 ml Äthylacetat verrührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mit weiterem Äthylacetat gut gewaschen. Dann schüttelt man das FiItrat und läßt die Schichten sich abtrennen. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser

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gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 11,5 g eines dunkel gefärbten Öls. Das öl wird an 30 g Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther chromatographiert. Man erhält 3,6 g (= 25 % der Theorie) der in der Überschrift genannten reinen Verbindung als blaß gelbe_J gummiartige Substanz.

M⁺ berechnet für C₉H₁₅NO^S: 231,05652,

gefunden: 231,05676.

^_max.(CIICl₃): 1760 (ß-Lactam-C=O), 1740 (Schulter, Keto-ester-C=O) cm" .

ppm (CDCi-j): 2,03 (s, 3H, SCH,); 2,99 (dd, J=l6, J'=2,5 Hz, IH, Azetidinon-C(3)H); 3,^5 (dd, J=l6, J'=5 Hz, IH, Azetidinon-C(3)H)j 3,50 (s, 2H, COCH₂CO); 3,74 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,90 (d, J=18 Hz, IH, NCHHCO); 4,42 (d, J=l8 Hz, IH, NCHHCO); 4,88 (dd, J=5, J'=2,5 Hz, IH, Azetidinon-C(4)H).

m/e: 23I (M⁺, 2,5g), I85 (10), 184 (83), 152 (30), 142 (22), 130 (27), 116 (10), 115 (100), 110 (28), 102 (65), 101 (52), 88 (73), 87 (55), 82 (75).

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Beispiel 1.2

3-Oxo-4-(^-chlor-2-oxo-azetldin-l-yl)-buttersäure-methylester /^SCH3 /Cl

CH₂CO-CH₂CO₂CH₃

500 mg 3-0xo-4-^-oxo^-methylthio-azetidin-l-ylj-buttersäuremethylester werden in 10 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wird gerührt und unter Feuchtigkeitcausschluß im Eisbad gekühlt, währenddessen 90 rng Chlor in 1,5 rol v/asserfreiem Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugegeben werden. Nach der Zugabe läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen und rührt das Gemisch weitere 3 Minuten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Den Rückstand löst man in 5 ml frischem Tetrachlorkohlenstoff und dampft das Lösungsmittel wiederum unter vermindertem Druck ab. Man erhält 300 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als gelbe^ gummiartige Substanz.

^_n, _av(CHCl-,): 1790 (ß-Lactam-C-O), 1750 (Keto-ester-C=0) cm"¹.

ippm (CDCl,): 3,22 (dd, J=15 Hz, J'=l,5 Hz, IK, Azetidinon-C(3)K); ca. 3,7 (überlapptes Hultiplett, IH, Azetidinon-C(3)ll); 3,55 (s, 2H, COCH₂CO); 3,7^ (s, JH, CO₂CH₃); 3,90 (d, J=l8 Hz, IH, NCHHCO); 4,49 (d, Jsl8 Hz, IH, NCHHCO); 5,82 (dd, J=4 Hz, J'=l,5 Hz, IH, Aaetidlnon-C(4)H).

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- SS -

Beispiel 1.3 (E)-3-Carbrcethoxymethylen-4-oxa-l-asa-bicyelo/3.2«Q7heptan-7--on

Cl

CH₂CQCH₂CO₂CH₃

CO₂CH₃

200 mg 4-(4-Chlor-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäuremethylester werden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird mit 200 mg feinpulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß 18 Stunden gerührt, dann mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit V/asser gewaschen. Dann trocknet man die Lösung über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 78 mg einer gelben.gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther an 20 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 42 mg (= 26 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz, die aus einem Gemisch von Äther und Pentan als farblose Nädelchcn vor. Fp. 64 bis 65⁰C kristallisiert.

M⁺ berechnet für CgH₉NO^: 183,05315,
gefunden : 183,05317-

X_max(C₂H₅0H): 234 ran (S = I7OOO) .

I805 (ß-Lactam-C=O), I715 (Ester-C=0), I665 (C=C), 1120 (C-O) cm"¹.

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S(CDCl₃): 5,05 (d, J=16 Hz, IH, C(6)H)j 3,4γ (dd, J=l6, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,64 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,88 (dd, J=l8, J'=2 Hz, IH, C(2)H)j 5,02 (dd, J=l8, J'=2 Hz, IH, C(2)H); 5,^5 (t, J=2 H,, IH, olefinisches H); 5,60 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H).

m/e: 183 (M⁺, 68#), 152 (48), 141 (48), 127 (100), 114 (52), 110 (29), 109 (65).

Die in der Überschrift genannte Verbindung kann man auch nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren herstellen.

Beispiel 2

(Z)-3-Carbmethoxyn"iethylen-4-oxa-l-aza-bicyclo/5'2.o7heptan-7-on

	\ C	Cl	CO.	CH2	.CO2CH3	ί C	^CO2CH3
O	ITT				>

1,Ig (5 mMol) 4-(4-Chlor-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäuremethylester v/erden in einem Gemisch aus 20 ml Diathyläther und 30 ml Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wird unter Feuchtigkeitsausschluß bei -30°C gerührt, währenddessen 510 mg (5 mMol) Triäthylamin in 5 RiI Diathyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft werden. Die Temperatur des Gemisches läßt man auf O⁰C ansteigen und rührt das Gemisch weitere 40 Minuten, verdünnt es mit 100 ml Äthylacetat und wäscht die Lösung zweimal mit 5prozentiger Natriumchloridlösung. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 350 mg einer gelben, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther

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an 30 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält beim Eluie ren nacheinander 5 mg (Z)-Carbmethoxy-chlormethylen-^-oxa-l-aza bicyclo/3«2.Ö7heptan-5-on, 73 mg (E)-Carbmethoxy-methylcn-4-oxa l-aza-bicyclo/J^.oTheptan-T-on und 65 mg (Z)-Carbmethoxy-methy

n-T-on. Die letztgenannte

Verbindung wird in Form farbloser Prismen vom Fp. I68 bis nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8o°C erhalten.

M⁺ berechnet für CgH₉NO^: 183,05315, gefunden : 183,0533^·

: 232 nm (£ = 16OOO).

: 1805 (ß-Lactam-C=O), 1715 (Ester-C=O), I675 (C=C) cm"¹.

3,18 (d, J=l6,5 Hs, IH, C(6)H); 3,52 (dd, J=l6,5, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,65 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,70 (dd, J-16, J'=l Hz, IH, C(2)H)j 4,51 (dd, J=16, J'=l Uz, IH, C(2)K)j 4,93 it, J-I Hz₁ IH, olefinisches H): 5,75 (d, J-2 Hz, IH, C(5)H).

m/e: I83 (M⁺, 4^), 152 (52), Ul (47), 127 UuO), 114 (39), 110 (28), 109 (43).

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Beispiel 3

(Z)-3- (Carbmethoxy-chlcrmfrthylen)-4-OXa-I-CtZa-MCyCIoZ^S.jQj7-heptan-7-on

^NCrt..Ce.-cit

120 mg (0,52 mMol) 3-Oxo-4-(2-oxo-4-methylthio-azetidin-l-yl)-buttersäure-methylester werden in 15 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen 75 mg (1,05 mMol) Chlor in 1,4 ml Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugefügt werden. Nach dem Entfernen des Kühlbades wird das Rühren 10 Minuten fortgesetzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 135 mg einer blaßgelben gurnmiartigen Substanz.

^V _mQV(CHCl,): 1785 (ß-Lactam-C=0), 17^5 (Schulter, Keto-estermax j

C^O) cm .

Die gurnmiartige Substanz wird in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird mit 200 mg feinpulverisiortem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß I7 Stunden gerührt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat und wäscht es dreimal mit je 20 ml Wasser, trocknet die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.

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Man erhält 55 mg einer blaßgelben gutnmiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther an 10 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 45 mg (= 4o % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose gummiartige Substanz.

M⁺ berechnet für CgHgNO^-⁵⁵Cl: 217,Ol4l8,

gefunden : 217,01426.

λ _mQY (C₀Hc-OH): 246 nm (£ = I5000).

(CHCl₃): I805 (ß-Lactam-C=0), I715 (Ester-C-0), 1645 (olefinisches C=C) cm"¹.

S (CDCl,): 3,05 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H); 3,48 (dd, J-I6,

J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,65 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,98 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,05 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,73 (d, J-2 Hz, C(5)H).

Die in der Überschrift genannte Verbindung kann auch nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

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Beispiel 4.1

4-(4-Methylthio--r?--oxo-azetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäure äthylester

r η

X-(O U- * ^.CL(O.C^ Co C u ff ^{a J} ^⁰^

Die vorstehend genannte Verbindung wird nach dem in Beispiel beschriebenen Verfahren in genau analoger Weise hergestellt und als farblose, gummiartige Substanz erhalten.

U _QV(CHCi ): ιγ6θ (ß-Lactam-C=O), 1740 (Sch.) und 1725 (Sch.) (Keto-ester-C=0) cm" .

1,32 (t, J=7 Hz, JH, CH₃); 2,05 (s, 3H, SCH₃): 2,98 (dd, J=15,5, J'=2 Hz, IH, S-Lactam-CKK)j 3,46 (dd, J-15,5, J'-5 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,50 (s, 2Ii, COCH₂CO); 3,87 (d, J = l8 Hz, IH, MCHHCO); 4,20 (q, J-? Kz, 2H, OCH₂); ^1,43 (d, J_-= 18 Hz, IH, NCHHCO); 4,88 (dd, J=5, J' =2 Hz, IH, ß-T-actam-CH) .

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Beispiel 4.2

(E)- und (Z)-3-Carbäthoxymethylen-4-oxa-l-aza-blcyclcjf5.2.o7-heptan-7-οπ

^ Π Y=v -t-

400 mg (1,6^ tnMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azctidin-l-yl)-3-oxobuttersäure-äthylester v/erden in 15 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wird ge rühr V. und im Eisbad gekühlt, währenddessen II5 mg (1,6 niMol) Chlor in 1,4 ml Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugegeben werden. Nach beendeter Chlorzugabe wird das Kühlbad entfernt und das Rühren 3 Minuten fortgesetzt. Dann entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 4oo mg 4-(4-Chlcr-2-oxo-asetidin-l-yl)-3-oxo-buttersäure-äthylester als blaßgelbe., gummiartige Substanz,

V „_ (CHCl₇): 1785 (ß-Lactam-C=O), 1750 i:nd 1730 (Ketoester-C=0) cm" .

Die vorgenannte Substanz v;ird in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 400 mg feinpulverisiertem wasserfreien. Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß l6 Stunden gerührt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 rcl Äthylacetat und wäscht es dreimal mit je 20 ml V/asser, trocknet die Lösung über wasserfreiem Magnesiuw-

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sulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält l40 1.1.I einer gelben, gummiartis^n Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petrcläther vom Siedebereich 60 bis 8 O⁰C an 20 g Sililcagel chromatographyert wird. Beim Eluieren erhält man nacheinander die folgenden Verbindungen: ;

(Ej-^-Carbäthoxymethylen^-oxa-l-aza-bicyclo^^.O/hcptan-^-on als farblose, gummiartige Substanz (64 mg, 20 % Ausbeute).

M⁺ berechnet für CqH₁₁NO^: 197,O688o,

gefunden: 197,06895.

A_max(C₂H₅OH): 2^3 nm (£= 18ΟΟΟ).

I (CHCl,): I803 (ß-Lactam-C=O), I708 (I-ster-C-O),

Πι 2.x j

I66O (olefinisches C--=C) cm" .

ί (CDCl,): 1,28 (t, J=7 Hz, ^K, CH,); ^,05 (d, J=--l6 Kz, IH,

C(6)H); 3,^8 (dd, J-=l6, J¹-? Hz, IH, C(6)H); 3,84 (dd, J=-18, J'-l,5 Kz, iu, C(2)li); 4,08 (q, J--7 Hz, 2H, OCH₂); 5,08 (dd, J = l8, J'=l,5 Hz, IH, C(2)H); 5,56 (t, J=I,5 Hz, IH,

olefinisches H); 5,66 (d. J=2 Kz, IH, C(5)H). m/e: 197 (M⁺, Ky£) 15? (71), ^U (69), 12? (100), 125 (62), 110 (4o), 109 (71), 100 (76).

(Z)-3-Carbäthoxymethylen-4-oxa-l-aza-bicyelo/5-2.O/heptan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (10 mg, Ausbeute 5 $>).

M⁺ berechnet für CqH₁₁NO₁.: 197,06894,

ge fund cn: 197,06380.

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-je-

(CHCl,): 1802 (ß^Lactam-C=O), I7IO (Ester-C=O),

1675 (olefinisches C=C) cm

£ (CDCl₃): 1,26 (t, J=7 Hz, 3H, CH^); 3,l8 (d, J=l6 Hz, III, C(6)H); 3,52 (dd, J=l6, j'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,71 (d, J=16 Hz, IK, C(2)H); 4,11 (q, J=7 Kz, 2H,' OCH₂); 4,50 (dd, J=l6, J'=l Hz, IH, C(2)H); 4,92 (d, J=I Hz, IH, olefinisches H) j 5,74 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H).

m/e: I97 (M⁺, 31 %), 152 (100), l4l (79), 127 (90), 125 (73), 110 (53), 109 (68), 100 (73).

Beispiel 5.I

3-Chlor-3-(carbäthoxy-chlormethyl)-4-oxa-l-aza-bicyclo/3.2.o7-heptan-7-on

CHCO₂Et

Et

Cl

50 mg (C,25 PiMoI) 3-Carbäthoxymethylen-4-oxa-l-asiⁱ.-biGyclo/3.2.Ö7-heptan-7-on werden in 3 ml wasserfreiem Methylenclichlorid gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen 18 mg (0,25 tnMol) Chlor in 0,9 ml Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugegeben v/erden. Die Lösung wird gerührt und 10 Minuten im Eisbar] gekühlt. Dann wird das Eisbad entfernt und da.s Rühren 1 wej.tere Stunde fortgesetzt. Dann dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält 70 mg der in der Über-

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schrift genannten Verbindung als gelbe, gummiartige Substanz.

(CHCl,): 1787 (ß-Lactam-C=O), 1745 (Ester-C=O) cm"¹.

): 1,31 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃); 3>17 (d, J=15 Hz, IH, C(6)H)j 3,67 (dd, J=15, J'=3 Kz, IH, C(6)H); 4,0-5,0 (Komplex, 5H); 5,89 (d, J=3 Hz, IH, C(5)H)

Beispiel 5.2
(Carbäthoxy-chlormethylen)-4-oxa--l-aza-bicyclo/3~.2.o7heptan-

HCO₂Et

C(Cl)CO₀Et

70 mg 3-Chlor-3-(carbäthoxy-chlormethyl)-4-oxa-l-aza-bicyclo- ^5.2.o7heptan-7-on werden in 5 ml wasserfreiem Methylendichlorid gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen 30 mg Triethylamin zugetropft werden. Nach der Zugabe wird das Gemisch gerührt und weitere 2 Stunden im Eisbad gekühlt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat und wäscht es zweimal mit je 20 ml Wasser, trocknet die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Kan erhält 30 mg einer gelben, gummiarUigen Substanz, die. unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther an 5 g Silikagel cbromatographiert wird. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose, gummi artige Sub?;· tanz.

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(C₀Hp-OH): 247 nm (6= 17000).

(CHCl,): l805 (ß-Lactam-C=0), I705 (Ester-C-0), 1642 (olefinisches C=C) cm"¹.

6(CDCl₃): 1,31 (t, J=7 Hz, 3JH, CH₃); 3,15 (d,.J=l6 Hz, IH, C(6)H); 3,54 (dd, J=l6, J'---2 Hz, IH, C(6)H)j 3,94 (d, J-I8 Hz, IH, C(2)H)j 4,22 (q, J=7 Hz, 2H, CO₂CH₂); 5,03 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,72 (d, J=2 Hz, IH, C(5)K).

m/e: 233 (M⁺, 16 ^), 231 (M⁺, 46 Ji), 188 (8), 186 (24), 177 (21), 175 (60), 168 (16), 163 (29), 161 (84), 136 (32), 134 (100).

Beispiel 6.1

4- (4-Methylthio-2-oxo-azeticlin-l-yl)-3-oxo-butterGäurebenzylester

2,0 g (8,66 rnMol) 4- (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-cxobuttersäure-methylestcr v;erden in 40 ml v;asser fr eiern Toluol und 2,8 g Benzylalkohol gelöst. Die Lösung wird mit 20 rag Natriummethoxid versetzt, geiiihrt und 20 Stunden unter- Rückfluß erhitzt, wobei Methanol azeotrop abdestilliert wird. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 75 ml Kthylacetat verdünnt und zweimal mit V/asser gewaschen. Die Lösung trocknet man über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 4,5 g eines dunkel gefäroten

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2704Ί04 -»-

•η-

Öls, das unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vorn Hiedebereich 60 bis 80°C an 35 g Silikagel Chromatograph!ert wird. Man erhält 2,2 g (= 83 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als blaßgelbes öl.

M⁺ berechnet für C₁₁₇II₁₇NO^S: 307,08782,

gefunden: 307,08763.

V_max(CKCl₃): 1760 (ß-Lactam-C=O), 1735 (Schulter) (Ketoester-C=O) cm" .

S(CDCl,): 1,95 (s, 3H, SCH^); 2,90 (dd, J=15, J¹^p Hz, IH,

ß-Lactam-CHH); 3,31 (dd, J=15, J'=5 Kz, IH, ß-Lactam-CHK); 3,47 (s, 211, COCIIgCO); 3,82 (d, J=l8,5 Hz, IH, NCHHCO); 4,33 (d, J=l8,5 Hz, IH, NCHHCO); 4,74 (dd, J=5, J'=2 Hz, IH, ß-Lactam-CH); 5,10 (s, 2H, OCH₂Ph); 7,27 (s, 5H, C₅H₅).

m/e: 307 (M⁺, l£), 260 (25), 130 (11), I08 (19), 107 (15),

91 (100).

Beispiel 6.2

(E)- xxno (Z) -~v (Benzyloxycarbonylinethylen) -4-oxa- 1-aza-bicyclo-

/3.2 _>o7-hept-?.r₁-7-on und (Z)-3- (Benzyloxycarbonyl-chlormethylen)-4-oxa-3.-aza-blcyclo/3.2 _< o7heptan-7-on

1. K,

-NJ

. / (^/XH I LL ty

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4θΟ mg (1,3 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxobuttersäure-benzylester werden in 20 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen 92 mg (1,3 mMol) Chlor in 1,9 ml Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugegeben werden. Nach beendeter Chlorzugabe wird das Kühlbad entfernt und das Rühren 3 Minuten fortgesetzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 395 mg einer gelben, gummiartigen Substanz, die in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 400 mg feinpulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat versetzt wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß 17 Stunden lang gerührt, dann mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Dann trocknet man die Lösung und dampft dar> Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 290 mg einer braunen, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther von: Siedebereich 60 bis 8o°C an 20 g Silikagel chromatographiert v/ird. Beim Eluieren erhält man der Reihe nach die nachstehenden Verbindungen:

(Z)-J)- (Benzy1oxycarbonyl-chlormethylen)-4-oxa-1-aza-bicyelo-/5.2.o7heptari-7-on als farblose, gumniiartige Substanz (13 3*ü> % Ausbeute) ,

M⁺ berechnet für C^H^NO^Cl: 293,04548,

.p, ·:· fund en: 293,0 4 548.

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λ (C₉H₁-OH): 247 nm (I = Ι3ΟΟΟ)

(CDCl,): 3,1b (d, J=16 Hz, IH, C(6)H); 3,52 (dd, J=l6,

J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,91 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,00 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,19 (s, 2H, OCHgPh); 5,71 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 7,28 (s, 5H, C₅H₅).

m/e: 295 (M⁺, 26%), 293 (M⁺, 76%), 199 (5), I98 (4), 197 (15), 196 (9), 161 (8), 159 (21), 91 (100).

(E)-3^Benzyloxycarbonylmethylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo^.2.^)7-heptan-7-on wird in farblosen Prismen erhalten (120 mg, 36 % Ausbeute), Fp. 112 bis 113°C.

M⁺ berechnet für C ^H₁₃NO₄: 259,08445,

gefunden: 259,08469.

\_max (C₂H₅OH): 235 nm (£= 16200).

Vm_ev(CHC.l,): I803 (ß-Lactam-C-O), I710 (Ester-C=O),

I66O (olefinisches C=C) cm

ti (CDCl₃): 3,03 (d, J=16 Hz, IH, C(6)H); 3,46 (dd, J=l6, ^:

J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,89 (dd, J=l8, J'=l,5 Hz, IH, C(2)H); 5,03 (dd, J=18, J'=l,5 Hz, IH, C(2)H); 5,11 (s, 2H, OCH₂Ph); 5,48 (t, J=I,5 Hz, IH, olefinisches H); 5,56 (d, J=2 Hz, IH, C (5) H); 7,28 (s, 5H, C₆H₅).

m/e: 259 (M⁺, l8£), I90 (15), 153 (100), 91 (80).

(Z)-3-(Benzyloxycarbonylmethylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo/3.2.07-heptan-7-on v;ird als farblose, gummiartige Substanz erhalten (10 mg, 3 % Ausbeute).

Λ_max(C₂H₅OH): ,?36 nm (I= I7000).

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): 18O5 (ß-Lactam-C=O), I7IO (Ester-C=O), I675 (olefinisches C=C) cm" .

(CDCU): 3,16 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H); 3,52 (dd, J=l6,

J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,66 (d, J=l6 Hz, IH, C(2)H)j '1,49 (d, J=l6 Hz, IH, C(2)H); 4,97 (s, IH, olefinisches H); 5,10 (s, 2H, OCH₂Ph); 5,7^ (d, J=2 Kz, IH, C(5)H); 7,27 (s, 5H, C₅H₅).

Beispiel ¹J

Natriumsalz der (E)-7-0xo-4-oxa-l-aza-bicyclo/5«2.07heptan-3-methyJen-carbonsäure

100 mg (0,386 mMbl) (E)-3-(Benzyloxycarbonylmethylen)-4-oxa-l-azabicyclo^3".2.07heptan-7-on und 120 mg eines 10 5^ Palladium auf Holzkohle-Katalysators in I5 ml Tetrahydrofuran werden unter 1 atü H₂ 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird der Katalysator abfiltriert und gut mit frischem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Piltrat versetzt man unter Rühren mit einer Lösung von 35 mg Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser. Nach dem Abdampfen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck erhält man einen wäßrigen Rückstand, der gefriergetrocknet wird. Ausbeute: 75 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farbloses, amorphes Pulver.

= 17IOO).

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(KBr): 1785 (ß-Lactam-C=O), I66O (olefinisches C=C), 1540 und 1410 (Carboxylat) cm"¹.

A(D₂O): 2,96 (d, J=17 Hz, IH, C(6)H); 3,42 (dd, J=17, j'=2 Hz, IH, C(6)H)j 3,78 (dd, J=18, J'-2 Hz, IH, C(2)H); 4,79 (dd, J=l8, J'=2 Hz, IH, C(2)H); 5,28 (t, J=2 Hz, IH, olefinisches K); 5,52 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H).

Feld-Desorptionsmassenspektrum, m/e: 214 (100$, C₇Hz-NOuNa + Na).

Beispiel 8

(E)--3-ZlBenzyloxycarbonylmethoxy)-carbonylmethylen7-4-oxa-laza-biuyclo/5'2.07hoptan-7-on

45 mg (0,235 tnMol) des Natriumnalzes der (E)-7-Oxo-4-oxa-l-azabicyclo/^-^.^O/heptan-^-methylen-carbcnsäure werden in 2 ml v/asserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 90 mg (0,39 tnMol) Bromessigsäure-benzylester versetzt. Die Lösung wird dann bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß 17 Stunden gerührt, anschließend mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit je 20 ml Wasser· gewaschen. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem ilagnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält lj50 mg einer blaßgelben, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8o°C an 10 g SiIikagel chroinatographiert wird. Man erhält 5Q mg (= 67 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

709832/1010 .

M⁺ berechnet für C₁₆H₁₅NO₆: 317,08995,

gefunden: 317,08982.

(C₂H₅OH): 2^6 nm (£= I8OOO) .

V-..,(CHCl,): I805 (ß-Lactam-C=O), 1755 (Ester-C=O), I7IO (Ester-C=O), I66O (olefinisches C=C), 1120 (C-O) cm"¹.

<5 (CDCl₃): 2,97 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H); 3,42 (dd, J=16,

J^f=2 Hz, IH, C(6)H)j 3,80 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 4,52 (s, 2H, OCH₂CO); 4,91 (dd, J=l8, J^f=2 Hz, IH, C(2)H); 5,15 (s, 2H, OCH₂Ph); 5,63 (m, 2H, olefinisches H und C(5)H); 7*30 (s, 5H, C₆H₅).

m/e: 317 (M⁺, 37#), 289 (67), 275 (23), 231 (41), 213 (31), I85 (93), 91 (100).

Beispiel9

(E)-3-ZP^arboxymethoxy)-carbonylmethylen7-4-oxa-l-aza-bicyclo-/5.2.07heptan-7-on

^>ca^cilA^c4«

65 mg (0,2 mMol) (Ej^/CBenzyloxycarbonylmethoxyJ-carbonylmethylen74-oxa-l-aza-bicyclo_i/3.2.^⁷heptan-7-on und 50 mg 10 % Palladium auf Holzkohle₇Katalysator in 20 ml 5prozentigem wäßrigen Tetrahydrofuran werden unter 1 atü H₂ ' 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Zum Piltrat fügt man unter Rühren eine Lösung von 20 mg Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser. Dann dampft man das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck ab und erhält einen wäßrigen Rückstand, der gefriergetrocknet wird. Maji erhält 53 mg des Natriumsalzes der in der

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Überschrift genannten Verbindung als farbloses, amorphes Pulver.

λ .„(Wasser): 239 nm (£= 14000).
max

λ) (KEr): 1790 (ß-Lactam-C=O), I7OO (Ester-C=O), I655 (Sch.) max

olefinisches C=C), I615 und IAOO (Carboxylat) cm.

S (D₂O): 3,11 (d, J=17 Hz, IH, C(6)H); 3,53 (dd, J=17, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,96 (dd, J=l8, J'=l,5 Hz, IH, C(2)H); 4,38 (s, 2H, OCH₂CO); 4,95 (dd, J=l8, J'=l,5 Hz, IH, C(2)H); 5,53 (t, J=I,5 Hz, IH, olefinisches H); 5,74 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H).

Beispiel 10

(E)-3-(N-PhGriylcarbamoylmethylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo/3*.2.Q7-heptan-7-on

50mg (0,19 mMol) (E)-3-(Benzyloxycarbonylmethylen)-4-oxa-laza--bicyclo_i/5.2.07heptan-7-_!on und 50 mg 10 % Palladium auf Holzkohle-Katalysator in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter 1 atü H_? 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß geschüttelt. Der Katalysator wird atifiltriert und mit wasserfreiem Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat, das aus einer Lösung von 0,19 mMol (E)-3-(Carboxymethylen)-4-cxa-l-aza-bicyclo^/5.2.07heptan-7-on in Tetrahydrofuran besteht, wird durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck auf etwa 2 nil eingeengt. Zu dieser Lösung fügt man 78 mg Dicyclohcxylcarbodiimicl und 25 mg Anilin hinzu und rührt da;.· Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Feuch-

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27041Q4 -iK>

tigkeitsausschluß. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat und wäc:;ht es mit lOprozentiger Citronensäurelösung, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlosung und schließlich mit gesättigter Kochsalzlösung. Anschließend trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 145 mg einer gelben, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8o°C an 10 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 15 mg (= 33 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

\>_max(CHCl₃) : 3410 und 3300 (Amid-NH), l800 (ß-Lactam-C=0), 1690 (AmId-C=O), l64O (olefinisches C=C), 1520 (Amid-II-Bande), 1110 (C-O) cm"¹.

6 (CDCl,): 3,02 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H); 3,46 (dd, J=l6 Hz, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,98 (dd, J=l8, J'=l Hz, IH, C(2)H)j 5,14 (dd, J=l8, J'=l Hz, C(2)H); 5,50 (breites Singulett, 2H, olefinisches H und C(5)H); 6,9 - 7,5 (m, 6h, NH und C₆H₅).

Beispiel 11.1

4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidiri-l-yl)-2-;7iethyl-3-oxC"buttersäur-e-methy] ester

SCH-,

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575 mg (2,5 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxobuttersäure-methylc.'ter und 355 mg (2,5 mMol) Methyl j odid werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 500 mg feinpulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Peuchtigkeitsaus-r schluß 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man das Gemisch mit 70 ml Ä'thylacetat und wäscht es dreimal mit je 30 ml V/asser. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 560 mg einer gelben, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 6o bis 8o°C an 20 g SiIikagel ehromatographiert wird. Man erhält 300 mg (= 49 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz. Diese Substanz besteht aus einem 1 : 1 -Gemisch der Diastereomeren, wie aus der NMR-Spektroskopie hervorgeht.

M⁺ berechnet für C₁₀H₁₅NOj₁S: 245,07217,

gefunden: 245,07218.

_Μβνν ,): 1760 (ß-Lactam-C=0), 1750 (Sch.) und 1730 (Sch.)

max j)

(Keto-ester-C=0) cm" .

(CDCl₃): 1,33 (d, J=7 Hz, J5H, CH₃); 2,00 (s, J5H, SCH₃); 2,96 (dd, J= 16, J'=2 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,47 (dd, J=16, J'-5 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); ca. 3,7 (überlapptes Multiplett, IH, ClMc); 5,69 (s, 3H, CCH₇); 3,87 und 3,93 (beides d, J=l8 Hz, IH, NCIIHCO); 4,45 und 4,49 (beides d, J=l8 Hz, IH, NCHHCa); 4,80 (m, IH, 0(5)H).

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270Λ104 -

m/e: 245 (M⁺, 4#), 198 (100), I66 (24), I30 (40), 129 (80), 102 (44), 101 (32), 96 (40), 88 (52).

Beispiel 11.2

(E)-3-(l-Methoxycarbonyläthyliden)-4-oxa-l-aza-bi^ycloZ5«2.o7-heptan-7-on

rr

a ^c *3

280 mg (1,14 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidii;-l-yl)-2-methyl-3-oxo-buttersäure-methylester werden in 15 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Zu der gerührten eisgekühlten Lösung werden 80 mg (1,13 mMol) Chlor in 3,2 ml Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugefügt. Nach der Chlorzugabe wird aer_: Kühlbad entfernt und das Rühren 3 Minuten fortgesetzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter verminderten Druck erhält man 275 mg 4-(4-Chlor-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-methyl-3-oxo-buttersäuromethylester als blaßgelbe, gummiartige Substanz.

V_1n^(CHCl,): I78O (ß-Laetam-C=O), 1755 (Ester-OO),

1725 (Keton-C=0) cm"¹.

Die vorgenannte Substanz wird in 5 ml wasserfreien» Dimethylformamid gelöst und mit 3^0 mg feinpulverisiertem viancerfreien Kaliumcarbonat vorsetzt. Dann rührt man das Gemisch unter Feuohtigkeitsausschluß l8 Stunden bei Raumtetnpsrcitur. Anschließend wird

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das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Anschließend trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält l8o mg einer gelben, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C an 10 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 135 nig (= 61 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Nädelchen vom Fp. 90 bis 91⁰C.

M⁺ berechnet für C₉H_nNO^: 197,06880,

gefunden: 197, 06895.

(C₂H₅OH): 238 nm (£= I5700).

(CHCl₃): I803 (ß-Lactam-C=0), 1710 (Ester-C=0), 1655 (oleflnischcs C==C), 1120 (C-O) crn"¹.

"I₅): 1,82 (t, J=I Hz, 3H, CH₅); 3,02 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H)j 3,47 (dd, J=l6, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,67 (s, 3K, OCH₃); 3,81 (dd, J-18, J'=l Hz, IH, C(2)H); 4,92 (dd, J = l8, J'=l Hz, IH, C(2)H); 5,54 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H).

m/e: 197 (H⁺, 76%), 182 (1), 166 (83), 155 (43), l4l (100). 128 (69), 122 (52), 96 (50), 83 (62).

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Beispiel Ϊ2.1 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-1-ylV

säure-benzy!ester

307 rag (1 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxobuttersäure-benzylester werden nach dem in Beispiel 11.1 beschriebenen Verfahren in genau analoger Weise in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt, die man als farblose, gurntniartige Substanz in einer Ausbeute von 70 mg (= 22 % dor Theorie) erhält.

(CHCl,): I76O (ß-Lactara-C=O), 1740 (Sch.) und I720 (Sch.) (Keto-ester-C-O) cm" .

): 1,55 (d, J=7 Hz, ?H, CH₃); 1,9^ (s, ^H, SCH₃); 2,90 (dd, J=l6, J^f=2 Hz, IH, ß-Lactara-CHH); 5,1-3,6 (Komplex, 2H, ß-Lactam-CHH und COCHCO); 3,71 und 3*79 (beides d, J-I7 Hz, IH, NCHHCO); 4,28 und 4,31 (beides d, J-I7 Hz, 3K, NCHHCO); 4,60 (ni, IH, ß-Lactam-CH); 5,11 (s, 211, OCH₂Ph); 7,30 (s, 5H, C₆H₅).

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Beispiel 12.2

(E) -3- (1-Benzyloxycarbonyläthyliden) ^-oxa-l-aza-bicyclo/J.2 .⁽SJ~ heptan-7-on

108 me (0,^27 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-methyl-3-oxo-buttersäure-benzylester werden nach dem in Beispiel 11.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die als farblose, gummiartige Substanz in einer Ausbeute von 49 mg (= 55 % der Theorie) erhal t.en wird .

M⁺ berechnet für C₁₅H₁₅NO₂,.: 273,100098,

gefunden: 273,09993.

^v™«v(C!ICl,): I805 (ß-Lactam-C=O), 17IO (Ester-C=0), I660

iUcIX. _p

(olefinisches C=C), 1120 (C-O) cm"¹.

(CDCl₃): 1,87 (s, 3H, SCH₃); 3,00 (d, J=16 Hz, IH, C(6)H); 3,43 (dd, J=l6, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,82 (br. d_; J=l8 Hz, IH, C(2)K)j 4,91 (dd, J=l8, J'=l Hz, IH, C(2)H); 5,10 (s, 2H, OCH₂Ph); 5,52 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H);.7,28 (s, 5H, C₆H₅).

m/e: 273 (M⁺, 4g), 245 (0,3), I67 (2,4), I66 (2,6), 139 91 (100).

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270A104 -

Beispiel 13

Natriumsalz der (l!:)-7-0xo-^-oxa-l-&-za-bicyclo/5«2»Q7heptan-3 (äthyliden-!-carbonsäure)

35 mg (0,128 mMol) (E)-3-(l-Benzyloxycarbonyläthyliden)-4-oxal-aza-bicyclo/J.2.^heptan-7-on werden nach dem in Beispiel J beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die als farbloses, amorphes Pulver in einer Ausbeute von 25 mg erhalten wird.

X_MftV(Wasser): 233 nm (£= I6OOO).

Ul CL Λ

tf_oax(KBr): 1787 (ß-Lactam-C=O), I670 (olefinisches C=C), 1570 und 1400 (Carboxylat) cm"¹.

(f (D₂O): 1,67 (t, J=I Hz, 3H, CH^); 2,97 (d, J=17 Hz, IH, C(6)H); 3,45 (dd, J=17, J'=2 Hz, IH, C(6)H)j 3,78 (br. d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); ca. 4,8 (dd, teilweise überlappt durch HOD, C(2)H); 5,56 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H).

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Beispiel l4.1

4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-äthyl-3-oxo-buttersäurebenzylester

^SCH

CH₀COCH₀CO₀CH₀C,^

2 2 2 Z D D

CH₀COCH.C0₀CH₀C-H_c / /.Zoo

^C2^H5

307 mg (] m.Mol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxobuttersaure-benzylester werdennach dem in Beispiel 11.1 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, Man erhält in einer Ausbeute von 88 mg (= 26 % der Theorie)eine farblose, gummiartige Substanz erhalten wird.

M berechnet für C₁-H₂₁NO^S: 335,11912,

gefunden: 335,11894.

V _riov(CHCl-,); 1760 (ß-Lactarn-C=O), 1740 (Sch.) und I720 (Sch) max j

(Keto-ester-C=0) cm" .

Ci(CDCl₃): 0,95 (t, J=7 Hz, JH, CH₃); 1,9 (q, ,1=7 Kz, 2H, CiIg); 1,93 und 1,95 (beides s, 3H, SCH₃); 2,88 (dd, J-16, J'=2 Hz, IH, ß-Lactam-CIIH); 3,2-4,8 (Komplex, [yd, ß-Lactam-CHH, ß-Lactam-CH, NCHgCO, COCHCO); 5,12 (s, 2H, OCH₂Ph); 7,28 (s, 5H, C₆H₅).

m/c 335 (M⁺, ΐ%), 288 (^), 261 (3), 196 (2), l32 (2), l8o (2), 130 (17), 91 (100).

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B e i s ρ i e 1 14.2

(E)-3-(1-Benzyloxycarbonyl-l,l-propyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo /5.2.o7heptan-7-on

8l mg (0,246 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-äthyl-3-oxo-buttersäure-benzylester werden nach dem in Beispiel 11.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt, die in einer Ausbeute von 28 mg (= 39 % der Theorie) als farblose, gunimiartige Substanz erhalten wird.

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M⁺ berechnet für C₁₆H₁₇NO₁^ 287,11575,

gefunden: 287,

(CHCl^); 18Ο2 (ß-Lactam-C=O), 1705 (Ester-C=O), I65O (ölefinisches C=C), III5 (C-O) cm"¹.

(CDCl₃): 0,98 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃); 2,^3 (q, J=7 Hz, 2H, CK₂Me); 2,99 (d, J=»l6 Hz, IH, C(6)H); 3,*2 (dd, J=l6, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,80 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 4,89 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,09 (s, 2H, 5,52 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 7,27 (s, 5H, C₆H₅).

m/e: 287 (M⁺, &), 272 (0,3), 259 (0,4), 223 (1), I80 (3), (η), 149 (7), 91 (100).

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Beispiel I5

Natriumsalz der (E)-7-Oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo/5»2.Q7heptan-3>· (1,1-propyliden-!-carbonsäure)

17 mg (E)-3-(1-Benzyloxycarbonyl-l,1-propyliden)-4-oxa-1-azabicyclo^.2.07heptan-7-on werden nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt, die in einer Ausbeute von 12 mg als farbloses, amorphes Pulver erhalten wird.

k_mav (Wasser): 2J>3 nm (£= I68OO).

^~_Ω (KBr): 1788 (ß-Lactam-C=O), I665 (olefinisches C---C),
1540 und 1390 (Carboxylat) cm"¹.

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270Λ104 -

. QO-

Beispiel 16.1

4-^-Methylthio-^-oxo-azetidin-1-yl)-2-n-propyl-^-oxo buttersäure-benzylester

^q. U

C rt

307 mg (1 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-oxobuttersäure-benzylester werden nach dem in Beispiel 11.1 beschrie benen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt, die in einer Ausbeute von 137 mg (= 39 # der Theorie) als farblose, guminiartige Substanz erhalten wird.

M⁺ berechnet für C₁QH₂₇NO^S: 349,15^77*

gefunden: 349,13^29.

V_mo (CHCl,): I76O (ß-Lactam-C=O), 1?45 (Sch.)-und 1720 (Sch.) max ^

(Keto-ester-C=0) cm

S (CDCl₇): 1,7 - 2,0 (Komplex, 7H, n-Pr); 1,91 und 1,93 (beides s,

3H, SCH₃); 2,88 (dd, J=l6, J^!=2 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,0 - 4,8 (Komplex, 5H, ß-Lactam-CH, IICHgCO, COCHCO); 5,10 (s, 2H, OCH₂Ph); 7,29 (s, 5H, C₆H₅).

m/e: 349 (M⁺, 2#)·, 302 (28), 275 (2,5), 258 (1), 196 (2), I94 (2), 130 (29), 91 (100).

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270ΛΊ04 _^_

• (/τ.

Beispiel 16.2

(E)-3-(1-Benzyloxycarbonyl-1,1-n-butyliden)-4-oxa-1-aza-bicyclo /5.2.Q7heptan-7-on

c> c

mg (0,382 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-npropyl-3-oxo-buttersäure-benzylester werden nach dem in Beispiel 11.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die in einer Ausbeute von 50 mg (= 44 % der Theorie) als farblose, gumtniartige Substanz erhalten wird.

M⁺ berechnet für C₁₇H₁₉NO^: 301,131397,

gefunden: 301,131600.

„(CHCl,): 1803 (ß-Lactan-C=O), I705 (Ester-C=O), I650 (ölemax 2

finisches C=C) cm~ .

1T(CDCl₃): 0,88 (t, J=7 Hz, 3H, CH^); 1,25 - 1,55 (m, 2H,

2,32 (t, J=7,5 Hz, 2H, CH₂Et); 3,00 (d, J=Io Hz, IH, C(6)H)j 3,44 (dd, J=l6, J^f=2 Hz, IH, C(6)H); 3,84 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 4,91 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,10 (s, 2H, OCH₂Ph); 5,53 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 7,27 (s, 5H, C₆H₅).

m/e: JOl (M⁺, 4#), 272 (1), 230 (1), 194 (3), I67 (7), 125 (3), 91 (100).

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Beispiel 17

Natriumsalz der (E) -Y-Oxo^-oxa-l-aza-bicyclo/^.P .o7heptan-3-(1,1-n-butyliden-!-carbonsäure)

38 mg (0,127 mMol) (E)-3-(l-Benzyloxycarbonyl-l,]-butyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo_j/3.2.ö7heptan-7-on werden nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgev/andelt, die in einer Ausbeute von 29 mg als farbloses, amorphes Pulver erhalten v/ird.

λ (Wasser): 234 nm (£- I63OO).

\) (KBr): 1785 (ß-Lactam-C=O), 1665 (olefinische C=C),

ΙΤΙΘ.Χ

1540 und I39O (Carboxylat), 1120 (C-O) cm"¹.

rf (D₂O): 0,90 (t, J=7 Hz, 3H, CH₃); 1,44 (sex., J=7 Hz, 2H, CH₂Me); 2,30 (t, J=7 Hz, 2H, CH₂Et); 3,10 (d, J-l6,5 Hz, IH, C(6)H); 3,60 (dd, J=16,5, J'=2 Hz, IH, C(6)ll); 3,90 (d, J.-I8 Hz, 2H, C(2)H); ca. 4.8 (überlappt durch HOD, C(2)H); 5,65 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H) .

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Beispiel^ 18

(E)-3-(l-Methoxycarbonyl-2-phenylthio-l,l-äthyliden)-4-oxal-aza-blcyclo/3.2.o7heptan-7"On

T \—<

100 mg (0,5 mMol) (E)-3-(1-Methoxycarbonyl-l,1-äthyliden)-^- oxa-l-aza-bicyclo^^.oTheptan-Y-on und 75 rag (0,26 mMol) l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin werden in 6 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit ¹I mg α(,οΡ -Azoisobutyronitril versetzt. Die Lösung wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann unter Feuchtigkeitsausschluß mit weißem Licht einer Wolframlampe bestrahlt. Nach etwa J>0 Minuten beginnt sich in der Lösung ein farbloser Niederschlag zu bilden. 1 Minute nach Beginn der Niederschlagsbildung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, anschließend durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck auf etwa 0,5 ml eingeengt und danach mit 3 ml 1,2-Dimethoxyäthan verdünnt. Die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von Natrium-thlophenolat, das aus 100 mg Thiophenol und 30 mg 50prozentigem Natriumhydroxid hergestellt worden ist, in 6 ml Dimethylformamid bei 0°C gegeben. Dann rührt man das Gemisch unter Feuchtigkeitsausschluß 30 Minuten bei 0⁰C, verdünnt es anschließend mit 50 ml Äthylacetat, wäscht die erhaltene Lösung dreimal mit je 20 ml V/asser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungs-

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mittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 270 mg einer gelben, gummiartige.;] Subste.nz, die unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8o°C an 20 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 47 mg (= JO % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

M⁺ berechnet für C₁₅H₁₅NO^S: 305,07217.

gefunden: 305,07183.

C₉HcOK): 223 (£= 12200) und 244 nm [t= I27OO) .

.1 (CHCl,): I802 (ß-Lactatn-C=O), 1705 (Ester-C=0), Ι6Ί5 (öle-

ιΓι3.Χ ^P

finisches C=C), 1110 (C-O) cm"¹.

ξ (CDCl₃): 2,73 (d, J=16 Hz, IH, C(6)ll); 3,33 (dd, J=l6, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,67 (s, 3H, OCH₃); 3,78 (s, 2H, SCH₂); 3,8θ (d, J=l8 Kz, IH, C(2)H); 4,93 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)II); 5,32 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 7,15 - 7,45 (m, 5H, C₅H₅).

m/e: 305 (M⁺, \'tf>), 196 (100), 164 (17), 154 (30), 127 (80), 110 (20), 109 (17) .

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Beispiel 19.1

4-(4-,Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-phenyl-3-oxo-buttersäurebenzylester

SCH₃

Jr-Ni

175 mg (1 mMol) (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-essigsäure werden in einem Gemisch aus 2 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan und 5 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wird gerührt und in einem Eisbad gekühlt, währenddessen zunächst 110 mg (1 mMol) 2,6-Lutidin und anschließend eine Lösung von 240 mg (1 mMol) Diphenylphosphinchlorid in 2 ml wasserfreiem Äther hinzugegeben werden. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und im Eisbad gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Aus den vereinigten PiI-traten und Wäschwässern wird das Lösungsmittel abgedampft. Man

erhält 390 mg einer farblosen, gummiartigen Substanz, die in wasserfreiem
2 ml/l,2-üimethoxyäthan gelöst wird. Die Lösung wird zu einer gerührten Lösung von 1 mMol Lithium-benzylacetat und 1 mMol LithiUäii-bis-(trimethylsilyl)-amid in 10 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan unter wasserfreiem Stickstoff bei -70 C zugetropft.

Man rührt das Gemisch unter wasserfreiem Stickstoff 90 Minuten bei -70⁰C und gießt es anschließend in 70 ml Eiswasser. Das wäßrige Gemisch wird mit 50 ml Äthylacetat überschichtet. Die wäß-

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rige Schicht wird durch Zusatz von Citronensaurelosung auf pH eingestellt. Dann wird das Gemisch geschüttelt und in Schichten auftrennen gelassen. Die wäßrige Schicht wird nochmals mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Darm trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 470 mg einer farblosen, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80⁰C an 30 g Silikagel chromatograpniert wird. Man erhält 70 mg (= l8 # der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

M⁺ berechnet für C₁₂H₂₁NO^S: 383,11912,

gefunden: 383,11906.

\) _m_(CHCl_x): 1760 (ß-Lactam-C=O), 1735 (Sch.) und I720 (Sch.)

TOclX j

(Keto-ester-C=0) cm" .

Ä (CDCl₃): 1,90 (s, 3H, SCH₇); 2,8l (dd, J=l6, J'=2 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,28 (dd, J=l6, J¹=5 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,70 und 3,74 (beides d, J=17 Hz, III, NCHII); 4,26 und 4,28 (beides d, J=17 Hz, IH, NCHHCO); 4,60 (dd, J=5, J¹ =2 Hz, IH, ß-Lactam-CIl); 4,71 (s, IH, COCHCO); 5,14 (s, 2H, OCH₂Ph); 7,28 (s, 5H, C₆H₅).

m/e: 383 (M⁺, 0,5#), 336 (6), 309 (0,5), 275 (1), 267 (0,5), 236 (0,5), 228 (0,9), 226 (0,8), 201 (1,5), 130 (5), 108 (100), 107 (85), 91 (65), 79 (75), 77 (80).

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Beispiel I9.2

(E)-3- (l-Benzyloxyoarbonylbenzylide^^-oxa-l-aza-bicyclo /3.2.07heptan-7-on

F'

70 mg (0,183 tnMol) 4- (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-phenyl 3-oxo-buttersäure-benzylester v/erden nach dem in Beispiel 11.2
beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die in einer Ausbeute von 47 mg (- 77 % der Theorie) in Form farbloser Nädelchen vom Fp. 120 bis 121°C erhal ten wird.

\_max(C₂H₅OH): 245'nm (E= 11300).

(CHCl₃): I802 (ß-Lactam-C=0), I705 (Ester-C=^),
164O (olefinisches C=C) cm" .

2,99 (d, J=16 Hz, IH, C(6)H)j 3,3B (dd, J=l6, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 4,02 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,H (s, 2H, OCH₂Ph); 5,12 (d, J=l3 Hz, IH, C(2)H); 5,51 (d,. J=2 Hz, IH, C(5)H); 7,25 (s, 1OH, 2 κ C₆K₅).

m/e: 335 (M⁺, 5%), 307 (1), 202 (2,5), 91 (100).

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Beispiel 20

Nat ri um ^ al ζ der (E)-7-0x0-4-oxa-1-aza-bicy clo/5.2.'O7heptan-> (benzyliden-!-carbonsäure)

28 mg (E)-J-(l-Benzyloxycarbonylbenzyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo-/5^2.Ö7heptan-7-on werden nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die in einer Ausbeute von 23 mg als farbloses, amorphes Pulver erhalten wird.

(Wasser) : 241 nm (fc= 9300).
\j (ICBr): I78O (ß-Lactam-C=O), I650 (olefinisches C=C),

1550 und I38O (Carboxylat) cm"¹.

<f (D₂O): 2,8o (el, J = 17 Hz, IH, C(6)H); 3,38 (dd, J-I7, J' =2 Hz, IH, C(6)H); 3,90 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 4,86 (d, J=18 Uz, IH, C(2)H); 5,50 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 7,22 (s, 5H, C₆H₅).

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• 65.

Beispiel 21.1

l-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-(p-nitrophenyl·) propan-2-on

ι—r^st^

λ—ion

? ^ C^ cd

470 mg (4 mMol) 4-Methylthio-azetidin-2-on und 1,05 g (4,07 mMol) l-Brom-^-p-nitrophenyl-propan-^-on werden nach dem in Beispiel 1.1 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt, die in einer Ausbeute von 176 mg (= I5 % der Theorie) als gelbe, gummiartige Substanz erhalten wird.

„,.,„ (CHCl,): 1705 (ß-Lactam-C=0), 1735 (Keton-C=0), I605 (aromax _p

matisches C=C), I530 und I355 (aromatisches cm~ .

J(CDCl₃): 1,98 (s, 3H, SCH₃); 2,98 (dd, J=15, J^f=3 Hz, IH,

ß-Lactam-CHH);,3,^2 (dd, J=i5, J^f=6 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,80 (d, J=l8 Hz, IH, NCHH); 3,88 (s, 2H, COCH₂Ar); 4,38 (d, J=l8 Hz, IH, NCHH); 4,82 (dd, J=6, j'-3 Hz, IH, ß-Lactam-CH); 7,43 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H); 8,22 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H).

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Beispiel 21.2

3-(p-Nitrobenzyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo/3.2.07heptan-7-on

159 mg 1-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-(p-nitrophenyl)-propan-2-on werden nach dem in Beispiel 11.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt, die in einer Ausbeute von IjJ mg als gelbe, gummiartige Substanz erhalten wird.

M⁺ berechnet für C₁₂H₁₀NgO^: 246,06405,

gefunden: 246,06^81.

ItlciX

(CHCl_x): I802 (ß-Lactam-C=O), 1679 (olefinisches C=C), I6OO (aromatisches C^-C), I52O und I35O (aroma

tisches N0_?) cm" .

£ (CDCl-^): 3,14 (d, J=16 Hz, IH, C(6)H); 3,56 (dd, J=-16, J¹ =2 Hz, IH, C(6)H); 3,80 (d, J=17 Kz, IH, C(2)H); 4,62 (d, J=17 Hz, IH, C(2)H); 5>38 (s, IH, olefinisches H); 5,78 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H)j 7,60 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H); 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H).

m/e: 246 (M⁺, 75JO, 218 (92), 2O'l (42), Γ/6 (92), 175 (42), 162 (100), 130 (42), 129 (67), 119 (67).

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27U41Q4

Beispiel 22.1

3-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-l-/ö-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-phenyl7-prop-l-in

3 ir

4γο mg (4 mMol) 4-Methylthio-azetidin-2-on werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird unter Feuchtigkeitsausschluß bei -20 C gerührt, währenddessen 20^ mg (4 mMol) Natriumhydrid in Form einer 50prozentigen Dispersion in öl zugegeben werden. Wenn nach etwa 10 Minuten die V/asserstoffentwicklung aufgehört hat, werden zu der gerührten Lösung bei -20⁰C 1,44 g (4 mMol) 3-Brom-l-/ö*- (p-methoxybenzyloxycarbonyl)-phenyl7-prop-l-in in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugetropft. Nach beendeter 'Zugabe des 3romids wird das Gemisch auf 0⁰C erwärmt und ^O Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird das Gemisch in 50 ml Eiswasser gegossen,und das wäßrige Gemisch wird zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Kthylätherextrakte werden di-eimai niiO je ~ßO ml V/asser gewaschen. Nach Trocknen der Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält eine gelbe, gummiartige Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom ßiedeberoich 60 bie 80°C an 25 g Silikagel chromate-

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graphiert wird. Man erhält 400 mg (= 26 # der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose,, gummiartige Substanz.

M⁺ berechnet für C₂₂H₂₁NO₄S: 395,11912,

gefunden: 395,11850.

(CHCl,): ΐγβΟ (ß-Lactam-C=O), 1730 (Ester-C=O), I620 und

IIlcLX ^)

1520 (aromatisches C=C) cm" .

: 2,10 (s, 3H, SCH,); 2,91 (dd, J=15, J'=3 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,35 (dd, J=15, J¹ =6 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,75 (s, 3H, OCH₃₅); 3,86 (d, J=16,5 Hz, IH, NCHH); 4,42 (d, J=l6,5 Hz, IH, NCHH); 4,94 (dd, J=6, J'=3 Hz, IH, ß-Lactam-CH); 5,35 (s, 2H, OCH₂Ar); 6,95 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H); 7,2 - 7,6 (m, 5H, Ar-H); 7,95 (m, IH, Ar-H).

m/e: 395 (M⁺, 1$), 348 (14), 274 (63), 205 (37), 168 (56), (68), 158 (44), 122 (76), 121 (100).

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Beispiel 22.2

3-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-l-/ö~-(p-methcxybenzyloxycarbonyl)-phenyl7-propan-2-on

S Uf.

258 mg (0,65 mMol) 3-(4-Hethylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-l-/o-(pmethoxybenzyloxycarbonyl)-phenyl/-prop-1-in werden in 6 ml wasserfreiem Piperidin gelöst. Die Lösung wird 3,5 Stunden bei VO°C gerührt. Dann wird das Piperidin unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird zweimal mit je ^O ml 0,1-n Chlorwasserstoffsäure und einmal mit 20 ml 5prozentiger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über imsserfreiem Magnesiumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält 2^5 mg (= 9I % der Theorie) der in der Überschrift, genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

M⁺ berechnet für C₂₀Hp₃NO₅S: 413,12968,

gefunden: 413,12990.

^«^(CHClJ: I76O (ß-Lactam-C-0), 1730 (Ester-C=0), I715

iTlcLX ^p

(Keton-C=0), I620 und I520 (aromatisches C-^C) cm"¹

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O (CDCl,): 2,02 (s, 3Η, SCH₃); 2,95 (dd, J=15, J'=2,5 Hz, IH, ß-Lactan.-"HH); 3,43 (dd, J=15, J^f=5 Hz, IH, ß--Lactam-CHH); 3,77 (s, 3H, OCH₃); 3,93 (d, J=17 Hz, IH, NCHH); 4,00 (s, 2H, COCH₂Ar); 4,45 (d, J=17 Hz, IH, NCIIH); 4,87 (dd, J=5, J'=2,5 Hz, IH, ß-Lactam-CH); 5,32 (s, 2H, OCH₂Ar); 6,95 (d, J=8,5 Hz, IH, Ar-H); 7,2 - 7,6 (m, 5H, Ar-H); 8,10 (m, IH, Ar-H);.

m/e: 413 (M⁺, 55*), 365 (3), 324 (3), 292 (4), 277 (43), (7), 228 (9), 121 (100).

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Beispiel 22.3

3-/0-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-benzyliden7-4-oxa-l-azabicyclo/5«2.07heptan-7-on

76 rag 3- (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-!.-^- (p-methoxybenzyloxycarbonyl)-phenyl/-propan-2-on werden nach dem in Beispiel 11.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt. Man erhält 9 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

V_max(CHCl,): 1795 (ß-Lactam-C=0), 1715 (Ester-C=0), I680 (Sch.) (olefinisches C=C), I620 und 1520 (aromatisches C=C) cm" .

<f(CDCl₃): 3,02 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H); 3,^3 (dd, J=l6, J^f=2,5 Hz, IH, C(6)H); 3,50· (d, J=17 Hz, IH, C(2)H); 3,76 (s, 3H, OCH₃); 4,47 (d, J=17 Hz, IH, C(2)H); 5,22 (s, 3H, OCH₂Ar und olefinisches H); 5,60 (d, J=2,5 Hz, IH, C(5)H); 6,90 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H); 7,1 - 7,5 (m, 5H, Ar-H); 7,90 (ra, IH, Ar-H).

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Beispiel 25.I

^-(4-Methylthic-2-oxo-azetidin-l-yl)-l-/p-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-phenyl/-prop-1-in

470 mg (4 mMol) 4-Methylthio-azetidin-2-on und 1,44 g (4 inMol) 3-Brom-l-^/p- (p-methoxybenzyloxycarbonyl)-phenyl7-prop-l-in werden nach dem in Beispiel 22.1 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält 410 mg (= 27 fo der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

(CHCl,): I76O (ß-Lactam-C=O), I720 (Ester-C=0), I6IO und max j

1515 (aromatisches C=C) cm" .

J(CDCl,): 2,10 (s, 3H, SCH,); 2,91 (dd, J=15,5/ J^!=2 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,34 (dd, J=15,5, J'=5 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,72 (s, 3H, OCH,)j 3,92 (d, J=17 Hz, IH, NCHII); 4,40 (d, J=17 Hz, IH, NCHH); 4,73 (dd, J=5, J'=2 Hz, IH, ß-Lactam-CH); 5,35 (s, 2H, OCIIgAr);

6,93 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H); 7,^2 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H); 7,48 (d, J=8,5 Kz, 2H, Ar-H); 8,03 (d, J=8,5 Hz, IH, Ar-H).

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Beispiel 23.2

3-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-l-/p-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-phenyl/-propan-2-on

Vse-

^mS 3>- (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-l-_//p- (p-methoxybenzyloxycarbonyl)-phenyl/-prop-2-in werden nach dem in Beispiel 22.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält 3^0 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gurnmiartige Substanz.

V_max(CHCl,): 1763 (ß-Lactam-C=O), 1725 (breit) (Ester- und

Keton-C=0), 162O und I520 (aromatisches C=C) cm.

J(CDCl,): 1,98 (s, 3H, SCHj; 2,94 (dd, J=l6, J'=2,5 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,42 (dd, J=l6, J'=5 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,72 (d, J=17 Hz, IH, NCHH); 3,77 (s_f 5H, OCH, und COCH₂Ar); 4,33 (d, J=17 Hz, IH, NCHH); 4,76 (dd, J=5, J'=2,5 Hz, IH, B-Lactam-CH); 5,35 (s, 2H, OCK₂Ar); 6,96 (d, J=8,5 Kz, 2H, Ar-H); 7,25 - 7,55 (m, 4h, Ar-H); 8,O5.(d, J=8 Hz, 2H, Ar-H)

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Beispiel 23.3

3-p- (p-MethoxybenzyI oy.y carbonyl)-benzylid.en-4-oxa-1 -azabicyclo/3*'2.07heptan-7-on

0,

93 mg 3-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-l-_</p-(p-methcxybenzyloxycarbonyl)-phenyl/*-propan-2-on werden nach dem in Beispiel 11.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält 5 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, guminiartige Substanz.

M⁺ berechnet für C₂₁H₁₀NO₁,: 365,12631,

gefunden: 365,12587.

(C₂H₅OH): 297 nm (L= 17200).

(CHCl,): I800 (ß-Lac'cam-C-O), 1715 (Ester-C=O), I680 (ölefinisches C=C), l6l0ind I520 aromatisches C=C) on"¹.

J(CDCl,): 3,05 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H); 3,^9 (dd, J=l6, J¹ =2 Hz, IH, C(6)H); ca. 3,7 (überlappt, IH, C(2)H); 3,76 (s, 3Π, OCH,.); 4,55 (d, J=15 Hz, IH, C(2)H)j 5,25 (s, 2ΓΙ, OCH₂Ar); 5,32 (s, IH, olefinisches H); 5,71 (d, J=2 Hz, IK, C(5)H)j 6,88 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H); 7,35 (d, J-.8 Hz, 211, Ar-H); 7,52 (d, J=8,5 Hz, 2H, Ar-H);_t7,95 (d, J-8,5 Hz, 2H, Ar-H)... ...

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m/e: 365 (M⁺, \%), 323 O), 252 (6), 24θ (4), 194 (9), I89 (28), 156 (28), 121 (72), 120 (100).

Beispiel 24.1 l-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-pentan-2,4-dion

6,66 g (57 mMol) 4-Methylthio-azetidin-2-on und 11,25 g (63 mMol) l-Brom-pentan-2,4-dion werden nach dem in Beispiel 1.1 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält 3,13 g (= 25 5^ der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gununiartige Substanz.

^„(CHCl,): 5400 (breit) (Enol-OH), I760 (ß-Lactam-C=O),

I72O (Sch.) (Keton-C=0), I630 (Sch.) und I605 (enolisches ß-Diketon-C=0) cm" .

£ (CDCl,): 2,03 (s, 6h, COCH-, und SCH^); 2,97 (^d, J=l6, J'=2 Hz, IH, ß-Lactam-CHH)j 3,41 (dd, J=l6, J'-5 Hz, IH, 13-Lactam-CHH)j 3,60 (s, 0,4H, C0CH₂C0)j 3,65 (d, J-I7 Hz, IH, NCHH); 4,18 (d, J=17 Hz, IH, NCHH); 4,78 (dd, J=5, J'=2 Hz, IH, ß-Lactam-CH); 5,68 (s, 0,8H, olefinisches H beim Enol); ca. 14 (sehr breit, 0,8 H, Enol-OH).

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"^ ". to. 270A104

Beispiel 24.2

(Z)-3-(l-Chlor-2-oxo-propyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo/5.2.Q7-he ptan-7-on, (E)- und(Z)-3-(?-0xo-propyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo-/3.2.07heptan-7-on

l,*5g l-(2-0xo-4-methylthio-az.o'c.idin-l-yl)-pentari-2,4-dion

werden in 75 ml wasserfreiem Methylendichlorid gelöst. Zu der gerührten eisgekühlten Lösung fügt man 480 mg Chlor in 6 ml ■Tetrachlorkohlenstoff auf einmal hinzu. Nach der Chlorzugabe entfernt man das Kühlbad und rührt weitere 5 Minuten. Dann dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält 1,4 g einer gelben, gummiartigen Substanz, die in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 0,9 g feinpulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat versetzt wird.

Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit V/asser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält 6OO mg einer dunkel gefärbten, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C an 30 g Silikagel chromatographiert

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wird. Beim Eluieren erhält man nacheinander die folgenden Verbindungen:

heptan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (64 mg).

M⁺ berechnet für CgHgNO₅ ⁵⁵Cl: 201,019265,

gefunden: 201,01950.

*ir.ax^(C2^H5^{0H): 268} ™'

V__av(CHCl,): I805 (ß-Lactam-C=O), I682 (Keton-C^0), Ι6ΟΟ (öle

III CluV ^

finisches C=C) cm~ .

S (CDCl₅): 2,35 (s, 3H, COCH₅)J 3,15 (d, J=17 Hz, IH, C(6)H);

3,55 (dd, J=17, J'=2 Hz, IH, C(6)H)i 3,90 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H)j 4,98 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,70 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H).

η/β: 203 (M⁺, 1%), 201 (M⁺, 19), 159 (12), 157 (10), 134 (14), 132 (41), 85 (87), 83 (100);

(E)-3-(2-0xo-propyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo/3*«2.^⁷heptan-7-on als farblose Nädelchen (I39 mg), Fp. 80 bis 82⁰C.

M⁺ berechnet für CgH₉NO₇: 167,05824,

gefunden: 167,05812.

(C₂K₅OH): 255 nm (ί= 13200).

(CHCl,): l800 (ß-Lactam-C=0), I69O (Keton-C^O), I605 (olefinisches C=C) cm" .

709832/10 10

0(CDCl ): 2,12 (s, 3H, COCH₃); 3,15 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H);

3,45 (dd, J=l6, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,85 (breites d,

J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,02 (dd, J=l8, J'=l,5 Hz, IH,

C(2)H); 5,5^ (d, J=2 Hz, IH, C(5)H)j 5,88 (breites s, IH, olefinisches H).

m/e: I67 (M⁺, 1OCfS), 152 (36), 139 (39), 125 (77), 123 (31), ill (25), no (55), 98 (90), 85 (77), 83 (100), 82 (45);

(Z)-3-(2-0xo-propyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo^.2.07heptan-7-on als farblose, gumtniartige Substanz (I5 mg).

M⁺ berechnet für CgH₉NO₅: 167,05824,

gefunden: 167,05812.

-J (CHCl,) j 1803 (ß-Lactam-C=0), 1670 (Keton-C=0), I62O (ölefinisches C=C) cm" .

: 2,27 (s, 3H, COCH₃); 3,15 (d, J«=l6 Hz, IH, C(6)H); 3,53 (dd, J-16, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,71 (d, J=l6 Hz, IH, C(2)H); 4,51 (d, J=l6 Hz, IH, C(2)H); 5,16 (s, IH, olefinischss H); 5,75 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H).

m/e: 167 (M⁺, 50#), 152 (20), 139 (25), 125 (70), 123 (14), (30), 1.10 (45), 98 (75), 85 (70), 83 (100), 82 (30).

709832/1010

Beispiel 25.1

l-(4-Methylthio-2-o;:o-azetidin-l-yl)-3-methyl-pentan-2,4-dion

920 mg (4,28 mMol) 1-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-pentan-2,4-dion werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Zu der gerührten, eisgekühlten Lösung werden 590 mg (4,28 mMol) Kaliumcarbonat zugefügt. Das Gemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen man innerhalb 5 Minuten 610 mg (4,3 mMcl) Methyljodid in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid zutropft. Nach beendeter Zugabe wird das
Kühlbad entfernt und das Rühren 90 Minuten fortgesetzt. Dann
wird das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und einmal mit Citronensäurelösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält 900 mg einer dunkel gefärbten, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8o°C an 30 g Silikagel chrornatographiert wird, Man erhält 270 mg (= 28 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als blaßgalbe, gummiartige Substanz.

(breit) (Enol-0H), I76O (ß-Lactam-C=0),
1710 (Keton-C=0), ΐβΟΟ (breit) (enolisiertes
ß-.Diketon) cm" .

709832/1010

₅): 1,34 (d, J=7 Hz, 2,IH, CHCH₃); 1,82 (s, 0,9H, Enol CCH₃)J 1,98 (s, 3H, SCH₃); 2,18 (s, 3H, COCH₃); 2,93 (dd, J=15, J'^2 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,4θ (dd, J=15, J'=5 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 35,55 - ^,9O (Komplex, ca. 4H, NCH₂-Keto-CHMe, ß-Lactam-CH); 15,6 (s, 0,3H, Enol-OH).

Beispiel 25.2

(E)-3-(l-Methyl-2-oxo-propyliden)-4-ox8-l-aza-bicyclo/3".2.q7-heptan-7-on

COCK

mg l-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-methylpentan-2,4 dion werden nach dem in Beispiel 24.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält 17 mg einer farblosen, gummiartigen Substanz.

M⁺ berechnet für CqH₁₁NO₃: 181,07389,

gefunden: l81,07388.

(CHCl,): 1797 (ß-Lactam-C=0), I685 (Keton-C=0), I605 (ölefinisches C=C) cm" .

^T(CDCl₃): 1,95 (t, J=I Hz, 3H, CH₃); 2,18 (s, 3H, COCH₃); 3,03 (d, J=16 Hz, )H, C(6)H); 3,^8( dd, J=l6, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,83 (breites d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 4,91 (dd, J = l8, J'=l Hz, IH, C(2)H); 5,5¹I (d, J=2 PIz, IH, C(5)H)..

709832/1010

m/e: 181 (M⁺, lOOjß), 166 (28), 139 (56), 157 (58), 112 (58), 99 (39), 97 (20), 83

Beispiel 26.1

5-(4-Methylthio-2-oxo-azetidln-l-yl)-2,4-dloxo--pentansäuremethylcster

940 mg (8 ciMol) 4-Methylthio-azetidin-2-on und 2,21 g (10 mMol) 5-Brom-2,4-dioxo-pentansäure-methylester werden nach dem in Beispiel 24.1 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält 550 mg (= 27 % der Theorie) einer blaßgelben, gumtniartigen Substanz.

M⁺ berechnet für C₁₀H₁₅NO₅S: 259,05144,

gefunden: 259,05113.

V«.e»(CHCl,): 1750 (breit) (ß-Lactam- und Ester-C=0), I650 und

lilclX J?

I600 (ß-Diketon-C=0) cm"¹.

if (CDCl ): 2,00 (s, 3H, SCII₃); 2,98 (dd, J=l6, J'=2 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,43 (dd, J=l6, J'=5 Hz, IH, ß-Lactarn-CHH); 3,80 (s, 3H, OCH^); 3,8o (d, J=17 Hz, IH, NCHH); 4,31 (d, J=17 Hz, IH, NCHH); 4,73 (dd, J=5, J'=2 Hz, IH, ß-Lactam-CH); 6,46 (s, IH, Enol, olefinisches H); 11,8 (breites s, IH, Enol—OH).

m/e: 259 (M⁺, 9^), 212 (100), 184 (8), 170 (19), 155 (28), 152 (40), 116 (80), 110 (95).

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Beispiel 26.2

(E)-3-(2-Methoxycarbonyl-2-oxo-äthyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo-/3.2.07heptan-7-on

^sttt3

550 mg 5-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2,4-dioxo-pentansäure-methylester werden nach dem in Beispiel 24.2 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält 14 mg (= 3 % der Theorie) einer farblosen, gummiartigen Substanz.

M⁺ berechnet für C_nH_nNO,-: 211,o48o6,

gefunden: 211,θ4γ89.

18OO (ß-Lactam-C=O), 1735 (Ester-C=O), I690 (Keton-C=0), I615 (olefinisches C=C) cm"¹.

J(CDCl,): 3,12 (d, J=16 Hz, IH, C(6)H); 3,53 (dd, J=l6, J'-2 Hz, IH, C(6)H); 3/82 (s, 3H, OCH₇); 3,95 (breites d, J=19 Hz, IH, C(2)H); 5,10 (dd, J=19, J'=l Hz, IH, C(2)H)j 5,68 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 6,60 (t, J=I Hz, IH, olefinisches H).

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Beispiel 27

(E) -3- (2-Hydroxypropyliden) -fr-oxa-l-aza-blcyclo/^.2 .CJ7-heptan-7-on

145 mg (0,87 mMol) (E)-3-(2-Oxo-propyliden)-4-oxa-l-aza-bioyclo-/5«2.07heptan-7-on werden in 6 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird unter wasserfreier Stickstoffatmosphäre gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen man 0,7 ml (0,98 mMol)
Di-isobutyl-aluminiumhydrid in Form einer 20prozentigen Lösung in Toluol zutropft.Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 4 Stunden unter wasserfreiem Stickstoff bei O⁰C gerührt. Dann wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und mit gesättigter Kochsalzlösung geschüttelt. Man filtriert das Gemisch, schüttelt das Filtrat und läßt das Filtrat sich in Schichten auftrennen. Die Äthylacetatschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält eine gelbe, gummiartige Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich βθ bis 80⁰C an 10 g Silikagel chrematographiert wird. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung in Form der beiden Diastereomeren in Form von jeweils 3 mg eines farblosen Öls mit identischen IR-Spektren.

(CHCl,): 3500 und 3360 (Alkohol-OH), I79O (ß-Lactam-C^O),

uicLj\.

1690 (olefinisches C=C) cm" .

709832/1010

270410*

Beispiel 28.1

l-(2-0xo-4-methylthio-azetidin-l-yl)-3-phenylsulfonyl-propan-

.SMe

+ . Br

SMe

940 ir.g ( 8 tnMol) 4-Methylthio-azetidin-2-cn werden in 25 ml eines Gemisches von 1 Teil wasserfreiem Dimethylformamid und 1 Teil wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan gelöst. Die Lösung wird unter Feuchtigkeitsausschluß bei -25°C gerührt, währenddessen 820 mg (17 m.Mol) Natriumhydrid in Form einer 50prozentigen Dispersion in Mineralöl auf einmal zugegeben werden. Nach der Zugabe des Hydrids wird das Gemisch v/eitere 5 Minuten bei einer Temperatur von -25 bis -20⁰C gerührt. Dann werden zu dem gerührten Gemisch bei ~20°C 2,5 g (9 mMol) l-Brom-3-phenylsulfonylpropan-2-on in 10 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan zugetropft. Nach der Zugabo der Brornverbindung wird das Gemisch auf 0 C erwärmt und bei dieser Temperatur 20 Minuten gerührt. Dann gießt man das Gemisch in etv;a 100 ml Eiswasser und säuert die vräßrige Lösung unter Verwendung von Citronensaurelosung auf pH 3 an. Das Gemisch wird mit etwa 100 ml Äthylacetat gut verrührt und dann filtriere. Der Feststoff wird mehrere Male mit Äthylacetat gewaschen. Dann schüttelt man das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat und läßt die Schichten sich auftrennen. Man wäscht die

7098 3 2/1010

organische Schicht zweimal mit je 50 ml Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesium sulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 2,8 g einer braunen, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Petroläther an 50 g Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 1,22 g (= 49 fo der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz, die beim Stehenlassen bei 4⁰C kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat .und Petroläther erhält man farblose Kristalle vom Pp. 82 bis 84⁰C.

Analyse für

Oj^S2:	C (#)	4	H (%)	N (Ji)	S {%)
ber.:	49,85	4	,82	4,47	20,45
gef.:	49,78	,97	4,21	20,75

V (CHCl,): 1765 (ß-Lactam-C=0), I735 (Keton-C=0), max ρ

II60 (SuIfon) cm"¹.

d" (CDCl₃): 2,00 (s, 3H, SCH₃); 2,92 (dd, J=15, J*=2,5 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,^4 (dd, J=15, J¹=4,5 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,96 (d, J=l8 Hz, IH, NCHH); 4,17 (s, 2H, CH₂SO₂Ph); 4,48 (d, J=18 Hz, IH, NCKH); 4,68 (dd, j=4,5, J'=2,5 Hz, IH, ß-Lactam-CH); 7,4 - 8,0 (m, 5H, Ar-H).

709832/1010

- aar- _

• Ιο-

Beispiel 28.2

270A10A

1-(2-Oxo-4-ehlor-azetidin-l-yl)-3-pheny!sulfonyl-propan- 2 - on

SMe

ii

·°6^Η5

1,17 g (3,7 mMol) l-(2-0xo-4-methylthio-azetidin-l-yl)-3-phenylsulfonyl-propan-2-on werden in 4o ml eines Gemisches aus 1 Teil Tetrachlorkohlenstoff und 1 Teil Methylendiohlorid gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen 265 mg (3,7 mMol) Chlor in 6 ml Tetrachlorkohlenstoff auf einmal zugegeben werden. Nach der Zugabe des Chlors wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch v/eitere 3 Minuten gerührt. Dann dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält 1,12 g der in der Überschrift genannten Verbindung als farblosen Schaum.

max

(CHCU): I78O (ß-Lactam-C-O), 1735 (Keton-C=0), 1330 und

II60 (SuIfon) cm

"¹

& (CDCl₃)

3,07 (dd, J=15, J' = l,5 Hz, IH, ß-Lactarn-CHH); 3,56 (dd, J=15, J'=3,5 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,87 (d, J=18 Hz, IH, NCHH); 4,09 (s, 2H, CH₂SO₂ 4,45 (d, J=l8 Hz, NCHH); 5,69 (dd, ,1=3,5, J'=l,5 Hz, IH, ß-Lactarc-CH); 7>4 - 8,0 (m, 5H, Ar-H).

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Beispiel 28.3

(E)- und (Z)-3-(Phenylsulfonyl-methylen)-4-oxa-l-aza-blcyclo-.2.07heptan-7-on

1,12 g l-(4-Chlor-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-phenylsulfonyl-propan-2-on werden in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 570 mg feinpulverisiertem wasserfreien Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluß 2 Stunden gerührt. Dann werden weitere 570 mg Kaliumcarbonat zugegeben, und das Rühren wird 2,5 Stunden fortgesetzt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 100 ml Äthylacetat und wäscht es dreimal mit Wasser. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 260 mg einer dunkel gefärbten, gummiartigen Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8o°C an 20 g Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren erhält man nacheinander die folgenden Verbindungen:

(E)-3- (Phenylsulfonyl-methylerO-^oxa-l-aza-bicyclo^^.oT-heptan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (8,5 mg).

(C₂H₅OH): 239 nm (£= I78OO)

\/_max(CHCl₃): I808 (ß-Lacta«n-C=O), I650 (olefinisches C=C),

1330 und II60 (Sulfon) cm"¹.-

709832/1010

ί (CDCU): 3,02 (d, J=17 Hz, IH, C(6)H); 3,48 (dd, J=17, J^f=2 Hz, IH, C(6)H); 4,02 (breites d, J=l8 Hz, IH, C(2)H)j 5,14 (dd, J=18, J'=l,5 Hz, IH, C(2)H); 5,58 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H)j 5,84 (t, J=I,5 Hz, IH, olefinisches H); 7,3 - 7,9 (m, 5H, Ar-H);

(Z)-3-(Phenylsulfonyl-methylen)-4-oxa-l-aza-bicyclo_i/5.2.c7-heptan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (8 mg).

^nm"

(CHCl,): I8o8 (ß-Lactam-C=O), I67O (olefinisches C=C), max _5

1330 und II60 (Sulfon) cm"¹.

J" (CDCl₃); 3,00 (d, J=17 Hz, IH, C(6)H); 3,47 (breites d, J=17 Hz, IH, C(6)H)j 3,66 (d, J=l6 Hz, IH, C(2)H)j 4,46 (d, J=l6 Hz, IH, C(2)H); 5,52 (s, IH, olefinisches H); 5,70 (breites s, IH, C(5)H); 7,35 - 8,00 (m, 5H, Ar-H).

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• Si. 270A104

Beispiel 29·1

(4-Methylthio-2-oxo-azetidln-l-yl)-essigsäure-methy!ester

Qh

CH₂.CO₂CH₃

2,3^ g (20 mMol) 4-Methylthio-azetidin-2-on werden in 4θ ml was-

serfreiem Dimethylformamid gelöst und bei 0 bis 5 C mit 20 mMol Natriumhydrid behandelt. Nach 3 Minuten werden 3,37 g (22 mMol) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöster Bromessigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt. Nach dem Verdünnen mit 300 ml Wasser extrahiert man das Gemisch dreimal mit je 100 ml Äthylacetat, vereinigt die Extrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert und mit 30prozentigem Äthylacetat in Petroläther eluiert. Man erhält 2,4 g (= 62 % der Theorie) der Verbindung (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-essigsäuremethylester als leicht bewegliche Flüssigkeit.

(breit), l4l0, 1240, II85 cm"¹.

(CDCl₅): 2,13 (s, 3H, SCH^); 2,95 - 3,75 (2H, AB von ABX, 3,88 (s, 3H, OCH₃); 3,93 und 4,23 (2H, Hauptir.axima des AB-Quartetts, J=l8 Hz, NCH₂) und 5,02 (IH, X von ABX, CH). .

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• 3t.

Beispiel 29.2

270A104

l-Methoxycarbonyl-l-(^-mGthylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-3-phenylpropan-2-on

SCH,

CH₂.CO₂CH₃

SCH,

CH.CO.CH₂C₆H₅ CO₂CH₃

Man stellt durch Zugabe von 2,0 ml einer 1,64-m Lösung von Butyllithium in Hexan zu einer Lösung von 0,45 g 2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin in 10 rnl wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -70⁰C unter Stickstoffatniosphare eine Lösung von Lithium-2,2,6,6-tetramethyl-piperidid her. Nach j5 Minuten fügt man rasch eine Lösung von 0,^46 g (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-essigsäure-methylester in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu und rührt das Gemisch 5 Minuten bei -70⁰C. Dann fügt man eine Lösung von 0,219 g Phenylacetylchlorid in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran rasch hinzu und läßt die Reaktion zunächst 30 Minuten bei -70°C und anschließend weitere 'j>Q Minuten unter allmählichem Erwärmen bis auf 20⁰C weiter· fortschreiten. Dann säuert man das Gemisch bei 0 bis 10 C mit 1-n Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert das Reaktionsgemisch dreimal mit je 50 ml Äthylacetat. Dann vereinigt man die Extrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Man erhält einen Rückstand von 0,709 g, der an Sillkagel unter Verwendung von 25 $ Äthylacetat in Petroläther als Eluiorungsmittel chromatographiert wird. In einer Ausbeute von 0,15 g (= 37 % der Theorie) erhält man das gewünschte Azetidinon als farblose, gummiartige

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Substanz, die ein Gemisch der Enol-Isomeren darstellt.

(CHCl,): 3500, 1760 (breit), 1655, I605, 1440, 14OO, 1355, 1260 cm"¹.

: 2,00 und 2,06 (2s, 3H, SCH,); 2,7 - 3,6 (m, AB von ABX, 2H, CH₂CH); 3,58, 4,09 (Hauptmaxima des AB-Quartetts, J=17 Hz, CH₂Ph); 3,69, 3,76 (2s, 3H, CC 4,8 (m, IH, CH) und 7,37 (s, 5H, Ph-H).

Wenn man bei diesem Verfahren als Base Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid verwendet, steigt die Ausbeute an dem Keto-ester auf 90 #.·

Beispiel 29.3

(Z)-(2J{S, 5RS)-3-Benzyliden-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo/3.2.Q7-heptan-2-carbonsäure-methy!ester

CH.CO.CH₂CgH₅ CO₂CH₃

0,15 6 (0,5 mMbl) des ß-Keto-esters von Beispiel 29.2 werden in 3 ml v/asserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit einer Lösung von 1,1 Äquivalenten Chlor in 0,44 ml Tetrachlorkohlenstoff behandelt. Nach 3 Minuten bei 20⁰C wird die Lösung zur Trockne eingedampft, und man erhält das Rohprodukt als farblose, gummiartige Substanz.

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2704Ί04

>/„,„,. (CHCl,): 3500 bis 3100, 1780, 1755, 1660, 1610, 1450,

l400, I36O, 1255 cm"¹

Die farblose, gumrniartige Substanz wird in 3 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und bei 20⁰C mit 0,05 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Das Gemisch wird 80 Minuten gerührt. Nach Verdünnen mit 50 ml Äthylacetat wäscht man die Lösung mit 5 ml Phosphatpufferlosung vom pH ¹J, dann dreimal mit je 5 ml 5prozentiger Natriumchloridlösurig, trocknet die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird unter Verwendung von 20 $ Äthylacetat in Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80⁰C als Eluierungsmittel an 15 G Silikagel chromatographiert. Man erhält in 27prozentiger Ausbeute die gewünschte Verbindung als farblose, gummiartige Substanz, die aufgrund der Dünnschichtchromatographie rein ist.

V_m (CHCl-): I800, 1755, I680, 1315, 1120, I050, 905 cm"¹.

IiIcLX. 2

^{CH0H) 265 nm} (^f=

3,16 (d, J=16 Hz, IH, C₆-H); 3,5^ (dd, J=l6 Hz,

J'=2,5 Hz, IH, C₆-H); 3,78 (ε, 3Η, OCII^); 5,20 (breites Singulett, IH, Austausch bei Behandlung mit DpO enthaltendem D3N, C₅-H); 5,58 (breites Singulett, III, VinyJ-H); 5,87 (d, J=2,5 Hs, IH, C₅-K); 7,1 - 7,6 (m, 5H, Ph-H).

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Beispiel 30

Natriumsalz der (Z)-(2RS_f 5RS)-(3-Benzyliden)-7-aza-bicyclo/5.2.07heptan-2-carbonsäure

-t

^C6^H5

CO₂Na

0,04l g (0,158 mMol) des vorstehenden Msthylesters werden in 8 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gelöst und 75 Minuten mit 1-n Natronlauge unter Beibehaltung eines pH-Wertes von 9*5 bis 9,8 unter Verwendung eines pH-Reglers behandelt. Die Dünnschichtchrcmatographie mit einem Gemisch von Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 zeigt das vollständige Verschwinden der Ausgangsverbindung und die Erzeugung einer einzigen polaren Komponente mit einem Laufwert R^. --- 0,7· Dann wird der pH-Wert mittels verdünnter Salzsäure auf 7*0 eingestellt. Beim Gefriertrocknen erhält man 0,035 g des reinen Natriumsalzcs.

V_n(KBr): 1790, 1675, 1630, 1580 (breit), 1395,

1200, 1110 cm

(D₂O) (HOD bei 4,45 ppm): 2,95 (d, J-17 Hz, IH); 3,^0 (dd,

j=17, J'=2,6 Hz, C₆-H); 4,86 (s, IH, C2-H); 5,47 (breites

Singulett, IH, =CH); 5,67 (d, J=--2,6 Hz, IH, C5-H) und 7,0 - 7,5 (m, 5H, Ph-H).

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Beispiele 3I und 32

Beispiel 31: (Z)-(2RS, 5RS)-3-(4-Nitrobenzyliden)-7-

1-aza-bicyel0/3.2.07heptan-2-carbonsäure-methylester

Beispiel 32: (Z)-(2RS, 5RS)-3-(4-Methoxybenzyliden)-7-OXO-4-oxa-l-aza-bicyclo/3.2.07hcptan-2-carbünsäure-rnethylester

Die vorgenannten Verbindungen werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 29 unter Verwendung von TriäthyJ.amin in Chloroform zur Bev/irkung des Ringschlusees hergestellt.

(31) \/ (CHCl₃): I8OO, I75I, 1767, I592, I5IO, 1341 ein"¹.

J(CDCl-J: 3,17 (d, J=17 Hz, IH, C6-H trans-Stellung zum C5-H); 3,60 (dd, J-17, J'=3 Hz, IH, C6-H cis-Stellung zum C5-H); 3,79 (s, 3H, OCH₃); 5,21 (_s> IH, C2-H); 5,62 (s, IH, -CH-); 5,91 (d, J=3 Hz, IH, C5-H); 7,83 (AB-Quartett, 4rl, aromatisches CH).

λ _nv(C₀H₁-OH): 335,5 nm(i.= II800) .
uiax d j

(32) V_max(CHCl₃): 1795, 1748, I674, I6O3, 1508, 1248 cm"¹.

^(CDCl₇): 3,10 (d, J=Io,5 Hz, IH, C6-H trans-Stellung zum C5-H); 3,51 (dd, J=l6,5, J¹=3 Hz, IH, C6-H cis-Stellung zum C5-H)j 3,75 (s, 3H, OCH₃); 5,14 (s, IH, C2-H); 5,49 (s, IH, =CH-); 5,8l (d, J=3 Hz, IH, C5-H); 7,10 (AB-Quartett, 4H, aromatisches CH).

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Beispiel 33

(Z)-(2RS,5RS)-3-(3-Thienylmethylen)-7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo-/3.2.Q7heptan-2-carbonsäure-methylester

Die vorgenannte Verbindung wird in der gleichen V/eise wie in Beispiel 29 unter Verwendung von Triäthylamin in Chloroform zur Ringschlußbildung hergestellt. Ausbeute 69 %.

\J (CHCU): l800, I75I, I68O, I3IO cm"¹

iflcLX j

(CDCl₃): 3,09 (d, J=16,5 Hz, IH, C(6)K trans-Stellung zum

C(5)H; 3,51 (dd, J=l6,5, J'=3 Hz, IH, C(6)H cis-Stellung zum C(5)H); 3,75 (s, 3H, OCH^)j 5,13 (s, IH, C(2)H); 5,64 (s, IH, =CH-); 5,80 (d, J=3 Hz, IH, C(5)H);-7,1 - 7,4 (m, 3H, aromatisches CH).

λ _max(C₂H₅OH): 265 nm (£= 7850)

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400-

Beispiel 34

Natriumsalz der (Z)-(2RS,5RS)-3-(3-Thienylmethylen)-7-OXO-4-oxa-l-aza-bicyclo/3.2.07heptan-2-carbonsäure

CO₂CH₃

CO₂Na

Die vorgenannte Verbindung wird in 89prozentiger Ausbeute aus dem Methylester nach dem in Beispiel 30 beschriebenen Verfcihren hergestellt.

\> (KBr): I78O, I677, 1620 (breit), 1390, 1315, 1192, U12 cm

UIcLX

(D₉O) (HOD 4,45 ppm):

3.00 (d, J=17 Hz₁ IH) und 3,βθ (dd, J=17, J'=2,8 Hz, IH, C(6)H); 4,86 (breites Singulett, IH, C(2)H); 5,60 (breites Singulett, IH, =CH-); 5,68 (d, J=2,8 Kz, IH, C(5)H);

7.1 - 7,4 (m, 3H, Ar-H).

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Beispiele 35 bis 37

CO₂CH

Nach dem in Beispiel 33 angegebenen Verfahren werden die Verbindungen hergestellt, bei denen R die CHp=CHp-Gruppe (Beispiel 35)j die CH=CH.C^H(--»Gruppe (Beispiel 36) und die 2-Furyl-Gruppe (Beispiel 37) ist.

(35) ^a_x(CHd₃)^{1 l800}' ^1?5°' ^l67°'

(T(CDCl,): 2,96 (d, J=l6 Kz, IH, C(6)H trans-Stellung zum C(5)K)j 3,41 (dd, J=16, J'=3 Hz, IH, C(6)H cis-Stellung zum C(5)H); 3,66 (s, 3H, OCK₃)J 4,8 - 7,1 (6h, C(2)h + C(5)H + Vinyl-H).

\_max (C₂II₅OH): 247 nrn (£= 30200)/
(36) \J (CHCl-,): I8OO, I75O, I662, I592, 1489, I3IO cm"¹.

UlciX ρ

J(CDCl,): 3,06 (d, J=l6,5 Hz, IH, C(6)H trans-Stellung zum C(5)H); 3,48 (dd, J=l6,5, J'=3 Hz, IH, C(6)H cis-Stellung zum C(5)H); 3,7^ (s, 3H, OCH,); 5,08 (s, IH, C(2)H)j 5,'+3 (d, J=IO Hz, IH, Vinyl-H); 5,71 (d, J=3 Hz, IH, C(5)H)j 6,3 - 7,0 (m, 2H, Vinyl-H); 7,25 (breites ε, 5H, Phenyl-H).

: 307 mn (6= I0300);

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(37)

/1*1.

1805,

: 3,13 (d, J=16 Hz, IH); 3,50 (dd, J=l6, J^!=2,5 Hz, IH, C(6)H); 3,7^ (s, 3H, OCH₃); 5,14 (br. s, IH, C(2)H); 5,62 (br. s, IH, -CH); 5,8o (d, J=2,5 Hz, IH, C(5)H)j 6,36 (rn, 2H) und 7,28 (m, IH, Furanyl-H) .

m/e: 249 (M⁺) .

Beispiel 38
(E)-(2RS, 5RS) -2 -Hydroxy tn ethyl-3-raethoxycarbonylmethylen-7-oxo-

CO₂CH₃

CO₂CII₃

CH₂OH

CO₂CH₃

100 mg (0,4 mMol) des Diesters vierden in 10 ml wasserfreiem Dläthyläthsr t^löst. Die auf 0°C gekühlte und gerührte Löcung wird mit 4 mg (1 Äquivalent) Lithiumaluminiumhydrid während einer Dauer von 30 Minuten behandelt. Nach dem Verdünnen mit Äther wäscht man die Lösung mit verdünnter Citronensäurelösung und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Man erhalt 44 mg eines gelben Öls. Eine wiederholte Chromatographie der Verbindung an einer Dickschichtplatte und Eluieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther liefert 20 mg Ausgangsverbindung zurück und 5 mg des in der Überschrift genannten Esters

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270Λ104

als blaßgelbes öl.

"¹

): 3300, 1795, 1695, 1645, 1115 cm

2,9 - 3,6 (m, 2H, C(6)H); 3,62 (s, 3H, OCH₃); 3,86 (m, 2H, CH₂O); 5,3 (br. t, IH, C(3)H); 5,48 (br. s, IH, =CH-); 5,66 (m, IH, C(5)H).

Beispiel 39

(E)- (2RS, 5RS)-2-Carbor.y-3-carboxymethylen-J-oxo-4-oxa- 1-azabicyclo /3.2.07heptan-dinatriumsalz

CO₂CH₂C₆H₅ CO₂CH₂C₆H₅

CO₂Na

20 mg (0,051 mMol) des Dibenzylesters in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 20 Minuten in Gegenwart von 10 # Palladium-Holzkohle-Katalysator (7 mg insgesamt) hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Verfahren unter Verwendung frischen Katalysators wiederholt. Schließlich wird die filtrierte Lösung 3 Stunden in Gegenwart von insgesamt 30 mg frischem 10 % Palladium-Holzkohle-Katalysator hydriert. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß die Hydrierung vollständig erfolgt ist. Dann verdünnt man die filtrierte Lösung mit 1Oi fol Wasser und tropft verdünnte Natriumbicarbonatlösung bis zum pH 7 bis 7,5 hinzu. Nach dem Abdampfen des Tetrahydrofurans

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unter vermindertem Druck und Gefriertrocknen der wäßrigen Lösung erhält man das Dinatriumsalz als blaßgelben Feststoff, der mit wenig Äther gewaschen und dann an der Luft getrocknet wird. Die Dünnschichtchromatographie zeigt ein homogenes Produkt an.

(KBr): 1780 (ß-Lactam-C=O), I66O-I59O (Carboxylat-C0₂"), R_f~0,l8 in CHCl₅/(CH,)₂C0/CH,C0₂H im Verhältnis 50 : 50 : 7.

Beispiel kO

Natriumsalz der (E)-(2RS,5RS)-5-3enzyloxycarbonylmethylen-7-oxo-^-oxa-l-aza-bicyclo/j«^.Q7heptan-2-carbonsäure

°2^CH2^C6^H5 // Λ, CO₂CH₂C₆H₅ CO₂CH₂C₆H₅ CO₂Na

Das Verfahren des Beispiels 39 wird unter Verwendung von 100 mg dec Dibenzylesters wiederholt und mittels Dünnschichtchromatographie in einem Gemisch von Chloroform-Aceton-Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 überwacht. Der Monoester wird mittels seines fU-Wertes im Vergleich zu dem des Dinatriumsalzes identifiziert. Nach insgesamt ostündiger Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit Wasser und verdünnter Natriumbicarboriatlösung verdünnt, um den pH-Wert auf 7,5 einzustellen. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert und dann

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zur Trockne eingedampft. Nach der Chromatographie des Rückstandes an 5 g Silikagel unter Verwendung eines Gemisches von n-Butanol-Äthanol-Wasser im Verhältnis 4:1:1 werden Ij5 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als weißer Feststoff erhalten.

-1

fficLJC

(KBr): 1793» 1700, 164O (breit), I38O, 1110 cm" .

: 244 nm (£« 78OO).

Beispiel 41

Natriumsalz der (E)- (2RS,5?.S)-3-BenzyloxycarbonyImethylen-7-oxo- 4- oxa-1-aza-bicy el o/j> . 2. o7hcptan-2- carbonsäure

CO₂CH₂C₆H₅

CO₂CH₂C₆H₅

O₂CH₂C₆H₅

\ C0_Na

CO₉CH,

CO₂CH₂C₆H₅

CO₂CH₅

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130 mg des Dibenzylesters in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden in Gegenwart von 260 mg 10 % Palladium-Kohle-Katalysator 2 bis 3 Stunden hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Tetrahydrofuranlosung mit überschüssigem Diazomethan behandelt.

Nach der Chromatographie an Sillkagel erhält man 13 mg des gemischten Diesters als farbloses öl.

rf (CDCl,): 3,08 (d, J=17 Hz, IH); 3,50 (dd, J=17, J^f=2,4 Hz, IH, C(6)H); 3,68 (s, 3H, OCH^); 5,09 (s, 2H, CH₂Ph); 5,60 (d, J=I,4 Hz, IH); 5,7 (m, 2H, C(2), C(5) und -CH).

Die 3stündige Hydrierung der letztgenannten Verbindung in wasserfreiem Tetrahydrofuran in Gegenv/art von 20 mg lOprozsntigem Palladium-Kohle-Katalysator und Aufarbeitung wie in Beispiel liefert 5 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farblosen Feststoff. R_f = 0,65 in Chloroform-Aceton-Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7.

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(E)-(2RS,5RS)-3-Carbmethoxymethylen-7-oxo-4-oxa-1-aza-blcyclo- /5'2.Q7heptan-2-ca; ': ons äure-me thy !ester

SCH,

SCH.

(el)

.CO.CHg.COgCH

(e2)

O (β4)

Ve⁸

;-/CO₂CH₃

Cl

(e3)

(a) 940 mg 4-Methylthio-azetidin-2-on (el) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden auf -20°C gekühlt und mit 1 g
Natriumhydrid in Form einer 50prozentigen Dispersion in öl behandelt. Nach 5 Minuten werden zu der erhaltenen Suspension
2 g Dimethylbromaceton-dicarboxy'lat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 20⁰C gerührt, dann mit Äthylacetat verdünnt und dreimal mit je 10 ml lOprozentiger Citronensäuielösung und zweimal mit je 10 ml V/asser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein braunes öl, das unter Verwendung von Äthylacetat/Petro-läther im Verhältnis 1 : 1 an 20 g Silikagel
chromatographiert wird. Man erhält 490 mg der gewünschten Verbindung (e2) als gelbes öl.

⁰ ..,_.. (CHCl₇): 3500-3000 (Enol-OH), I76O (ß-Lactam-C=D),

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/et- 270410*

1750 (Ester-C=O), I660, I62O (Enol) cm"¹

(b) 132 mg des Azetidinone(e2) in 5 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff werden bei O⁰C gerührt, währenddessen man eine Lösung von 32 mg Chlor in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzufügt, Dann rührt man das Gemisch 3 Minuten bei 20⁰C und dampft das Lösungsmittel ab. Dann löst man den Rückstand in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff und dampft wiederum ein. Man erhält 1^5 mg rohes Chlor-azetidinon (e3) als gelbes öl.

\/ (CHCl,): 35OO-3OOO (Enol-OH), 1790 (ß-Lactam-C-0), I75O (Ester-C=0), I67O, I62O (Enol) cm"¹.

(c) 1^5 mg dos vorgenannten gelben Öls in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 2 Stunden bei 20⁰C in Gegenwart von 200 mg feinpulverisiertem Kaliumcarbonat gerührt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 200 ml Äthylacetat und wäscht es dreimal mit je 10 ml Wasser. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein braunes öl. Eine Lösung dieses Öls in Diäthyläther wird durch eine kurze Säule von Aluminiumoxid filtriert. Man erhält 37 mg der in der Überschrift genannten Verbindung (e4) als gelbes öl.

V_ma„(CHCl-): 18OO (ß-Lactam-C=O), 17^5 (Ester-C=O), I7IO (kon-

iilcLX j

jugiertes C=O), I66O (C=C) cm" .

CDCU): 3,09 (IH, d, J=17 Hz, ß-Lactara-CHH); 3,53 (IH, ad, j=17, j'=3 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,65 (3H, s, OCH,); 3,76 OH, ^s> OCH,); 5,57 (IH, d, J=I Hz, Vinyl-H); 5,68 (IH, d, J-I Hz, CH, Austausch mit D₂O);

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5,72 (IH, d, J=3 Hz, ß-Lactam-CH).

X_max (C₂H₅OH): 234 ntn (€= 8440).

Beispiele 43 bis 45

Die in Beispiel k2 beschriebene Ringschlußstufe wird unter Anwendung der nachstehend angegebenen Zeiten und Basen wieder holt:

Base K₂CO.

K₂CO₅ N (C₂II₅ )₃

Die spektroskopischen Eigenschaften der nach jedem dieser Reaktionen erhaltenen Verbindungen sind praktisch die gleichen wie in Beispiel 42.

Zeit	Ausbeute
2 Stunden	34 %
6 Stunden	21 %
20 Minuten	34 %

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'MO-

Beispiel 46

27(Kl(K

(E)-(2RS,5RS)-3-Benzyloxycarbonylmethylen-7-oxo-^Jt-oxa-] -azabicy c I0/3« 2.07heptan-2-carbons äure-berizy !ester SCH,

¹V*

SR

(el)

(e9)

(elO)

N/

Cl

CO₃CH₂Ph

(el2)

CO₂CH₂Ph

(eil)

COCH₂CO₂CH₂Ph

(a) 1,88 g (16,0 mMol) 2-Methylthio-azetldin-2-on in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid verden bei Raumtemperatur gerührt und in kleinen Anteilen mit 1,6θ g (33,3 mMol) Natriumhydrid in Form einer 50prozentigen Suspension in öl behandelt. Dann wird eine Lösung von 6,50 g (16,0 mMol) des Brornesters (e9) in 20 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan im Verlauf von IC I■ irwitο·η zur vorgenannten Suspension zugetropft. Das Rühren vrird 30 Minuten fortgesetzt. Dann viird das Reaktionsgeinisch mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und zweimal mit lOprozentiger CitronensäurelÖ-sung und anschließend dreimal mit V/asser gewaschen. Dann trocknet man die organische Schicht über v;ass er freiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält ein braunes öl, das an 50 g Silikagel chromatographiert wird. Nach dem Eluieren mit einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther im Verhältnis

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1 : 2 erhält man l,4O g (= 20 # der Theorie) der gewünschten Verbindung (elO) als gelbes öl.

V „(CHCl,): 3500-3300 (Enol-OH), I76O-I72O (ß-Lactam-C=O und

ΠΊ9.Χ j

K^), I67O, I63O, I58O, I5OO cm"¹.

1,90 (3H, s, SCH^); 2,73 (IH, dd, J=l6, J'=3 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,23 (IH, dd, J=l6, J'=5 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,50 (2H, s, CH₂); 4,70 (IH, m, ß-Lactam-CH); 5,23 - 5,37 (4H, Komplex, -O 7,4O (1OH, s, Aryl-H).

(b) 1,00 s (2,27 mMol) des alkylierteri Methylthio-azetidinons (elO) in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wird auf O⁰C gekühlt und unter Rühren auf einmal mit einer Lösung von I6I mg (2,27 tnMol) Chlor in 2 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Dann rührt man das Gemisch weitere 5 Minuten bei Raumtemperatur und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird nochmals in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und wiederum eingedampft. Man erhält 1,10 g des rohen Chlor-azetidinons (eil) als gelbes öl.

0 (CHCl-,): 35OO-3OOO (Enol-OH), I790 (ß-Lactam-C=O), max j

I745 (CO.OCH₂C₆H₅), I665 und I62O (Enol) cm"¹.

(c) 1,1 g des rohen Chlor-azetidinons (eil) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden 25 Minuten bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,26 g (2,6o mMol) wasserfreiem destillierten Triäthylamin gerührt. Die erhaltene rote Lösung verdünnt man mit ithylacetat und wäscht sie 'zuerst mit lOprozentiger Citro-

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-„ 2704

./t/Z.

nensaurelosung und anschließend mit Wasser. Dann trocknet man die organische Schickt mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält ein öl, das wiederum in fithylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach Chromatographieren des Rückstandes an etwa 5 g Silikagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther im Verhältnis 1 : k erhält man 285 mg (52 %, bezogen auf die Verbindung (elO)) der gewünschten Verbindung (el2) als blaßgelben Feststoff.

^v _m__v(CHCl_?): I805 (ß-Lactam-C=O),

1705 (konjugiertes CCOCK₂C₆H₅), I66O (konjugiertes C=C), 1120 (C-O) cm"¹.

(CDCl,): 3,05 (IH, d, J=17 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,48 (IH, dd, J=17 Hz, J'=3 Hz, ß-Lactam-CHH); 5,05 (?H, s, -OCH₂C₆H₅); 5,1²^ (2H, s, -OCH₂C₆H₅); 5,62 (IH, d, J=I Hz, Vinyl-H); 5,67 (IH, d, J=3 Hz, ß-Lactam-CH); 5,76 (IH, d, J = I Hz, CH); 7,J'O (1OH, s, Aryl-H) .

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27Q4104

Beispiel 47

(E)-(2RS,5RS)-^-Methoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo/5.2.07heptan-2-carbonsäure-benzylester

und

(E)-(2RS,5RS)-^-Benzyloxycarbonylmethylen-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo/5«2.07heptan-2-carbonsäure-methylester

/SMe

O .,CH₂CO₂R

NH

SMe

Br'

► ^NW^C0C

' ^l

COCH₂CO₂R

CO₂R¹ °

1 2 ^CO2⁶* <*

(e 18) Geraisch R =Me;R =CH₂Ph I

und R¹=CH₂Ph;R²=Me ^

Cl

CO₂R

(e 16) + (e 17)

CO₂R (e 20)

Entsprechend dem in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren alkyliert man 2,5 g (21,2 mMol) des Azetidinons (el) mit einem Gemisch des Bromesters (el8) in der gleichen Weise und erhält nach dem Chrcmatographieren das gewünschte Gemisch von Diestern (el9) als blaßgelbes öl in einer Ausbeute von 1,60 g (= 21 % der Theorie).

_max

I73O-I78O (breit), I660, I6IO, 1425, 1595, 1550, 1245, 1220 cm"¹.

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(CDCl₃): 1,97 (3H, s, SCH₃); 2,75 (IH, dd, J=16, J'=3 Hz, ß-Lactarr.-CHH); 3,25 (IH, dd-, J=l6, J'=5 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,43 (2H, s, CH₂); 3,63 und 3,72 (3H, CO₂ 4,67 (IH, m, ß-Lactatn-CH); 5,03 - 5,26 (2H, Komplex, CH₂Ph); 7,33 (5H, s, Aryl-H).

1,50 g (4,1 mMol) des Gemisches der Diester (el9) werden nach dem in Beispiel 46 angegebenen Verfahren mit Chlor behandelt. Das rohe Gemisch der Chlorverbindung (e20) wird in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und bei O⁰C mit 0,45 g (4,5 mMol) Triäthylamin behandelt. Das Rühren wird 30 Minuten fortgesetzt, bevor das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und wie in Beispiel 46 angegeben aufgearbeitet wird. Nach der Chromatographie des rohen Reaktionsproduktes an Silikagel und Eluieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther erhält man 0,32 g (= 25 ^ der Theorie) des gewünschten Gemisches der Diester (el6) und (el7) als blaßgelbes öl.

:i,): l800, 1745, I705, I655, 1335, 1120 cm"¹.

: 3,00 (IH, d, J=l6 Ha); 3,46 (IK, dd, J=l6, J'=3 Hz); 3,50 und 3,63 (3H, s, COpCH,); 5,03 und 5,13 (2H, s, CO₂CH₂Ph); 5,57 - 5,75 (3H, Komplex); 7,30 (5H, s, Aryl-H).

Eine vorsichtige Chromatographie des Gemisches an Silikagei gestattet die Auftrennung des Gemisches in die beiden Komponenten (el6) und (el7) .

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(CDCl₃): 3,0} (d, J=l6,5 Hz, IH); J>M (dd, J=l6,5, J'=2,5 Hz,

IH, C(6)!!); 3,58 (s, 3H, OCH₃); 5,05 (s, 2H, CH₂

5,6 - 5,8 (m, 3H, C(2), C(5) und =CH); 7,3 (s, 5H,Fh-H);

(b) 3,09 (d, J=17 Hz, IH); Z>M (dd, J=17,

J'=3 Hz, IH, C(6)H); 3,48 (s, 3H, OCH₃); 5,18 (s, 2H,

CH₂Ph); 5,6 - 5,75 (m, JH, C(5), C(2) und =CH) und 7,32 (s, 5H, Ph-H).

Beispiel 48

(E)-(2RS,5RS)-3-(2-Hydroxyäthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo-/3.2.07heptan-2-carbonsäure-methylester

^CO2^CH3

P^

° ^CO2^CH3 ° '' CO₂CH₃

160 rag des Diesters in 15 ml Toluol v/erden auf -70⁰C gekühlt und mit 0,25 ml (0,5 Äquivalente) einer 20prozentigen Lösung Di-isobutyl-aluminiumhydrid in Toluol behandelt. Das Rühren wird 1 Stunde bei -¹JO⁰C fortgesetzt. Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur ansteigen. Nach Zugabe von Wasser verdünnt man die organische Schicht mit Benzol und .wäscht sie mit verdünnter Salzsäure und Wasser. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein öl, das an Sllikagel chromatographiert wird. Die Eluierung mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther im Verhältnis 1 : 1 liefert 108 mg (68 %) nicht-umgesetzte Ausgangsverbindung als weissen Feststoff und anschließend 2 mg (= 1 % der Theorie) Isoclavulansäure-methylester als gelbes öl.

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- vn -

27CK1Q4

^ü _max(CHCl ): 3400, 1795, 1740, 1680 cm"¹

2,98 (IH, d, J=16 Hz, C(6)H); 3,43 (IH, dd, J=l6, j'=3 Hz, C(6)H); 3,74 (3H, s, OCH₃); 4,09 (2H, d, J=8 Hz, CH₂O); 5,27 (IH, s, C(2)H); ca. 5,27 (IH, t, J=8 Hz, Vinyl-H); 5,59 (IH, d, J=3 Hz, C(5)H).

Beispiel 49

(Z)- (2RS,5R.^c')-3-Hethoxycarbonylmethylon-7-oxo-4-oxa-l-aza· bicy el 0/3.2.07heptan--2-carbonsäur e-me thy !ester

CO₂CH₃

CO₂CH₃

(2a)

CO₂CH₃

CO₂CH₃

(2b)

120 mg des Diesters (2a) in 220 ml wasserfreiem Benzol werden 135 Minuten unter Verwendung einer Niederdruck-Quecksilberlampe und unter Wasserkühlung bestrahlt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zeigt das NMR-Spektrum des Rohproduktes an, daß es aus 59 % der Verbindung (2a) und 4l % der Verbindung (2b) besteht. Der Versuch einer Isolierung der Verbindung (2b) mittels einer Säulenchromatographie mißlingt und liefert die Ausgangs verbindung (2a) als blaßgelben Feststoff in einer Ausbeute von 71 mg (59 %).

l-,) (für 2a. und 2b-Gemisch): I805, 1740, I705, I66O,

1120 cm

"¹

709832/ 1010

(CDCl₃) (für 2b): 5,1^ (IH, d, J=I Hz); 5,19 (IH, d, J=I Hz);

5,91 (IH, d, J=2 Hz, C(5)H).

Beispiel 50

(Z)-(2RS,5RS)-3-(2-Hydroxyäthyliden)-7-OXO-^-QXa-!--aza-bjoyclo-/5.2.Q7heptan-2-carbonsäure-tnethylester

CO₂CH₃

CO₂CH₃

CO₂CH₃

(2a)

CO₂CH₃

CO₂CH₃

190 mg eines Gemisches der Ester (2a) und (2b) in wasserfreiem Toluol werden auf -70⁰C gekühlt und mit 0,6 ml (1 Äquivalent)
einer 20prozentigen Lösung von Di-isobutyl-aluminiurnhydrid behandelt. Das Gemisch wird dann 1 Stunde gerührt. Dann läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach eir.err. Verdünnen mit Benzol und anschließendem Waschen mit wenig verdünnter Salzsäure und Wasser erhält man nach Abdampfen des Lösungsmittels ein öl, das an Silikagel chromatographiert wird. Mach dem EIuier-en erhält man 47 mg (= 25 % der Theorie) des Diesters (2a)
als farblosen Feststoff und anschließend 1 mg (= 1 % der Theorie) Isoclavulansäure-methylester und 1 mg (1 %) Clavulansäuremcthylester.

709832/1010

3400, 1795, 17^0, 1680 cm

(CDCl₃): 3,00 (IK, d, J=l6 Hz, C(6)H); 3,^5 (IH, d, J=l6 Hz, C(6)H); 3,77 (3H, s, OCH₃); 4,22 (2H, d, J=7 Hz, CH₂O); 4,89 (IH, t, J=7 Hz, Vinyl-H); 5,00 (IH, s, C(2)H); 5,65 (IH, m, C(5)H).

Beispiel 5I

bicyclo/3.2.07hentan

—^NW

CO₂Na

CO₂POPh₂

CH₂OH

(la)

(Ib)

(Ic)

0,112 g des in Beispiel 30 beschriebenen Natriumsalzes (la) werden in 30 ml kaltem Äther suspendiert. Die Suspension wird durch Zugabe von 0,84 ml 1-n Salzsäure angesäuert. Nach Waschen mit V/asser, Trocknen und Eindsmpfen erhält man die entsprochende Saure als farblose, gutr.miartige Substanz.

"¹

(CHCl ): 18ΟΟ, 1735, I68O cm

Man löst diese Säure in 5 ml wasserfreiem Methylenchiorid. kühlt die Lösung auf -20 C und behandelt sie nacheinander mit 0,038 g N-Kethyl-morpholin und 0,089 g Diphenyl-phosphinylchlorid. Im Verlauf von 30 Minuten bei -2O⁰C läßt man das gemischte Anhydrid (Ib) sich bilden. Das Gemisch wird eingedampft, und man erhält

709832/1010

die mit Amin-hydrochlorid verunreinigte Verbindung (Ib).

^Vmax^(CHC13^):

, 1675

_ 1

Man löst eine Lösung von 0,056 g dieses Gemisches wiederum in 2 ml Methylenchlorid, kühlt das Gemisch auf 5 ⁰C und behandelt es mit 0,05 g (Tetra-n-butylammonium)-borhydrid, das in 2 ml Methylenchlorid gelöst ist. Nach 30 Minuten verdünnt man das Gemisch mit Äther, wäscht es zweimal mit Wasser, trocknet es und dampft es ein. Nach der Säulenchromatographie an Silikagel und nach dem Eluieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther erhält man 4 mg (= 18 % der Theorie) der gewünschten Verbindung (Ic) als farblose, gummiartige Substanz.

"¹

max

(CHCl,): 3560 (breit), 1795, I680, I305, HlO cm"¹. 2

Beispiel 52
(E)-5-R- und (E)-5-S-3-ZN- (R-l-Pheriyläthyl)-carbacnoyl»;iethylea7-

-N

CO₂H

CONH

CH.

/6^H5 CONH-C "-H

709832/1010

Die dl- (E)-7-Oxo-4-o>:a-l-aza-bicyclo^/5.2.o7heptan-3-methylencarbcnsäure in 5^-^Ί- w&cserfreiem Tetrahydrofuran wird durch Hydrieren von lj50 mg (0,5 mMol) des entsprechenden Benzylesters nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren erhalten.

Die Tetrahydrofuran!ösung der Säure wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen 50 mg (0,5 mMol) N-Methyl-morpholin und anschließend 120 mg (0,5 mMol) Diphenyl-phosphinchlorid zugegeben werden. Das Gemisch wird unter Feuchtigskeitsausschluß 10 Minuten gerührt und irn Eisbad gekühlt. Dann fügt man 60 mg (0,5 mMol) d-d-Phenyläthylamin (Ä/V, - +39° unverdünnt) hinzu und rührt das Gemisch und kühlt es im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß weitere 2 Stunden. Dann verdünnt man das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat und wäscht es mit 20 ml lOprozentiger Citronensäurelösung, 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 20 ml gesättigter Kochsalslösung. Dann trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 100 mg eines gelben Öls, das unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8o°C an 15 g Silikagel chromatographiert wird. Man eiuicrt nacheinander:

(E) -5-R-2-/N- (R-1-Phenylethyl )-carbamoylme thy Ien7-^jf-roxa-1-azabicyclo/J^.O/heptan-T-on als farblose, gummiar.tige Substanz (13 mg), βΰ% = +3^5° (c = 0,6 in CHCr₃), und

(E)-5-S-/N- (R-l-Phenyläthyl)-carbamoylrnethylen^4-oxa-l-azabicyclo/J-S.O/heptan-Y-on alc farblose, gurrimiartige Substanz mg), £oj²^ - -54,5° (c = 0,35 in CHCl,).

709832/1010

Aufgrund der Dünnschichtchromatographie und des NMR-Spektrums zeigen beide Verbindungen einen Reinheitsgrad von über 90 %.

Spektroskopische Daten für das 5-H-^piniere

v/ (CHCl,): j>400, 3200 (Ainid-NH), 1797 (ß-Lactam-C=0),

l680 (Amid-I), I625 (olefinisches C=C), I500 (Amid-Il) cm"¹.

X_max(C₂H₅OH): 237 ran. '

S(CDCl₃): 1,44 (d, J=7 Hz, JH, CH^); 2,96 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H); 3,41 (dd, J=l6, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 5,90 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H)j 4,9 - 5,6 (Komplex, 511, olefinisches H, C(5)H, C(5)H, NH.CPI); 7,20 ( s, 5H, C₆H₅).

m/e: 272 (M⁺, 2,2$), 216 (1,1), I88 (90), 120 (lOO).

Die UV-, IR-, NMR- und Massenspektren des 5-S-Epimeren sind mit denen des 5-R-Epimeren identisch.

709832/1010

ß-Lactamase-Hemmung

Enzymquelle	I50 ^g/ml)	5 -J»- Ep ime res
Staph. aureus Russell	5-R-Epimeres	13.0
Kleb, aerogenes E70	0.25	>40
Proteus mirabilis C889	2.4	8.8
E. coli JT 4	0.6	5.8
Pseudomonas aerogenosa Dalgleish	0.4	17.6
Pseudomonas aerogenosa A	0.65	19
Enterobacter P99	1.5	1.2
0.4 j

709832/1010

Beispiel 53

(E)-3-(l-Carbamoylbengyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo/3.2.Q7-heptan-7-on

CO^H

0-v

^*⁷ CONH.

1,0 tnMol

liden-1-carbonsäure wird nach dem in Beispiel 52 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 28 rag die genannte Verbindung in Form farbloser Prismen vom Fp. 197 bis 199°C

W^CHC13^):

3500, 3370 (AmId-NII₂), 1797 (ß-Lactam-C=0), I683 (AmId-C=O), 1620 (olefinisches C=C), 1590 (Amid-II-Bande) cm

"¹

Beispiel 54.1

1-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-l-(2-pheny!acetyl) essigsäure-benzy!ester

SMe

/
O

CO₂CH₂Ph

SMe

CO₂CH₃Ph

709832/1010

- us -

1,75 B (6,6 mMol) (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-essigsäurebenzylester werden in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von LiN(TMS)₂ versetzt, die aus 2,13 g ,2 mMol) Hexamethyldisflazan und 7,9 ml einer 1,7-m Lösung

von Butyllithium in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -70°C hergestellt worden ist. Nach etwa 5 bis 7 Minuten bei -7O⁰C werden 0,92 ml (7 mMol) Phenylaoetylchlorid zugegeben, die in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst sind. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml 1-n Salzsäure angesäuert und anschließend dreimal mit jje 40 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man dreimal mit Wasser, trocknet sie, dampft sie ein und chrovnatographiert den Rückstand an Silikagel. Nach dem Eluieren mit 20 <p Äthylacetat enthaltendem Petroläther erhält man 1,71 g (= 84 ?<' der Theorie) 1- (4-Methylthic-2-oxoazetidin-l-yl)-l-(2-phenylacetyl)-essigsäure-benzylester als farblosen Sirup.

^Omax^(CHC13^{): 176Oj l65}°' ^]60°

709832/1010

270A104

- 1*6 -

Beispiel 54.2

(Z) - (2RS, 5RS) -;j-3en^llaon-7-oxc-4-oxa- l-aza-bicyc.10,/5.2. Q7-heptan-2-carbonsäure-benzylester

OH

Ph

/OH

OH

Ph

CO₂CH₂Ph

CH₂Ph

CO₂CH₂Ph

1,70 s des nach Beispiel ^ Λ erhaltenen Esters v/erden in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und bei l8°C mit einer· Lösung von 1,1 Äquivalenten Chlor in Tetrachlorkohlenstoff behandelt. Nach 4 Minuten dampft man die Lösung ein, löst den Rückstand nochmals in Tetrachlorkohlenstoff und dampft wieder ein.

N>_max(CHCl₃): 1785, I655, 1600 (d), 1240 ein"¹.

Der Rückstand wird in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und nach Kühlen auf 0 bis 5⁰C mit 0,72 ml (1 Äquivalent) Triäthylamin behandelt. Nach 15 i'lrruten bei l8°C filtriert m;in das Gemisch und dampft das Filtrat ein.

V_max(CHCl₃)r 18ΟΟ, 1705, I62O cm"¹.

Der Rückstand wird wieder in Methylenchlorid gelöst und bei -18⁰C mit 0,36 ml Triethylamin behandelt. Nach 18sWindigem Rühren wird die Losung eingedampft. Nach der Chromatographie an Silikagel unc! nach dein PHuieren mit 20 % Äthylacetat enthalten-

709832/1010

BAD

dem Petroäther erhält man 0,468 g (= 21 % der Theorie) des (Z)-rEsters als blaßgelbes öl.

ITlcLX,

(CHCl,): l800, 17^5, 1675, 1310, II65, 1110, 1010 cm'¹.

: 5,10 (d, IH); 3,50 (dd, J=l6,3 Hz, IH, C(6)H); 5,17 (2s, 3H, C(2)H und PhCH₂); 5,50 (br. s, IH, =CH)j 5,80 (d, J=3 Hz, IH, C(5)H)j 7,1 - 7,5 (m, 1OH, Ph-H).

Beispiel 55.1

(Z)-(2RS,5RS)-3-(2-Thienylmethylen)-7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo /^^cTheptan-l-carbonsäure-methylester

,SMe

-N

CH₂CO₂Me

In gleicher- Weise wie für das Benzyliden-Derivat des Beispiels 54 V7ird die in der- Überschrift genannte Verbindung als farbloses öl hergestellt.

(CHCl₃): I8OO, I75O, I678,

, 1232, IOCS cm"

([(CDCl,): 3,10 (d, J-I6 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H); 3,50 (dd, J=l6, J' =3 Hz, 111, C(6)H eis zum C(5)ll)i 3,73 (s, J)H, OCH₃).; 5,13 (d, J=I Hz, IH, C(2)H); 5,79 - 5,85 (m, 2H, =CH- und C(5)H); 6,8 - 7,2 (m, ^H, aromatische -H).

^; 287 ran (E= 17350). tn/e: 265 (M⁺).

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- »18 Beispiel 55.2

Natriumsalz der (Z)-- (2RS, 5RS) -":>- (2-Thienyln"_iethylen)-7-oxo-4- oxa-l-aza-bicyclo/5'2.Ö7heptan-2-carbonsäure

Die Kydrolyse des nach Beispiel 55.1 erhaltenen Esters nach dem in Beispiel J>0 beschriebenen allgemeinen Verfahren liefert die in der Überschrift genannte Verbindung als fast weißen Feststoff in 85prOzentiger Ausbeute.

%_ax(KBr): 1790, 1673, I63O, l400, Γ512 cm"¹.

- Ref. HOD bei 4,45 ): 2,97 (d, J= 17 Hz, IH, C(6)H trans

zum C(5)H); 3,^;*2 (dd, J=17, J'=2,5 Hz, IH, C(6)H eis sum C(5)H)i 4,89 (s, IH, C(2)H); 5,68 (d, J=2,5 Hz, IH, C(5)H); 5,8θ (s, IH, =CH-); 6,8 - 7,3 (m, ."5K₁ aromatische -H).

291,5 (1= 13410).

Beispiel 56

Natriurnsalz der (Z)- (2RS,5RS)-3-p-Nitrobenzyliden--7-oxo-4-oxal-aza-bicyclo/3*.2.Q7heptan-2-carbonsäure

-HO,

709832/1010

- 149 -

270Λ104

erhaltenen Esters nach dem

Die Hydrolyse des nach Beispiel j
in Beispiel j5C beschriebenen allgemeinen Verfahren liefert die in der Überschrift genannte Verbindung als fast weißen Feststoff in 65pror_Jentiger Ausbeute.

): 1748, I667, 1627, 1592, 1502, I35O cm"¹.

ί (D₂O - Ref. HOD- 4,45 ): 3,03 (d, J=l6,5 Hz, IH, C(6)H trans zu* C(5)H)j 3,^9 (dd, J=16,5, J^f=2 Hz, IH, C(6)H eis zum C(5)H); ^;+,96 (s, IH, C(2)H); 5,58 (s, IH, =CH-)j 5,76 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 7,57 und 7,90 (Kauptmaxima des AB-Quartetts, 4H, aromatische H).

λ_Μ iC,,H_rOH): 2;ϊ8 ran (E- 7?6o) und y¥j nm (ί= 10300).

Beispiel 57

Natriu'.nr.·:-'.Iζ der (Z) - (2H8,5P5)-3- (g-Furanylmethvlen)-7-oxo-4-oxa- 1-aza-l -.:'i c.yelo/5· 2.^OThopton-^-carbonsäure

Die Hy^rclyoe der nach Beispiel 37 erhaltenen Esters nach dem in Beispiel j50 beschriebenen allgemeinen Verfahren liefert die in der Überschrift genannte Verbindung als fast weißen Feststoff in 8^p;.^:oi'.o;nt:i._t~eJ'· Ausbeute.

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270Α1Ό4

ι iOr —_"*-L

>> „(KBr): 1775, 1675, 1620 (breit), l400, 1320, II85 cm"

if (D₂O, HOD bei 4,45): 2,97 (d, J=17 Hz, IH) und 5,44 (dd, J=17,

J'=2,5 Hz, IH, C(6)H); 4,89 (br. s, IH, C(2)H); 5,5? (br. s, IH, =CH)j 5,68 (d, J=2,5 Hz, IH, C(5)H); 6,3 (d, 2H) und 7,24 (d, IH, Furan-H).

Beispiel 58.1

(Z)-(2RS, 51^S)-3-(2-Naphthylmethylen)-7-OXO-^-OXa-1-aza-bloyClO-- ^/3.2.07hepi:an-2-carbonsäure--raethylester

^ü CH₂CO₂Ke

CO₂Me

In der gleichen V/eise wie für das 3-Benzyliden-Derivat des Beispiels 54 wird die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses öl hergestellt.

(CHCl-): I805, I755, I68O, I32O, 1245, III5, 1010 cm"¹.

J(CDCl.,): 3,13 (d, J=17 Hz, IH) und 3,52 (dd, J=17, J'=2,5 Hz, IH, C(6)H); 3,75 (s, 3H, OCH₅); 5,19 (br. s, IH, C(2)H); 5,66 (br. s, IH, -CH); 5,85 (d, J=2,5 Hz, IH, C(5)H) und 7,3 - 7,9 (m, 7H, Ar-H).

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Beispiel 58.2

Natriumsalz der (Z)-(2ES,5R5)-3-(2-Naphthylmethylen)-7-OXO-4-oxa-l-aza-bicyclo/^·2.o7heptan-2-carbonsäure

Die Hydrolyse des nach Beispiel 58.1 erhaltenen Esters nach dem in Beispiel j50 beschriebenen allgemeinen Verfahren liefert die in der Überschrift genannte Verbindung als fast weißen Feststoff in 65prozentiger Ausbeute.

^_x(KBr): 1785, I670, 1625, 1590 (s), 1395, 1315 cm"¹.

cT(D₂O), HOD bei 4,^5): 2,38 (d, IH) und 3,07 (dd, IH, C(6)H);

4,79 (s, IH, C(S)H); 5,47 (br. ε, 2Η, -CH und C(5)H); 6,9 - 7,6 (m, 7H, Ar-H).

Beispiel 59

ι-Ί-oxo-4-oxa-l-aza-

bicycl·o/3.2.0~^/*heptaτ■-^?-c:arbon3^^::-υ■re-'ΐ^etl·_ίylester■

■ie

709832/10 10

BAD ORIGINAL

^M 270A104

0,05 g (0,19 mMol) teRS^RS^-Oxo^-D'-thienyl-methylenM-oxa-l-aza-blcyclo/J.2.07heptan-2-carbonsäure-methylester (vgl. Beispiel 33) werden in Deuterochloroform gelöst und mit 1 Tropfen schwerem Wasser und einer Spur DBN versetzt. Nach 9° Minuten trocknet man die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird chromatographiert. Das Gesamtverfahren wird wiederholt. Man erhält in 76prozentiger Ausbeute die in 2-Stellung deuterierte Verbindung.

^J fCHCl,): 1798, 1743, 1678, I308, 1268, 1021 cm"¹, max j

₃ 3,15 (d, J=17 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H); 3,63 (dd, J=17, J'=3 Hz, IH, C(6)H eis zum C(5)H)j 3,83 (s, 3H, OCH₃); 5,78 (s, IH, =CH-); 5,94 (d, J=3 Hz, IH, C(5)H); 7,2 - 7,5 (m, 3H, aromatische -H) .

(C₀IL-OH): 223 nm (£= 8260), 265 nm (£= 7^50).

m/e: M⁺ berechnet für C₁₂H₁₀DNO^S: 266,0^715,

gefunden: 266,04712.

709832/1010

./731.

Beispiel 6o.l

2-(4-Mc thy lthio--2--oxo-azetidin-l-y I)-propionsäure

27041Q4

I UH

j/

-N

CHCOoEi

-N

I Me

0,50 g (4,25 mMol) 4-Methylthio-2-oxo-azetidin in 8 ml Dimethylformamid werden bei 0 bis 5⁰C mit 4,25 mMol Natriumhydrid und nach 15 Minuten mit 0,85 g (4,7 mMol) ot-Brom-propionsäure-äthylester behandelt. Man rührt das Gemisch 1 Stunde bei 0 bis 5°C, läßt es im Verlauf von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und arbeitet es nach Verdünnen mit Äthylacetat und Waschen mit Wasser auf. Das Rohprodukt wird chrotnatographlert. Man erhält in 62pro^entiger Ausbeute 2- (4* -Methylthio-2' -oxo-azetidin-1¹ -yl).· propionsä-ure-äthylcoter.

Zu 0,485 (2,11 mMol) 2-(4'-Methylthio-2¹-oxo-azetidin-l'-yl)-propionsäure-äthylester in 3 ^l Methanol tropft man bei 0 bis 5⁰C im Verlauf 1 Stunde 2,11 ml 1-n Natronlauge hinzu und rührt das Reaktionsgemisch weitere JO Minuten. Dann verdünnt man die Lösung mit Wasser, wäscht mit Äther, säuert auf pH 2 an und extrahiert die in 86prozentiger Ausbeute anfallende 2-(4¹-Methyl thio-2' -oxo-azetidin-1'-yl)-propionsäure mit Äthylacetat.

_max

"¹

(f (CDCl₇):

1750, 1587, II90 cm

1,60 MVJi 1,68 (2d, JH, CHCH₃); 2,07 und 2,1 (2s, SCH_T); 2,97 (dd, J-15, J^f=2,5 Hz, IH, C(5.)H trans zum

709832/1010

C(4)H)j 3,29 und 3,35 (2dd, J=15, J'=l4,5 Hz, IH, C(3)H eic zum C(4)H)j 4,10 und 4,47 (2q, IH, CHCK,); 4,73 und 4,98 (2dd, J=4,5, J'«2,5 Hz, IH, C(4)H); 9,77 (s, IH, COOH, D₂0-Austausch).

Beispiel 60.2

(Ε)-2-Methy1-5-(1-benzyloxycarbonylbenzyliden)-4-oxa-1-azabicyclo/5«2.Q7heptan-7-on

/' N r<? "^Y DO₅CH₉Hi

^ü CHCOpH 0. < 2 2

Ne

Die Umwandlung des nach dem Verfahren des Beispiels 6o.l erhaltenen Propionsäure-Derivats in die in der Überschrift genannte Verbindung erreicht man hauptsächlich nach dem in Beispiel I9 beschriebenen Verfahren. Die Ausbeute nach der Cyclisierung unter Verwendung von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid beträgt 82 jS. Das Endprodukt besteht im wesentlichen aus einem Hauptisomeren und einem Nebeniscmeren.

): 1793, 1700, 1630, 1305, II65, 1048 cm"¹.

1,37 für das Hauptisomere und 1,75 für das Nebenisomere (2d, 3H, CHCH,)j 2,88 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H); 3,33 (dd, J*=l6, J^f=3 Hz, IH, C(6)H eis zum ,C (5)H);' 5,10 (s, 2H, CH₃Ph); 5,49 (q, HI, CHCH₃); 5,58 (d, J=3 Hz, IH, C(5)H); 7,2 (s, 1OH, Ph).

709832/1010

(C₂H₅OH): 246,5 nm (£= II700).
m/e: 349 (M⁺).

Beispiel 6O.3

Natriumsalz der (E)-2-Methyl-7-oxo-4-oxa-l-aza-blcyclo/3.2 . q7-heptan-3-benzyliden-!-carbonsäure

Die Hydrierung des Esters aus dem Beispiel 6θ.2 erfolgt nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren. Man erhält in 97P^r°- zentiger Ausbeute die in der Überschrift genannte Verbindung als farblosen Feststoff.

max

(KBr): 1780, I650, 15βθ, I38O, I3IO err.

-1

<f(D₂O-Ref. HOD = 4,^5): 1,16 für das Hauptisomere und 1,51 für

das Nebenisomere (2d, 3H, CHCH-,); 2,72 (d, J=17 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H); 3,27 (dd, J=17, J'=2 Hz, IH, C(6)H eis zum C(5)H); 5,19 (q. IH, CHCH^); 5,57 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 3,17 (s, 5H, Ph).

^: 258,5 nm (6= 9530).

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Beispiel 6l

(Z)-(2RS,5RS)-3-(Fentafluor-phenylmethylen)-7-OXO-^-OXa-1-azabicyclo/3.2.07heptan-2-carbonsäure-methylester

SMe

CH₂CO₂Me

Wenn man gemäß dem in Beispiel 54 beschriebenen Verfahren das dort erwähnte Phenylacetylchlorid durch Pentafluor-phenylacetylchlorid ersetzt, erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als blaßgelb gefärbte, gummiartige Substanz.

UlaX

(CHCl,,): l800, 17^5, I685, I65O, I5OO, 1120 cm"¹.

J(CDCl,): 3,08 (d, J=17 Hz, IH); 3,52 (dd, J=17, J'=2,5 Hz, IH, C(6)H); 3,90 (s, 3H, OCH₃); 5,21 (br. s, IH, C(2)H); 5,37 (br. s, IH, =CH); 5,77 (d, J=2,5 Hz, IH, C(5)H).

Beispiel 62.1
(Z)-2-Methyl-3-benzyliden-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo/3*.2.Q7-

heptan- ?.- carbonsäure-äthy leiter ^JStIe

Me

CO₂Et

Die Umsetzung des nach dem Verfahren des Beispiels 60 erhaltenen 2-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-propionsäure-äthylesters erfolgt im wesentlichen nach dem in Beispiel 5^ beschriebenen

709832/1010

Verfahren unter Verwendung von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid als Cyelisierungsmittel. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses öl, das aus einem Gemisch eines Hauptisomeren und eines Nebenisomeren besteht. Nach der Cyclisierung beträgt die Ausbeute 59 %.

^ü _max(CHCl₃): 1792, 1735, I678, 1259, 1030 cm"¹.

<f(CDCl,): 1,24 (t, 3H, OCHgCH,); 1,59 für das Nebenisomere und 1,93 für das Hauptisomere (2s, j5H, 2-CH,); 3,08 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H des Hauptisomeren); 3,^1 (dd, J=l6, J'=2,5 Hz, IH, C(6)H eis zum C(5)H des Hauptisomeren); 4,1 für das Hauptisomere und 4,19 für das Nebenisomere (2q, 2H, OCHgCH-,); 5>25 für das Nebenisomere und 5,37 für das Hauptisomere (2s, IH, =CH-); 5,52 für das Nebenisomere und 5,72 für das Hauptisomere (2d, IH, C(5)H); 7,0 - 7,6 (m, 5H, Ph).

\,_ax(C₂H₅0H): 270 nm (£= 25300).

709832/ 1010

Beispiel 62.2

Natriumsalz der (Z) -2-Methyl-^-ben.?:yIiden-7-oxo-^-ox3-l-azabicyclo/3'2.07heptan-2-carbon,säure

JPh

ff / V-^. ΛΛαΤΡ4-

ν.	Λ	To," He Z	Fn
Ha+

Me

0,05 g (0,174 mMol) (Z)-2-Methyl-3-benzyliden-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo/5«2._0j7heptan-2-carbonsäure-äthylester v.'erden in einem Gemisch von 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml V/asser gelöst, im Eisbad gekühlt und mit 0,174 ml 1-n Natronlauge behandelt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Äther gewaschen, mittels verdünnter Salzsäure auf pH 7 eingestellt und gefriergetrocknet. Man erhält in 82prozentiger Ausbeute die incbr Überschrift genannte Verbindung als fast weißen Feststoff.

U „(KBr): 1772, 1673, l600, 1390, 1208, IO34 cm"¹.

S (D₂0-Ref. HOD = 4,45): 1,64 (s, yj, 2-CH^); 2,83 (ti, J= 17 Hz,

IH, C(6)H trans sum C(5)H); 3,30 (dd, J-17, J'=2,5 Hz, IH, C(6)H eis zum c(5)H); 5,40 (s, IH, =CH-)j 5,58 (d, J=2,5 Hz, IH, C(5)K); 7,0 - 7,6 (m, 5H, Ph).

^_max(C₂H₅0H): 270 nm (£= I8380).

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- 189"- Beispiel 63

Natriumsalze der (E) - (2RS, 5RS) ^--

270Λ104

l-aza-bicyclo/5«2.Q7heptan-3- (methylen-1-carbonsäure) und der (E)- (2RS,5RS)-3-Methoxycarbonylmethylen-7-oxo-ⁱl-oxa-l-a2abicyclo/3·2.Q7heptan-2-carbonsäure

•Ie

CO CE Fn 2 2

CO₂Me

CO₂CH₃

CO₂" Na⁺

CO CH 2 3

Das nach dem in Beispiel 47 beschriebenen Verfahren erhaltene Gemisch von 136 rng Diester wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung v:ird 2 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 300 mg 10 % Palladium auf Holzkohle-Katalysator gerührt. Dann wird der Katalysator abfiltriert. Das Reinigungsverfahren wird mit frischem Katalysator wiederholt. Die gereinigte Verbindung wird dann über J)OQ mg frischem Katalysator bei Normaldruck hydriert.

Die erhaltene Lösung der Säuren wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mittels verdünnter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel bei Raumtemperatur unterstark vermindertem Druck erhält man ein gelbes Pulver, das unter

7098 32/1010

Verwendung eines Gemisches von n-Butanol/Äthanol/Wasser im Verhältnis 4 : 1 : 1 an Silikagel chromatographiert wird. Man erhält 19 mg (= l8 % der Theorie) der in der Überschrift genannten Verbindung als weißen Feststoff.

¹J (KBr): l800, 17²K), l660, 11J0 cm"¹.

(T(D₂O): 3,00 (IH, d, J=17 Hz, ß-Laetam-CHH); 3,42 (IH, dd, J=17, J'=3 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,56 (3H, s, OCH₃); 5,38 (IH, d, J-I Hz); 5,51 (IH, d, J=I Hz); 5,59 (IH, m, ß-Lactam-CH).

Beim weiteren Eluieren erhält man die zweite in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von J>K mg (= 32 % der Theorie) als weißen Feststoff.

°(KBr): 1790, I700, I650, 1120 cm"¹.

3,21 (IH, d, J=17 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,64 (IH, dd, J=19, J¹=3 Hz, ß-Lactam-CHH); 3,68 (3H, s, OCH₃); 5,53 und 5,58 (2H, d's, J=I Hz, Vinyl-Η und C(2)K)j 5,84 (IH, d, J=3 Hz, ß-Lactam-CH).

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Beispiel 64.1 2-(4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl)-2-phenyl-es3igsäure

SMe

JSUie

Eh

Bei Verwendung von ot-Brom-phenylessigsäure-methylester bei der Umsetzung mit 4-Methylthic~azetidin-2-on gemäß dem in Beispiel beschriebenen Verfahren erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

"¹

: 1752, 1375, U87 cm"¹.

S (CDCl₃): 1,65 und 1,90 (2s, ?H, SCIi₅); 2,7 - 3,4 (m, 2H, C(3)H); 4,52 und 4,93 ( 2dd, J=2,5, J'=5-Hz/ IH, C(4)H); 5,20 und 5,36 (2s, IH, PhCH); 7,30 (br. s, 5H, Ph); 9,79 (s» IH, COOH, DgO-Austausch).

Beispiel 64.2

P^>-Pbenyl-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicycl·o/3.2.o7heptan-^- (benzylj.den-I¹ -carbonsäure-ben$rlester

JSbXt

CO₂H

\=C (Ph)CO₂CH₂Ph

Ph

Ph

Die Umwandlung des nach dem in Beispiel 64.1 beschriebenen Verfahren erhaltenen Essigsaure-Derivats in die in der Überschrift

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270Α104

genannte Verbindung erreicht man in analoger Weise nach dem
in Beispiel I9 beschriebenen Verfahren. Man erhält ein farbloses öl, das sich in zwei Isomere der in der Überschrift genannten Verbindung auftrennen läßt. Das in 39prozentiger Ausbeute nach der Cyclisierung anfallende Hauptisomere weist die folgenden Eigenschaften auf:

^u _max(CHCl₅): 1795, I702, I635, 1302, 1048 cm"¹.

3,00 (d, J=l6,5 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H);
3,38 (dd, J=16,5, J'=3 Hz, IH, C(6)H eis zum C(5)H)j·; 4,96 <s, 2H, OCH₂Ph); 5,6θ (d, J=3 Hz, IH, C(5)K); 6,50 (s, IH, PhCH); 6,9 - 7,4 (m, 15H, Phenyl).

Beispiel 64.3

Natriumsalz der 2-Phenyl-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo/p.2.07heptan-3-(benzyliden-l'- carbonsäure)

(Ph)CO₂CH₂Ph

Das nach dem Verfahren des Beispiels 64.2 erhaltene Hauptisomere wird nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren hydriert. Man erhält in 95prozentiger Ausbeute die in der Überschrift genannte Verbindung als farblosen Feststoff.

(KBr): 1785, l640 cm

-ι

270Λ104

«f(D₂0-Ref. HOD bei 4,45): 2,83 (d, J= 17 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H)j 3,30 (dd, J=17, J'= 3 Hz, IH, C(6)H eis zum C(5)H); 5,57 (d, J=? Hz, IH, C(5)H); 6,21 (s, IH, PhCH); 7,17 und 7,23 (2 br. s, 1OH, Th).

^: 246 nm (£= 5000).

Beispiel 65

(Z)-(2RS,5RS)-3-(2',S'-Dichlor-thien^¹ -yl-msthylen)-7-oxo-4 oxa-l-aza-bicyGlc/5.2.Q7heρtan-2-carbonsäure-methylester

Cl-

COOMe

XJOOKe

In analoger V/eise wie für das in Beispiel 54 beschriebene 3-Benzyliden-Derivat erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als Peststoff.

(CHCl^) : 18OO, I75O, I678,

2, 1225, 1113 cm

₅): 3,10 (d, J=16 Hz, IH, C(6)H trans zum C(5)H); 3,53 (dd, J=Io, J'-2,5 Hz, IH, c(6)H eis zum (C(5)H); 3,76 (s, 3H, OCH₃); 5,14 (d, J=I Hz, IH, C(2)H); 5,58 (d,-J=l Hz, IH, =CU-); 5,80 (d, J=2,5 Hz, IH, C(5)H); 7,24 (s, IH, aromatisches H).

(C₃H₅OH): 244 nm (£= 21100), 278 nm (t= l468o) .

Beispiel 66

Lithiumsalz der (Z)- (2RS,5RS)-3-Benzyliden-7-oxo-ⁱ{-oxa-l-azabicyclo/5'2.Q7heptan-2-carbonsäure

CO₂" U ⁺

0,114 g des nach dem Verfahren des Beispiels 29 erhaltenen Esters werden nach dem in Beispiel J>Q beschriebenen Verfahren unter Verwendung einer 1-n LiOH-Lösung anstelle der 1-n NaOH-Lösung hydrolysiert. Eine gefriergetrocknete Probe wird aus einem Gemisch von 95prozentigen Äthanol, Äthylacetat und Äther im Verhältnis 2 : 1 :>1 umkristallisiert . Man erhält farblose Nädelchen vorn Fp. 215 bis 220°C(Zersetzung) . Die Verbindung ist chromatogranhisch homogen.

R = 0,5 in Chloroform/Essigsäure/Aceton im Verhältnis 50 : 7 : 50 .

Das IR-Spektrum (KBr) ist mit dem des Natriumsalzes des Beispiels ^O identisch.

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Beispiele 67 bis 71

/^SCH3

.SC

(a)

CO₂H

OR·

(D)

Beispiel	R	R1	CH2C6H5	Ausbeute(^)	Stufe (V;
67	-CO2CH2CgH^	CH2C6H^	Stufe (a)	33
68	CgH^CH20-^o\-	CH2C6H5	•38	58
69		CH2C6H5	10	23
70		CH2-Zq^-NO2	21	19
71	O-	8	52
22

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- 126 -

Die in der vorstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen werden nach den in den Beispielen I9.I und 19-2 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die spektrcskopischen Eigenschaften der bicyclischen Verbindungen sind nachstehend angegeben.

Beispiel 67

3-Di- (benzyloxycarbonyl)-methylen-4-oxa-l-aza-bicyclo/5.2.Q7~ heptan--7-on

Farblose, guinmiartige Substanz.

^: 239 nm (£= 158OO).

: I802 (ß-Lactam-C=O), 1720 (Ester-C=O), I710

iTicLX

(Ester-C=O), 164O (olefinisches C=C) cm"¹.

3,11 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H)j 3,52 (dd, J=l6,

J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,93 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)K)j

5,06 (d, J=18 Hz, IH, C(2)H)j 5,12 (s, 211, OCH₃Ar)j

5,18 (s, 2H, OCH₂Ar); 5,68 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H);

7,23 (s, 1OH, Ar-H).

Beispiel 63

(E) -3- (l-Bens;yloxycarbonyl-p-ben?!yloxy-bengyliden)-4-oxa-l-agabicyclo/3* .2.07heptan-7-on
Farblose, gutnmiartige Substanz.

_: l800 (ß-Lactam-C=O), 1705 (Ester-C=O), I64o (ole-

finisches C=C), I610 und I510 (aromatisches C=C)

cn" .

3,00 (d, J=17 Hz, IH, C(6)H); 3,42 (dd, J=17, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 4,01 (d, J=l3 Hz, IH, C(2)H); 5,00 (s, 2H, OCHgAr); 5,10 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H);

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- 137 -

4V 27041

5,12 (s, 2H, OCH₂Ar); 5,50 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 6,85 - 7,^;!0 (Komplex, 14h, Ar-H).

Beispiel 69

(E)-3- (l-Benzyloxycarbonyl-o-nJ.trobenzyliden)-4-oxa--l-aza bicyclo/3.2.07heptan-7-on
Blai3gelbe, gummiartige Substanz.

^_max(C₂H₅OH): 297 nm (S = 9200), 246 nm (£ = I6OOO).

J_max(CHCl₃) : I8OO (ß-Lactam-C=O), 1705 (Ester-C=O), I63O (olefinisches C=C), I600 (aromatisches C==C), I515 und 13^0 (aromatische NOp) cn" .

J(CDCl-,): 3,02 (d, J = 17 Hz, IH, C(6)H); 3,'+9 (dd, J=I?,

J'=2 Hz, IH, C(6)H); 4,06 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)Il)j

5,12 (s, 2H, OCHpAr); 5,15 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H)j

5,58 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 7,22 (s, 5H, Ar-H);

7,36 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H); 8,12 (d, J«8 Hz, 2H, Ar-H).

Beispiel 70

(E) -3- (Bonr^lüxycarbor.;:!-thicn--3-y!I -mo t?iy ion) -4- ex u-l -azabicyclo^. 2.o7heptan-7-on
Farblose, gurnmia.rtigc Substanz.

(CHCl-,): J.8C0 (ß-Lactam-C 0), 1702 (jScter-C=O), 1β30 (eie

finisches C-C) cir." .

3,03 (d, J=16 Hz, IH, C(6)H); 3,47 (dd, J=l6,

J'=2 Hk, IH, C(O)H); 4,00 (d, J = l8 Hz, IH, C(2)li);

5,08 (d, J=l8 Hs, IH, C(S)H); 5,15 (s, 2H, OCHpAr);

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5,58 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 7,05

8H, Ar-H).

7,40 (Komplex,

Beispiel 71

)-3-(p-Mitrobenzyloxycarbonyl-thien-2-yl-methylen)-4-oxa-1-aza-bicyclo/5»2.07heptan-7-on
Blaßgelbe, gummiartige Substanz.

: 268 nm (£ = I76OO), 217 nm (£= I63OO).

ü_mov(CHCl-): 18OO (ß-Lactam-C=O), I705 (Ester-C-O), I630 (öletnax i)

finisches C=C), I600 (aromatisches C=C), I52O

J(CDCl^):

und

(aromatische NO₂) cm

3,08 (d, J=16 Hz, IH, C(6)ll)j 3,51 (dd, J = l6, J'=2 Kz, IH, C(6)H); 4,03 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,10 (d, J=l8 Wz, IH, C(2)H); 5,25 (s, 2H, OCHgAr) 5,68 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H)j 6,90 - 7,35 (Komplex, 3H, Ar-H); 7,4O (d, J=8 Hz, 2H, Ar-K); 8,13 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-K).

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Beispiel 72

Natriumsalz der (E)-7-OxQ-¹^-OXa-l-aza-bicyclo/^".2 .0_7heptan-3-(p-hydroxybenzyliden-!-carbonsäure

Na

78 mg (E)-3-(l-Benzyloxycarbonyl-p-benzyloxybenzyliden)-4-oxa-laza-bicyolo/J.2.o7heptar,-7-on in 2 rnl Tetrahydrofuran werden zu einem Gemisch von 80 mg 10 % Palladium auf Holzkohle-Katalysator in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten in V.'asserstoffatmosphäre geschüttelt und anschliessend 150 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in Gegenwart von 1 atü Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfilfcriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, !lan vereinigt das Filtrat und die Waschwässer und vernetzt sie mit einer Lösung von 15 mg Natriumbicarbcnet in 5 ml V/asser. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedämpft. Der erhaltene wäßrige Rückstand wird gefriergetrocknet. Man erhält 36 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose«, amorphes Pulver.

(Wasser): 220 nm (£= 15000), 250 nm (Seh.) ({.= III50).

U (KBr): I785 (ß-Lactam-C=O)_f I660 (olefinisches C=C), I610 und 151
lat) cm

und 1510 (aromatisches C=C), I55O und 1375 (Carboxy-

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270A104

2,97 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)K)j 3,^5 (dd, J=l6, J'=2 Hz/ IH, C(6)H); 3,95 (d, J=17 Hz, IH, C(2)H); 4,90 (d, J=Vf Hz, IH, C(2)H); 5,56 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 6,82 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H); 7,15 (d, J=8 Hz, 2H, Ar-H).

Beispiel 73

Natriumsalz der (Z)-7-0xo-4-oxa-l-aza-bicyclo/3".2.Q7heptan-3-(thien-2-yl-methylen-carbonsäure

60 mg (Z)-3-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl-thien-2-yl-mcthylen)-4-oxa-l-aza-blcyclo/3".2.07heptan-7-on in 2 ml Tetrahydrofuran werden zu einem Gemisch von 60 mg 10 £ Palladium auf Holzkohle-

und 5 ml Tetrahydrofuran
Katalysator/gegeben. Das Reaktionsgemisch wird IQ Minuten in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Dann wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Schütteln mit 1 atü Wasserstoff hydriert. Der Katalysator v/ird abfiltriert u.nd mit Tetrahydrofuran gewaschen. Man vereinigt FiItrat und Waschwässer und versetzt sie mit einer Lösung von 13 mg Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene wäßrige Rückstand einmal mit 10 ml Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet. Man erhalt in einer Ausbeute von 27 mg die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses, amorphes Pulver.

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(KBr):

& (D₀O):

-JAl-

(Wasser): 229 nm (£= 8200), 284 nm (£= 9550).

1782 (ß-Lactam-C=O), I66O (olefinisches C=C), I56O und 1380 (Carboxylat) cm" .

2,95 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H); 3,40 (dd, J-16, J'=2Hz,1H, C(6)H); 3,97 (d, J=17 Hz, IH, C(2)H); 4,86 (d, J=17 Hz, IH, C(2)H); 5,58 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H)j 6,8 - 7,0 (n, 2H, Ar-H); 7,18 (br.d, J=5 Hz, IH, Ar-H).

Beispiel 74
Natriumsalz der (Z) ■^-

methylen-carbonsäure

C0₂© Na®

100 mg (Z)-3- (Benzyloxycarbonylinethylen)-4-oxa-l -aza-bicyclo- ^5.2.07heptan-7-on werden nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält die Verbindung in einer Ausbeute von 65 mg als farbloses, amorphes Pulver.

(KBr): I785 (ß-Lactam-C=O), I670 (olefinisches C=C),

-1

1565 und 1410 (Carboxylat) crn

2,95 (d, J=17 Hs, IH, C(6)H); 3,37 (dd, J=17, J'=2 Hz, IH, C(6)H)j 3,^7 (d, J=l6 Hz, IH, C(2)H); ca. 4,5 (teilweise verdunkelt durch HOD, C(2)H);

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- 1*2 -

4,85 (s , IH, olefinisches H)j 5,58 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H).

Beispiel 75

(E)-3-ZN- (Benzyloxyoarbonyltnethyl)-carbamoylmethylea7-4-oxa-laza-bicyclo/5 · 2 »07heptan-7-on

NHCH₂

0,5 mMol (E)-7-OXO-4-cxa-l-aza-bicyclo/J.2.£7heptan-^-methylencarbonsäure und 0,5 mMol Glycin-benzylester, der aus dem p-Toluolsulfonsäuresalz durch Behandeln mit überschüssigem Natriumcarbonat in einem Gemisch aus Wasser und Äther erhalten worden ist, werden analog nach dem in Beispiel 5I beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 22 mg die Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

^nm ^=

3400 und 3J00 (Amid-NH), I800 (ß-Lactam-C=O), 1740 (Ester-C«0), I68O (Amid-C=0), I63O (olefini

l/__eir (CHCl,):

schen C=C), 1510 (Araid-II-Bande) cm

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J(CDCl,): 2,99 (d, J=l6 Hz, IH, C(6)H); 3,^3 (dd, J=l6, J'=2 Hz, IH, C(C)A); 3,90 (dd, Jr= l8, J^f-1 Hz, IH, C(2)H); 4,05 (d, J=5 Hz, 2H, NCH₂)J 5,O8 (dd, J=l8, J'=1 Hz, IH, C(2)H); 5,12 (s, 2H, OCH₂Ar); 5,42 (t, J=I Hz, IH, olefinischen H); 5,^8 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 5,98 (br. t, III, NH); 7,28 (s, 5H, Ar-H).

Beispiel 76

Natriumsalz des N-ZTE)^-Cixo^-oxa-l-aza-bicyclo/j.2.O/heptan 3>-tne thy lcn- carbon;/ !/-glyci η s

O. NHCH₂. C

Na

\3 mg (E)-3-/Ji- (Benzyloxyoarbonylir,2thyl)-carbamoylmethylen7'-4" oxa-l-aza-bicyclC/^5.2.07ii^cPtan-7-on werden nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren in die in dor Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 9 ^¹S die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses, amorphes Pulver.

3scr): 237 nm (ί- 15000).

r): 1785 (ß-lK.clam-C-O), I680 (AmId-C=O), I620 (ole-

finisches C-C), lf;^J10 (Sch.) (Arnid-II-Bande),

I56O und 1400 (Carboxylat) cm

m"¹

709832/1010

-Wr- Beispiel 77
(R)-1-Benzyloxycarbony!benzyl)-carbamoylmethylenj-^-

(E)-3-oxa-l-aza-bicyclo/5»2.07heptan-7-on

O₂CH₂C₆H₅

mMol (E)-7-OxO-^-OXa-l-aza-bicyclo^.2.^/lieptan-3-niethylencarbonsäure und 1 mMol R-<k-Phenylglycin-benzylester werden analog dem in Beispiel 51 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 100 mg die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

^ _s _86,5° (c = 0,9, ₃ X_max(C₂H₅OH): 225 nm (£= 168ΟΟ).

Vx(^CHC13^):

J(CDCl,):

18OO (ß-Lactam-C=O), (AmId-C=O), ] II-Bandc) cm"

(Ester-C=0), 1675

(AmId-C=O), I625 (olefinisches C=C)₁ 1500 (Amid-

2,94 und 2,95 (beides d, J=17 Hz, IH, C(6)H); 3,42 (dd, J=17, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,87 (br. d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,02 (br. d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,10 (s, 2H, OCH₂Ar); 5^5 (m, 2H, olefinisches H und C(5)H); 5,58 (d, J=6 Hz, IH, NCHPh); 6,37 (br. d, J=6 Hz, IH, NH); 7,25 (schmales m, 1OH, Ar-H).

709832/1010

270A104

Beispiel 78

Natriumsalz des (R)-N-ZJE)-7-OxO-H-OXa-l-aza-bicyclo/5. 2.C/-heptan-3-methylen-carbonyl/- «k-phenylglycins

CO₂CH₂C₆H₅ CCNH1.U.CH

6^H5

75 mg (E) -3-/Jx- ((R)-l-Benzyloxycarbonylbenzyl)-carbarnoylmethylen7-^-oxa-l-aza-bicyclo/5.2.07heptan-7-on v/erden nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 57 mg die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses, amorphes Pulver.

(D₂O): 2,98 und 3,00 (beides d, J=17 Kz, IH, C(6)H);

3,42 (eld, J=17, J'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,8^;i (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H); 5,05 (d, J=l8 Hz, IH, C(2)H)j 5,09 (s, IH, NCHPh); 5,55 (br. s, 2H, olefinisches H und C(5)H)j 7,27 (s, 5H, Ar-H).

Beispiel 79

(Z)-J)- (1-Methoxycarbony 1-2-phenylsulfony 1-1, l-äthyliden)-4-o.xa-laza-bicyclo/5'^»Q7heptan-7-on

O₂CH₃

709832/1010

4o mg (0,13 mMol) (Z)-3-(l-Methoxycarbonyl-2-phenylthio-l,!- äthyliden)-4-oxa"l-aza-bicyclo/3.2._07heptan-7-on werden in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird gerührt und im Eisbad gekühlt, währenddessen man eine Lösung von 35 tag (0,2 mMol) m-Chlor-perbenzoesäure in 1 ml Methylenchlorid zutropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere * 20 Minuten unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt und im Eisbad gekühlt. Dann verdünnt man das Gemisch mit 30 ml Äthylacetat, wäscht es einmal mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlosung und einmal mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung. Dann trocknet man die Lösung und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält eine farblose, gummiartige Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Kthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8o°C an 10 g Silikagel chromatographiert

wird. Man erhält in einer Ausbeute von 20 mg die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

M⁺ berechnet für C₁^-H_1n-NO₆S: 337,06200,

gefunden: 337, 06148.

X_max(C₂H₅OH): 243 nm (£= I56OO).

O_tnax(CHCl₃): 1797 (ß-Lactam-C=O), I705 (Ester-C-O), l64o

(oJefinisches C=C), 13.40 (Sulfon) cm"¹.

m/e: 337 (M⁺, 0,12g), 306 (0,08), 25O (19), 218 (I7), I96 (100), 164 (15), 154 (35), 127 (81), 125 (34).

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Beispiel 8θ

(E)-3-(2-7ormyloxy-1-methoxycarbonyl-1,l-äthyliden)-4-oxa-l-

CH₃ O₂CH₃

O₂CH₃

100 mg (0,5 mMol) (E)->(l-Methoxycarbonyl-1,l-äthyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo^/J^.O/heptan-Y-on und 75 rag (0,26 mMol) l,3~Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin werden in 6 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wird mit 4 mg ά,Λ-'-bis-butyronitril versetzt. Dann wird die Lösung unter Feuchtigkeitsausschluß zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und mit weißem Licht einer Wolfram-Lampe bestrahlt. Mach 25 Minuten beginnt sich in der Lösung ein farbloser Niederschlag zu bilden. 1 Minute nach der Bildung des Niederschlages kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur. Dann engt man das Gemisch durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck auf etwa 0,5 nil ein und verdünnt es mit 2 ml wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan. Dann fügt man diese Lösung zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 170 mg Kaliumformiat in wasserfreiem Dimethylformamid. Nach der Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man das Gemisch mit 30 ml Äthylacetat und wäscht es dreimal mit Je 10 ml Wasser. Dann trocknet man.die Lösung und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält in einer Avisbeute von I50 mg eine gelbe, gummiartige Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C an 15 c Silikagel chromatographiert wird, !"!an erhält in einer Ausbeute von 27 mg

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die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose, gurmniartige Substanz.

M⁺ berechnet für C_1nH₁₁NO,-: 241,05863,

1011 O

gefunden: 241,05880. X_max(C₂H₅OH): 236 nm (£= 14100) .

\)_max (CHCI₃): I8OO (3-Lactam-C=0), I720 (Sch.) (Ester-C=0),

1710 (Ester-C=0), 1645 (olefinisches C=C).

S (CDCU): 3,11 (d, J=17 Hz, IH, C(6)ll); 3,55 (üd, J=17,

j'=2Hz, IH, C(6)H); 3,72 (s, 5H, OCH₃); 3,96 (d, J=l8 Hz, III, C(2)II); 4,96 (s, 2H, OCH₂); 5,07 (d, J-18 Hz, C(2)H); 5,69 (d, J=2 Hz, IH, C (5)H); 8,00 (s, IH, COII).

m/e: 241 (M⁺, %), 213 (2), 210 (3), 196 (50), I85 (20), 164 (12), 153 (100), 139 (30), 127 (90), 113 (33).

709832/1010

Beispiel 8l

I-3-(2-Hydroxy-l-methoxycarbonyl-l,l-äthyliden^l-oxa-l·- aza-bicyclo/3'2.Q7heptan-7-on

CO₂CH₃

CO₂CH^

15 mg (E)-3-(2-Pormyloxy-l-methoxycarbonyl-l,l-äthyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo_//3.2.o7heptan-7-on werden in 3 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit 0,5 ml einer gesättigten Lösung von Kaliuir.formiat in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach zeigt sich anhand der Dünn--Schichtchromatographie, daß die gesamte Ausgangsverbindung verbraucht worden ist. Das Gemisch wird mit 50 ml wasserfreiem Benzol verdünnt und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man 8 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als blaßgelbe, gummiartige Substanz.

M⁺ berechnet für C₉H₁₁NO₅: 213,0638,

gefunden: 213,0644.

V (CHCl,): 3500 und 3250 (breit)(Hydroxyl-OH), Ι8ΰθ (ß-Lacmax j

tam-C-0), 1705 und I690 (Ester-C=0), 1645 (olefinisches C=C) cm" .

A(CDCl,): 3,06 (d, J=16 Hz, IH, C(6)H); 3,48 (dd, J=l6,

J'=2 Hz, IH, C(6)K); 3,73 (s, 3H, OCH₅); 3,88 (d, J=18 Hz, IH, C(2)H); 4,38 (s, 2H, CHgO);

4,98 (d, J=18 Hz, IH, C(2)H)j 5,62 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H).

709832/1010

m/e: 213 (M⁺, 27*), I85 (17), l82*(21), 157 (100), 153 (72), 139 (86).

Beispiel 82
(Z)-3-(2-Hydroxyäthyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo/3.2.07heρ t an

120 mg (0,65 mMol) (Z)-3-Methoxycarbonylmethylen-4-oxa-l-azabicyclo/5.2.Ö7heptan-7-on werden in einem Gemisch aus Je 5 nil wasserfreiem 1,2-Dimethoxyäthan und wasserfreiem Toluol gelöst. Die Lösung wird bei -30⁰C unter wasserfreier Stickstoffatmosphäre gerührt, währenddessen 0,5 ml einer 20prozentigen Lösung von Di-isobutyl-aluminiumhydrid in Toluol zugetropft werden. Nac'h beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei -30 bis -10⁰C gerührt. Dann versetzt man die Lösung mit 1 ml Methanol und verdünnt sie anschließend mit 30 ml Äthylacetat. Die Lösung wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, die wenige Tropfen 2-n Salzsäure enthält. Dann trocknet man die Lösung und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält eine gelbe, gummiartige Substanz, die unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Petroläther vom Siedeberej.ch 60 bis 80⁰C an 10 gSilikagel chrcmatographiert wird. Man erhält in einer Ausbeute von 5 mg die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses öl.

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3350 (Hydroxyl-OH), 1793 (ß-Lactam-C=0), 1695 (öle-

finishes C-C) cm"¹.

2,95 (d, J=l6 Hz, IH,- C(6)H); 3,38 (dd, J= 16, j'=2 Hz, IH, C(6)H); 3,56 (d, J=17 Hz, IH, C(2)H); 4,18 (d, J=7 Hz, 2H, CH₂O); 4,52 (d, J=17 Hz, IH, C(2)H); 4,60 (t, J=7 Hz, IH, olefinisches H); 5,47 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H).

Beispiel 83.1

4-(^jM4ethylthio-2"Oxo-azetidin-l-yl)0-oxo-buttersäure-2,3-ben.-'.y 1 iden-dioxypropy!ester

-N

/ Λ

CH₂COCH₂CO₂CH

CH₂COCH₂CO₂CH₂

⁰V/⁰

¹16θ inc (2 mMol) 4-- (4-Methylthio-2-oxo-azetidin-l-yl) -3-oxobuttersäure-methylester und 1,0 g 2,3-Benzyliden-dioxypropanol v/erden nach dem in Beispiel 6.1 beschriebenen Verfahren in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt. Man erhält in einer Ausbeute von 465 mg die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

1760 (ß-Lactam-C-O), 1740 (Sch.) (Keto-ester-C«0) cm" .

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- 152 -

270A104

: 2,00 (s, 3H, SCH,); 2,97 (dd, J=l6, J'=2 Hz, IH, ß-Lactarr-CHH); 3,45 (dd, J=l6, J'=5 Hz, IH, ß-Lactam-CHH); 3,53 und 3,59 (beides s, 2H, COCH₂CO); 3,65 - 4,70 (Komplex, 7H, NCH₂CO, OCH₂, OCH₂, OCH); 4,87 (m, IH, ß-Lactam-CH); 5,86 und 5,99 (beides s, IH, OCH(Ph)O); 7,^0 (s, 5H, Ar-H).

Beispiel 83.2

(E)- und (Z)-3-ZT2,3-Benzyliden-dioxy)-proooxycarbonylmethylc?i7-4-oxa-l-aza-bicyclo/3.2.07heptan-7-on und (Z)-3-Zr?,3-Benzylidendioxy)-propoxy carbonyl chi orme thy len7-4-oxa- l-aza-bi:'.yclo/3".2. ()7·-_

heptan-7-on
^0.

2 2

CO₂CH₂-

215 mg (0,56 mMol) 4-(4-Methylthio-2-oxo-ar.eti(lin-l-yl)-3-oxobuttersaure-(2,3-benzyliden-dioxy)-propyloster viorden dem in Beispiel 6.2 beschriebenen Verfahren unterworfen. Die Chromatographie des erhaltenen Rohprodukts liefert nacheinander die folgenden Verbindungen:

(Z)-3-/J2,3-Benzyliden-dioxy)-propoxychlormethylen7-^-oxa-l-azabicyclo/3.2.o7heptan-7-on als farblose, gunwiiartige Substanz

709832/1010

BAD ORIGINAL

\_max (C₂H₅OH): 238,5 nm

(CHCl₅): I803 (ß-Lactam-C=O), I710 (Ester-C=O), 1643 (olefinisches C=C) cm" ;

(E)-3-/T2,3-Benzyliden--dioxy)-propoxycarbonylmethylen7-4-oxa-l-aza-bicyclo/[3".2.07heptan-7-on als farblose, gummiartige Sub stanz (64 mg).

M⁺ berechnet für C₁₇H₁₇NO₆: 331,1056,

gefunden: 331,1046.

_x(C₂H₅OH): 235,5 £ = I7OOO) nm.

(CHCl-,): I800 (ß-Lactam-C=O), I710 (Ester-C-O), 1655 (olefinisches C-C) cm~ .

₃): 3,00 (d, J=16 Hz, IK, C(6)H)j 3,43 (dd, J=l6, J¹=2 Hz, IH, C(6)H); 3,6 - 4,6 (Komplex, OH, CH₂O, CH₂O, CHO, C(2)H); 4,99 und 5,02 (beides dd, J=18, J'=2 Hz, IH, C(2)H); 5,48 (t, J=2 Hz, IH, olefinisches H); 5,53 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H); 5,74 und 5,88 (beides s, IH, OCH(Ph)O); 7,32 (s, 5H, Ar-H).

m/e: 331 (M⁺, 55g), 330 (4), 302 (2), 247 (17), 225 (80), 198 (14), 183 (13), 179 (16), 162 (11), 152 (20), 1Ί9 (27), 110 (22), 105 (100), 91 (83);

(Z)-3-_J/j2,3-Benzyliden-dioxy)-propoxycarbonyltnethylory^r-4-oxal-aza-bicyülo/p.2.07^2ptan-7-on als farblose, gummiartige Substanz (7 mg) .

709832/1010

M _max(CHCl₃): I8OO (ß-Lactam-C=O), I710 (Ester-C=O), 1665 (ole-

finisches C=C) cm .

m/e: 331 (M⁺, 0,4#), 330 (0,8), 247 (3,5), 225 (3), 179 (100), 149 (16), 105 (20), 91 (26).

Beispiel 84

(E)--3-ZT2,3-Dihydroxy)-propoxycarbonylmethylen7-4-oxa-l-azabioyclo/3.2. Q7heptan--7-on

2 VT Vc₆H₅ i S^y b0₂CH₂CH(0H)CH₂0H

4l mg (E)-3-/T2,3-Benzyliden-dioxy)-propoXycarbonylmethyler^- 4-oxa-l-aza-bicyclo^.2.07heptan-7-on in 2 ml Tetrahydrofuran v;erden zu einem Gemisch von 50 mg 10 fo Palladium auf Holzkohle-Katalysator und 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten in Wasser-Htoffatmosphäre geschüttelt. Dann wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Schütteln bei 1 atü Wasserstoff hydriert. Dann werden weitere 50 mg 10 fi Palladiumauf Holzkohle-Katalysator dem Gemisch zugesetzt und die Hydrierung weitere 30 Minuten fortgesetzt. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösuiig.'jrnittels aun dem FiItrat erhält man 30 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose, gummiartige Substanz.

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A_max(C₂H₅OH): 233,5 run (£= 17400) .

\J_m!1Y(CHCL): 3350 (Hydroxyl-OH), l800 (ß-Lactarn-C=O),

(CDCl_x):

1705 (Ester-C=0), I65O (oleflnisches C=C) cm" .

3,00 (br., 2H, OH); 3,05 (d, J=l6,5 Hz, IH, C(6)H); 3,40 - 4,10 (Komplex, 5H, C(6)H), C(2)H), CH₂O, CHO); 4,15 (d, J-5 Hz, 2H, CH₂O); 5,02 (dd, J=l8, J'=l Hz, IH, C(2)H)j, 5,47 (t, J=I Hz, IH, olefinisches H); 5,59 (d, J=2 Hz, IH, C(5)H).

Beispiel 85

n.^ znr Wirksa-irikeit

(a) Verbindungen vorliegender Erfindung v/erden nach üblichen Verfahren zur Bestimmung ihrer Wirkung hinsichtlich der MindesthGinmkonzc?ntration von Ampicillin gegenüber bestimmten ß-Lactamase erzeugenden Bakterien untersucht. Die Ergebnisse bei Verbindungen der nachstehenden Formel

-N

sind fol^onde:

709832/1010

	CO2Na	- ^	H	** " . 4$Γ.	270Λ104	Staphylococcus aureus Russell
	CO2CH3		CH3		Mindesthemmkonzentration für Ampi cillin (ug/ml) in Gegenwart von 5 pg/ml einer Verbindung.nach der	100
Verbindung Z1 Z2	CO2Na	CH3	Klebsiella E 70	0.8
H	CO2Na	C6H5	16-31	1.56
H	CO CH3	CH3	16	1.56
H	H	C6H5	1.56	0.4
H	H ·	3-thienyl	3.1	0.2
H	H	3-thienyl	1.56	0.3
CO2Na	H	p-C -II. OH 6 4	8-16	0.1
CO3CH3	-	0.6
CO2Na	8
CO2Na	3.1

Die Mindesthemmkonzentrationen von Ampicillin bei diesen Untersuchungen gegenüber Klebsiella aerogenes E70 und Staphylococcus aureufi Russell sind >2000, >2000 und 250 μ^/πιΐ. Die Mindesthemmkonzentration der :>ynergistischen Verbindung gegenüber diesen Organismen liegen > 500,^500 und }€2,5 ug/ml.

("b) Die Verbindungen vorliegender Erfindung zeigen keine hohen akuten Toxizitätswerte. Beispielsweise verursacht die Verbindung, in der Z₂ ein Viasserstoff atom ist, Z^ dio Phenylgruppe bedeutet und Z₁ die COgNa-Gruppe darstellt, keine verendeten Mäuse, wenn die Verbindung subcutan in einer Menge von 1000 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. Bei einer subeutansn Verabreichung t>ls zu 550 iag/kg Kerpergewicht ^er Verbindung, Ln der Z₁ einTJasserstoffatom ist, ^₂ ^Ie COgNa-Smppe bedeutet mad Z₅ di^; Phenylgruppe darstellt, verendet ebenfalls keine der untersuchten Mäuse.

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Claims (2)

1. Patentan sprüche

   ^-Oxa-l-aza-bicyclo/J.2.OZheptan-7-on-Derivate aer allgemeinen Formel I

   CR₃R₄

   (D

   R₂

   in der

   R, ein Wasserstoffatom, die Hydroxymethyl- oder die Plienylgruppe oder ein niederer Alkylrest ist, R₂ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder ein^ gegebenenfalls in Salzform vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet,

   R-, ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen gegebenen'/alir. substituierten Alkylrest oder eine konjugierte Gruppe ciar-jbellt und

   Yiu für die Hydroxymethyl- oder o<-Hydroxyathylgruppe oder eine konjugierte Gruppe steht,
   wobei die Clavulansäure, ihre Salze und Ester ausgenommen sind.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel ΪΙ

   (II)

   in der lt.. die in Anspruch 1 angegebenen B«.cic!'Atungen besitzt und Wu eino konjusierto Gruppe ist.

   709832/1010

   BAD ORIGINAL

   Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel III

   \ Y=CR^R₄

   L/ ' (HD

   \ό_λη

   in der R-, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Rk eine konjugierte Gruppe ist, deren Salze und Ester.

   h. Verbindungen nach den Ansprüchen 2 oder 3* dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R^, ein Wasserst off atom oder ein niederer Alkylrest ist.

   5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest IU ein Arylrest, die Nitro-, Nitril- oder eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe oder der Rest -CORj- ist, wobei R^. ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist.

   6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Rh ein Arylrest, eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe oder der Rest -COR¹,- ist, wobei R't- ein Kohlenwasserstoff rest ist.

   7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Forrr-1 IV

   ^Al

   (IV)

   709832/ 1 Ü 1 0

   27041Q4

   in der A, ein Wasserstoffatom oder die Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Thienylgruppo ist und Ap einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet.

   8. Verbindungen nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, daß A, die Methylgruppe ist.

   9· Verbindungen nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß A₂ die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder die Phenylgruppe ist.

   10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel V

   (V)

   in der A₇ ein Wasserstcffatom oder ein Alkylreüt mit 1 bis 6
   Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest .ist, deren Salze uncj Ester,

   11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß A^, ein V.'a.sr.erstofj.'atom o;ici die Mot.'jyl-, Äthyl-, n-Fropyl-,
   Phenyl-, Hydroxyphenyl-, M^thozyplj^riyi.- oder die Thienylgruppe ist.

   12. Verbindungen nach Ar.rjpruch 1 üor allgemeinen Formel VI

   -^/V4

   (VI)

   7 0 9 R Ί ? / Ί 11 ι 0

   » 27CH1Q4

   in der A^. ein Arylrest ist und A ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet.

   J. Verbindungen nach Anspruch 12 der allgemeinen Formel VIa

   A,

   (VIa)

   in der A^ ein Arylrest ist, deren Salze und Ester.

   l'l. Verbindungen nach den Ansprüchen 12 oder IJ, dadurch gekennzeichnet, daß A^. die Phenyl-, substituierte Pheny] -, Thionyl- oder Furylgruppe ist.

   Vj. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß An die Phenyl-, p-Hydroxyphenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Nitrophenyl-, 2~ odor- 3-ThJenyl- oder die 2- oder 3-Furylgruppo ist.

   ]6. Verbindungen nach einem der vorstehend genannten Ansprüche, drulurcii gekennzeichnet, daß eine vorhandene CarboxyIgrur/)·'; in Salzform vorliegt.

   17· Verbindungen nach Anspruch l6 ir. Form ihrer Lithium-, M a t r i urn - oder K all um s a 1 ζ e .

   l8. Verbiü'.:ur,j';en nach Anspruch 17 in kristalliner Form.

   709832/1010

   19· Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine veresterte Carboxylgruppe der Nebenformeln (a) oder (b) aufweisen -CO₁-O-E₁ (a)

   - CO - 0 - CH E₂E₃ (b)

   wobei E, ein Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen ist, der gegebenenfalls durch mindestens ein Kalogenatom oder einen Rest der allgemeinen Formeln -OEu, -O.CO.F.h, -SE₁, oder -SOpE], substituiert ist, v/obel E₂, ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, Ep ein V'asserstoffr.torn, einen niederen Alkylrest oder einen Arylrest bedeutet und E-. einen Arylrest darstellt.

   20. Verbindungen nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester rest ein niedere;.· Alkylrest, die Bonzyl-, p~;-k thoxybenzyl-, Allyl-, Ph thai idyl-, Pivaloyloxymethyl-, Aeeto-.ymethyl-, Methoxymethyl- oder die °-- A'thoxycarbonyloxyrithylgruppe ist.

   21. Die Verbindungen

   (Z)-JJ-Carbmethoxymethylon-^-oxa-1 -ar.a-bicy c.:J υ/3.2 .0/Ίϊ:i't-j.ii-7-on, (E)- und (Z)-3-Carbäthoxyino thy I On-V-OXa-I-D-^a-LiOy ο λο/3.Γ.'.θ7-heptan-7-on,

   Natriumsalz de;i- (F;)-7-0xo-^-oxa-l-a:/a-bicye : o£j> .2 .0,^fieptan-3-

   xy"carliOt;y l.;nethoxy)-carbonyltnothyleri7-H-oxa-l-■aza-b.Lcyolo/3·? . 0j?hcpi;iii-:-7--cn,

   7 0 9 8 3 2/1010 BAD ORIGINAL'

   27Ü41Ü4 ···

   (E)-3-/(Carboxymethoxy)-carbonylmethylen/^-oxa-1-aza-bicyclo-

   (Ii)-3- (1-Mcthoxycarbonylathyliden)-4-oxa-1-aza-bicyclo/5·2.07-heptan-7-ori,

   (E)-j)- (1 -Bcny,yl oxy car bony la thy 1 iden)-4-oxa- 1-aza-bicy c lo/3. 2.0/-hcptan-7-oii,

   Natriumsalz der (E)-7-0x0-4-0X3-l-aza-bicyclo/3·2. 0_7heptan-3-(äthyliden-1-carbonsaure),

   (E) -3- (l-üe;i::,yloxycarbonyl~l, 1-pr'opylidon) -4-oxa- 1-aza-blcyclo-/3.2.07hopt.c.n-7-on,

   Natriurisa].:-; dor (E)-Y- Oxo-¹) -oxa- l-aza-bicyclo/3 .?.. O/heptan-p-(1, l-propyl:i den- l-^artK-nsäuro),

   (E) -3- (] -l"/.i;7yloxvn:vbonyl- 1,1-n-butyliUen) -4-oxa- I-aza-bicyclo-/3.2 .O/hcpi^n-Y-on,
   Katrlumsalz ri: r (E)--7-üxo-4--oxa-l-aza-bJ.cyclo/5.2.o7heptan-3-(], 1 -n- bu i.y 1 in en-1 - c:; r ijonr.a'ur ο),

   (E)--'5- (l-i'i .■ⁱbo"ycarV)o:₁yl-2-phony] thio-1, 1-äthyliden) -4-oxa-1-aza-bicyc.l '-^.2 .O/hoplan-7-ori,

   (E) -jj- ( !-/^!..".yloXycai bonyl-bcn^yiiden) -¹I oxa- l-aza-bicyclo/3 ·2 hoptan-7-c;^
   Nati'iurnsa!:--, s.or- (E) -Y-Oxo-^-oxa-l-aza-bicyclo/^.2 .o7heptan-3-(bonzylici-Til-oarboür-ure),

   3- (p-Nitro!'r.ri",ylIden)-4 -oxa-l-a;:a-bicyolu/3.2 .O/hcptan-Y-ori, 5-i.~⁽->- (p-i'.--'t V.o^.y- bfj:-:;, .1 oxy carbonyl) -beri/.y l:lden7-4- o/.a- 1-ar.abicyclo/^),:^;. ''/heplf^· Y--on,

   (Z) -3- (i-<;;i i.o."-?-o>:o--propyiidc-ri)-4-oxa-l-aza-bic,vclo/3.2.i27-hop1:;in-7-or.,

   (E; ·■ und (:.)· 3- (2- Oxo-propyiia·- ri'j -4-υ;αι- l-aza-bicyclo/3 .2 .6/-

   709832/ IO 10

   (E)-3- (l-Methyl-2-oxo-propyliden)-4-oxa-l-aza-bicyclo/3·2.OJ-heptan-7-on,

   (Z)-(2RS, 5HS)-3-Benzyliden-7-oxo-4-oxa-l-aza-bicyclo/3.2.07-heptan-2-carbonsäur ο-me thy lest er,

   Natriumsalz der (Z)-(2RS, 5RS)- (3-Benzyliden)-7-OXo-^-OXa-1-aza-bicyclo₍/5«2.o7heptan-2-carbonsäure,

   - oxa (Z) -(2RS, 5RS)-3-(ⁱ)-Nitrobenzyliden)-7-oxo-¥-l-aza-bicyclo/5.2.07-

   heptan-2-oarⁱbonsäuren]othylester,

   (Z)-(2RS, 5RS)-3-(^;i-Methoxybenzyliden)-7-oxo-^-oxa-l-azabj cyclo/3·2. Q7heptan-2~carbonsäuro-tnethylester, (Z)- (2RS, Sj!S)-3- (3-^rrhicnylmethy3 en)-7--oxo-4-oxa-l-aza-bicyolo- £⁷; .2 .0/heptf.n -2-carbonsäure-methy !ester.

   Natriurasalz dor (Z)-(PKS, 5RS) --^- (3-Thior.ylrnethy] en) -7-ο>:ο-'Ί-oxa-1-aza-blcyclo^.2.07heptan-2-carbonGäure, (E)-(SRS, 5HS)-2-Carboxy-3-carboxymethylen-7~oxo-4-oxa-l-azabioyclo/3.?. o7hep'.-,r±n-riinatriumr,nlz,

   Katriurnsal;·, der (E)- (2RS, 5RS)-;5-Benzyloxyearbony.¹methylen-7-oxo-'f-oxal--a;.'a-bicyolo/3 .2 . o7heptan-2-oarbonsäure, Hatriurnsalz der (Z)- (2]\S:, 5RS)->- (2-T'hiei]ylmethylGn)-γ-οχο-4-oxa-l-aza-bicyclo/3-2.07heptan-2-carboniiäure, Uatriumöalz der (Z)- (2KS, 5RS)-;^/)-p-Nitrobfjnzylidon-7-oxo-'ⁱt-oxa-1 -aza-bl u._y ο 3 υ/;}. 2 .0/hep^an-2- ca ι bonsau ro, Natriumsalz der (Z)-(2RS, 5RS)-3-(2-Furanylmethy1cn)-7-oxo-4-oxiil-aza-b:i nyelo/3-2 . Q7heptan-2-carbon?äU!:-e, Natriurr.sal ζ der (Z) - (2}{S, 5RS)--3- (2-Naphthy.lr.e*;.}'.ylen) -7-0x0-^- oxa- l-aza-b:i i;yclo/3 · 2 . o7hepta.n-2-carbonsäure, L· :i tliium.ral ■/, -A or (Z)- (2RS, 5?S) -3-Denzy.T iden-7-cxo-^-oxa- 1-azabJ. eye α qJ_'j .'.: . o7hepta»:-2- earbonriclurc-,
   )v<-:'..riur!:i;a]:-: dor^! (]·;) -Y-Oxo- V oxa- ] -aza-bicyclo/3 .2 .o7heptan-3-

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   ?£ 27CH104

   (p-hydroxybenzyliden-l-carbonsäure),

   Natriumsalz der (Z^-T-Oxo-^-oxa-l-aza-bicyclo/^.S.O7heptan-j5-(thien-2-yl-methylen-carbonsäure).

   22. Verfahren zur Herstellung der 4-Oxa-l-aza-bicyclo/3'2.o7-heptan-7-on-Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

   (VII)

   CHR₃R₄

   in der X ein Chlor- oder Bromatom ist und R , PU und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R₂, eine konjugierte Gruppe bedeutet, unter Ringschluß HX abspaltet.

   23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet, in der X ein Chloratom ist.

   24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ringschluß in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent einer Base von niedriger Nukleophilizität verwendet.

   25. Verfahren nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet, in der eine vorhandene Carboxylgruppe in Form einer spaltbaren Estergruppe geschützt bzw. maskiert ist.

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   £ 27CU1Q4

   26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet, in der die veresterte Carboxylgruppe die Benzy!estergruppe ist.

   27. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 4-0xa-l-aza-bicyclo/5.2.07heptan-7-on-Derivat der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 21, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln und/oder weiteren Wirkstoffen.

   28. Arzneimittel nach Anspruch 27, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Penicillin- oder Cephalosporirtverbindung als weiterem Wirkstoff.

   29· Arzneimittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von 4-0>:a-l-aza-bicyclo/3-2.o7heptan-7-on-Derivat zu der Penicillin- oder zu der Cephalosporinverbindung 1 : 10 bis 10 : 1 beträgt.

   30. Arzneimittel nach den Ansprüchen 28 oder 29, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 100 bis 1000 mg antibakteriell wirkender Verbindungen.

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